JPH09143163A - 含窒素ヘテロ芳香族アミド類の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 カルバモイル基を有する含窒素ヘテロ芳香族
アミド類を高収率で合成する工業的に有効な製造方法を
提供する。 【解決手段】 下記一般式（Ａ）で表される含窒素ヘテ
ロ芳香族エステル化合物をルイス酸存在下、下記一般式
（Ｂ）で表されるアミン類と反応させることを特徴とす
る下記一般式（Ｃ）で表される含窒素ヘテロ芳香族アミ
ド類の製造方法。（式中、Ｘは５または６員環ヘテロ芳
香環を形成し得る原子群を表し、Ｒ¹はアルキル基を表
し、Ｒ² およびＲ³ はそれぞれ、水素原子、アルキル
基、アリール基、または複素環基を表し、互いに結合し
て環を形成してもよい。） 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は染料中間体、医薬、
農薬などに有用な含窒素ヘテロ芳香族アミド類の製造方
法に関し、さらに詳しくは、ルイス酸を活性化剤として
用いて、含窒素ヘテロ芳香族エステル化合物とアミン類
から含窒素ヘテロ芳香族アミド類を製造する方法に関す
る。

【０００２】

【従来の技術】窒素原子の隣接位にカルバモイル基を有
する含窒素ヘテロ芳香族アミド類は例えば、染料中間
体、医薬、農薬などの骨格として有用な化合物である。
（特開昭５１−７７３２７、同６３−１３９９４９、特
開平６−２１１８５２、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３
７，２４４５（１９８４）など）

【０００３】含窒素ヘテロ芳香族アミド類の合成方法
は、従来、いくつか知られているが、一般的にはエステ
ルのアミノリシスによるものである（特開昭６３−１３
９９４９、特開平６−２１１８５２、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈ
ｅｍ．，３７，２４４５（１９８４）など）。しかし、
アミンがモルホリンやアニリンのように求核性が低下し
た二級アミンや芳香族アミンの場合、高温、長時間の反
応条件が必要であり、工業的な製造方法には適さないも
のであった。

【０００４】エステルのアミノリシスによらない含窒素
ヘテロ芳香族アミド類の合成方法もいくつか知られてい
る。例えば、カルボキシ体とスルホン酸塩化物誘導体を
反応させ、混合酸無水物を経てアミド化する方法などで
ある。しかし多段階の工程を余分に必要とするため、コ
ストアップにつながるという欠点を有するものである。

【０００５】エステルのアミノリシスによるアミド化反
応にルイス酸を用いる方法は、ルイス酸とアミン類が反
応し、アミン類が消費されたりルイス酸性が低下したり
するために一般にはあまり用いられる事はない。しか
し、少数ではあるが次の例が知られている。 R.D. Gless, Jr., Synth. Comm., 16, 633 (1986) ２−クロロプロピオン酸エステルのアミノリシス F. Porta, M. Pizzotti, C. Crotti and S. Cenini,
Gazz. Chim. Ital.,118, 475 (1988) 酢酸またはプロピオン酸エチルの一級アミンによるアミ
ノリシス J.I. Levin, E. Turos and S.M. Weinreb, Synth. Co
mm., 12, 989 (1982) アルキルアルミニウムを用いるアミノリシス

【０００６】しかし、とでは、基質がごく一部の脂
肪族エステルとアミン類に限られるうえでは例えばア
ニリンのような求核性に乏しい芳香族アミンとは反応し
がたく、また、は種々のエステル類に応用されている
ものの、試薬として用いられるトリメチルアルミニウム
が発火性禁水性化合物であり、工業的製造方法としては
問題のある方法であった。

