JPH0912455A - エンドセリン変換酵素阻害剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】 ［Ｒ¹ はエステル、アミド、カルボキシル基、Ｒ² は水
素原子、低級アルキル基、フェニル低級アルキル基、ヒ
ドロキシ基、低級アルコキシ基、フェニル低級アルコキ
シ基、Ｒ³ は低級アルキル基、フェニル低級アルキル
基、Ｒ⁴ はエステル、アミド、カルボキシル基、Ｒ⁵ は
一般式II、III 、IVの基、 Ａは低級アルキレン基を示す。］の化合物およびその塩
類からなるエンドセリン変換酵素阻害剤。 【効果】 優れたエンドセリン変換酵素阻害活性を有
し、エンドセリン関与症状の改善剤、特に脳梗塞等を引
き起こす脳血管攣縮を抑制する脳血流量改善剤、気管支
喘息等の喘息の治療剤および肝移植や腎移植等の臓器移
植後の機能不全防止剤や拒絶反応抑制剤として有用性が
期待される。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は１，３−ジ（カルボキシ
アルキル）ウレア誘導体を有効成分とするエンドセリン
変換酵素阻害剤に関するものである。

【０００２】

【従来の技術】エンドセリンは２１残基のアミノ酸から
なるペプチドであり、血管内皮から分泌され、強力かつ
持続的な血管平滑筋収縮作用や気管平滑筋収縮作用を有
する。エンドセリンをコードしている遺伝子の研究から
エンドセリンの生合成機構として、アミノ酸２１２残基
のプレプロエンドセリンから、ほとんど活性のないアミ
ノ酸３８残基のビッグエンドセリンを経てエンドセリン
が生合成される機構が推定された（Nature, 332, 411-4
15 (1988) ）。その後の研究で、ビッグエンドセリンの
Ｔｒｐ−Ｖａｌ結合を加水分解してエンドセリンに変換
する酵素（エンドセリン変換酵素）の存在が明らかにさ
れている（Biochem. Biophys. Res. Commun., 171, 669
-675 (1990) 、Biochem. Biophys. Res. Commun., 171,
1192-1198(1990) ）。

【０００３】エンドセリンは体内の各組織に広く分布
し、生体の恒常性の維持に深く関与すると同時に、エン
ドセリンの過剰生産によって、本態性高血圧、脳梗塞等
を引き起こす脳血管攣縮のような脳血流量の異常、心筋
梗塞、肺高血圧、気管支喘息等の喘息、肝移植や腎移植
等の臓器移植後の機能不全や拒絶反応、腎臓疾患、糖尿
病などの原因の一つと考えられる。したがって、エンド
セリンの過剰生産の律速酵素であるエンドセリン変換酵
素を阻害すれば、上記の各種症状の改善に有用であると
考えられる。

【０００４】エンドセリン変換酵素を阻害する化合物と
しては、ホスホラミドン（特開平４−４１４３０号公
報）、アミノ酸側鎖がアルキルであるジペプチド誘導体
（国際公開ＷＯ９２／１３５４５号公報）、ジペプチド
が導入されているホスホン酸アミド誘導体（特開平４−
３２７５９２号公報、特開平５−１０５６９８号公報、
特開平５−１４８２７７号公報）、アシルトリプトファ
ン誘導体（特開平５−３９２６６号公報）、アスペルギ
ロマラスミンＡおよびＢ（特開平６−１９２０８１号公
報）が報告されている。しかしながら、これらで開示さ
れている化合物はいずれもアミノ酸残基を２個以上有す
る化合物であり、分子内にウレア骨格を有した化合物は
報告されていない。

【０００５】エンドセリン変換酵素を阻害する化合物の
作用として、イヌのクモ膜下出血モデルにおける脳血管
攣縮抑制作用（Life Sci., 49, 841-848 (1991) ）なら
びに髄液中へのエンドセリン−１発現抑制作用（Bioche
m. Biophys. res. Commun.,178, 24-30 (1991) ）が確
認されている。また、エンドセリン受容体拮抗剤によっ
て、ラット肝移植後の組織不適合による急性腎不全が抑
制されたことが報告されている（移植，28, 261 (199
3)）。

【０００６】慢性維持透析患者の血中エンドセリン−１
濃度は健常人より高いが、腎移植後の移植腎の機能発現
に伴い減少し、その後拒絶反応が生じると再度増加した
ことが認められている（日本泌尿器科学会雑誌，85, 16
22-1628 (1993)）。また、気管支喘息患者の気道上皮細
胞におけるエンドセリン様免疫活性細胞の増加（Lance
t, 337, 697-701 (1991) ）や、喘息患者の血中（Jikei
kai Med. J., 41, 91-98 (1994)）ならびに発作時の肺
胞洗浄液中（J. Allergy Clin. immunol., 88, 376-384
(1991) ）のエンドセリン−１濃度の増加が認められて
いる。

【０００７】さらに、健常人と比較して、本態性高血圧
患者の血中（Am. J. Med., 88, 614-618 (1990) ）、心
筋梗塞後の急性心不全患者の血中（Jpn. Circ. J., 57,
371-378 (1993) ）、肺高血圧患者の血中（Circulatio
n, 85, 504-509 (1992) ）ならびに肺組織中（N. Engl.
J. Med., 328, 1732-1739 (1993) ）、尿管閉鎖症によ
る急性腎不全患者の血中（N. Engl. J. Med., 321, 112
7 (1989)）、糖尿病患者の血中（Diabetelogia, 33, 30
6-310 (1990)）においてエンドセリン−１濃度が増加し
ていることが報告されている。

【０００８】一方、本発明の有効成分である化合物の構
造的特徴は、１，３−ジアルキルウレアの両方のアルキ
レン鎖の末端にカルボキシル基を導入し、さらにこのア
ルキレン鎖にビフェニリル基やナフチル基等のように複
数の芳香族炭化水素が結合または縮合している状態の基
が置換されているところにあるが、化学構造の観点から
従来の技術を以下に説明する。

【０００９】１，３−ジアルキルウレア誘導体の片方の
アルキレン鎖の末端にカルボキシル基が導入された化合
物が、アンジオテンシンII拮抗作用を有すること（特開
平６−７２９８５号公報、特開平６−１８４０８６号公
報）、および両方のアルキレン鎖の末端にカルボキシル
基が導入された化合物が、アンジオテンシン変換酵素を
抑制すること（特開昭５８−５５４５１号公報）が報告
されている。また、ウレア構造を有するアミノ酸誘導体
がエンケファリナーゼの活性を阻害すること（特公平３
−７９３３９号報）が報告されている。しかし、本発明
の目的であるエンドセリン変換酵素阻害作用については
何等開示されていない。

【００１０】

【発明が解決しようとする課題】この生体機能に関与し
ているエンドセリン変換酵素について、酵素活性を阻害
する化合物を見いだすことは非常に興味ある課題であっ
た。

【００１１】

【課題を解決するための手段】本発明者等は、エンドセ
リン変換酵素を阻害する化合物の探索を行った結果、
１，３−ジ（カルボキシアルキル）ウレア誘導体のアル
キレン鎖にビフェニリル基やナフチル基等のように、複
数の芳香族炭化水素が結合または縮合している状態の基
が導入された化合物がエンドセリン変換酵素を阻害する
ことを認めた。これらの化合物は、エンドセリンが深く
関与する症状の改善剤、特に脳梗塞等を引き起こす脳血
管攣縮を抑制する脳血流量改善剤、気管支喘息等の喘息
の治療剤および肝移植や腎移植等の臓器移植後の機能不
全防止剤や拒絶反応抑制剤として有用であることが期待
される。

【００１２】

【発明の開示】本発明は下記一般式［Ｉ］で表される化
合物またはその塩類（以下、本化合物とする）を有効成
分とするエンドセリン変換酵素阻害剤に関するものであ
る。

【００１３】

【化３１】 ［式中、Ｒ¹ はエステル、アミドまたはヒドロキサム酸
に変換されていてもよいカルボキシル基を示す。

【００１４】Ｒ² は水素原子、低級アルキル基、フェニ
ル低級アルキル基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基ま
たはフェニル低級アルコキシ基を示し、該フェニル低級
アルキル基および該フェニル低級アルコキシ基のフェニ
ル環はハロゲン原子、低級アルキル基、ヒドロキシ基、
低級アルコキシ基、低級アルキレンジオキシ基、ニトロ
基、アミノ基または低級アルキルアミノ基で置換されて
いてもよい。

【００１５】Ｒ³ は低級アルキル基またはフェニル低級
アルキル基を示し、該フェニル低級アルキル基のフェニ
ル環はハロゲン原子、低級アルキル基、ヒドロキシ基、
低級アルコキシ基または低級アルキレンジオキシ基で置
換されていてもよい。

【００１６】Ｒ⁴ はエステル、アミドまたはヒドロキサ
ム酸に変換されていてもよいカルボキシル基を示す。

【００１７】Ｒ⁵ は下記一般式［II］、［III ］または
［IV］で表される基を示す。

【００１８】

【化３２】

【化３３】

【化３４】 Ｒ⁶ は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、ヒド
ロキシ基、低級アルコキシ基、低級アルキレンジオキシ
基、ニトロ基、アミノ基または低級アルキルアミノ基を
示す。

【００１９】Ｒ⁷ は水素原子、ハロゲン原子、低級アル
キル基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、低級アルキ
レンジオキシ基、ニトロ基、アミノ基、低級アルキルア
ミノ基、フェニル基またはナフチル基を示し、該フェニ
ル基および該ナフチル基はハロゲン原子、低級アルキル
基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、低級アルキレン
ジオキシ基、ニトロ基、アミノ基または低級アルキルア
ミノ基で置換されていてもよい。

【００２０】Ｒ⁸ は水素原子、ハロゲン原子、低級アル
キル基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、低級アルキ
レンジオキシ基、ニトロ基、アミノ基または低級アルキ
ルアミノ基を示す。

【００２１】Ｒ⁹ は水素原子、ハロゲン原子、低級アル
キル基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、低級アルキ
レンジオキシ基、ニトロ基、アミノ基、低級アルキルア
ミノ基、フェニル基またはナフチル基を示し、該フェニ
ル基および該ナフチル基はハロゲン原子、低級アルキル
基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、低級アルキレン
ジオキシ基、ニトロ基、アミノ基または低級アルキルア
ミノ基で置換されていてもよい。

【００２２】Ｒ¹⁰は水素原子、ハロゲン原子、低級アル
キル基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、低級アルキ
レンジオキシ基、ニトロ基、アミノ基、低級アルキルア
ミノ基、フェニル基またはナフチル基を示し、該フェニ
ル基および該ナフチル基はハロゲン原子、低級アルキル
基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、低級アルキレン
ジオキシ基、ニトロ基、アミノ基または低級アルキルア
ミノ基で置換されていてもよい。

【００２３】Ａは低級アルキレン基を示す。以下同
じ。］。

【００２４】本化合物を規定する上記の基を以下に詳し
く説明する。

【００２５】ハロゲン原子とは、フッ素、塩素、臭素、
ヨウ素を示す。低級アルキルとは、メチル、エチル、プ
ロピル、ヘキシル、イソプロピル、イソブチル、イソペ
ンチル、イソヘキシル、tert.-ブチル、tert.-ペンチル
等の１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアル
キルを示す。低級アルコキシとは、メトキシ、エトキ
シ、プロポキシ、ブトキシ、ヘキシルオキシ、イソプロ
ポキシ、tert.-ブトキシ等の１〜６個の炭素原子を有す
る直鎖または分枝のアルコキシを示す。低級アルキレン
とは、メチレン、エチレン、トリメチレン、ヘキサメチ
レン、プロピレン、（エチル）メチレン、（ジメチル）
メチレン等の１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分
枝のアルキレンを示し、低級アルキレンジオキシとは、
メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、プロピレンジオ
キシ、（ジエチル）メチレンジオキシ等の２個の酸素原
子の間に１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝の
アルキレンが存在するアルキレンジオキシを示す。

