JPH10310567A

JPH10310567A - ３−アミノ−２−（ｎ−アルコキシカルボニル）アミノプロピオン酸エステル・置換ベンゼンスルホン酸塩の晶析方法

Info

Publication number: JPH10310567A
Application number: JP11952297A
Authority: JP
Inventors: Yuuki Takuma; 勇樹詫摩; Yuuzou Kasuga; 優三春日; Ken Okamoto; 謙岡本
Original assignee: Mitsubishi Chemical Corp
Current assignee: Mitsubishi Chemical Corp
Priority date: 1997-05-09
Filing date: 1997-05-09
Publication date: 1998-11-24

Abstract

(57)【要約】【課題】反応溶液から。目的物である３−アミノ−２−
（Ｎ−アルコキシカルボニル）アミノプロピオン酸エス
テル・置換ベンゼンスルホン酸塩を効率よく回収する。【解決手段】３−アミノ−２−（Ｎ−アルコキシカルボ
ニル）アミノプロピオン酸エステル・置換ベンゼンスル
ホン酸塩を含む貧溶媒中で３−アミノ−２−（Ｎ−アル
コキシカルボニル）アミノプロピオン酸エステル・置換
ベンゼンスルホン酸塩を晶析する方法において、溶媒中
の水の含有率が１重量％以下、炭素数１〜４のアルコー
ルの含有率が５重量％以下の条件下に晶析を行う。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、３−アミノ−２−
（Ｎ−アルコキシカルボニル）アミノプロピオン酸エス
テル・置換ベンゼンスルホン酸塩の製造に関するもので
ある。この化合物は、医薬や農薬などの合成中間体とし
て有用であり、例えば、「Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆
ＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙＬｅｔｔｅ
ｒｓ，Ｖｏｌ．６，Ｎｏ．３，３３９（１９９６）に記
載されている下記式（４）で表される医薬の製造原料の
中間体として有用である。

【０００２】

【化４】

【０００３】（式中、Ｒは炭素数１〜４のアルキル基を
表す。）

【０００４】

【従来の技術】アミノ酸エステル・スルホン酸塩の製造
方法としては、アミノ酸とスルホン酸エステルとのエス
テル交換反応による方法が知られている。例えば、雑誌
「Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．，Ｖｏｌ．５
２（６），１８７９（１９７９）」では、アミノ酸とｐ
−トルエンスルホン酸エチルとを、エタノール溶媒中、
２４〜３０時間還流下で反応を行った後、溶媒のエタノ
ールを留去し、ジエチルエーテルを添加してアミノ酸エ
チルエステル・ｐ−トルエンスルホン酸塩を晶析させ、
これを濾過して得る方法を開示する。

【０００５】また、アミノ酸とスルホン酸とを目的とす
るアミノ酸エステル・スルホン酸塩のエステルに対応す
るアルコール溶媒中で反応させて得る方法も知られてい
る。雑誌「Ｉｎｔ．Ｊ．ＰｅｐｔｉｄｅＰｒｏｔｅｉ
ｎＲｅｓ．２３，１１１（１９８４）」は、アミノ酸
とｐ−トルエンスルホン酸・１水和物とを、エタノール
中、還流下で２４時間反応させた後、エタノールを留去
し、ジエチルエーテルを添加してアミノ酸エチルエステ
ル・ｐ−トルエンスルホン酸塩を晶析させ、これを得る
方法を開示する。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】これらの方法は、アミ
ノ酸エチルエステル・ｐ−トルエンスルホン酸塩の取り
出しの際、いずれも特殊引火物であるジエチルエーテル
を使用していることから、安全上好ましくなく、工業的
規模での製造に適した方法とは言えない。又、これらの
方法を目的物として式（１）