【０００７】

【発明が解決しようとする課題】従って本発明の目的
は、有用な含窒素ヘテロ芳香族アミド類を高収率で合成
する工業的に有効な製造方法を提供することにある。

【０００８】

【課題を解決するための手段】本発明者は、含窒素ヘテ
ロ芳香族エステルをアミノリシスすることで該含窒素ヘ
テロ芳香族アミドを合成する方法を研究した。その結
果、含窒素ヘテロ芳香族エステルのアミン類によるアミ
ノリシスが、ルイス酸を活性化剤として用いることによ
って容易に進行し、該含窒素ヘテロ芳香族アミドが製造
できることを見いだした。さらに、本発明者は、上記活
性化に用いられるルイス酸は、触媒として作用すること
を見いだした。このことは、工業的に製造する上で、反
応後の後処理や生産物の取り出し、環境保全の観点から
きわめて有意義なことである。

【０００９】すなわち、本発明の目的は、一般式（Ａ）
で表される化合物をルイス酸存在下、下記一般式（Ｂ）
で表されるアミン類と反応させることを特徴とする下記
一般式（Ｃ）で表される含窒素ヘテロ芳香族アミド類の
製造方法によって達成された。

【００１０】

【化２】

【００１１】（式中、Ｘは５または６員環ヘテロ芳香環
を形成し得る原子群を表し、Ｒ¹はアルキル基を表し、
Ｒ² およびＲ³ はそれぞれ、水素原子、アルキル基、ア
リール基、または複素環基を表し、互いに結合して環を
形成してもよい。）

【００１２】次に一般式（Ａ）について詳細に説明す
る。Ｘは炭素原子、窒素原子、酸素原子、または硫黄原
子から構成される５または６員環ヘテロ芳香環を形成し
得る原子団で、これらの原子団は、炭素原子、酸素原
子、窒素原子、または硫黄原子で連結される有機置換基
や水酸基、ハロゲン原子、スルホン酸基などの置換基を
有していてもよい。これらの有機置換基は、例えば、ア
ルキル基、アリール基、複素環基、シアノ基、アシル
基、カルボキシル基、アリールオキシ基、アルコキシ
基、複素環オキシ基、アミノ基、スルファモイルアミノ
基、スルホンアミド基、アルキルチオ基、アリールチオ
基、複素環チオ基、スルファモイル基、スルホニル基、
スルフィニル基である。

【００１３】Ｘで形成される５または６員環ヘテロ芳香
環はその置換基同士が結合してさらに縮環していてもよ
い Ｘで形成される５または６員環ヘテロ芳香環を具体的に
説明する。Ｘで形成される５または６員環ヘテロ芳香環
は例えば、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジ
ン、トリアジン類、イミダゾール、トリアゾール類、オ
キサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾ
ール、オキサジアゾール、チアジアゾール、キノリン、
ベンゾピリミジン、ベンズイミダゾール、ベンズオキサ
ゾール、プリンなどである。

【００１４】Ｘで形成される５または６員環ヘテロ芳香
環は炭素原子と窒素原子のみから形成される５または６
員環ヘテロ芳香環、または炭素原子と窒素原子と硫黄原
子のみから形成される５員環ヘテロ芳香環、またはベン
ズオキサゾールが好ましく、ピリジン、ピリミジン、ピ
ラジン、ピラゾール、イミダゾール、キノリン、チアゾ
ール、イソチアゾール、１，３，４−チアジアゾールが
さらに好ましく、ピリジン、イミダゾールが最も好まし
い。

【００１５】Ｒ¹はアルキル基を表すが、置換されてい
てもよく、詳しくは、炭素数１から１２の直鎖または分
岐鎖のアルキル基であり、具体的には、メチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチ
ル、１−（２−エチルヘキシル）、デシル、ドデシル、
シクロペンチル、シクロヘキシル基などである。

【００１６】Ｒ¹は好ましくは、炭素数１から６のアル
キル基であり、さらに好ましくは、炭素数１から４の直
鎖アルキル基であり、特に好ましいのはメチル基、また
はエチル基である。