【００２６】エステルとは、メチルエステル、エチルエ
ステル、イソプロピルエステル、ブチルエステル、ヘキ
シルエステル等の低級アルキルエステル、アセチルアミ
ノメチルエステル、アセチルアミノエチルエステル、プ
ロピオニルアミノメチルエステル、プロピオニルアミノ
エチルエステル等の低級アルカノイルアミノ低級アルキ
ルエステル、ベンジルエステル等のフェニル低級アルキ
ルエステル、フェニルエステル、メトキシフェニルエス
テル、インダニルエステルなどのようにカルボン酸のエ
ステルとして汎用されるものを示す。低級アルカノイル
とはアセチル、プロピオニル、ブチリル、バレリル、イ
ソブチリル、イソバレリル、ピバロイル等の２〜６個の
炭素原子を有する直鎖または分枝のアルカノイルを示
す。アミドとは、アンモニアとのアミド、メチルアミ
ン、ジメチルアミンやエチルアミン等の低級アルキルア
ミンとのアミド、ベンジルアミン等のフェニル低級アル
キルアミンとのアミドなどのようにカルボン酸のアミド
として汎用されるものを示す。本化合物における塩類と
は医薬として許容される塩であれば特に制限はなく、例
えばナトリウム、カリウム、カルシウム等のアルカリ金
属またはアルカリ土類金属との塩、アンモニウム塩、ジ
エチルアミン、トリエタノールアミン等の有機アミンと
の塩、また、塩酸、硝酸、硫酸等の無機酸との塩などが
挙げられる。

【００２７】また、本化合物にはジアステレオ異性体お
よび光学異性体が存在するが、それらはすべて本発明に
含まれる。さらに、本化合物は水和物の形態をとってい
てもよい。

【００２８】本化合物のうち、好ましい例としては、下
記のものが挙げられる。 ａ） 一般式［Ｉ］において、Ｒ¹ が低級アルキル、低
級アルカノイルアミノ低級アルキル、フェニル低級アル
キル、フェニルもしくはインダニルエステルに変換され
ていてもよいカルボキシル基；アンモニア、低級アルキ
ルアミンもしくはフェニル低級アルキルアミンとのアミ
ドに変換されていてもよいカルボキシル基；またはヒド
ロキサム酸に変換されていてもよいカルボキシル基を示
し、該フェニル低級アルキル、該フェニルおよび該フェ
ニル低級アルキルアミンのフェニル環はハロゲン原子、
低級アルキル基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、低
級アルキレンジオキシ基、ニトロ基、アミノ基または低
級アルキルアミノ基で置換されていてもよく、Ｒ² が水
素原子、低級アルキル基、フェニル低級アルキル基、ヒ
ドロキシ基、低級アルコキシ基またはフェニル低級アル
コキシ基を示し、該フェニル低級アルキル基および該フ
ェニル低級アルコキシ基のフェニル環はハロゲン原子、
低級アルキル基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、低
級アルキレンジオキシ基、ニトロ基、アミノ基または低
級アルキルアミノ基で置換されていてもよく、Ｒ³ が低
級アルキル基またはフェニル低級アルキル基を示し、該
フェニル低級アルキル基のフェニル環はハロゲン原子、
低級アルキル基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基また
は低級アルキレンジオキシ基で置換されていてもよく、
Ｒ⁴ が低級アルキル、低級アルカノイルアミノ低級アル
キル、フェニル低級アルキル、フェニルもしくはインダ
ニルエステルに変換されていてもよいカルボキシル基；
アンモニア、低級アルキルアミンもしくはフェニル低級
アルキルアミンとのアミドに変換されていてもよいカル
ボキシル基；またはヒドロキサム酸に変換されていても
よいカルボキシル基を示し、該フェニル低級アルキル、
該フェニルおよび該フェニル低級アルキルアミンのフェ
ニル環はハロゲン原子、低級アルキル基、ヒドロキシ
基、低級アルコキシ基、低級アルキレンジオキシ基、ニ
トロ基、アミノ基または低級アルキルアミノ基で置換さ
れていてもよく、Ａが低級アルキレン基を示し、Ｒ⁵ が
一般式［II］、［III ］または［IV］で表される基を示
す化合物（以下、これを化合物（ａ）という）。

【００２９】ｂ） 一般式［Ｉ］において、Ｒ¹ および
Ｒ⁴ がともにカルボキシル基を示し、Ｒ² が水素原子；
低級アルキル基特にイソペンチル基；フェニル低級アル
キル基特にベンジル基、フェネチル基、フェニルプロピ
ル基、フェニルブチル基；ヒドロキシ基；またはフェニ
ル低級アルコキシ基特にベンジルオキシ基を示し、該フ
ェニル低級アルキル基のフェニル環はハロゲン原子特に
塩素原子で置換されていてもよく、Ｒ³ が低級アルキル
基特にイソブチル基を示し、Ａが低級アルキレン基特に
メチレン基を示し、Ｒ⁵ が下記一般式［II］、［III ］
または［IV］で表される基を示す化合物

【化３５】

【化３６】

【化３７】 ［式中、Ｒ⁶ は水素原子またはニトロ基を示す。

【００３０】Ｒ⁷ は水素原子；ハロゲン原子特に臭素原
子、塩素原子；低級アルキル基特にメチル基；低級アル
コキシ基特にメトキシ基；またはフェニル基を示す。

【００３１】Ｒ⁸ は水素原子を示す。

【００３２】Ｒ⁹ は水素原子を示す。

【００３３】Ｒ¹⁰は水素原子、ハロゲン原子特に臭素原
子または低級アルコキシ基特にメトキシ基を示す。］。

【００３４】そのうち、一般式［Ｉ］において、Ｒ¹ お
よびＲ⁴ がともにカルボキシル基を示し、Ｒ² が水素原
子；低級アルキル基特にイソペンチル基；フェニル低級
アルキル基特にフェネチル基、フェニルプロピル基、フ
ェニルブチル基；ヒドロキシ基；またはフェニル低級ア
ルコキシ基特にベンジルオキシ基を示し、該フェニル低
級アルキル基のフェニル環はハロゲン原子特に塩素原子
で置換されていてもよく、Ｒ³ が低級アルキル基特にイ
ソブチル基を示し、Ａが低級アルキレン基特にメチレン
基を示し、Ｒ⁵ が下記一般式［II］または［IV］で表さ
れる基を示す化合物が好ましい。

【００３５】

【化３８】

【化３９】 ［式中、Ｒ⁶ は水素原子またはニトロ基を示す。

【００３６】Ｒ⁷ は水素原子またはフェニル基を示す。

【００３７】Ｒ¹⁰ は水素原子またはハロゲン原子特に
臭素原子を示す。］。

【００３８】とりわけ、上記化合物（ａ）において、Ｒ
⁵ が下記一般式［II］、［III ］または［IV］で表され
る基を示す化合物

【化４０】

【化４１】

【化４２】 ［式中、Ｒ⁶ は水素原子またはニトロ基を示し、Ｒ⁷ は
水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコ
キシ基またはフェニル基を示し、Ｒ⁸ およびＲ⁹ はとも
に水素原子を示し、Ｒ¹⁰は水素原子、ハロゲン原子また
は低級アルコキシ基を示す。］、Ｒ⁵ が下記一般式［I
I］または［IV］で表される基を示す化合物

【化４３】

【化４４】 ［式中、Ｒ⁶ は水素原子またはニトロ基を示し、Ｒ⁷ は
水素原子またはフェニル基を示し、Ｒ¹⁰は水素原子また
はハロゲン原子特に臭素原子を示す。］、Ｒ³ が低級ア
ルキル基特にイソブチル基を示す化合物、Ｒ² が水素原
子；低級アルキル基特にイソペンチル基；フェニル低級
アルキル基特にフェネチル基、フェニルプロピル基、フ
ェニルブチル基；ヒドロキシ基；またはフェニル低級ア
ルコキシ基特にベンジルオキシ基を示し、該フェニル低
級アルキル基のフェニル環はハロゲン原子特に塩素原子
で置換されていてもよい化合物、Ｒ¹ およびＲ⁴ がとも
にカルボキシル基を示す化合物、Ｒ³ が低級アルキル基
を、Ｒ⁵ が下記一般式［II］、［III ］または［IV］で
表される基を示す化合物

【化４５】

【化４６】

【化４７】 ［式中、Ｒ⁶ は水素原子またはニトロ基を示し、Ｒ⁷ は
水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコ
キシ基またはフェニル基を示し、Ｒ⁸ およびＲ⁹ はとも
に水素原子を示し、Ｒ¹⁰は水素原子、ハロゲン原子また
は低級アルコキシ基を示す。］、Ｒ³ が低級アルキル基
特にイソブチル基を示し、Ｒ⁵ が下記一般式［II］また
は［IV］で表される基を示す化合物

【化４８】

【化４９】 ［式中、Ｒ⁶ は水素原子またはニトロ基を示し、Ｒ⁷ は
水素原子またはフェニル基を示し、Ｒ¹⁰は水素原子また
はハロゲン原子特に臭素原子を示す。］、Ｒ² が水素原
子、低級アルキル基、フェニル低級アルキル基、ヒドロ
キシ基またはフェニル低級アルコキシ基を示し、該フェ
ニル低級アルキル基のフェニル環はハロゲン原子で置換
されていてもよく、Ｒ³ が低級アルキル基を示し、Ｒ⁵
が下記一般式［II］、［III ］または［IV］で表される
基を示す化合物

【化５０】

【化５１】

【化５２】 ［式中、Ｒ⁶ は水素原子またはニトロ基を示し、Ｒ⁷ は
水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコ
キシ基またはフェニル基を示し、Ｒ⁸ およびＲ⁹ は水素
原子を示し、Ｒ¹⁰は水素原子、ハロゲン原子または低級
アルコキシ基を示す。］、Ｒ² が水素原子；低級アルキ
ル基特にイソペンチル基；フェニル低級アルキル基特に
フェネチル基、フェニルプロピル基、フェニルブチル
基；ヒドロキシ基；またはフェニル低級アルコキシ基特
にベンジルオキシ基をを示し、該フェニル低級アルキル
基のフェニル環はハロゲン原子特に塩素原子で置換され
ていてもよく、Ｒ³ が低級アルキル基特にイソブチル基
を示し、Ｒ⁵ が下記一般式［II］または［IV］で表され
る基を示す化合物

【化５３】

【化５４】 ［式中、Ｒ⁶ は水素原子またはニトロ基を示し、Ｒ⁷ は
水素原子またはフェニル基を示し、Ｒ¹⁰は水素原子また
はハロゲン原子特に臭素原子を示す。］、が特に好まし
い。

【００３９】本化合物のうち特に優れた作用を有する化
合物の例として、（２Ｓ）−３−（４−ビフェニリル）
−２−［３−（２−カルボキシエチル）−３−イソブチ
ルウレイド］プロピオン酸（下記式［Ｖ］）、（２Ｓ）
−３−（４−ビフェニリル）−２−［３−（２−カルボ
キシ−４−フェニルブチル）−３−イソブチルウレイ
ド］プロピオン酸（下記式［VI］）、（２Ｓ）−３−
（４−ビフェニリル）−２−［３−［２−カルボキシ−
４−（４−クロロフェニル）ブチル］−３−イソブチル
ウレイド］プロピオン酸（下記式［VII ］）、（２Ｓ）
−３−（４−ビフェニリル）−２−［３−（２−カルボ
キシ−６−フェニルヘキシル）−３−イソブチルウレイ
ド］プロピオン酸（下記式［VIII］）、（２Ｓ）−３−
（４−ビフェニリル）−２−［３−（２−カルボキシ−
２−ヒドロキシエチル）−３−イソブチルウレイド］プ
ロピオン酸（下記式［IX］）、（２Ｓ）−２−［３−
（２−カルボキシエチル）−３−イソブチルウレイド］
−３−（１，１′：２′，１″−テルフェニル−４−イ
ル）プロピオン酸（下記式［Ｘ］） （２Ｓ）−２−［３−（２−カルボキシ−４−フェニル
ブチル）−３−イソブチルウレイド］−３−（２−ナフ
チル）プロピオン酸（下記式［XI］）、（２Ｓ）−２−
［３−（２−ベンジルオキシ−２−カルボキシエチル）
−３−イソブチルウレイド］−３−（２−ナフチル）プ
ロピオン酸（下記式［XII ］）、（２Ｓ）−３−［２−
（１−ブロモ）ナフチル］−２−［３−（２−カルボキ
シエチル）−３−イソブチルウレイド］プロピオン酸
（下記式［XIII］）、さらにそれぞれの塩類ならびに単
一のジアステレオ異性体、光学異性体が挙げられる。