【０００７】

【化５】

【０００８】（式中、Ｒ¹は直鎖または分枝の炭素数１
〜４のアルキル基を、Ｒ²は炭素数１〜５の直鎖でも分
枝してもよいアルキル基を、Ｒ³は炭素数１〜５の、分
枝あるいはハロゲン原子を含んでいてもよいアルキル
基、ハロゲン原子または水素原子を示す。）で表される
３−アミノ−２−（Ｎ−アルコキシカルボニル）アミノ
プロピオン酸エステル・置換ベンゼンスルホン酸塩の製
法に適用したところ、結晶化が起こらなかったり、ある
いはべとついた状態の結晶が析出したりと、再現性よ
く、かつ性状の良い塩を取り出すことができなかった。
本発明は、工業的に実施可能な３−アミノ−２−（Ｎ−
アルコキシカルボニル）アミノプロピオン酸エステル・
置換ベンゼンスルホン酸塩の製造方法を提供するもので
ある。

【０００９】

【課題を解決するための手段】本発明らは、これらの問
題点を解決すべく鋭意検討した結果、晶析を行う液中の
含水率、あるいはアルコール含有率が結晶化に際して極
めて大きな影響を与えていることをつかみ、これらを厳
密に規定することにより、性状の良い３−アミノ−２−
（Ｎ−アルコキシカルボニル）アミノプロピオン酸エス
テル・置換ベンゼンスルホン酸塩を、再現性よく、高収
率で得ることを見出した。また、晶析に使用する貧溶媒
についても検討を行った結果、工業的に実施可能な溶媒
を使用する方法を見い出し、本発明を完成させるに至っ
た。本発明は、式（１）

【００１０】

【化６】

【００１１】（式中、Ｒ¹は直鎖または分枝の炭素数１
〜４のアルキル基を、Ｒ²は炭素数１〜５の直鎖でも分
枝してもよいアルキル基を、Ｒ³は炭素数１〜５の、分
枝あるいはハロゲン原子を含んでいてもよいアルキル
基、ハロゲン原子または水素原子を示す。）で表される
３−アミノ−２−（Ｎ−アルコキシカルボニル）アミノ
プロピオン酸エステル・置換ベンゼンスルホン酸塩を含
む貧溶媒中で３−アミノ−２−（Ｎ−アルコキシカルボ
ニル）アミノプロピオン酸エステル・置換ベンゼンスル
ホン酸塩を晶析する方法において、溶媒中の水の含有率
が１重量％以下、炭素数１〜４のアルコールの含有率が
５重量％以下の条件下に晶析を行うことを特徴とする晶
析方法を提供するものである。

【００１２】

【発明の実施の形態】以下、本発明を詳細に説明する。反応：前式（１）で表される３−アミノ−２−（Ｎ−ア
ルコキシカルボニル）アミノプロピオン酸エステル・置
換ベンゼンスルホン酸塩は、式（２）

【００１３】

【化７】

【００１４】（式中、Ｒ¹は直鎖または分枝の炭素数１
〜４のアルキル基を示す。）で表される３−アミノ−２
−（Ｎ−アルコキシカルボニル）アミノプロピオン酸誘
導体と、式（３）

【００１５】

【化８】

【００１６】（式中、Ｒ²は炭素数１〜５の直鎖でも分
枝してもよいアルキル基を、Ｒ³は炭素数１〜５の、分
枝あるいはハロゲン原子を含んでいてもよいアルキル
基、ハロゲン原子または水素原子を示す。）で表される
置換ベンゼンスルホン酸誘導体とを、トルエン、キシレ
ン、あるいは生成する式（１）で表される塩のエステル
部分（Ｒ¹）と同一のアルキル基を有するアルコール等
の溶媒中で反応させることにより得られる。

【００１７】式（２）で表される３−アミノ−２−（Ｎ
−アルコキシカルボニル）アミノプロピオン酸誘導体の
Ｒ¹のアルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−
プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチ
ル基等が挙げられる。また、式（３）で表される置換ベ
ンゼンスルホン酸誘導体のＲ²としては、メチル基、エ
チル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル
基、ｉ−ブチル基、ｎ−アミル基、ｉ−アミル基等が挙
げられ、Ｒ³としては、メチル基、エチル基等の分枝し
ていてもよい低級アルキル基、トリフルオロメチル基等
の低級ハロアルキル基、塩素、臭素等のハロゲン原子及
び水素原子が挙げられる。