【００１７】次に一般式（Ａ）で表される５または６員
環ヘテロ環芳香族エステル類の具体例を示すが、もちろ
ん、これらに限定されることはない。

【００１８】

【化３】

【００１９】次に一般式（Ｂ）について詳細に説明す
る。本発明で用いられる一般式（Ｂ）で表されるアミン
類は、一般式（Ｃ）で表される５または６員環含窒素ヘ
テロ芳香環アミド類のＲ²，Ｒ³で表される基を有するア
ンモニア、または、一級もしくは二級のアミン類であ
る。

【００２０】Ｒ²、Ｒ³について詳しく述べる。Ｒ²、Ｒ³
は水素原子、アルキル基、アリール基、または複素環基
を表すが、それらはいずれも置換されていてもよく、詳
しく述べるとアルキル基は炭素数１から１２の直鎖また
は分岐鎖のアルキル基を表し、Ｒ²とＲ³のアルキル基が
互いに連結して環を形成していてもよい。アリール基は
炭素数６から１０のフェニル基、またはナフチル基を表
し、複素環基は５から７員環の飽和または不飽和の複素
環基を表す。これらの基は、炭素原子、酸素原子、窒素
原子、または硫黄原子で連結される有機置換基や水酸
基、ハロゲン原子、スルホン酸基などの置換基を有して
いてもよい。これらの有機置換基は、例えば、アルキル
基、アリール基、複素環基、シアノ基、アシル基、カル
ボキシル基、アリールオキシ基、アルコキシ基、複素環
オキシ基、アミノ基、スルファモイルアミノ基、スルホ
ンアミド基、アルキルチオ基、アリールチオ基、複素環
チオ基、スルファモイル基、スルホニル基、スルフィニ
ル基である。

【００２１】Ｒ²，Ｒ³で表される置換基を具体的にさら
に詳しく説明する。Ｒ²，Ｒ³で表されるアルキル基は、
例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ
−ブチル、ｓ−ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシ
ル、メトキシエチル、２−ヒドロキシエチル、カルボキ
シメチル、フェノキシエチル、メタンスルホニルエチ
ル、（３−ペンタデシルフェノキシ）プロピル、３−
（２，４−ジアミルフェノキシ）プロピル、２−スルホ
エチル、４−スルホブチル、２’−スルホベンジル基な
どである。

【００２２】Ｒ²，Ｒ³で表されるアルキル基が互いに連
結して形成する環は、５、または６員環で、さらに詳し
く説明すれば、例えば、ピロリジン、ピペリジン、４−
メチルピペラジン、４−エチルピペラジン、モルホリン
などである。Ｒ²、Ｒ³で表されるアリール基は、例え
ば、フェニル、４−トリル、４−メトキシフェニル、
２，４−キシリル、２−クロロフェニル、４−カルボキ
シフェニル、４−スルホフェニル、２，５−ジスルホフ
ェニル、１−ナフチル、１−（３，５−ジスルホナフチ
ル）基などである。

【００２３】Ｒ²、Ｒ³で表される複素環基は、例えば、
２−テトラヒドロフラニル、２−テトラヒドロチエニ
ル、１−ピペリジノ、２−ピリジル、１−ピラゾリル、
２−チエニル、２−ピリミジニル、２−ベンゾチアゾリ
ル、３−（１，１−ジオキソテトラヒドロチエニル）基
などである。

【００２４】Ｒ²、Ｒ³のアルキル基は、好ましくは、炭
素数１から７のアルキル基であり、さらに好ましくは、
カルボキシル基、スルホ基、アルコキシ基、または水酸
基で置換された炭素数１から７のアルキル基か無置換の
メチル基である。Ｒ²、Ｒ³で表されるアルキル基が互い
に連結して形成する環は、好ましくはピロリジン、ピペ
リジン、４−メチルピペラジン、モルホリンであり、さ
らに好ましくは、モルホリンである。

