JPH09143073A - 持続性ニフエジピン製剤 - Google Patents

持続性ニフエジピン製剤

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JPH09143073A
JPH09143073A JP7331217A JP33121795A JPH09143073A JP H09143073 A JPH09143073 A JP H09143073A JP 7331217 A JP7331217 A JP 7331217A JP 33121795 A JP33121795 A JP 33121795A JP H09143073 A JPH09143073 A JP H09143073A
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治雄 金崎
Rufutenberuku Herumuuto
ヘルムート・ルフテンベルク
Tentaa Ururitsuhi
ウルリツヒ・テンター
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 １日１回の服用で臨床的に十分な効果を発揮
する持続性ニフェジピン固形製剤を提供する。 【解決手段】 芯部及び外殻部のそれぞれにニフェジピ
ンを含有する有核錠剤であって、該錠剤からのニフェジ
ピンの溶出率が（ａ） 日本薬局方の溶出試験第２法に
よるシンカーを使用する溶出試験において、 ２時間後 １０〜４０％ ４時間後 ３０〜６５％ ６時間後 ５５％以上 であり、そして（ｂ） 日本薬局方の崩壊試験法による
溶出試験において、 ３時間後 ２０〜４５％ ４時間後 ３０〜６５％ であることを特徴とするニフェジピン含有有核錠剤。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は持続性のニフェジピン固
形製剤に関し、さらに詳しくは、１日１回投与で臨床的
に十分有用な血圧降下作用を発揮しうる持続性のニフェ
ジピン含有有核錠剤に関する。
【０００２】
【従来の技術及び課題】ニフェジピンの持続性固形製剤
として、従来、特定の比表面積をもつニフェジピン結晶
と製薬学的に許容しうる不活性な添加剤を含有するニフ
ェジピン含有錠剤が提案されている（特公昭５９−１４
４４６号公報）が、この錠剤では臨床的に十分有用な効
果を発揮するためには１日２回の投与を必要とする。
【０００３】しかしながら、比較的長期にわたって処置
しなければならない高血圧症等の処置の場合、１日の薬
剤の投与回数が多いと煩わしいばかりでなく、患者が服
用を忘れたり、あるいは服用が不規則となることがあ
り、治療の確実性及び安全性の観点から問題となること
がある。そのため、従来より、高血圧症の処置剤である
ニフェジピンに対しても、１日１回で臨床的に十分有用
な効果を発揮する製剤（以下、「１日１回錠」という）
の開発が強く要望されている。
【０００４】このような要望に応えるものとして、特公
平６−１１６９９号公報には、ニフェジピンを速放性形
態で含有する芯部と、ニフェジピンを徐放性形態で含有
するコーテイングとからなるニフェジピン固形製剤が開
示されている。この固形製剤においては、コーテイング
を徐放性形態とするために親水性ゲル形成性重合体が使
用されている。
【０００５】本発明の目的は、ニフェジピンの有効血中
濃度を長時間（通常２４時間又はそれ以上）にわたって
持続し、１日１回の投与で臨床的に十分有効な効果を発
揮することができニフェジピン製剤を提供することであ
る。
【０００６】本発明の他の目的は、機械的刺激の強い環
境に対し耐性を有し、食物との相互作用や消化管運動依
存性を最小限に抑えることのできるニフェジピン製剤を
提供することである。
【０００７】本発明のさらに別の目的は、芯部が徐放性
であるにもかかわらず高いバイオアベイラビリティーを
示し、かつ、長時間、好ましくは少なくとも２４時間に
わたってニフェジピンの有効血中濃度を維持する製剤を
提供することである。
【０００８】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記の如
き目的を達成するため、前掲の特公平６−１１６９９号
公報に開示されているような芯部とそれを被覆する外殻
部のそれぞれにニフェジピンを含有する徐放性有核錠剤
について検討を重ねた結果、今回、芯部をニフェジピン
と親水性ゲル形成性高分子物質を含有する侵食性マトリ
ックス構造とし、且つ外殻部をニフェジピン及び親水性
ゲル形成性高分子物質に加えて、さらに崩壊抑制作用物
質を含有する侵食性マトリックス構造とすることによ
り、前記目的を達成しうることを見い出し、本発明を完
成するに至った。
【０００９】かくして、本発明は、ニフェジピン及び親
水性ゲル形成性高分子物質を含有する芯部と、該芯部を
被覆するニフェジピン、親水性ゲル形成性高分子物質及
び崩壊抑制作用物質を含有する外殻部とからなるニフェ