【００１８】置換ベンゼンスルホン酸誘導体の使用量
は、理論上３−アミノ−２−（Ｎ−アルコキシカルボニ
ル）アミノプロピオン酸誘導体１モルに対して等モル用
いればよいが、製造コストを鑑み、通常、１．０〜３．
０モルの範囲で使用する。反応は、通常、３−アミノ−
２−（Ｎ−アルコキシカルボニル）アミノプロピオン酸
と置換ベンゼンスルホン酸誘導体を溶媒中に仕込み、加
熱、攪拌することにより行われる。この際、使用する置
換ベンゼンスルホン酸誘導体が遊離酸の状態（Ｒ³＝
Ｈ）の場合には、エステル化に必要なアルコールを当然
添加する必要がある。

【００１９】反応溶媒は、原料であるジアミノプロピオ
ン酸類および置換ベンゼンスルホン酸誘導体が溶解する
ものを使用する。また、この際、原料は完全に溶解する
必要はなく、その一部が溶解していればよい。具体的に
使用される溶媒としては、生成するエステル部分と同一
のアルキル基を持つアルコール、もしくはトルエン、キ
シレン等の炭化水素系溶媒等が挙げられ、通常、前述の
アルコール、トルエンが使用される。

【００２０】溶媒の使用量としては、攪拌が可能な最低
限度の量があればよく、通常はジアミノプロピオン酸誘
導体に対して５〜２０重量倍使用される。使用する溶媒
により異なるが、低い場合には反応完結までに長時間を
必要とするため、反応性や経済性の観点から４０℃以上
で行うのがよく、５０〜７０℃で行うことが好ましい。
本発明の反応に要する時間は、反応温度と使用する溶媒
の種類により異なるが、通常１０〜３０時間程度であ
る。

【００２１】晶析：本発明において、反応生成物の取り
出しは、通常、反応液中の溶媒を濃縮し、貧溶媒を添加
し、式（１）で表される３−アミノ−２−（Ｎ−アルコ
キシカルボニル）アミノプロピオン酸エステル・置換ベ
ンゼンスルホン酸塩を結晶として析出させ、これを濾過
して得ることにより行われる。

【００２２】貧溶媒は、生成する３−アミノ−２−（Ｎ
−アルコキシカルボニル）アミノプロピオン酸エステル
・置換ベンゼンスルホン酸塩が溶解しにくいものであれ
ば特に制限はなく、通常、ヘキサン、ヘプタン、トルエ
ン等の炭化水素系溶媒、テトラヒドロフラン、ｔｅｒｔ
−ブチルメチルエーテル等のエーテル系溶媒、塩化メチ
レン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒等が使用され
る。これらの中でも好ましいものはｔｅｒｔ−ブチルメ
チルエーテル、トルエンである。貧溶媒は、式（１）で
表される塩の２〜１０重量倍量用いられる。

【００２３】この晶析方法において、生成物である３−
アミノ−２−（Ｎ−アルコキシカルボニル）アミノプロ
ピオン酸エステル・置換ベンゼンスルホン酸塩が水やア
ルコールに易溶であるため、反応液中にこれらが含まれ
る場合、結晶化に著しい影響が生じる。よって、晶析の
際にはこれらの含有率を厳密に管理する必要がある。即
ち、（１）反応液がアルコールを含有する場合には、こ
れを留去し、貧溶媒添加後の含有率が５重量％以下にす
る。（２）原料あるいは反応により反応液中に水が含ま
れる場合には、これを１重量％以下にまで低減せしめ
る。これを達成する方法としては、他溶媒との共沸脱
水、無機塩・樹脂等の乾燥剤の使用等が挙げられ、場合
によって適切な方法を用いればよい。これらの操作を行
うことにより、再現性よく性状の良い結晶を得ることが
できる。晶析時に適当量の種晶を添加する方法も晶析時
間を短くする面で有効である。