【００２５】Ｒ²、Ｒ³で表されるアリール基は好ましく
は、フェニル基であり、さらに好ましくは、カルボキシ
ル基、またはスルホ基で置換されたフェニル基である。

【００２６】Ｒ²、Ｒ³は、水素原子、メチル基、カルボ
キシエチル基、スルホ基で置換された炭素数２から４の
直鎖アルキル基、４−スルホフェニル基、２，５−ジス
ルホフェニル基、または、Ｒ²、Ｒ³が互いに連結して形
成するモルホリノ基が特に好ましく、モルホリノ基が最
も好ましい。

【００２７】次に本発明で用いられるアミン類について
説明する。本発明で用いられるアミン類は、アンモニ
ア、置換又は無置換の、一級又は二級の、アルキル、ア
リール、又は複素環基を有するアミンであり、これらの
アルキル、アリール、又は複素環基は、化合物（Ｂ）の
Ｒ²、Ｒ³で表わされる置換基である。

【００２８】本発明で用いられるアミン類を具体例で更
に詳しく説明すれば、例えば、アンモニア、メチルアミ
ン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミ
ン、ｎ−ブチルアミン、ｓ−ブチルアミン、シクロペン
チルアミン、シクロヘキシルアミン、メトキシエチルア
ミン、２−ヒドロキシエチルアミン、グリシン、フェノ
キシエチルアミン、メタンスルホニルエチルアミン、
（３−ペンタデシルフェノキシ）プロピルアミン、３−
（２，４−ジアミルフェノキシ）プロピルアミン、２−
スルホエチルアミン、４−スルホブチルアミン、２’−
スルホベンジルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミ
ン、ジプロピルアミン、ジｎ−ブチルアミン、ジ（メト
キシエチル）アミン、ジ（２−ヒドロキシエチル）アミ
ン、グリシン、ピロリジン、ピペリジン、４−メチルピ
ペラジン、４−エチルピペラジン、モルホリンなどのア
ルキルアミン、アニリン、４−トルイジン、４−アニシ
ジン、２，４−ジメチルアニリン、２−クロロアニリ
ン、４−ニトロアニリン、４−アミノ安息香酸、４−ア
ミノベンゼンスルホン酸、２−アミノベンゼン−１，４
−ジスルホン酸、１−ナフチルアミン、１−アミノ−ナ
フタレン−３，５−ジスルホン酸などのアリールアミ
ン、２−テトラヒドロフラニルアミン、２−テトラヒド
ロチエニルアミン、２−ピリジルアミン、ピラゾール、
２−チエニルアミン、２−ピリミジニルアミン、２−ベ
ンゾチアゾリルアミン、３−（１，１−ジオキソテトラ
ヒドロチエニル）アミンなどの複素環アミンである。

【００２９】次に本発明で用いられるルイス酸について
説明する。電子受容体として働くルイス酸の中心元素
は、ホウ素、アルミニウム、珪素、スズなどの典型元
素、または、チタン、鉄、ニッケル、銅、亜鉛などの第
四周期の遷移金属元素である。

【００３０】ルイス酸の配位子は、塩化物イオン、フッ
化物イオンなどのハロゲン化物イオン、エトキシド、プ
ロポキシド、ブトキシドなどのアルコキシイオンであ
り、ルイス酸の中心元素に対し、これらの配位子は、一
種類でもよいが、二種類以上を組み合わせてもよい。ル
イス酸が二種類以上の配位子を持つ場合、そのようなル
イス酸は予め調製してもよいが、よく知られた方法で、
ｉｎ−ｓｉｔｕで配位子交換反応によって合成してもよ
い（富士薫、野出学、有機合成化学、４２，１９４（１
９８４））。