ジピン含有有核錠剤であって、該錠剤からのニフェジピ
ンの溶出率が（ａ） 日本薬局方の溶出試験第２法によ
るシンカーを使用する溶出試験において、 ２時間後 １０〜４０％ ４時間後 ３０〜６５％ ６時間後 ５５％以上 であり、そして（ｂ） 日本薬局方の崩壊試験法による
溶出試験において、 ３時間後 ２０〜４５％ ４時間後 ３０〜６５％ であることを特徴とするニフェジピン含有有核錠剤を提
供するものである。
【００１０】本発明の錠剤は、前掲の特公平６−１１６
９９号公報に記載の製剤に比べて、外殻部に崩壊抑制作
用物質を含有する点及び芯部からのニフェジピンの溶出
が遅延化されている点に大きな特徴を有する。
【００１１】以下、本発明の錠剤についてさらに詳細に
説明する。
【００１２】本発明の錠剤は、芯部とそれを被覆する外
殻部とから構成される有核錠剤であり、芯部はニフェジ
ピンと親水性ゲル形成性高分子物質を含有する。この芯
部に配合される親水性ゲル形成性高分子物質は、水と接
触したときに膨潤しゲル状となる高分子量の物質であ
り、例えば、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセ
ルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロ
ース（ＨＰＭＣ）、カルボキシメチルセルロースナトリ
ウム等のセルロース誘導体やポリビニルアルコール等を
例示することができる。中でも、セルロースのヒドロキ
シ低級アルキルエーテル、殊に、ヒドロキシプロピルセ
ルロース（ＨＰＣ）が特に好適である。ここで「低級」
は炭素数６個以下であることを意味する。上記ＨＰＣと
しては、粘度の異なる種々のＨＰＣ、例えば、２０℃に
おける２％水溶液の粘度が約６〜約１０ｃｐの低粘度Ｈ
ＰＣ（ＨＰＣ−Ｌ）、粘度が約１５０〜４００ｃｐの中
粘度ＨＰＣ（ＨＰＣ−Ｍ）及び粘度が約１０００〜約４
０００ｃｐの高粘度ＨＰＣを用いることができる。一般
に粘度の高いＨＰＣを用いると製剤からの活性成分の放
出速度は低下し、粘度の低いＨＰＣを用いるとその放出
速度は増大する傾向がみられるから、上記粘度の異なる
ＨＰＣを適宜選び且つ適当に組合せることにより、芯部
からのニフェジピンの放出性を調節することができる。
【００１３】芯部は上記親水性ゲル形成性高分子物質
を、芯部の重量を基準にして一般に５〜９０重量％、好
ましくは１０〜８０重量％、さらに好ましくは１０〜７
０重量％の範囲内で含有することができる。
【００１４】また、芯部には、親水性ゲル形成性高分子
物質のほかに、必要に応じて、例えば、トウモロコシデ
ンプン、バレイショデンプン、アルファデンプン、デキ
ストリン、カルボキシメチルデンプン等のデンプン類、
乳糖、白糖、ぶどう糖、マンニトール、ソルビトール等
の糖類、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、メ
タケイ酸アルミン酸マグネシウム、リン酸カルシウム、
炭酸カルシウム等の無機塩類、パラフィン、ワックス、
高級脂肪酸等の油脂類、セルロース類等の賦形剤；デン
プン類、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメ
チルスターチナトリウム、カルボキシメチルセルロー
ス、カルボキシメチルセルロースカルシウム、低置換度
ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース、架橋
ポリビニルピロリドン等の崩壊剤；ステアリン酸マグネ
シウム、タルク、合成ケイ酸アルミニウム等の滑沢剤；
各種の食用色素等の着色剤；各種界面活性剤等の溶解補
助剤などを含ませることができる。
【００１５】本発明における１日１回錠という目的に対
して、芯部の最終的組成は、該芯部と同一組成の錠剤か
らのニフェジピンの溶出率が、日本薬局方の溶出試験第
２法によるシンカーを使用しない溶出試験（以下、「局
方第２法溶出試験（シンカー不使用）」という）におい
て、一般に ４５分後 ２０〜７０％、好ましくは２５〜６５
％、より好ましくは３０〜６０％ ２時間後 ６５％以上 好ましくは７０％以上、
より好ましくは７５％以上 となるように調節することが望ましい。
【００１６】ここで、局方第２法溶出試験（シンカー不
使用）は、下記の条件下で実施されたものである。
【００１７】 試験液：ラウリル硫酸ナトリウムを１％含有するｐＨ
６.８のリン酸緩衝液９００ｍｌ 温 度：３７℃ 回転数：毎分７５回転。
【００１８】なお、上記溶出試験に用いる芯部と同一組
成の錠剤としては、本発明の有核錠剤の芯部の打錠条件
と同じ条件下で打錠することによって調製されたものを
使用する。
【００１９】一方、本発明の錠剤は、外殻部に、ニフェ
ジピン及び親水性ゲル形成性高分子物質に加えて、さら
に、崩壊抑制作用物質を含有する点に大きな特徴を有す
るものである。ここで崩壊抑制作用物質は、薬学的に受
容可能で薬理学的に不活性な物質であって、前記ニフェ