【００４０】

【化５５】

【化５６】

【化５７】

【化５８】

【化５９】

【化６０】

【化６１】

【化６２】

【化６３】 本化合物の合成は、特願平６−２７０９５７号または特
願平６−３１０４９３号記載の方法を用いて行うことが
できる。

【００４１】本化合物の代表的な合成法を下記に示す。

【００４２】

【化６４】 この方法は、まず一般式 [XIV]で表される化合物と１，
１′−カルボニルジイミダゾールをイミダゾール等の塩
基存在下で反応させて一般式［XV］の化合物に導き、次
いでこれを一般式[XVI] の化合物と反応させウレアを形
成し、本化合物（一般式［Ｉ］）を得る方法である。な
お、一般式[XIV] で表される化合物の一部は、Shieh ら
が報告した方法（J. Org. Chem., 57, 379-381 (1992)
）によってチロシンから合成したり、Evans らが報告
した方法（J. Am. Chem. Soc., 109, 6881-6883 (198
7)）を用いてアジド体を経て合成することができる。

【００４３】また、カルボキシル基は、必要に応じて汎
用される方法を用いてエステルやアミドに変換すること
ができる。逆に、エステルやアミドは、汎用される方法
を用いて加水分解させ、カルボン酸とすることができ
る。

【００４４】また、必要に応じて汎用される方法を用い
て、カルボキシル基はエステルやアミドに、ホスホリル
基はエステルに変換することができる。逆に、これらエ
ステルやアミドは、汎用される方法を用いて加水分解さ
せ、カルボン酸およびホスホン酸とすることができる。

【００４５】上記の方法によって得られた化合物は、常
法により前述の様な塩類とすることができる。

【００４６】一般式[I] で表される化合物の光学異性体
は、前述し様にすべて本発明に含まれる。光学活性な原
料を用いると光学活性体が得られるが、ラセミ体を原料
として用いた場合には、光学分割剤等を用い、ラセミ型
の生成物を光学分割することができる。

【００４７】エンドセリン変換酵素は、体内の各組織に
広く分布し、種々の生体機能に関与しているエンドセリ
ンの産生には不可欠な酵素である。すでに、モデル動物
において、エンドセリン変換酵素を阻害する化合物が脳
血管攣縮を抑制すること（Life Sci., 49, 841-848 (19
91) ）や髄液中へのエンドセリン−１発現を抑制するこ
と（Biochem. Biophys. res. Commun., 178, 24-30 (19
91) ）、エンドセリン受容体拮抗剤が肝移植後の組織不
適合による急性腎不全を抑制すること（移植，28, 261
(1993)）が確認されている。また、慢性維持透析患者な
らびに腎移植後拒絶反応が生じた患者の血中（日本泌尿
器科学会雑誌，85, 1622-1628 (1993)）、喘息患者の血
中（Jikeikai Med. J., 41, 91-98 (1994)）ならびに発
作時の肺胞洗浄液中（J. Allergy Clin. immunol., 88,
376-384 (1991) ）において、さらに、本態性高血圧患
者（Am. J. Med., 88, 614-618 (1990) ）、心筋梗塞後
の急性心不全患者（Jpn. Circ. J., 57, 371-378 (199
3) ）、肺高血圧患者（Circulation, 85, 504-509 (199
2) ）、尿管閉鎖症による急性腎不全患者（N. Engl.J.
Med., 321, 1127 (1989)）、糖尿病患者（Diabetelogi
a, 33, 306-310 (1990)）の血中においてエンドセリン
−１濃度が高いことが報告されている。

【００４８】エンドセリン変換酵素を阻害する化合物と
していくつかの化合物が報告されているが、いずれもア
ミノ酸残基を２個以上有する化合物であり、分子内にウ
レア骨格を有した化合物は報告されていない。

【００４９】そこで、本発明者等はエンドセリン変換酵
素を阻害する化合物の探索を行ったところ、詳細なデー
タについては発明の効果の項で述べるが、サンドウィッ
チ型酵素免疫測定法にて検討した結果、本化合物がエン
ドセリン変換酵素を阻害することを認めた。このことか
ら、エンドセリンが深く関与する症状の改善剤、特に脳
梗塞等を引き起こす脳血管攣縮を抑制する脳血流量改善
剤、気管支喘息等の喘息の治療剤および肝移植や腎移植
等の臓器移植後の機能不全防止剤や拒絶反応抑制剤とし
て本化合物が有用であることが期待される。

【００５０】また、本化合物については、心不全や高血
圧等の心血管系疾患、腎疾患、胃腸障害、痛み、内分泌
・代謝性疾患および自己免疫疾患に関与することが知ら
れているエンドペプチダーゼ２４．１１に対する作用に
ついての研究がなされている（特願平６−２７０９５７
号、特願平６−３１０４９３号）。

【００５１】本化合物は経口でも、非経口でも投与する
ことができる。投与剤型としては、錠剤、カプセル剤、
顆粒剤、散剤、注射剤等が挙げられ、汎用されている技
術を用いて製剤化することができる。例えば錠剤、カプ
セル剤、顆粒剤、散剤等の経口剤であれば、乳糖、結晶
セルロース、デンプン等の増量剤、ステアリン酸マグネ
シウム、タルク等の滑沢剤、ヒドロキシプロピルセルロ
ースポリビニルピロリドン等の結合剤、カルボキシメチ
ルセルロース カルシウム、低置換ヒドロキシプロピル
メチルセルロース等の崩壊剤、ヒドロキシプロピルメチ
ルセルロース、マクロゴール、シリコン樹脂等のコーテ
ィング剤などを必要に応じて加えればよい。

【００５２】本発明における本化合物の投与量は症状、
年令、剤型等によって適宜選択できるが、経口剤であれ
ば通常１日当り０．１〜６０００ｍｇ、好ましくは１〜
６００ｍｇを１回または数回に分けて投与すればよい。

【００５３】以下に、本化合物の製剤例を示すが、これ
らの例は本発明をよりよく理解するためのものであり、
本発明の範囲を限定するものではない。

【００５４】

【実施例】

［製造例］本化合物（化合物１〜２７）の製造例を挙げ
る。

【００５５】参考例１ （２Ｓ）−３−（４−ビフェニリル）−２−［３−（２
−エトキシカルボニルエチル）−３−イソブチルウレイ
ド］プロピオン酸ベンジルエステル（化合物ａ−１）

【化６５】 窒素雰囲気下、（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−ビフ
ェニリル）プロピオン酸ベンジルエステル塩酸塩（１
ｇ）、１，１′−カルボニルジイミダゾール（５２９ｍ
ｇ）およびイミダゾール（１８５ｍｇ）にテトラヒドロ
フラン（１４ｍｌ）を加え、室温で２０分間撹拌する。
反応液に、３−（Ｎ−イソブチル）アミノプロピオン酸
エチルエステル塩酸塩（５９９ｍｇ）を加え、１時間加
熱還流する。放冷後、反応液に１０％クエン酸水溶液を
加え、ジエチルエーテルで抽出する。有機層を水、つい
で飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後
減圧濃縮する。得られる油状物をシリカゲルカラムクロ
マトで精製し、標記化合物（化合物ａ−１）１．４２ｇ
（９８％）を得る。

【００５６】［α］_D ²⁰ −２６．８°（ｃ＝１．０，
メタノール） ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ^-1）３３５０，３０３０，２９５
９，２８７１，１７３２，１６５１，１５１９，１４５
５，１１８８

【００５７】参考例１と同様の方法を用いて以下の化合
物が得られる。

【００５８】・（２Ｓ）−３−（４−ビフェニリル）−
２−［３−（２−tert.-ブトキシカルボニルエチル）−
３−イソブチルウレイド］プロピオン酸ベンジルエステ
ル（化合物ａ−２） ［α］_D ²⁰ −２３．９°（ｃ＝０．９８，メタノー
ル） ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ^-1）３３５０，３０２９，２９６
１，１７２６，１６４４，１５１９，１４８７，１４５
５

【００５９】・（２Ｓ）−２−［３−（２−ベンジルオ
キシカルボニルエチル）−３−イソブチルウレイド］−
３−（４−ビフェニリル）プロピオン酸ベンジルエステ
ル（化合物ａ−３） ［α］_D ²⁰ −２９．９°（ｃ＝０．２９，メタノー
ル） ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ^-1）３４４７，３０３０，２９５
８，１７３３，１６５１，１５１６，１４８７，１３８
６，１２５９，１１７３，７５６，６９８

【００６０】・（２Ｓ）−３−（４−ビフェニリル）−
２−［３−［（２ＲＳ）−２−tert.-ブトキシカルボニ
ル−５−メチルヘキシル］−３−イソブチルウレイド］
プロピオン酸ベンジルエステル（化合物ａ−４） ［α］_D ²⁰ −１９．４°（ｃ＝１．１，メタノール） ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ^-1）３４４８，３３５９，２９５
７，２８６９，１７２３，１６５１，１５１１，１１５
２，１００８，８４６，７５７，６９８

【００６１】・（２Ｓ）−３−（４−ビフェニリル）−
２−［３−［（２ＲＳ）−２−tert.-ブトキシカルボニ
ル−３−フェニルプロピル］−３−イソブチルウレイ
ド］プロピオン酸ベンジルエステル（化合物ａ−５） ［α］_D ²⁰ −１１．６°（ｃ＝０．５２，クロロホル
ム） ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ^-1）３４４８，３３６０，２９６
１，１７２４，１６５０，１５１４，１４５５，１３６
８，１２５３，１１５２

【００６２】・（２Ｓ）−２−［３−［（２ＲＳ）−２
−ベンジルオキシカルボニル−４−フェニルブチル］−
３−イソブチルウレイド］−３−（４−ビフェニリル）
プロピオン酸ベンジルエステル（化合物ａ−６） ［α］_D ²⁰ −２０．３°（ｃ＝０．０４９，メタノー
ル） ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ^-1）３４４５，３０２９，２９５
６，１７３３，１６５３，１５０９，１４５４，１３８
５，１１７４，７５４，６９８

【００６３】・（２Ｓ）−３−（４−ビフェニリル）−
２−［３−［（２ＲＳ）−２−tert.-ブトキシカルボニ
ル−５−フェニルペンチル］−３−イソブチルウレイ
ド］プロピオン酸ベンジルエステル（化合物ａ−７） ［α］_D ²⁰ −２９．５°（ｃ＝０．０７３，メタノー
ル） ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ^-1）３３６６，３０２８，２９５
８，１７２２，１６５１，１５０５，１３６７，１１５
２，７５８，６９８

【００６４】・（２Ｓ）−３−（４−ビフェニリル）−
２−［３−［（２ＲＳ）−２−tert.-ブトキシカルボニ
ル−６−フェニルヘキシル］−３−イソブチルウレイ
ド］プロピオン酸ベンジルエステル（化合物ａ−８） ［α］_D ²⁰ −２０．１°（ｃ＝０．６３，メタノー
ル） ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ^-1）３３６３，２９３３，１７２
３，１６５２，１５１０，１３６７，１１５３，７５
６，６９８

【００６５】・（２Ｓ）−２−［３−［（２ＲＳ）−２
−ベンジルオキシ−２−ベンジルオキシカルボニルエチ
ル］−３−イソブチルウレイド］−３−（４−ビフェニ
リル）プロピオン酸ベンジルエステル（化合物ａ−９） ［α］_D ²⁰ −１５．２°（ｃ＝１．０，クロロホル
ム） ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ^-1）３３４２，２９５７，１７４
２，１６５７，１５１４，１４５５，１２５１，１１７
２，１１１４，７５４，６９８

【００６６】・（２Ｓ）−２−［３−（２−ベンジルオ
キシカルボニルエチル）−３−イソブチルウレイド］−
３−［４−（４′−フルオロ）ビフェニリル］プロピオ
ン酸ベンジルエステル（化合物ａ−１０） ［α］_D ²⁰ −２７．９°（ｃ＝０．４８，メタノー
ル） ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ^-1）３３５９，３０３２，２９５
８，１７３６，１６５０，１４９８，１４５５，１３８
６，１１７３，１００８，８１９，７５２，６９８

【００６７】・（２Ｓ）−２−［３−（２−ベンジルオ
キシカルボニルエチル）−３−イソブチルウレイド］−
３−［４−（４′−クロロ）ビフェニリル］プロピオン
酸ベンジルエステル（化合物ａ−１１） ［α］_D ²⁰ −１７．８°（ｃ＝０．２９，クロロホル
ム） ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ^-1）３７８９，３６５９，２９６
０，１７３２，１６５１，１５０４，１４８６，１２１
５，１１４２，１００６

【００６８】・（２Ｓ）−２−［３−（２−ベンジルオ
キシカルボニルエチル）−３−イソブチルウレイド］−
３−［４−（４′−メチル）ビフェニリル］プロピオン
酸ベンジルエステル（化合物ａ−１２） ［α］_D ²⁰ −２８．３°（ｃ＝１．４，メタノール） ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ^-1）３４４７，３０３０，２９５
８，１７３１，１６４５，１５０１，１１８２，９１
０，８０９，７３４，６９９