【００３１】本発明で用いられるルイス酸は、具体的に
は、三フッ化ホウ素や三塩化ホウ素、三臭化ホウ素など
の三ハロゲン化ホウ素、塩化アルミニウムや臭化アルミ
ニウムなどの三ハロゲン化アルミニウム、四塩化スズな
どの四ハロゲン化スズ、二塩化スズなどの二ハロゲン化
スズ、四塩化チタンなどの四ハロゲン化チタン、三塩化
チタンなどの三ハロゲン化チタン、チタンイソプロポキ
シドなどのチタンアルコキシド、二塩化鉄などの二ハロ
ゲン化鉄、三塩化鉄などの三ハロゲン化鉄、二塩化ニッ
ケルなどの二ハロゲン化ニッケル、塩化亜鉛や臭化亜鉛
などのハロゲン化亜鉛などである。

【００３２】ルイス酸としてより好ましくは、三ハロゲ
ン化ホウ素、三ハロゲン化アルミニウム、四ハロゲン化
スズ、四ハロゲン化チタン、チタンアルコキシド、三ハ
ロゲン化鉄、ハロゲン化亜鉛であり、さらに好ましく
は、三塩化鉄、塩化アルミニウム、チタンイソプロポキ
シド、四塩化チタン、塩化亜鉛であり、最も好ましいの
は塩化アルミニウムである。

【００３３】本発明で用いられるルイス酸は任意の量を
用いることが出来るが、その範囲はアミン類に対し、
０．０００５当量から、１当量である。更に、触媒とし
て用いることが好ましく、その場合、０．０００５当量
から０．３５当量が好ましく、０．００５等量から０．
２等量が特に好ましい。本発明の反応では、ルイス酸の
反応性を調節する目的で、非求核性のアミンを加えても
よい。そのようなアミンとはトリエチルアミンなどの三
級アミン類、ジエチルアニリンなどの三級アニリン類、
ピリジン、コリジンなどのピリジン類、ＤＢＵなどであ
る。

【００３４】非求核性アミンの中で、ピリジン類が好ま
しく、２−メチルピリジン、２，６−ルチジン、γ−コ
リジンがより好ましく、２，６−ルチジン、γ−コリジ
ンが最も好ましい。

【００３５】本発明の反応では種々の溶媒を用いること
が出来る。例えば、トルエン、キシレンなどの芳香族炭
化水素溶媒、クロロホルム、クロルベンゼン、ｏ−ジク
ロルベンゼンなどのハロゲン化炭化水素溶媒、テトラヒ
ドロフラン、ジメトキシエタンなどのエーテル溶媒、ジ
メチルスルホキシド、スルホランなどである。また、ア
ミン類を過剰に用い、それ自身を溶媒としてもよい。

【００３６】溶媒のうち、好ましくは、トルエン、キシ
レン、クメン、クロルベンゼン、ｏ−ジクロルベンゼ
ン、ジメトキシエタン、スルホラン、過剰のアミンそれ
自身であり、さらに好ましくは、トルエン、キシレン、
クロルベンゼン、または、過剰のアミンそれ自身であ
り、過剰のアミンを用いるのが最も好ましい。

【００３７】反応温度は、０℃から２００℃であり、な
かでも２０℃から１５０℃が好ましく、モルホリンと反
応させる場合、８０℃から１３０℃がさらに好ましい。
反応は、生成物が酸化されることを防ぐために窒素雰囲
気下で行うことが好ましい。次に本発明で合成されるヘ
テロ芳香族アミド類の具体例を示すが、もちろん、これ
らに限定されるものではない。

【００３８】

【化４】

【００３９】

【実施例】以下実施例によって本発明を更に詳細に説明
する。 実施例１〔ピコリン酸アニリドＣ−１の合成〕 ピコリン酸エチル３．０２ｇ（２０ｍｍｏｌ）とアニリ
ン１４．６ｇ（１６０ｍｍｏｌ）と塩化アルミニウム
０．２７ｇ（２ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、１１０℃で
３時間２０分撹拌した。冷却後、酢酸エチル１００ｍｌ
で希釈し、２規定塩酸で洗い、さらに、重曹水と食塩水
で洗った。酢酸エチルをエバポレートして目的とするピ
コリン酸アニリドを得た。３．７４ｇ（９４％）、融点
（イソプロパノール）７６−７７℃。