ジピン及び親水性ゲル形成性高分子物質とともにｐＨ非
依存性のマトリックスを形成し、外殻部に強度を与え、
もって消化管のような機械的刺激の強い環境下で該外殻
部が徐々にかつ安定的に崩壊することを可能ならしめる
ものである。そのような崩壊抑制作用物質の例として
は、徐放性製剤の基剤やフィルムとして通常使用される
ｐＨ非依存性の特定の水不溶性高分子が挙げられ、好ま
しくは、水不溶性のメタクリレートコポリマー、エチル
セルロースや酢酸セルロースのような水不溶性セルロー
スを使用することができる。なかでも、下記式（Ｉ）、
（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）
【００２０】
【化１】
【００２１】で示される３つの繰返し単位よりなるアク
リル酸エチル・メタアクリル酸メチル・メタアクリル酸
塩化トリメチルアンモニウムエチル共重合体（以下、
「アミノアルキルメタクリレート共重合体」という）が
特に好ましい。
【００２２】上記アミノアルキルメタクリレート共重合
体としては、上記式（Ｉ）、（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）の
繰返し単位の重量比（Ｉ）／（ＩＩ）／（ＩＩＩ）が１
／２／０.１〜０.２であるものが好ましく、また、粘度
が約１〜約４センチストークスの範囲内にあるものが好
ましい。そのようなアミノアルキルメタクリレート共重
合体は市販されており、オイドラギット（Eudragit）Ｒ
Ｓ又はＲＬなる商品名［ドイツ、レーム・ファーマ社
（Roehm Pharma GmbH）製］で入手することができる。
【００２３】外殻部は、かかる崩壊抑制作用物質を、該
外殻部の重量を基準にして一般に５〜５０重量％、好ま
しくは７.５〜４０重量％、さらに好ましくは１０〜３
０重量％の範囲内で含有することができる。
【００２４】また、外殻部に配合される親水性ゲル形成
性高分子物質としては、芯部に配合する親水性ゲル形成
性高分子物質として前述したものを同様に例示すること
ができ、外殻部に望まれる薬剤放出性等を考慮して適宜
選択することができる。
【００２５】外殻部は親水性ゲル形成性高分子物質を、
外殻部の重量を基準にして一般に３０〜９０重量％、好
ましくは３５〜８５重量％、さらに好ましくは４０〜８
０重量％の範囲内で含有することができる。
【００２６】さらに、外殻部は、ニフェジピン、親水性
ゲル形成性高分子物質及び崩壊抑制作用物質に加えて、
必要に応じて、例えば、トウモロコシデンプン、バレイ
ショデンプン、アルファデンプン、デキストリン、カル
ボキシメチルデンプン等のデンプン類、乳糖、白糖、ぶ
どう糖、マンニトール、ソルビトール等の糖類、軽質無
水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミ
ン酸マグネシウム、リン酸カルシウム、炭酸カルシウム
等の無機塩類、パラフィン、ワックス、高級脂肪酸等の
油脂類、セルロース類等の賦形剤；デンプン類、クロス
カルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナ
トリウム、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメ
チルセルロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピ
ルセルロース、結晶セルロース、架橋ポリビニルピロリ
ドン等の崩壊剤；ステアリン酸マグネシウム、タルク、
合成ケイ酸アルミニウム等の滑沢剤；各種の食用色素等
の着色剤；各種界面活性剤等の溶解補助剤などを含ませ
ることができる。
【００２７】外殻部の最終的な組成は、該外殻部と同一
組成の錠剤からのニフェジピンの溶出率が、（ａ） 日
本薬局方の溶出試験第２法によるシンカーを使用する溶
出試験（以下、「局方第２法溶出試験（シンカー使
用）」という）において、 ２時間後 ２０〜５０％、好ましくは２５〜４５
％、より好ましくは３０〜４０％、 ４時間後 ４０〜９０％、好ましくは４５〜８５
％、より好ましくは５０〜８０％、 ６時間後 ７５％以上、好ましくは８０％以上、
より好ましくは８５％以上 であり、そして（ｂ） 日本薬局方の崩壊試験法による
溶出試験（以下、「局方崩壊試験装置法」という）にお
いて、 ３時間後 ３０〜６０％、好ましくは３５〜５５
％、より好ましくは４０〜５０％、 ４時間後 ４０〜９０％、好ましくは４５〜８５
％、より好ましくは５０〜８０％ となるように調節することが望ましい。
【００２８】本明細書において、局方第２法溶出試験
（シンカー使用）は下記の条件下で実施されたものであ
る。
【００２９】 試験液：ラウリル硫酸ナトリウムを１％含有するｐＨ
６.８のリン酸緩衝液９００ｍｌ 温 度：３７℃ 回転数：毎分１００回転 シンカーの固定位置：試験液の液面と撹拌翼の上端との
中間で且つ容器壁から１０ｍｍ離れた位置に、線径１.