【００２４】用途：この式（１）で表される塩は、医
薬、農薬の中間体として有用である。例えば、この塩を
原料に前述の式（４）で表される医薬を製造する工程を
次に示す。

【００２５】

【化９】

【００２６】

【実施例】以下、本発明を実施例により更に詳細に説明
する。（実施例１）メタノール１．１１リットル、（Ｓ）−
３−アミノ−２−（Ｎ−ｎ−ブトキシカルボニル）アミ
ノプロピオン酸６１．５ｇ、およびｐ−トルエンスル
ホン酸メチル６１．７ｇを２リットルの四つ口フラス
コに仕込み、還流下（約６３〜６４℃）にて２０時間反
応させた。次いで、反応液中からメタノール１．０９リ
ットルを留去した後、２５℃まで反応液を冷却した。こ
れに、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル０．４０リッ
トルを仕込み、室温下で２時間攪拌した。この際、結晶
成長を促進するため、種晶１ｇを添加した。ここで、
含水率は０．１重量％以下、メタノールの含有率は３．
８重量％であった。

【００２７】析出した結晶を濾別し、ｔｅｒｔ−ブチル
メチルエーテル０．１リットルで洗浄した後、４０℃
で減圧乾燥し、（Ｓ）−３−アミノ−２−（Ｎ−ｎ−ブ
トキシカルボニル）アミノプロピオン酸メチル・ｐ−ト
ルエンスルホン酸塩１００ｇを得た。得られた結晶の
純度は９４％、収率は８５％であった。

【００２８】（実施例２）メタノール１．１１リット
ル、（Ｓ）−３−アミノ−２−（Ｎ−ｎ−ブトキシカル
ボニル）アミノプロピオン酸６１．５ｇ、およびｐ−
トルエンスルホン酸メチル６１．７ｇを２リットルの
四つ口フラスコに仕込み、還流下（約６３〜６４℃）に
て２０時間反応させた。次いで、反応液中からメタノー
ル０．９０リットルを留去した後、トルエン０．４０
リットルを仕込み、残留メタノールをトルエンで共沸留
去し、メタノールの含有率が２重量％以下、水分含有率
が４００ｐｐｍであるのを確認した。次いで、３０℃ま
で反応液を冷却し、種晶１ｇを添加した後、反応液を
５℃まで５時間かけて冷却し、２時間熟成した。析出し
た結晶を濾別し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル
０．１リットルで洗浄した後、４０℃で減圧乾燥し、
（Ｓ）−３−アミノ−２−（Ｎ−ｎ−ブトキシカルボニ
ル）アミノプロピオン酸メチル・ｐ−トルエンスルホン
酸塩８２．４ｇを得た。得られた結晶の純度は９８
％、収率は７０％であった。

【００２９】（比較例１）メタノール０．２２リット
ル、（Ｓ）−３−アミノ−２−（Ｎ−ｎ−ブトキシカル
ボニル）アミノプロピオン酸１２．３ｇ、およびｐ−
トルエンスルホン酸メチル１２．３ｇを５００ミリリ
ットルの四つ口フラスコに仕込み、還流下（約６３〜６
４℃）にて２０時間反応させた。次いで、反応液中から
メタノール０．２１リットルを留去した後、２５℃まで
反応液を冷却した。これに、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエ
ーテル０．０８リットルを仕込み、室温下で２時間攪
拌した。この時の溶液中の含水率は０．１重量％以下、
メタノールの含有率は８．２重量％であった。

【００３０】次いで、結晶成長を促進するため、種晶
０．２ｇを添加した。析出した結晶を濾別し、ｔｅｒｔ
−ブチルメチルエーテル０．１リットルで洗浄した
が、得た結晶はべとべとして性状が悪く、取り扱いが難
しいものであった。得られた結晶を４０℃で減圧乾燥
し、（Ｓ）−３−アミノ−２−（Ｎ−ｎ−ブトキシカル
ボニル）アミノプロピオン酸メチル・ｐ−トルエンスル
ホン酸塩９５．０ｇを得た。得られた結晶の純度は８
５％、収率は７０％であった。