【００６９】・（２Ｓ）−２−［３−（２−ベンジルオ
キシカルボニルエチル）−３−イソブチルウレイド］−
３−［４−（３′−メトキシ）ビフェニリル］プロピオ
ン酸ベンジルエステル（化合物ａ−１３） ［α］_D ²⁰ −１６．６°（ｃ＝１．０，クロロホル
ム） ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ^-1）３４５０，３３６５，２９５
９，１７３２，１６５１，１５１９，１４５５，１２１
５，１０５１

【００７０】・（２Ｓ）−２−［３−（２−ベンジルオ
キシカルボニルエチル）−３−イソブチルウレイド］−
３−［４−（２′−メトキシ）ビフェニリル］プロピオ
ン酸ベンジルエステル（化合物ａ−１４） ［α］_D ²⁰ −１５．４°（ｃ＝０．７４，クロロホル
ム） ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ^-1）３３６０，３０６５，２９５
９，１７３１，１６４９，１５１６，１４５５，１１７
９

【００７１】・（２Ｓ）−２−［３−（２−ベンジルオ
キシカルボニルエチル）−３−イソブチルウレイド］−
３−［４−（２−ニトロ）ビフェニリル］プロピオン酸
ベンジルエステル（化合物ａ−１５） ［α］_D ²⁰ −３８．６°（ｃ＝０．０９３，メタノー
ル） ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ^-1）２９５９，１７３２，１６４
４，１５３１，１３５９，１１７５，７５６，６９９

【００７２】・（２Ｓ）−２−［３−（２−ベンジルオ
キシカルボニルエチル）−３−イソブチルウレイド］−
３−（１，１′：４′，１″−テルフェニル−４−イ
ル）プロピオン酸ベンジルエステル（化合物ａ−１６） ｍｐ ９６．０〜９９．０℃ ［α］_D ²⁰ −２０．１°（ｃ＝０．５１，クロロホル
ム） ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）３３８５，２９５４，１７３
４，１６２６，１５１９，１３６６，１２９１

【００７３】・（２Ｓ）−２−［３−（２−ベンジルオ
キシカルボニルエチル）−３−イソブチルウレイド］−
３−（１，１′：２′，１″−テルフェニル−４−イ
ル）プロピオン酸ベンジルエステル（化合物ａ−１７） ［α］_D ²⁰ −１７．８°（ｃ＝０．６７，メタノー
ル） ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ^-1）３３６８，３０３２，２９５
８，２３６２，１７３３，１６５１，１５１４，１４７
５，１３８６，７４６，６９９

【００７４】・（２Ｓ）−２−［３−（２−ベンジルオ
キシカルボニルエチル）−３−イソブチルウレイド］−
３−［４−（２−ナフチル）フェニル］プロピオン酸ベ
ンジルエステル（化合物ａ−１８） ［α］_D ²⁰ −２２．５°（ｃ＝０．４８，クロロホル
ム） ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ^-1）３３５０，３０３２，２９５
８，１７３５，１６５１，１５０２，１１７３，７５
１，６９８

【００７５】・（２Ｓ）−２−［３−（２−ベンジルオ
キシカルボニルエチル）−３−イソブチルウレイド］−
３−［４−（１−ナフチル）フェニル］プロピオン酸ベ
ンジルエステル（化合物ａ−１９） ［α］_D ²⁰ −２８．３°（ｃ＝０．１７，メタノー
ル） ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ^-1）３４４６，２９５７，１７３
２，１６４４，１５１４，１４５５，１３８６，１１７
３，７７９，６９７

【００７６】・（２Ｓ）−２−［３−（２−ベンジルオ
キシカルボニルエチル）−３−イソブチルウレイド］−
３−（２−ナフチル）プロピオン酸ベンジルエステル
（化合物ａ−２０） ［α］_D ²⁰ −２４．１°（ｃ＝１．１，メタノール） ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ^-1）３３５５，２９５７，１７３
５，１６４９，１５０９，１１７２

【００７７】・（２Ｓ）−２−［３−［（２ＲＳ）−２
−tert.-ブトキシカルボニル−４−フェニルブチル］−
３−イソブチルウレイド］−３−（２−ナフチル）プロ
ピオン酸ベンジルエステル（化合物ａ−２１） ［α］_D ²⁰ −２０．５°（ｃ＝０．５０，クロロホル
ム） ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ^-1）３４４５，３３６１，２９５
８，１７１８，１６５３，１５０７，１４５４，１３６
７，１１５０，７４７，６９８

【００７８】・（２Ｓ）−２−［３−［（２ＲＳ）−２
−ベンジルオキシ−２−ベンジルオキシカルボニルエチ
ル］−３−イソブチルウレイド］−３−（２−ナフチ
ル）プロピオン酸ベンジルエステル（化合物ａ−２２） ［α］_D ²⁰ −２１．８°（ｃ＝０．９８，クロロホル
ム） ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ^-1）３３４３，３０６２，２９５
８，１７４２，１６５１，１５１１，１４５５，１１７
５，１１１５

【００７９】・（２Ｓ）−２−［３−（２−ベンジルオ
キシカルボニルエチル）−３−イソブチルウレイド］−
３−［２−（１−ブロモ）ナフチル］プロピオン酸メチ
ルエステル（化合物ａ−２３） ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ^-1）３３６６，２９５５，１７３
２，１６４４，１５１９，１１７６，１０７４，１０２
９，１００２，８１６，７５０，６９８

【００８０】・（２Ｓ）−２−［３−（２−ベンジルオ
キシカルボニルエチル）−３−イソブチルウレイド］−
３−［２−（６−メトキシ）ナフチル］プロピオン酸ベ
ンジルエステル（化合物ａ−２４） ［α］_D ²⁰ −２６．２°（ｃ＝０．５１，メタノー
ル） ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ^-1）３３６１，３０３３，２９５
８，１７３２，１６５１，１６０７，１５０５，１２６
５，１１７５，８５３，７５３，６９８

【００８１】・（２Ｓ）−２−［３−（２−ベンジルオ
キシカルボニルエチル）−３−イソブチルウレイド］−
３−（１−ナフチル）プロピオン酸ベンジルエステル
（化合物ａ−２５） ［α］_D ²⁰ −３２．５°（ｃ＝１．０，メタノール） ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ^-1）３３６８，２９５８，１７３
６，１６５０，１５１１，１４５５，１３８６，１１７
４，７５３，６９８

【００８２】・（２Ｓ）−３−（４−ビフェニリル）−
２−［３−［（２ＲＳ）−２−tert.-ブトキシカルボニ
ル−４−（４−クロロ）フェニルブチル］−３−イソブ
チルウレイド］プロピオン酸ベンジルエステル（化合物
ａ−２６）

【化６６】 ［α］_D ²⁰ −２２．３°（ｃ＝０．０６，メタノー
ル） ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ^-1）３３６０，３０２９，２９５
９，１８９７，１７２３，１６５４，１４９１，１３６
７，１２５５，１１４９，１０９０，１０１４，８４
５，７５８，６９８

【００８３】参考例２ （２Ｓ）−３−（４−ビフェニリル）−２−［３−（２
−カルボキシエチル）−３−イソブチルウレイド］プロ
ピオン酸ベンジルエステル（化合物ｂ−１）

【化６７】 （２Ｓ）−３−（４−ビフェニリル）−２−［３−（２
−tert.-ブトキシカルボニルエチル）−３−イソブチル
ウレイド］プロピオン酸ベンジルエステル（化合物ａ−
２、７．８４ｇ）に４．０Ｎ塩酸／ジオキサン（３５ｍ
ｌ）を加え、室温で３時間３０分撹拌する。反応液を減
圧濃縮し、得られる油状物をシリカゲルカラムクロマト
で精製し、標記化合物（化合物ｂ−１）６．１２ｇ（８
７％）を非晶性粉末として得る。

【００８４】［α］_D ²⁰ −２８．０°（ｃ＝０．９
８，メタノール） ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ^-1）３０２９，２９５９，１７３
１，１６１５，１５２３，１４８７，１４５１，１１９
０

【００８５】参考例２と同様の方法を用いて以下の化合
物が得られる。

【００８６】

【００８７】・化合物ａ−２１から、（２Ｓ）−２−
［３−［（２ＲＳ）−２−カルボキシ−４−フェニルブ
チル］−３−イソブチルウレイド］−３−（２−ナフチ
ル）プロピオン酸ベンジルエステル（化合物ｂ−２） ［α］_D ²⁰ −２７．０°（ｃ＝０．４９，クロロホル
ム） ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ^-1）３４４１，２９５８，１７３
４，１６１７，１５２２，１４５４，１１９０，７５
１，６９９

【００８８】・化合物ａ−４から、（２Ｓ）−３−（４
−ビフェニリル）−２−［３−［（２ＲＳ）−２−カル
ボキシ−５−メチルヘキシル］−３−イソブチルウレイ
ド］プロピオン酸ベンジルエステル（化合物ｂ−３）

【００８９】・化合物ａ−５から、（２Ｓ）−３−（４
−ビフェニリル）−２−［３−［（２ＲＳ）−２−カル
ボキシ−３−フェニルプロピル］−３−イソブチルウレ
イド］プロピオン酸ベンジルエステル（化合物ｂ−４）

【００９０】・化合物ａ−７から、（２Ｓ）−３−（４
−ビフェニリル）−２−［３−［（２ＲＳ）−２−カル
ボキシ−５−フェニルペンチル］−３−イソブチルウレ
イド］プロピオン酸ベンジルエステル（化合物ｂ−５）

【００９１】・化合物ａ−８から、（２Ｓ）−３−（４
−ビフェニリル）−２−［３−［（２ＲＳ）−２−カル
ボキシ−６−フェニルヘキシル］−３−イソブチルウレ
イド］プロピオン酸ベンジルエステル（化合物ｂ−６）

【００９２】・化合物ａ−２６から、（２Ｓ）−３−
（４−ビフェニリル）−２−［３−［（２ＲＳ）−２−
カルボキシ−４−（４−クロロ）フェニルブチル］−３
−イソブチルウレイド］プロピオン酸ベンジルエステル
（化合物ｂ−７）

【化６８】 参考例３ （２Ｓ）−３−（４−ビフェニリル）−２−［３−（２
−カルボキシエチル）−３−イソブチルウレイド］プロ
ピオン酸（化合物１）

【化６９】 窒素雰囲気下、（２Ｓ）−２−［３−（２−ベンジルオ
キシカルボニルエチル）−３−イソブチルウレイド］−
３−（４−ビフェニリル）プロピオン酸ベンジルエステ
ル（化合物ａ−３、２７０ｍｇ）のメタノール（５ｍ
ｌ）溶液に、５％パラジウムオン活性炭（５０ｍｇ）を
加え、水素雰囲気下で１時間３０分撹拌する。セライト
ろ過によりパラジウムオン活性炭を除去し、ろ液を減圧
濃縮する。得られる油状物をシリカゲルカラムクロマト
で精製し、標記化合物（化合物１）９０ｍｇ（４８．４
％）を得る。

【００９３】ｍｐ １３１〜１３３℃（分解） ［α］_D ²⁰ −１１．９°（ｃ＝１．０，メタノール） ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）３４３５，２９５８，１７２
０，１５９２，１５２６，１４８８，１２７８，１２４
０，７６４

【００９４】参考例３と同様の方法を用いて以下の化合
物が得られる。

【００９５】・化合物ａ−６から、（２Ｓ）−３−（４
−ビフェニリル）−２−［３−［（２ＲＳ）−２−カル
ボキシ−４−フェニルブチル］−３−イソブチルウレイ
ド］プロピオン酸（化合物４） ［α］_D ²⁰ −４３．５°（ｃ＝０．２６，クロロホル
ム） ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）２９５７，１７３４，１６０
２，１５２２，１４５２，１２０３，７５６，６９７

【００９６】・化合物ａ−７から化合物ｂ−５を経て、
（２Ｓ）−３−（４−ビフェニリル）−２−［３−
［（２ＲＳ）−２−カルボキシ−５−フェニルペンチ
ル］−３−イソブチルウレイド］プロピオン酸（化合物
６） ［α］_D ²⁰ −３９．７°（ｃ＝１．０，クロロホル
ム） ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）３４３５，２９５９，１７２
６，１６０３，１５２３，１４８７，１２０３，７５
６，６９８