０ｍｍ以下の耐酸性針金で固定。
【００３０】また、局方崩壊試験装置法は、下記の条件
下で実施されたものである。
【００３１】 試験液：ラウリル硫酸ナトリウムを１％含有するｐＨ
６.８のリン酸緩衝液９００ｍｌ 温 度：３７℃ 補助盤使用。
【００３２】なお、上記溶出試験に用いる外殻部と同一
組成の錠剤は、本発明の有核錠剤の打錠条件と同じ条件
下で、ただし、芯部を用いることなく、打錠することに
よって調製されたものを使用する。
【００３３】以上に述べた成分・組成をもつ芯部と外殻
部とからなる本発明の有核錠剤は、例えば、それ自体既
知の方法で芯部となる内核錠をつくり、次いで、有核打
錠機（プレスコーター）を用いて該内核錠を前述した組
成の外殻部で被覆することにより製造することができ
る。
【００３４】その際の打錠条件は厳密に制限されるもの
ではなく、最終錠剤に望まれる溶出特性等に応じて変え
ることができるが、通常、内核錠（芯部）の打錠圧は
０.１〜１トン程度が適当であり、また有核錠の打錠圧
は０.５〜２トン程度が適当である。
【００３５】また、芯部（内核錠）の直径は一般に３〜
７ｍｍの範囲内にあり、そして最終有核錠剤（裸錠）の
直径は通常７〜１２ｍｍの範囲内にあるのが望ましい。
【００３６】また、上記内核錠（芯部）は外殻部で被覆
するに先立ち、薄いフィルムコーティングを施してもよ
い。該フィルムコーティング基剤としては、例えば、Ｈ
ＰＣ、ＨＰＭＣ、ヒドロキシエチルセルロース、メチル
ヒドロキシエチルセルロース等のセルロース系水溶性コ
ーティング基剤や、ヒドロキシプロピルメチルセルロー
スフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースア
セテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロ
ース、酢酸フタル酸セルロース等のセルロース系腸溶性
コーティング基剤、あるいはメタアクリル酸コポリマ
ー、セラック等その他の腸溶性フィルムコーティング基
剤があげられる。
【００３７】さらに、最終錠剤には少なくとも１層の遮
光性のフィルムコーティングを設けてもよい。そのよう
な遮光性のフィルムコーティングとしては、例えば、三
二酸化鉄及び／又は酸化チタン等の遮光剤を適量配合し
たセルロース系水溶性コーティングがあげられる。該セ
ルロース系水溶性コーティングとしては、中でも造膜性
の点でＨＰＭＣを用いるのが好適であり、２０℃におけ
る２％水溶液の粘度が１００ｃｐ以下、特に１５ｃｐ以
下のＨＰＭＣが特に好適である。これらのフィルムコー
ティング基剤には、必要に応じてポリエチレングリコー
ル等の可塑剤を添加することができる。
【００３８】このようにして調製される本発明の有核錠
剤は、以下に述べる如きニフェジピンの溶出特性を発揮
する。すなわち、該有核錠剤からのニフェジピンの溶出
率が、（ａ） 局方第２法（シンカー使用）溶出試験に
おいて、 ２時間後 １０〜４０％、好ましくは１５〜３５
％、より好ましくは２０〜２９％、 ４時間後 ３０〜６５％、好ましくは３５〜６０
％、より好ましくは３９〜５６％、 ６時間後 ５５％以上、好ましくは６０％以上、
より好ましくは６５％以上 であり、そして（ｂ） 局方崩壊試験装置法において、 ３時間後 ２０〜４５％、好ましくは２５〜４０
％、より好ましくは２８〜３５％、 ４時間後 ３０〜６５％、好ましくは３５〜６０
％、より好ましくは４０〜５５％ である溶出パターン（プロファイル）を示す。
【００３９】本発明の有核錠剤はニフェジピンを１錠あ