【００３１】（比較例２）メタノール０．２２リット
ル、（Ｓ）−３−アミノ−２−（Ｎ−ｎ−ブトキシカル
ボニル）アミノプロピオン酸１２．３ｇ、およびｐ−
トルエンスルホン酸・１水和物１２．３ｇを５００ミ
リリットルの四つ口フラスコに仕込み、還流下（約６３
〜６４℃）にて２４時間反応させた。次いで、反応液中
からメタノール０．２１リットルを留去した後、２５℃
まで反応液を冷却した。これに、ｔｅｒｔ−ブチルメチ
ルエーテル０．０８リットルを仕込んだ。この時、含
水率は１．２重量％、メタノールの含有率は３．６重量
％であった。ここで、結晶成長を促進するために種晶
０．２ｇを添加し、室温下で２時間攪拌したが、結晶は
析出しなかった。さらに５℃まで冷却して４時間攪拌し
たが、結晶化しなかった。

【００３２】

【発明の効果】本発明により、医薬や農薬中間体として
有用なジアミノプロピオン酸エステル・スルホン酸塩
を、工業的に製造することが可能となった。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者岡本謙福岡県北九州市八幡西区黒崎城石１番１号三菱化学株式会社黒崎事業所開発研究所内

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式（１）【化１】（式中、Ｒ¹は炭素数１〜４の直鎖または分枝のアルキ
ル基、Ｒ²は炭素数１〜５の直鎖でも分枝してもよいア
ルキル基、Ｒ³は炭素数１〜５の、分枝あるいはハロゲ
ン原子を含んでいてもよいアルキル基、ハロゲン原子ま
たは水素原子を示す。）で表される３−アミノ−２−
（Ｎ−アルコキシカルボニル）アミノプロピオン酸エス
テル・置換ベンゼンスルホン酸塩を含む貧溶媒中で３−
アミノ−２−（Ｎ−アルコキシカルボニル）アミノプロ
ピオン酸エステル・置換ベンゼンスルホン酸塩を晶析す
る方法において、溶媒中の水の含有率が１重量％以下、
炭素数１〜４のアルコールの含有率が５重量％以下の条
件下に晶析を行うことを特徴とする晶析方法。
【請求項２】式（１）で表される３−アミノ−２−（Ｎ
−アルコキシカルボニル）アミノプロピオン酸エステル
・置換ベンゼンスルホン酸塩が、式（２）【化２】（式中、Ｒ¹は直鎖または分枝の炭素数１〜４のアルキ
ル基を示す。）で表される３−アミノ−２−（Ｎ−アル
コキシカルボニル）アミノプロピオン酸誘導体と、式
（３）【化３】（式中、Ｒ²は炭素数１〜５の直鎖でも分枝してもよい
アルキル基を、Ｒ³は炭素数１〜５の、分枝あるいはハ
ロゲン原子を含んでいてもよいアルキル基、ハロゲン原
子または水素原子を示す。）で表される置換ベンゼンス
ルホン酸誘導体とを、トルエン、キシレン、あるいは生
成する式（１）で表される塩のエステル部分（Ｒ¹）と
同一のアルキル基を有するアルコール等の溶媒中で反応
させることにより得られたものである、請求項１に記載
の晶析方法。
【請求項３】Ｒ¹がｎ−ブチル基であり、Ｒ²とＲ³が
メチル基であることを特徴とする請求項１に記載の晶析
方法。
【請求項４】貧溶媒としてｔｅｒｔ−ブチルメチルエー
テルを使用することを特徴とする請求項１または３に記
載の晶析方法。
【請求項５】貧溶媒としてトルエンを使用することを特
徴とする請求項１または３に記載の方法。