【００９７】・化合物ａ−８から化合物ｂ−６を経て、
（２Ｓ）−３−（４−ビフェニリル）−２−［３−
［（２ＲＳ）−２−カルボキシ−６−フェニルヘキシ
ル］−３−イソブチルウレイド］プロピオン酸（化合物
７） ［α］_D ²⁰ −３９．８°（ｃ＝０．９７，クロロホル
ム） ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）３４３５，２９３３，１７２
８，１６０３，１５２６，１４８７，１２０１，７５
７，６９８

【００９８】・化合物ａ−１０から、（２Ｓ）−２−
［３−（２−カルボキシエチル）−３−イソブチルウレ
イド］−３−［４−（４′−フルオロ）ビフェニリル］
プロピオン酸（化合物１０） ［α］_D ²⁰ −１１．５°（ｃ＝０．５２，メタノー
ル） ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ^-1）２９６０，１７２２，１６０
４，１５２６，１４９８，１２２４，１１５９，１０７
６，８２０，７５７，６６７

【００９９】・化合物ａ−１２から、（２Ｓ）−２−
［３−（２−カルボキシエチル）−３−イソブチルウレ
イド］−３−［４−（４′−メチル）ビフェニリル］プ
ロピオン酸（化合物１３） ｍｐ １３９．５〜１４２．０℃（分解） ［α］_D ²⁰ −３０．３°（ｃ＝０．９８，クロロホル
ム） ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）３４４２，２９５９，１７２
６，１７０４，１５９１，１５２９，１５００，１２７
４，８０４

【０１００】・化合物ａ−１３から、（２Ｓ）−２−
［３−（２−カルボキシエチル）−３−イソブチルウレ
イド］−３−［４−（３′−メトキシ）ビフェニリル］
プロピオン酸（化合物１４） ［α］_D ²⁰ −２２．８°（ｃ＝１．０，クロロホル
ム） ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1），２９６０，１７３３，１６０
７，１５２７，１４８２，１４０５，１２９６，１２１
３

【０１０１】・化合物ａ−１４から、（２Ｓ）−２−
［３−（２−カルボキシエチル）−３−イソブチルウレ
イド］−３−［４−（２′−メトキシ）ビフェニリル］
プロピオン酸（化合物１５） ［α］_D ²⁰ −１５．４°（ｃ＝０．４９，ジメチルス
ルホキシド） ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）２９６１，１７２８，１５９
９，１５３０，１４８８，１２３７，１０２９

【０１０２】・化合物ａ−１７から、（２Ｓ）−２−
［３−（２−カルボキシエチル）−３−イソブチルウレ
イド］−３−（１，１′：２′，１″−テルフェニル−
４−イル）プロピオン酸（化合物１８） ［α］_D ²⁰ −３．１°（ｃ＝０．５１，メタノール） ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ^-1）３０２１，２９６０，１７２
１，１６１５，１５２７，１４４９，１２１７，７５
９，７０１

【０１０３】・化合物ａ−１８から、（２Ｓ）−２−
［３−（２−カルボキシエチル）−３−イソブチルウレ
イド］−３−［４−（２−ナフチル）フェニル］プロピ
オン酸（化合物１９） ［α］_D ²⁰ −３４．５°（ｃ＝１．０，ジメチルスル
ホキシド） ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）２９５９，１７２１，１６０
２，１５２６，１４１０，１１９７，８１３，７５０

【０１０４】・化合物ａ−１９から、（２Ｓ）−２−
［３−（２−カルボキシエチル）−３−イソブチルウレ
イド］−３−［４−（１−ナフチル）フェニル］プロピ
オン酸（化合物２０） ｍｐ １８２．０℃（分解） ［α］_D ²⁰ −４７．３°（ｃ＝１．０，ジメチルスル
ホキシド） ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）３３６９，２９５７，１７２
２，１６１０，１５３７，１２３１，１１６１，８９
８，８０２，７７６，６７０

【０１０５】・化合物ａ−２０から、（２Ｓ）−２−
［３−（２−カルボキシエチル）−３−イソブチルウレ
イド］−３−（２−ナフチル）プロピオン酸（化合物２
１） ｍｐ １３２．８〜１３４．０℃ ［α］_D ²⁰ −２４．５°（ｃ＝０．５０，メタノー
ル） ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）３４２８，２９６０，１７５
０，１７３２，１７１７，１６１４，１５４４，１２５
３，１１７７

【０１０６】・化合物ａ−２５から、（２Ｓ）−２−
［３−（２−カルボキシエチル）−３−イソブチルウレ
イド］−３−（１−ナフチル）プロピオン酸（化合物２
７） ｍｐ １５０．０〜１５０．６℃（分解） ［α］_D ²⁰ −７１．９°（ｃ＝０．３２，メタノー
ル） ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）３４３０，１７５１，１７１
５，１６１４，１５４３，１３８５，１２５３，１１７
５

【０１０７】参考例４ （２Ｓ）−２−［３−（２−エトキシカルボニルエチ
ル）−３−イソブチルウレイド］−３−（２−ナフチ
ル）プロピオン酸（化合物ｃ−１）

【化７０】 窒素雰囲気下、（２Ｓ）−２−［３−（２−エトキシカ
ルボニルエチル）−３−イソブチルウレイド］−３−
（２−ナフチル）プロピオン酸ベンジルエステル（化合
物ａ−２３、６８７ｍｇ）のエタノール（１４ｍｌ）溶
液に、２０％水酸化パラジウムオンカーボン（７０ｍ
ｇ）を加え、水素雰囲気下で４時間３０分撹拌する。セ
ライトろ過により水酸化パラジウムオンカーボンを除去
し、ろ液を減圧濃縮する。得られる油状物をシリカゲル
カラムクロマトで精製し、標記化合物（化合物ｃ−１）
４０１ｍｇ（７１．１％）を得る。

【０１０８】ｍｐ ９２．０〜９５．２℃（ヘキサン−
酢酸エチル） ［α］_D ²⁰ −３４．６°（ｃ＝０．９９，クロロホル
ム） ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）３４１３，２９６２，１７３
７，１７１５，１６０３，１５３２，１４５４，１３１
８，１１８７，７４８

【０１０９】参考例４と同様の方法を用いて化合物ａ−
２４から化合物２６が得られる。・（２Ｓ）−２−［３
−（２−カルボキシエチル）−３−イソブチルウレイ
ド］−３−［２−（６−メトキシ）ナフチル］プロピオ
ン酸（化合物２６） ｍｐ １００〜１２７℃ ［α］_D ²⁰ −７．９°（ｃ＝０．９９，ジメチルスル
ホキシド） ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）３３５１，２９６０，２６０
０，１７２７，１６３６，１６０８，１２６５，１２３
０，１０３１，８５２，８０９

【０１１０】参考例５ （２Ｓ）−２−［３−（２−カルボキシエチル）−３−
イソブチルウレイド］−３−［４−（２−ニトロ）ビフ
ェニリル］プロピオン酸（化合物１６）

【化７１】 （２Ｓ）−２−［３−（２−ベンジルオキシカルボニル
エチル）−３−イソブチルウレイド］−３−［４−（２
−ニトロ）ビフェニリル］プロピオン酸ベンジルエステ
ル（化合物ａ−１５、４５７ｍｇ）のエタノール（１
４．４ｍｌ）溶液に、１Ｎ水酸化リチウム（１．４４ｍ
ｌ）を加え、２時間撹拌する。反応液に１Ｎ塩酸を加え
て中性にした後、減圧濃縮してエタノールを留去する。
得られる溶液に１０％クエン酸水溶液を加え、クロロホ
ルムで抽出する。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮する。得られる油状
物をシリカゲルカラムクロマトで精製し、標記化合物
（化合物１６）２３０ｍｇ（６９．９％）を非晶性粉末
として得る。

【０１１１】［α］_D ²⁰ −２０．１°（ｃ＝１．０，
メタノール） ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）２９６１，１７２３，１６０
６，１５３０，１３６２，１２０１，７５８，７０１

【０１１２】参考例５と同様の方法を用いて以下の化合
物が得られる。

【０１１３】・化合物ａ−１６から、（２Ｓ）−２−
［３−（２−カルボキシエチル）−３−イソブチルウレ
イド］−３−（１，１′：４′，１″−テルフェニル−
４−イル）プロピオン酸（化合物１７） ｍｐ １４７．８〜１５０．２℃（分解） ［α］_D ²⁰ −６．６°（ｃ＝０．３２，メタノール） ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）２９６３，１７２４，１６１
４，１５２３，１４６７，１２１７

【０１１４】・化合物ａ−４から化合物ｂ−３を経て、
（２Ｓ）−３−（４−ビフェニリル）−２−［３−
［（２ＲＳ）−２−カルボキシ−５−メチルヘキシル］
−３−イソブチルウレイド］プロピオン酸（化合物２） ［α］_D ²⁰ −４６．０°（ｃ＝０．９７，クロロホル
ム） ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）３４３８，２９５８，１７３
１，１６１０，１５２７，１４８７，１１９８，７５
７，６９７

【０１１５】・化合物ａ−５から化合物ｂ−４を経て、
（２Ｓ）−３−（４−ビフェニリル）−２−［３−
［（２ＲＳ）−２−カルボキシ−３−フェニルプロピ
ル］−３−イソブチルウレイド］プロピオン酸（化合物
３） ［α］_D ²⁰ −３２．３°（ｃ＝１．０，クロロホル
ム） ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）３５００〜３０００（ｂｒｏａ
ｄ），２９６０，１７２７，１６０２，１５２４，１４
８７，１４４７，１２０１

【０１１６】・化合物ａ−１１から、（２Ｓ）−２−
［３−（２−カルボキシエチル）−３−イソブチルウレ
イド］−３−［４−（４′−クロロ）ビフェニリル］プ
ロピオン酸（化合物１２） ［α］_D ²⁰ −３６．１°（ｃ＝０．３４，ジメチルス
ルホキシド） ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）２９６１，１７１７，１６０
９，１５３２，１４８６，１２１３，１１４１，１０９
４

【０１１７】・化合物ａ−２１から化合物ｂ−２を経
て、（２Ｓ）−２−［３−［（２ＲＳ）−２−カルボキ
シ−４−フェニルブチル］−３−イソブチルウレイド］
−３−（２−ナフチル）プロピオン酸（化合物２２） ［α］_D ²⁰ −４１．４°（ｃ＝１．０，クロロホル
ム） ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）３４３８，２９５９，１７３
３，１６０２，１５２５，１４５４，１２００，７４
５，７００

【０１１８】・化合物ａ−２３から、（２Ｓ）−３−
［２−（１−ブロモ）ナフチル］−２−［３−（２−カ
ルボキシエチル）−３−イソブチルウレイド］プロピオ
ン酸（化合物２５） ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）３６４１，２９５８，１７２
４，１６０９，１５２６，１４３１，１１５２，８６
２，８１４，７６８

【０１１９】・化合物ａ−２６から化合物ｂ−７を経
て、（２Ｓ）−３−（４−ビフェニリル）−２−［３−
［（２ＲＳ）−２−カルボキシ−４−（４−クロロ）フ
ェニルブチル］−３−イソブチルウレイド］プロピオン
酸（化合物５） ［α］_D ²⁰ −３７．７°（ｃ＝１．０，クロロホル
ム） ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ^-1）３３５９，３０２９，２９５
９，１８９８，１７２３，１６５４，１４９１，１３６
７，１２５５，１１４８，１０９０，８４５，７５８，
６９８

【化７２】 参考例６ （２Ｓ）−２−［３−［（＋）−２−ベンジルオキシ−
２−カルボキシエチル］−３−イソブチルウレイド］−
３−（４−ビフェニリル）プロピオン酸（化合物９）お
よび（２Ｓ）−２−［３−［（−）−２−ベンジルオキ
シ−２−カルボキシエチル］−３−イソブチルウレイ
ド］−３−（４−ビフェニリル）プロピオン酸（化合物
ｄ−１）

【化７３】 （２Ｓ）−２−［３−［（２ＲＳ）−２−ベンジルオキ
シ−２−ベンジルオキシカルボニルエチル］−３−イソ
ブチルウレイド］−３−（４−ビフェニリル）プロピオ
ン酸ベンジルエステル（化合物ａ−９、２５２ｍｇ）の
メタノール（１．６ｍｌ）−クロロホルム（１ｍｌ）混
合溶液に、１Ｎ水酸化リチウム（０．８ｍｌ）を加え、
３時間撹拌する。反応液に１０％クエン酸水溶液を加え
て中性にした後、減圧濃縮してメタノールおよびクロロ
ホルムを留去する。得られる溶液に１０％クエン酸水溶
液を加え、酢酸エチルで抽出する。有機層を飽和食塩水
で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮す
る。得られる油状物をシリカゲルカラムクロマトで精製
し、標記化合物（化合物９）６９ｍｇ（３７％）および
（化合物ｄ−１）６４ｍｇ（３４％）をそれぞれ非晶性
粉末として得る。