たり一般に１０〜１２０ｍｇ、好ましくは２０〜９０ｍ
ｇ含有することができる。芯部と外殻部におけるニフェ
ジピンの含有量の相対的割合は特に制限されるものでは
ないが、芯部のニフェジピン含有量／外殻部のニフェジ
ピン含有量の重量比は一般に１／７〜３／１、特に１／
５〜２／１の範囲内とすることができる。
【００４０】また、本発明の錠剤中に配合分散せしめら
れるニフェジピンの性状は特に制限されるものではない
が、通常、沈降法又はレーザー回折散乱式粒度分布測定
において、メディアン径が約１〜３０μｍ程度、又はガ
ス吸着法による測定で比表面積が０.５〜１０ｍ2／ｇ程
度の微粉砕されたニフェジピン結晶が好適に使用され
る。また、ニフェジピンをポリビニルピロリドン等と共
に非晶質としたもの、ニフェジピンを一旦有機溶媒に溶
解した後軽質無水ケイ酸等の多孔質物質に吸着させたも
の等も使用できる。
【００４１】
【作用】本発明の有核錠剤は、以上に述べた構成を有す
るため、経口投与後、上部消化管において消化液や水分
を吸収して外殻部が侵食マトリックスを形成するが、そ
の機械的強度により、消化管の運動によっても容易に崩
壊することがなく、外側から確実に徐々にゲル状とな
り、時間の経過と共に表面からニフェジピンを安定に放
出し、次いで外殻部のマトリックス層からの薬物放出が
完了する頃、製剤は水分の少ない下部消化管に到達し、
芯部からの薬物放出が開始する。
【００４２】従って、本発明の錠剤は、消化管の強い蠕
動／機械的運動に対する安定性が改善され、１日１回の
投与でニフェジピンの有効血中濃度を維持するという優
れた効果を奏する。
【００４３】
【実施例】以下、実施例により本発明をさらに具体的に
説明する。
【００４４】なお、実施例中、「オイドラギット ＲＳ
ＰＯＬ」はアクリル酸エチル・メタアクリル酸メチル・
メタアクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチル共重
合体に対するドイツ、レーム・ファーマ社の商品名であ
る。
【００４５】また、ＨＰＣ−Ｌ及びＨＰＣ−Ｍとしては
それぞれ、日本曹達（株）製のヒドロキシプロピルセル
ロース、粘度６.０〜１０.０ｃｐ（２％水溶液、２０
℃）及び同、粘度１５０〜４００ｃｐ（２％水溶液、２
０℃）を用い、そしてＨＰＭＣとしては、信越化学工業
（株）製のヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１
０、１５ｃｐ（２％水溶液、２０℃）を用いた。
【００４６】実施例１ ニフェジピン（微粉砕結晶） ７.０ｇ 乳糖 １６.４ｇ ＨＰＣ−Ｌ ２１.４ｇ 上記原料を均一に混合し造粒後、乾燥し、整粒した。こ
れにステアリン酸マグネシウム０.２ｇを加えて混合し
た後、単発打錠機（Korsch EKO）を用いて打錠圧０.５
トンで打錠して、１錠重量が４５ｍｇの芯部錠剤（直径
５ｍｍ、厚み２ｍｍ）を作製した。
【００４７】 ニフェジピン（微粉砕結晶） ３３.０ｇ ＨＰＣ−Ｌ １１６.７ｇ ＨＰＣ−Ｍ ４９.０ｇ オイドラギットＲＳＰＯＬ ５０.０ｇ 上記原料を均一に混合し造粒後、乾燥し、整粒した。こ
れにステアリン酸マグネシウム１.３ｇを加えて混合し
た。この組成物を外殻部とし、先に作製した芯部錠剤と
共に有核打錠機（菊水クリーンプレスコレクト１８Ｄ
Ｃ）を用いて打錠圧１トンで打錠して、１錠中ニフェジ
ピンを４０ｍｇ含有する重量２９５ｍｇの有核錠剤（直
径９ｍｍ、厚み５ｍｍ）を作製した。さらに、 ＨＰＭＣ（１５ｃｐ） ３.０ｍｇ ポリエチレングリコール４０００ １.０ｍｇ 三二酸化鉄 １.０ｍｇ から成るフィルムコーティングを施し、総重量３００ｍ