【００４０】比較例１ 塩化アルミニウムを加えない以外は実施例と全く同一の
条件下反応を行った。目的とするピコリン酸アニリドの
生成は全く認められなかった。

【００４１】実施例２〔ピコリン酸アニリドＣ−１の合
成〕 ピコリン酸エチル０．７６ｇ（５ｍｍｏｌ）とアニリン
０．５１ｇ（５．５ｍｍｏｌ）と塩化アルミニウム６７
ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）と２，６−ルチジン０．２７ｇ
（２．５ｍｍｏｌ）とクロルベンゼン９ｍｌを窒素雰囲
気下、１００℃で７時間撹拌した。冷却後、酢酸エチル
１５ｍｌで希釈し、０．５規定塩酸で洗い、さらに、重
曹水と食塩水で洗った。酢酸エチルをエバポレートして
目的とするピコリン酸アニリドを得た。０．９３ｇ（９
３％）。

【００４２】実施例３〔ピコリン酸４−ニトロアニリド
Ｃ−２の合成〕 ピコリン酸エチル０．７６ｇ（５ｍｍｏｌ）とｐ−ニト
ロアニリン０．７６ｇ（５．５ｍｍｏｌ）と塩化アルミ
ニウム６７ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）と２，６−ルチジン
０．２７ｇ（２．５ｍｍｏｌ）とクロルベンゼン９ｍｌ
を窒素雰囲気下、１２０℃で８時間撹拌した。冷却後、
酢酸エチル８００ｍｌで希釈し、２規定塩酸で洗い、さ
らに、重曹水と食塩水で洗った。酢酸エチルをエバポレ
ートして得られた粘稠なオイル０．９８ｇにエタノール
５ｍｌを加えると結晶化し、目的とするピコリン酸４−
ニトロアニリドが得られた。０．７１ｇ（５８％）。融
点２３６−２３７℃。

【００４３】実施例４〔４−メチル−５−イミダゾール
カルボキソアニリドＣ−７の合成〕 ４−メチル−５−イミダゾールカルボン酸エチル３．０
８ｇ（２０ｍｍｏｌ）とアニリン１４．６ｇ（１６０ｍ
ｍｏｌ）と塩化アルミニウム０．２７ｇ（２ｍｍｏｌ）
を窒素雰囲気下、１１０℃で１．５時間撹拌した。冷却
後、エタノールで希釈し、析出物を濾取して目的とする
アニリドを得た。４．１ｇ（定量的）、融点２５８−２
５９℃。

【００４４】

【発明の効果】本発明の、含窒素ヘテロ芳香族エステル
化合物をルイス酸存在下アミン類と反応させることを特
徴とする含窒素ヘテロ芳香族アミド類の製造方法は反応
温度を低く設定でき、また、反応時間も短縮することが
出来、含窒素ヘテロ芳香族アミド類の合成に広く用いる
ことが出来る。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 277/68 Ｃ０７Ｄ 239/55 285/12 285/12 Ｂ

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記一般式（Ａ）で表される含窒素ヘテ
   ロ芳香族エステル化合物をルイス酸存在下、下記一般式
   （Ｂ）で表されるアミン類と反応させることを特徴とす
   る下記一般式（Ｃ）で表される含窒素ヘテロ芳香族アミ
   ド類の製造方法。 【化１】 （式中、Ｘは５または６員環ヘテロ芳香環を形成し得る
   原子群を表し、Ｒ¹はアルキル基を表し、Ｒ² およびＲ
   ³ はそれぞれ、水素原子、アルキル基、アリール基、ま
   たは複素環基を表し、互いに結合して環を形成してもよ
   い。）
2. 【請求項２】 前記ルイス酸をアミン類に対し０．００
   ０５当量から０．３５当量用いることを特徴とする請求
   項１記載のヘテロ芳香族アミド類の製造方法。