【０１２０】・（２Ｓ）−２−［３−［（＋）−２−ベ
ンジルオキシ−２−カルボキシエチル］−３−イソブチ
ルウレイド］−３−（４−ビフェニリル）プロピオン酸
（化合物９） ［α］_D ²⁰ −４４．６°（ｃ＝０．３６，クロロホル
ム） ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）２９６０，１７４０，１６０
７，１５３０，１２１０，１１１４，７５９，６９８

【０１２１】・（２Ｓ）−２−［３−［（−）−２−ベ
ンジルオキシ−２−カルボキシエチル］−３−イソブチ
ルウレイド］−３−（４−ビフェニリル）プロピオン酸
（化合物ｄ−１） ［α］_D ²⁰ −６９．８°（ｃ＝０．３６，クロロホル
ム） ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）３３２１，２９６０，１７３
２，１６１１，１５３０，１２０９，１１１２，７５
８，６９８

【０１２２】参考例６と同様の方法を用いて化合物ａ−
２２から化合物２４が得られる。

【０１２３】・（２Ｓ）−２−［３−［（−）−２−ベ
ンジルオキシ−２−カルボキシエチル］−３−イソブチ
ルウレイド］−３−（２−ナフチル）プロピオン酸（化
合物２４） ［α］_D ²⁰ −５６．０°（ｃ＝１．０，クロロホル
ム） ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）３５００〜３０００（ｂｒｏａ
ｄ），２９５８，１７３６，１６０１，１５２８，１４
５４，１２１３，１１１３

【０１２４】参考例７ （２Ｓ）−２−［３−［（２ＲＳ）−２−エトキシカル
ボニル−２−ヒドロキシエチル］−３−イソブチルウレ
イド］−３−フェニルプロピオン酸エチルエステル（化
合物ｅ−１）

【化７４】 窒素雰囲気下、Ｌ−フェニルアラニンエチルエステル塩
酸塩（２９３ｍｇ）、１，１´−カルボニルジイミダゾ
ール（２４７ｍｇ）およびイミダゾール（８６ｍｇ）に
テトラヒドロフラン（４．４ｍｌ）を加え、室温で２０
分間撹拌する。反応液に、（±）−２−ヒドロキシ−３
−（Ｎ−イソブチル）アミノプロピオン酸エチルエステ
ル（２４１ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２ｍｌ）溶液
を加え、３０分間加熱還流をし、反応液を減圧濃縮す
る。得られる油状物を酢酸エチルに溶解し、この溶液を
水ついで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥後、減圧濃縮する。得られる油状物をシリカゲルカ
ラムクロマトで精製し、標記化合物（化合物ｅ−１）３
７８ｍｇ（７３％）を得る。

【０１２５】［α］_D ²⁰ −１５．１°（ｃ＝０．４
０，メタノール） ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ^-1）３３３８，２９６０，１７３
７，１６３４，１５２４，１３７０，１２０１，７５
６，７０２

【０１２６】参考例７と同様の方法を用いて以下の化合
物が得られる。

【０１２７】・（２Ｓ）−２−［３−［（２ＲＳ）−２
−ベンジルオキシカルボニル−２−ヒドロキシエチル］
−３−イソブチルウレイド］−３−（４−ビフェニル）
プロピオン酸ベンジルエステル（化合物ｅ−２） ［α］_D ²⁰ −１９．０°（ｃ＝１．０，メタノール） ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ^-1）３３２５，２９５９，１７４
２，１６３９，１５２０，１４５５，１２６１，１１９
０，７５６，６９８

【０１２８】・（２Ｓ）−２−［３−［（２ＲＳ）−２
−ベンジルオキシカルボニル−２−ヒドロキシエチル］
−３−イソブチルウレイド］−３−［４−（４´−フル
オロ）ビフェニリル］プロピオン酸ベンジルエステル
（化合物ｅ−３） ［α］_D ²⁰ −１９．２°（ｃ＝０．３６，メタノー
ル） ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ^-1）３３５５，３０３３，２９５
９，２８７２，１７４２，１６３４，１５２０，１４９
８，１２１４，１１１１，７５３，６９８

【０１２９】・（２Ｓ）−２−［３−［（２ＲＳ）−２
−ベンジルオキシカルボニル−２−ヒドロキシエチル］
−３−イソブチルウレイド］−３−（２−ナフチル）プ
ロピオン酸ベンジルエステル（化合物ｅ−４） ［α］_D ²⁰ −１９．４°（ｃ＝１．０，メタノール） ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ^-1）３３３８，２９５９，１７３
８，１６３４，１５２０，１１９０

【０１３０】参考例８ （２Ｓ）−３−（４−ビフェニル）−２−［３−［（２
ＲＳ）−２−カルボキシ−２−ヒドロキシエチル］−３
−イソブチルウレイド］プロピオン酸（化合物８）

【化７５】 窒素雰囲気下、（２Ｓ）−２−［３−［（２ＲＳ）−２
−ベンジルオキシカルボニル−２−ヒドロキシエチル］
−３−イソブチルウレイド］−３−（４−ビフェニル）
プロピオン酸ベンジルエステル（化合物ｅ−２、５００
ｍｇ）のエタノール（１６ｍｌ）溶液に、窒素を５分間
吹き込む。５％パラジウムカーボン（５０ｍｇ）を加
え、水素雰囲気下で一晩撹拌する。セライト濾過により
パラジウムカーボンを除去し、濾液を減圧濃縮する。得
られる油状物をシリカゲルカラムクロマトで精製し、標
記化合物（化合物８）２５２ｍｇ（７２％）を非晶性粉
末として得る。

【０１３１】［α］_D ²⁰ −２．７°（ｃ＝０．４８，
メタノール） ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）２９６０，１７３７，１６０
２，１５３１，１４８７，１４６７，１２１７，７６
２，６９７

【０１３２】参考例８と同様の方法を用いて以下の化合
物が得られる。

【０１３３】・化合物ｅ−３から、（２Ｓ）−２−［３
−［（２ＲＳ）−２−カルボキシ−２−ヒドロキシエチ
ル］−３−イソブチルウレイド］−３−［４−（４´−
フルオロ）ビフェニリル］プロピオン酸（化合物１１） ［α］_D ²⁰ −２．５°（ｃ＝０．３２，メタノール） ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）２９６０，１７３２，１６０
３，１５３１，１４９８，１２２６，１１５９，１１１
０，１００８，８１９，７５９

【０１３４】・化合物ｅ−４から、（２Ｓ）−２−［３
−［（２ＲＳ）−２−カルボキシ−２−ヒドロキシエチ
ル］−３−イソブチルウレイド］−３−（２−ナフチ
ル）プロピオン酸（化合物２３） ［α］_D ²⁰ −１３．８°（ｃ＝０．４５，クロロホル
ム） ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）２９５９，１７３６，１６０
１，１５３１，１４３９，１３６９，１２１３，７４６

【０１３５】［製剤例］本化合物の製剤処方の一例を以
下に示す。

【０１３６】 １）錠剤 処方１ １００ｍｇ中 本化合物 １ ｍｇ 乳糖 ６６．４ｍｇ トウモロコシデンプン ２０ ｍｇ カルボキシメチルセルロース カルシウム ６ ｍｇ ヒドロキシプロピルセルロース ４ ｍｇ ステアリン酸 マグネシウム ０．６ｍｇ

【０１３７】上記処方の錠剤に、コーティング剤（例え
ば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マクロゴー
ル、シリコン樹脂等通常のコーティング剤）２ｍｇを用
いてコーティングを施し、目的とするコーティング錠を
得る（以下の処方の錠剤も同じ）。

【０１３８】 処方２ １００ｍｇ中 本化合物 １０ ｍｇ 乳糖 ６１ ｍｇ トウモロコシデンプン １５ ｍｇ カルボキシメチルセルロース カルシウム ５ ｍｇ ヒドロキシプロピルセルロース ５ ｍｇ ステアリン酸 マグネシウム １ ｍｇ タルク １ ｍｇ コーティング剤 ２ ｍｇ

【０１３９】 処方３ ２２０ｍｇ中 本化合物 １００ ｍｇ 乳糖 ６７ ｍｇ トウモロコシデンプン ２０ ｍｇ カルボキシメチルセルロース カルシウム １０ ｍｇ ヒドロキシプロピルセルロース １０ ｍｇ ステアリン酸 マグネシウム ４ ｍｇ タルク ４ ｍｇ コーティング剤 ５ ｍｇ

【０１４０】 ２）カプセル剤 処方１ １５０ｍｇ中 本化合物 １０ ｍｇ 乳糖 １４０ ｍｇ

【０１４１】本化合物と乳糖の混合比を変えることによ
り、本化合物の成分量が１００ｍｇ／カプセルのカプセ
ル剤も調製できる。

【０１４２】 ３）顆粒剤 処方１ １００ｍｇ中 本化合物 ３０ ｍｇ マンニトール ４６．５ｍｇ ポリビニルピロリドンＫ−３０ ７ ｍｇ オイドラギットＲＬ １５ ｍｇ トリアセチン １．５ｍｇ

【０１４３】 ４）注射剤 処方１ １０ｍｌ中 本化合物 １０〜１００ｍｇ 塩化ナトリウム ９０ ｍｇ 水酸化ナトリウム 適量 滅菌精製水 適量

【０１４４】

【発明の効果】

［薬理試験］エンドセリン−１の１５位から２１位を認
識するＣ末端側特異抗体と、エンドセリン−１のＮ末端
側特異抗体のＦａｂ’フラグメントに Horseradish per
oxidase （ＨＲＰ）を標識した抗体で、Ｃ末端側とＮ末
端側とを挟むことによりエンドセリン−１を特異的に測
定する、いわゆるサンドウィッチ型酵素免疫測定法が報
告されている（J. Immunol. Methods, 118, 245-250 (1
989)）。そこで、この文献に記載された方法に準じて、
本化合物のエンドセリン変換酵素への作用を検討した。

【０１４５】（実験方法）本薬理試験で用いた緩衝液を
表１に示す。

【０１４６】

【表１】 酵素標品の調製およびビッグエンドセリン−１を基質と
して用いた酵素反応は、Takaoka らの報告（Biochem. I
nt., 25, 697-704 (1991) ）に準じて以下の方法により
行った。

【０１４７】Sprague-Dawley 系ラット（体重２８０〜
３００ｇ）の肺を、開胸下、生理食塩水にて潅流した後
摘出した。これを５倍量の緩衝液Ａ中でホモジナイズし
た後、４℃で１０分間低速遠心（６００×ｇ）して上清
を得た。その上清を４℃で３０分間超遠心（１０５，０
００×ｇ）して得られたペレットを緩衝液Ａに懸濁する
ことにより酵素標品を得た。

【０１４８】次に、緩衝液Ｂ３５０μｌ、被験化合物溶
液５０μｌおよび酵素標品（１ｍｇ−たん白／ｍｌ）５
０μｌの混合溶液を３７℃で３０分間インキュベーショ
ンした後、ビッグエンドセリン−１の０．１％牛血清ア
ルブミン（ＢＳＡ）含有生理食塩水溶液（１μｇ／ｍ
ｌ）を５０μｌ加え、この混合溶液をさらに３７℃で３
０分間インキュベーションした。これを１００℃で１０
分間煮沸した後、１Ｎ水酸化ナトリウムで中性にし、４
℃で５分間高速遠心（８，０００×ｇ）して上清を得
た。

【０１４９】上清中のエンドセリン−１量を、表２の２
種類の抗体を用いて、下記のサンドウィッチ型酵素免疫
測定法により測定した。

【０１５０】

【表２】 予め、ウェル(well)に固相化用の抗体を１００μｌ添加
し、４℃で一夜放置し、除去した後、緩衝液Ｄを２００
μｌ添加し、さらに４℃で一夜放置し、除去しておく。
このウェルに上記の上清を１００μｌ添加し、３７℃で
１時間放置し、除去した後、標識抗体を１００μｌ添加
し、さらに３７℃で３０分間放置し、除去した。次い
で、ｏ−フェニレンジアミンの緩衝液Ｅ溶液（４ｍｇ／
ｍｌ）を１００μｌ添加し、遮光下、室温で２０分間放
置した。１Ｎ硫酸を１００μｌ添加した後、波長４９２
ｎｍにて吸光度を測定した。