ｇの錠剤を製した。
【００４８】実施例２ ニフェジピン（微粉砕結晶） １５.０ｇ 乳糖 ２４.１ｇ ＨＰＣ−Ｌ ５.７ｇ 上記原料を均一に混合し造粒後、乾燥し、整粒した。こ
れにステアリン酸マグネシウム０.２ｇを加えて混合し
た後、単発打錠機（Korsch EKO）を用いて打錠圧０.５
トンで打錠して、１錠重量が４５ｍｇの芯部錠剤（直径
５ｍｍ、厚み２ｍｍ）を作製した。
【００４９】 ニフェジピン（微粉砕結晶） ２５.０ｇ ＨＰＣ−Ｌ １２４.７ｇ ＨＰＣ−Ｍ ４９.０ｇ オイドラギットＲＳＰＯＬ ５０.０ｇ 上記原料を均一に混合し造粒後、乾燥し、整粒した。こ
れにステアリン酸マグネシウム１.３ｇを加えて混合し
た。この組成物を外殻部とし、先に作製した芯部錠剤と
共に有核打錠機（菊水クリーンプレスコレクト１８Ｄ
Ｃ）を用いて打錠圧１トンで打錠して、１錠中ニフェジ
ピンを４０ｍｇ含有する重量２９５ｍｇの有核錠剤（直
径９ｍｍ、厚み５ｍｍ）を作製した。さらにこれに実施
例１と同様のフィルムコーティングを施した。
【００５０】実施例３ ニフェジピン（微粉砕結晶） ７.５ｇ 乳糖 ２０.３ｇ ＨＰＣ−Ｌ １７.０ｇ 上記原料を均一に混合し造粒後、乾燥し、整粒した。こ
れにステアリン酸マグネシウム０.２ｇを加えて混合し
た後、単発打錠機（Korsch EKO）を用いて打錠圧０.５
トンで打錠して、１錠重量が４５ｍｇの芯部錠剤（直径
５ｍｍ、厚み２ｍｍ）を作製した。
【００５１】 ニフェジピン（微粉砕結晶） １２.５ｇ ＨＰＣ−Ｌ １４１.２ｇ ＨＰＣ−Ｍ ４５.０ｇ オイドラギットＲＳＰＯＬ ５０.０ｇ 上記原料を均一に混合し造粒後、乾燥し、整粒した。こ
れにステアリン酸マグネシウム１.３ｇを加えて混合し
た。この組成物を外殻部とし、先に作製した芯部錠剤と
共に有核打錠機（菊水クリーンプレスコレクト１８Ｄ
Ｃ）を用いて打錠圧１トンで打錠して、１錠中ニフェジ
ピンを２０ｍｇ含有する重量２９５ｍｇの有核錠剤（直
径９ｍｍ、厚み５ｍｍ）を作製した。さらにこれに実施
例１と同様のフィルムコーティングを施した。
【００５２】実施例４ ニフェジピン（微粉砕結晶） ３.７５ｇ 乳糖 ２６.０５ｇ ＨＰＣ−Ｌ ２０.０ｇ 上記原料を均一に混合し造粒後、乾燥し、整粒した。こ
れにステアリン酸マグネシウム０.２ｇを加えて混合し
た後、単発打錠機（Korsch EKO）を用いて打錠圧０.５
トンで打錠して、１錠重量が５０ｍｇの芯部錠剤（直径
５ｍｍ、厚み２ｍｍ）を作製した。
【００５３】 ニフェジピン（微粉砕結晶） ６.２５ｇ ＨＰＣ−Ｌ １４７.４５ｇ ＨＰＣ−Ｍ ４５.０ｇ オイドラギットＲＳＰＯＬ ５０.０ｇ 上記原料を均一に混合し造粒後、乾燥し、整粒した。こ
れにステアリン酸マグネシウム１.３ｇを加えて混合し
た。この組成物を外殻部とし、先に作製した芯部錠剤と
共に有核打錠機（菊水クリーンプレスコレクト１８Ｄ
Ｃ）を用いて打錠圧１トンで打錠して、１錠中ニフェジ
ピンを２０ｍｇ含有する重量３００ｍｇの有核錠剤（直
径９ｍｍ、厚み５ｍｍ）を作製した。さらにこれに実施
例１と同様のフィルムコーティングを施した。
【００５４】比較例１ ニフェジピン（微粉砕結晶） ７.０ｇ 乳糖 １５.０ｇ コーンスターチ １７.８５ｇ 架橋ポリビニルピロリドン ５.０ｇ 結晶セルロース ５.０ｇ 上記原料を均一に混合し造粒後、乾燥し、整粒した。こ
れにステアリン酸マグネシウム０.１５ｇを加えて混合
した後、単発打錠機（Korsch EKO）を用いて打錠圧０.
５トンで打錠して、１錠重量が５０ｍｇの芯部錠剤（直
径５ｍｍ、厚み２ｍｍ）を作製した。
【００５５】 ニフェジピン（微粉砕結晶） ３３.０ｇ ＨＰＣ−Ｌ １１０.０ｇ ＨＰＣ−Ｍ ７０.０ｇ 乳糖 ３５.３ｇ 上記原料を均一に混合し造粒後、乾燥し、整粒した。こ
れにステアリン酸マグネシウム１.７ｇを加えて混合し
た。この組成物を被覆部（外殻部）とし、先に作製した
芯部錠剤と共に有核打錠機（菊水クリーンプレスコレク
ト１８ＤＣ）を用いて打錠圧１トンで打錠して、１錠中
ニフェジピンを４０ｍｇ含有する重量３００ｍｇの有核
錠剤（直径９ｍｍ、厚み５ｍｍ）を作製した。さらにこ
れに実施例１と同様のフィルムコーティングを施した。
【００５６】比較例２ ニフェジピン（微粉砕結晶） １５.０ｇ 乳糖 １０.０ｇ 架橋ポリビニルピロリドン ５.０ｇ 結晶セルロース １７.２ｇ ポリビニルピロリドン １.８ｇ ポリソルベート８０ ０.８ｇ 上記原料を均一に混合し造粒後、乾燥し、整粒した。こ
れにステアリン酸マグネシウム０.２ｇを加えて混合し
た後、単発打錠機（Korsch EKO）を用いて打錠圧０.５
トンで打錠して、１錠重量が５０ｍｇの芯部錠剤（直径
５ｍｍ、厚み２ｍｍ）を作製した。
【００５７】 ニフェジピン（微粉砕結晶） ２５.０ｇ ＨＰＣ−Ｌ ２５.０ｇ ＨＰＣ−Ｍ １５５.０ｇ 乳糖 ４４.０ｇ 上記原料を均一に混合し造粒後、乾燥し、整粒した。こ
れにステアリン酸マグネシウム１.０ｇを加えて混合し
た。この組成物を被覆部（外殻部）とし、先に作製した
芯部錠剤と共に有核打錠機（菊水クリーンプレスコレク
ト１８ＤＣ）を用いて打錠圧１トンで打錠して、１錠中
ニフェジピンを４０ｍｇ含有する重量３００ｍｇの有核
錠剤（直径９ｍｍ、厚み５ｍｍ）を作製した。さらにこ
れに実施例１と同様のフィルムコーティングを施した。
【００５８】比較例３ ニフェジピン（微粉砕結晶） ３３.０ｇ ＨＰＣ−Ｌ ２.７ｇ ＨＰＣ−Ｍ １６３.０ｇ オイドラギットＲＳＰＯＬ ５０.０ｇ 上記原料を均一に混合し造粒後、乾燥し、整粒した。こ
れにステアリン酸マグネシウム１.３ｇを加えて混合し
た。この組成物を外殻部とし、実施例１で作製したと同
じ芯部錠剤と共に有核打錠機（菊水クリーンプレスコレ
クト１８ＤＣ）を用いて打錠圧１トンで打錠して、１錠
中ニフェジピンを４０ｍｇ含有する重量２９５ｍｇの有
核錠剤（直径９ｍｍ、厚み５ｍｍ）を作製した。さらに
これに実施例１と同様のフィルムコーティングを施し
た。
【００５９】試験例 実施例１、２及び比較例１〜３の各錠剤及び市販の１日
２回投与型持続性ニフェジピン錠剤（商品名：アダラー
トＬ錠２０ｍｇ；ニフェジピン２０ｍｇ含有）を各１錠
健常成人男子１２名に空腹時に単回経口投与したときの
ニフェジピンの血中動態を比較した。結果を表１に示
す。
【００６０】
【表１】
【００６１】以上の結果から明らかなとおり、本発明に
従う実施例の錠剤を投与したとき、投与２４時間後のニ
フェジピンの血中濃度は、市販の１日２回投与型持続性
ニフェジピン錠剤を投与したときの投与１２時間後のニ
フェジピンの血中濃度以上であった。従って、実施例の
錠剤は投与後少なくとも２４時間は薬理効果を維持する
ことが期待される。更に、実施例の錠剤を投与したと
き、ニフェジピンの最高血中濃度は、市販の１日２回投
与型持続性ニフェジピン錠剤を投与したときのそれとほ
ぼ同等であった。
【００６２】そして、実施例の錠剤を投与したときの血
中濃度曲線下面積（ＡＵＣ）は、市販の１日２回投与型
持続性ニフェジピン錠剤を投与したときのそれのほぼ２
倍であり、優れたバイオアベイラビリティーを示すこと
が確認された。
【００６３】一方、比較例の錠剤と比較すると、２４時
間後のニフェジピンの血中濃度は、実施例の錠剤を投与
したときの方が高かった。
【００６４】実施例１、２及び比較例１〜３で作製した
有核錠剤、及び実施例２の外殻部と同一組成の錠剤から
のニフェジピンの溶出パターンを表２、図１及び図２に
示す。
【００６５】
【表２】
【００６６】実施例１、２及び比較例１〜２で作製した
有核錠剤の芯部と同一組成の錠剤からのニフェジピンの
溶出パターンを表３に示す。
【００６７】
【表３】
【図面の簡単な説明】
【図１】実施例及び比較例の各錠剤からのニフェジピン