【０１５１】なお、生成したエンドセリン−１量は、既
知量のエンドセリン−１についての波長４９２ｎｍにお
ける吸光度を用いて作成した一次回帰直線から算出し
た。

【０１５２】被験化合物のエンドセリン変換酵素に対す
る阻害作用の程度は、下記の式より求めた阻害率を用い
た。

【０１５３】

【数１】 Ａ：被験化合物非存在下でのエンドセリン−１生成量 Ｂ：被験化合物存在下でのエンドセリン−１生成量

【０１５４】（結果）表３および表４に実験結果の一例
として、 ・（２Ｓ）−３−（４−ビフェニリル）−２−［３−
（２−カルボキシエチル）−３−イソブチルウレイド］
プロピオン酸（化合物１）、 ・（２Ｓ）−３−（４−ビフェニリル）−２−［３−
［（２ＲＳ）−２−カルボキシ−４−フェニルブチル］
−３−イソブチルウレイド］プロピオン酸（化合物
４）、 ・（２Ｓ）−３−（４−ビフェニリル）−２−［３−
［（２ＲＳ）−２−カルボキシ−４−（４−クロロフェ
ニル）ブチル］−３−イソブチルウレイド］プロピオン
酸（化合物５）、 ・（２Ｓ）−３−（４−ビフェニリル）−２−［３−
［（２ＲＳ）−２−カルボキシ−６−フェニルヘキシ
ル）−３−イソブチルウレイド］プロピオン酸（化合物
７）、 ・（２Ｓ）−３−（４−ビフェニリル）−２−［３−
［（２ＲＳ）−２−カルボキシ−２−ヒドロキシエチ
ル）−３−イソブチルウレイド］プロピオン酸（化合物
８）、 ・（２Ｓ）−２−［３−（２−カルボキシエチル）−３
−イソブチルウレイド］−３−（１，１′：２′，１″
−テルフェニル−４−イル）プロピオン酸（化合物１
８）、 ・（２Ｓ）−２−［３−［（２ＲＳ）−２−カルボキシ
−４−フェニルブチル］−３−イソブチルウレイド］−
３−（２−ナフチル）プロピオン酸（化合物２２）、 ・（２Ｓ）−２−［３−［（２ＲＳ）−２−ベンジルオ
キシ−２−カルボキシエチル）−３−イソブチルウレイ
ド］−３−（２−ナフチル）プロピオン酸（化合物２
４） ・（２Ｓ）−３−［２−（１−ブロモ）ナフチル］−２
−［３−（２−カルボキシエチル）−３−イソブチルウ
レイド］プロピオン酸（化合物２５）等、２７化合物に
おける、エンドセリン変換酵素を５０％阻害するのに要
した濃度（ＩＣ50）を示す。

【０１５５】

【表３】

【表４】 表３および表４に示されるように、本化合物はエンドセ
リン変換酵素活性を顕著に阻害することが認められた。

【０１５６】以上のことから、本化合物は優れたエンド
セリン変換酵素阻害活性を有しており、エンドセリンが
深く関与する症状の改善剤、特に脳梗塞等を引き起こす
脳血管攣縮を抑制する脳血流量改善剤、気管支喘息等の
喘息の治療剤および肝移植や腎移植等の臓器移植後の機
能不全防止剤や拒絶反応抑制剤として有用であることが
期待される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 // Ｃ０７Ｃ 275/24 9451−4Ｈ Ｃ０７Ｃ 275/24