の局方第２法溶出試験(シンカー使用)による溶出パター
ンを示す。
【図２】実施例及び比較例の各錠剤からのニフェジピン
の局方崩壊試験装置法による溶出パターンを示す。
フロントページの続き (72)発明者 金崎 治雄 滋賀県甲賀郡甲賀町大字鳥居野字中山谷 121−１ バイエル薬品株式会社滋賀工場 内 (72)発明者 ヘルムート・ルフテンベルク ドイツ連邦共和国53859ニーダーカツセ ル・ヴイントミユーレンシユトラツセ11ア ー (72)発明者 ウルリツヒ・テンター ドイツ連邦共和国42655ゾーリンゲン・ホ ツセンハオザーシユトラツセ123 (72)発明者 アンドレアス・オーム ドイツ連邦共和国41468ノイス・ザンクト ゲオルクシユトラツセ36

Claims (9)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 ニフェジピン及び親水性ゲル形成性高分
    子物質を含有する芯部と、該芯部を被覆するニフェジピ
    ン、親水性ゲル形成性高分子物質及び崩壊抑制作用物質
    を含有する外殻部とからなるニフェジピン含有有核錠剤
    であって、該錠剤からのニフェジピンの溶出率が（ａ）
    日本薬局方の溶出試験第２法によるシンカーを使用す
    る溶出試験において、 ２時間後 １０〜４０％ ４時間後 ３０〜６５％ ６時間後 ５５％以上 であり、そして（ｂ） 日本薬局方の崩壊試験法による
    溶出試験において、 ３時間後 ２０〜４５％ ４時間後 ３０〜６５％ であることを特徴とするニフェジピン含有有核錠剤。
  2. 【請求項２】 該錠剤からのニフェジピンの溶出率が
    （ａ） 日本薬局方の溶出試験第２法によるシンカーを
    使用する溶出試験において、 ２時間後 １５〜３５％ ４時間後 ３５〜６０％ ６時間後 ６０％以上 であり、そして（ｂ） 日本薬局方の崩壊試験法による
    溶出試験において、 ３時間後 ２５〜４０％ ４時間後 ３５〜６０％ である請求項１記載の錠剤。
  3. 【請求項３】 該芯部と同一組成の錠剤からのニフェジ
    ピンの溶出率が、日本薬局方の溶出試験第２法によるシ
    ンカーを使用しない溶出試験において、 ４５分後 ２０〜７０％ ２時間後 ６５％以上 である請求項１又は２記載の錠剤。
  4. 【請求項４】 該外殻部と同一組成の錠剤からのニフェ
    ジピンの溶出率が、（ａ） 日本薬局方の溶出試験第２
    法によるシンカーを使用する溶出試験において、 ２時間後 ２０〜５０％ ４時間後 ４０〜９０％ ６時間後 ７５％以上 であり、そして（ｂ） 日本薬局方の崩壊試験法による
    溶出試験において、 ３時間後 ３０〜６０％ ４時間後 ４０〜９０％ である請求項１〜３のいずれかに記載の錠剤。
  5. 【請求項５】 該芯部が５〜９０重量％の親水性ゲル形
    成性高分子物質を含有し、そして該外殻部が３０〜９０
    重量％の親水性ゲル形成性高分子物質及び５〜５０重量
    ％の崩壊抑制作用物質を含有する請求項１〜４のいずれ
    かに記載の錠剤。
  6. 【請求項６】 該芯部が１０〜８０重量％の親水性ゲル
    形成性高分子物質を含有し、そして該外殻部が３５〜８
    ５重量％の親水性ゲル形成性高分子物質及び７.５〜４
    ０重量％の崩壊抑制作用物質を含有する請求項５記載の
    錠剤。
  7. 【請求項７】 該芯部が１０〜７０重量％の親水性ゲル
    形成性高分子物質を含有し、そして該外殻部が４０〜８
    ０重量％の親水性ゲル形成性高分子物質及び１０〜３０
    重量％の崩壊抑制作用物質を含有する請求項５記載の錠
    剤。
  8. 【請求項８】 該崩壊抑制作用物質がアクリル酸エチル
    ・メタアクリル酸メチル・メタアクリル酸塩化トリメチ
    ルアンモニウムエチル共重合体である請求項１〜７のい
    ずれかに記載の錠剤。
  9. 【請求項９】 該親水性ゲル形成性高分子物質がセルロ
    ースのヒドロキシ低級アルキルエーテルである請求項１
    〜８のいずれかに記載の錠剤。
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