Claims (38)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記一般式［Ｉ］で表される化合物また
   はその塩類を有効成分とするエンドセリン変換酵素阻害
   剤。 【化１】 ［式中、Ｒ¹ はエステル、アミドまたはヒドロキサム酸
   に変換されていてもよいカルボキシル基を示す。Ｒ² は
   水素原子、低級アルキル基、フェニル低級アルキル基、
   ヒドロキシ基、低級アルコキシ基またはフェニル低級ア
   ルコキシ基を示し、該フェニル低級アルキル基および該
   フェニル低級アルコキシ基のフェニル環はハロゲン原
   子、低級アルキル基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ
   基、低級アルキレンジオキシ基、ニトロ基、アミノ基ま
   たは低級アルキルアミノ基で置換されていてもよい。Ｒ
   ³ は低級アルキル基またはフェニル低級アルキル基を示
   し、該フェニル低級アルキル基のフェニル環はハロゲン
   原子、低級アルキル基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ
   基または低級アルキレンジオキシ基で置換されていても
   よい。Ｒ⁴ はエステル、アミドまたはヒドロキサム酸に
   変換されていてもよいカルボキシル基を示す。Ｒ⁵ は下
   記一般式［II］、［III ］または［IV］で表される基を
   示す。 【化２】 【化３】 【化４】 Ｒ⁶ は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、ヒド
   ロキシ基、低級アルコキシ基、低級アルキレンジオキシ
   基、ニトロ基、アミノ基または低級アルキルアミノ基を
   示す。Ｒ⁷ は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル
   基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、低級アルキレン
   ジオキシ基、ニトロ基、アミノ基、低級アルキルアミノ
   基、フェニル基またはナフチル基を示し、該フェニル基
   および該ナフチル基はハロゲン原子、低級アルキル基、
   ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、低級アルキレンジオ
   キシ基、ニトロ基、アミノ基または低級アルキルアミノ
   基で置換されていてもよい。Ｒ⁸ は水素原子、ハロゲン
   原子、低級アルキル基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ
   基、低級アルキレンジオキシ基、ニトロ基、アミノ基ま
   たは低級アルキルアミノ基を示す。Ｒ⁹ は水素原子、ハ
   ロゲン原子、低級アルキル基、ヒドロキシ基、低級アル
   コキシ基、低級アルキレンジオキシ基、ニトロ基、アミ
   ノ基、低級アルキルアミノ基、フェニル基またはナフチ
   ル基を示し、該フェニル基および該ナフチル基はハロゲ
   ン原子、低級アルキル基、ヒドロキシ基、低級アルコキ
   シ基、低級アルキレンジオキシ基、ニトロ基、アミノ基
   または低級アルキルアミノ基で置換されていてもよい。
   Ｒ¹⁰は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、ヒド
   ロキシ基、低級アルコキシ基、低級アルキレンジオキシ
   基、ニトロ基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、フェ
   ニル基またはナフチル基を示し、該フェニル基および該
   ナフチル基はハロゲン原子、低級アルキル基、ヒドロキ
   シ基、低級アルコキシ基、低級アルキレンジオキシ基、
   ニトロ基、アミノ基または低級アルキルアミノ基で置換
   されていてもよい。Ａは低級アルキレン基を示す。］
2. 【請求項２】 下記一般式［Ｉ］で表される化合物また
   はその塩類を有効成分とするエンドセリン変換酵素阻害
   剤。 【化５】 ［式中、Ｒ¹ は低級アルキル、低級アルカノイルアミノ
   低級アルキル、フェニル低級アルキル、フェニルもしく
   はインダニルエステルに変換されていてもよいカルボキ
   シル基；アンモニア、低級アルキルアミンもしくはフェ
   ニル低級アルキルアミンとのアミドに変換されていても
   よいカルボキシル基；またはヒドロキサム酸に変換され
   ていてもよいカルボキシル基を示し、該フェニル低級ア
   ルキル、該フェニルおよび該フェニル低級アルキルアミ
   ンのフェニル環はハロゲン原子、低級アルキル基、ヒド
   ロキシ基、低級アルコキシ基、低級アルキレンジオキシ
   基、ニトロ基、アミノ基または低級アルキルアミノ基で
   置換されていてもよい。Ｒ² は水素原子、低級アルキル
   基、フェニル低級アルキル基、ヒドロキシ基、低級アル
   コキシ基またはフェニル低級アルコキシ基を示し、該フ
   ェニル低級アルキル基および該フェニル低級アルコキシ
   基のフェニル環はハロゲン原子、低級アルキル基、ヒド
   ロキシ基、低級アルコキシ基、低級アルキレンジオキシ
   基、ニトロ基、アミノ基または低級アルキルアミノ基で
   置換されていてもよい。Ｒ³ は低級アルキル基またはフ
   ェニル低級アルキル基を示し、該フェニル低級アルキル
   基のフェニル環はハロゲン原子、低級アルキル基、ヒド
   ロキシ基、低級アルコキシ基または低級アルキレンジオ
   キシ基で置換されていてもよい。Ｒ⁴ は低級アルキル、
   低級アルカノイルアミノ低級アルキル、フェニル低級ア
   ルキル、フェニルもしくはインダニルエステルに変換さ
   れていてもよいカルボキシル基；アンモニア、低級アル
   キルアミンもしくはフェニル低級アルキルアミンとのア
   ミドに変換されていてもよいカルボキシル基；またはヒ
   ドロキサム酸に変換されていてもよいカルボキシル基を
   示し、該フェニル低級アルキル、該フェニルおよび該フ
   ェニル低級アルキルアミンのフェニル環はハロゲン原
   子、低級アルキル基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ
   基、低級アルキレンジオキシ基、ニトロ基、アミノ基ま
   たは低級アルキルアミノ基で置換されていてもよい。Ｒ
   ⁵ は下記一般式［II］、［III ］または［IV］で表され
   る基を示す。 【化６】 【化７】 【化８】 Ｒ⁶ は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、ヒド
   ロキシ基、低級アルコキシ基、低級アルキレンジオキシ
   基、ニトロ基、アミノ基または低級アルキルアミノ基を
   示す。Ｒ⁷ は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル
   基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、低級アルキレン
   ジオキシ基、ニトロ基、アミノ基、低級アルキルアミノ
   基、フェニル基またはナフチル基を示し、該フェニル基
   および該ナフチル基はハロゲン原子、低級アルキル基、
   ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、低級アルキレンジオ
   キシ基、ニトロ基、アミノ基または低級アルキルアミノ
   基で置換されていてもよい。Ｒ⁸ は水素原子、ハロゲン
   原子、低級アルキル基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ
   基、低級アルキレンジオキシ基、ニトロ基、アミノ基ま
   たは低級アルキルアミノ基を示す。Ｒ⁹ は水素原子、ハ
   ロゲン原子、低級アルキル基、ヒドロキシ基、低級アル
   コキシ基、低級アルキレンジオキシ基、ニトロ基、アミ
   ノ基、低級アルキルアミノ基、フェニル基またはナフチ
   ル基を示し、該フェニル基および該ナフチル基はハロゲ
   ン原子、低級アルキル基、ヒドロキシ基、低級アルコキ
   シ基、低級アルキレンジオキシ基、ニトロ基、アミノ基
   または低級アルキルアミノ基で置換されていてもよい。
   Ｒ¹⁰は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、ヒド
   ロキシ基、低級アルコキシ基、低級アルキレンジオキシ
   基、ニトロ基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、フェ
   ニル基またはナフチル基を示し、該フェニル基および該
   ナフチル基はハロゲン原子、低級アルキル基、ヒドロキ
   シ基、低級アルコキシ基、低級アルキレンジオキシ基、
   ニトロ基、アミノ基または低級アルキルアミノ基で置換
   されていてもよい。Ａは低級アルキレン基を示す。］
3. 【請求項３】 下記一般式［Ｉ］で表される化合物また
   はその塩類を有効成分とするエンドセリン変換酵素阻害
   剤。 【化９】 ［式中、Ｒ¹ はカルボキシル基を示す。Ｒ² は水素原
   子、低級アルキル基、フェニル低級アルキル基、ヒドロ
   キシ基またはフェニル低級アルコキシ基を示し、該フェ
   ニル低級アルキル基のフェニル環はハロゲン原子で置換
   されていてもよい。Ｒ³ は低級アルキル基を示す。Ｒ⁴
   はカルボキシル基を示す。Ｒ⁵ は下記一般式［II］、
   ［III ］または［IV］で表される基を示す。 【化１０】 【化１１】 【化１２】 Ｒ⁶ は水素原子またはニトロ基を示す。Ｒ⁷ は水素原
   子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基
   またはフェニル基を示す。Ｒ⁸ は水素原子を示す。Ｒ⁹
   は水素原子を示す。Ｒ¹⁰ は水素原子、ハロゲン原子ま
   たは低級アルコキシ基を示す。Ａは低級アルキレン基を
   示す。］
4. 【請求項４】 Ｒ¹ およびＲ⁴ がともにカルボキシル基
   を、Ｒ² が水素原子、イソペンチル基、ベンジル基、フ
   ェネチル基、クロロフェネチル基、フェニルプロピル
   基、フェニルブチル基、ヒドロキシ基またはベンジルオ
   キシ基を、Ｒ³がイソブチル基を、Ｒ⁵ がビフェニリル
   基、フルオロビフェニリル基、クロロビフェニリル基、
   メチルビフェニリル基、メトキシビフェニリル基、ニト
   ロビフェニリル基、テルフェニリル基、ナフチルフェニ
   ル基、ナフチル基、ブロモナフチル基またはメトキシナ
   フチル基を示し、Ａがメチレン基を示す請求項３記載の
   化合物またはその塩類を有効成分とするエンドセリン変
   換酵素阻害剤。
5. 【請求項５】 下記一般式［Ｉ］で表される化合物また
   はその塩類を有効成分とするエンドセリン変換酵素阻害
   剤。 【化１３】 ［式中、Ｒ¹ はカルボキシル基を示す。Ｒ² は水素原
   子、低級アルキル基、フェニル低級アルキル基、ヒドロ
   キシ基またはフェニル低級アルコキシ基を示し、該フェ
   ニル低級アルキル基のフェニル環はハロゲン原子で置換
   されていてもよい。Ｒ³ は低級アルキル基を示す。Ｒ⁴
   はカルボキシル基を示す。Ｒ⁵ は下記一般式［II］また
   は［IV］で表される基を示す。 【化１４】 【化１５】 Ｒ⁶ は水素原子またはニトロ基を示す。Ｒ⁷ は水素原子
   またはフェニル基を示す。Ｒ¹⁰は水素原子またはハロゲ
   ン原子を示す。Ａは低級アルキレン基を示す。］
6. 【請求項６】 Ｒ¹ およびＲ⁴ がともにカルボキシル基
   を、Ｒ² が水素原子、イソペンチル基、フェネチル基、
   クロロフェネチル基、フェニルプロピル基、フェニルブ
   チル基、ヒドロキシ基またはベンジルオキシ基を、Ｒ³
   がイソブチル基を、Ｒ⁵ がビフェニリル基、ニトロビフ
   ェニリル基、テルフェニリル基、ナフチル基またはブロ
   モナフチル基を示し、Ａがメチレン基を示す請求項５記
   載の化合物またはその塩類を有効成分とするエンドセリ
   ン変換酵素阻害剤。
7. 【請求項７】 Ｒ⁵ が下記一般式［II］、［III ］また
   は［IV］で表される基を示す請求項２記載の化合物また
   はその塩類を有効成分とするエンドセリン変換酵素阻害
   剤。 【化１６】 【化１７】 【化１８】 ［式中、Ｒ⁶ は水素原子またはニトロ基を示す。Ｒ⁷ は
   水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコ
   キシ基またはフェニル基を示す。Ｒ⁸ は水素原子を示
   す。Ｒ⁹ は水素原子を示す。Ｒ¹⁰は水素原子、ハロゲン
   原子または低級アルコキシ基を示す。］
8. 【請求項８】 Ｒ⁵ が下記一般式［II］または［IV］で
   表される基を示す請求項２記載の化合物またはその塩類
   を有効成分とするエンドセリン変換酵素阻害剤。 【化１９】 【化２０】 Ｒ⁶ は水素原子またはニトロ基を示す。Ｒ⁷ は水素原子
   またはフェニル基を示す。Ｒ¹⁰は水素原子またはハロゲ
   ン原子を示す。］
9. 【請求項９】 Ｒ⁵ がビフェニリル基、ニトロビフェニ
   リル基、テルフェニリル基、ナフチル基またはブロモナ
   フチル基を示す請求項２記載の化合物またはその塩類を
   有効成分とするエンドセリン変換酵素阻害剤。
10. 【請求項１０】 Ｒ³ が低級アルキル基を示す請求項２
    記載の化合物またはその塩類を有効成分とするエンドセ
    リン変換酵素阻害剤。
11. 【請求項１１】 Ｒ³ がイソブチル基を示す請求項２記
    載の化合物またはその塩類を有効成分とするエンドセリ
    ン変換酵素阻害剤。
12. 【請求項１２】 Ｒ² が水素原子、低級アルキル基、フ
    ェニル低級アルキル基、ヒドロキシ基またはフェニル低
    級アルコキシ基を示し、該フェニル低級アルキル基のフ
    ェニル環はハロゲン原子で置換されていてもよい請求項
    ２記載の化合物またはその塩類を有効成分とするエンド
    セリン変換酵素阻害剤。
13. 【請求項１３】 Ｒ² が水素原子、イソペンチル基、フ
    ェネチル基、クロロフェネチル基、フェニルプロピル
    基、フェニルブチル基、ヒドロキシ基またはベンジルオ
    キシ基を示す請求項２記載の化合物またはその塩類を有
    効成分とするエンドセリン変換酵素阻害剤。
14. 【請求項１４】 Ｒ¹ およびＲ⁴ がともに、カルボキシ
    ル基を示す請求項２記載の化合物またはその塩類を有効
    成分とするエンドセリン変換酵素阻害剤。
15. 【請求項１５】 Ｒ³ が低級アルキル基を示し、Ｒ⁵ が
    下記一般式［II］、［III ］または［IV］で表される基
    を示す請求項２記載の化合物またはその塩類を有効成分
    とするエンドセリン変換酵素阻害剤。 【化２１】 【化２２】 【化２３】 ［式中、Ｒ⁶ は水素原子またはニトロ基を示す。Ｒ⁷ は
    水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコ
    キシ基またはフェニル基を示す。Ｒ⁸ は水素原子を示
    す。Ｒ⁹ は水素原子を示す。Ｒ¹⁰は水素原子、ハロゲン
    原子または低級アルコキシ基を示す。］
16. 【請求項１６】 Ｒ³ が低級アルキル基を示し、Ｒ⁵ が
    下記一般式［II］または［IV］で表される基を示す請求
    項２記載の化合物またはその塩類を有効成分とするエン
    ドセリン変換酵素阻害剤。 【化２４】 【化２５】 ［式中、Ｒ⁶ は水素原子またはニトロ基を示す。Ｒ⁷ は
    水素原子またはフェニル基を示す。Ｒ¹⁰は水素原子また
    はハロゲン原子を示す。］
17. 【請求項１７】 Ｒ³ がイソブチル基を、Ｒ⁵ がビフェ
    ニリル基、ニトロビフェニリル基、テルフェニリル基、
    ナフチル基またはブロモナフチル基を示す請求項２記載
    の化合物またはその塩類を有効成分とするエンドセリン
    変換酵素阻害剤。
18. 【請求項１８】 Ｒ² が水素原子、低級アルキル基、フ
    ェニル低級アルキル基、ヒドロキシ基またはフェニル低
    級アルコキシ基を示し、該フェニル低級アルキル基のフ
    ェニル環はハロゲン原子で置換されていてもよく、Ｒ³
    が低級アルキル基を示し、Ｒ⁵ が下記一般式［II］、
    ［III ］または［IV］で表される基を示す請求項２記載
    の化合物またはその塩類を有効成分とするエンドセリン
    変換酵素阻害剤。 【化２６】 【化２７】 【化２８】 ［式中、Ｒ⁶ は水素原子またはニトロ基を示す。Ｒ⁷ は
    水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコ
    キシ基またはフェニル基を示す。Ｒ⁸ は水素原子を示
    す。Ｒ⁹ は水素原子を示す。Ｒ¹⁰は水素原子、ハロゲン
    原子または低級アルコキシ基を示す。］
19. 【請求項１９】 Ｒ² が水素原子、低級アルキル基、フ
    ェニル低級アルキル基、ヒドロキシ基またはフェニル低
    級アルコキシ基を示し、該フェニル低級アルキル基のフ
    ェニル環はハロゲン原子で置換されていてもよく、Ｒ³
    が低級アルキル基を示し、Ｒ⁵ が下記一般式［II］また
    は［IV］で表される基を示す請求項２記載の化合物また
    はその塩類を有効成分とするエンドセリン変換酵素阻害
    剤。 【化２９】 【化３０】 ［式中、Ｒ⁶ は水素原子またはニトロ基を示す。Ｒ⁷ は
    水素原子またはフェニル基を示す。Ｒ¹⁰は水素原子また
    はハロゲン原子を示す。］
20. 【請求項２０】 Ｒ² が水素原子、イソペンチル基、フ
    ェネチル基、クロロフェネチル基、フェニルプロピル
    基、フェニルブチル基、ヒドロキシ基またはベンジルオ
    キシ基を、Ｒ³ がイソブチル基を、Ｒ⁴ がビフェニリル
    基、ニトロビフェニリル基、テルフェニリル基、ナフチ
    ル基またはブロモナフチル基示し、Ａがメチレン基を示
    す請求項２記載の化合物またはその塩類を有効成分とす
    るエンドセリン変換酵素阻害剤。
21. 【請求項２１】 （２Ｓ）−３−（４−ビフェニリル）
    −２−［３−（２−カルボキシエチル）−３−イソブチ
    ルウレイド］プロピオン酸またはその塩類を有効成分と
    するエンドセリン変換酵素阻害剤。
22. 【請求項２２】 （２Ｓ）−３−（４−ビフェニリル）
    −２−［３−（２−カルボキシ−４−フェニルブチル）
    −３−イソブチルウレイド］プロピオン酸またはその塩
    類を有効成分とするエンドセリン変換酵素阻害剤。
23. 【請求項２３】 （２Ｓ）−３−（４−ビフェニリル）
    −２−［３−［２−カルボキシ−４−（４−クロロフェ
    ニル）ブチル］−３−イソブチルウレイド］プロピオン
    酸またはその塩類を有効成分とするエンドセリン変換酵
    素阻害剤。
24. 【請求項２４】 （２Ｓ）−３−（４−ビフェニリル）
    −２−［３−（２−カルボキシ−６−フェニルヘキシ
    ル）−３−イソブチルウレイド］プロピオン酸またはそ
    の塩類を有効成分とするエンドセリン変換酵素阻害剤。
25. 【請求項２５】 （２Ｓ）−３−（４−ビフェニリル）
    −２−［３−（２−カルボキシ−２−ヒドロキシエチ
    ル）−３−イソブチルウレイド］プロピオン酸またはそ
    の塩類を有効成分とするエンドセリン変換酵素阻害剤。
26. 【請求項２６】 （２Ｓ）−２−［３−（２−カルボキ
    シエチル）−３−イソブチルウレイド］−３−（１，
    １′：２′，１″−テルフェニル−４−イル）プロピオ
    ン酸またはその塩類を有効成分とするエンドセリン変換
    酵素阻害剤。
27. 【請求項２７】 （２Ｓ）−２−［３−（２−カルボキ
    シ−４−フェニルブチル）−３−イソブチルウレイド］
    −３−（２−ナフチル）プロピオン酸またはその塩類を
    有効成分とするエンドセリン変換酵素阻害剤。
28. 【請求項２８】 （２Ｓ）−２−［３−（２−ベンジル
    オキシ−２−カルボキシエチル）−３−イソブチルウレ
    イド］−３−（２−ナフチル）プロピオン酸またはその
    塩類を有効成分とするエンドセリン変換酵素阻害剤。
29. 【請求項２９】 （２Ｓ）−３−［２−（１−ブロモ）
    ナフチル］−２−［３−（２−カルボキシエチル）−３
    −イソブチルウレイド］プロピオン酸またはその塩類を
    有効成分とするエンドセリン変換酵素阻害剤。
30. 【請求項３０】 請求項１から請求項２９記載の化合物
    またはその塩類を有効成分とする脳血流量改善剤。
31. 【請求項３１】 請求項１から請求項２９記載の化合物
    またはその塩類を有効成分とする脳血管攣縮抑制剤。
32. 【請求項３２】 請求項１から請求項２９記載の化合物
    またはその塩類を有効成分とする脳梗塞治療剤。
33. 【請求項３３】 請求項１から請求項２９記載の化合物
    またはその塩類を有効成分とする喘息治療剤。
34. 【請求項３４】 請求項１から請求項２９記載の化合物
    またはその塩類を有効成分とする気管支喘息治療剤。
35. 【請求項３５】 請求項１から請求項２９記載の化合物
    またはその塩類を有効成分とする臓器移植後の機能不全
    防止剤。
36. 【請求項３６】 請求項１から請求項２９記載の化合物
    またはその塩類を有効成分とする肝移植後の機能不全防
    止剤。
37. 【請求項３７】 請求項１から請求項２９記載の化合物
    またはその塩類を有効成分とする臓器移植後の拒絶反応
    抑制剤。
38. 【請求項３８】 請求項１から請求項２９記載の化合物
    またはその塩類を有効成分とする腎移植後の拒絶反応抑
    制剤。