JPH09151134A - 心筋保護液 - Google Patents
心筋保護液Info
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- JPH09151134A JPH09151134A JP7313193A JP31319395A JPH09151134A JP H09151134 A JPH09151134 A JP H09151134A JP 7313193 A JP7313193 A JP 7313193A JP 31319395 A JP31319395 A JP 31319395A JP H09151134 A JPH09151134 A JP H09151134A
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- JP
- Japan
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- hbs
- solution
- histidine
- myocardium
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- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 虚血に弱い肥大心筋や病的心筋を保護し、局
所冷却を用いず、無血視野で安全に手術を行うことを可
能とし、良好な心機能回復が得られる心筋保護液を提供
する。 【解決手段】 ヒスチジンを９０ｍＭ／Ｌ〜１１０ｍＭ
／Ｌ、アデノシンを０．０５ｍＭ／Ｌ〜２ｍＭ／Ｌ含有
する心筋保護液。
所冷却を用いず、無血視野で安全に手術を行うことを可
能とし、良好な心機能回復が得られる心筋保護液を提供
する。 【解決手段】 ヒスチジンを９０ｍＭ／Ｌ〜１１０ｍＭ
／Ｌ、アデノシンを０．０５ｍＭ／Ｌ〜２ｍＭ／Ｌ含有
する心筋保護液。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は心筋保護液に係り、
特に、肥大心筋や病的な状態にある心筋の保護に適した
心筋保護液に関するものである。
特に、肥大心筋や病的な状態にある心筋の保護に適した
心筋保護液に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】 一般に、開心術中は心臓を停止し、こ
の心臓を心筋保護液を用いて保持し、同時に人工心肺と
いう補助手段を用いている。
の心臓を心筋保護液を用いて保持し、同時に人工心肺と
いう補助手段を用いている。
【０００３】この心筋のポンプとしての作用は、細胞内
のエネルギー状態、各種イオン（特に、Ｃａ2+，Ｎ
ａ+ ，Ｐｉ）の細胞内濃度、あるいは細胞内のｐＨ、ｃ
ｏｎｔｒａｃｔｉｌｅ ｐｒｏｔａｉｎ のＣａ2+イオ
ンに対する親和性によって決定されている。従って、心
筋を保護するには、これらのバランスを良好に保つこと
がきわめて重要である。
のエネルギー状態、各種イオン（特に、Ｃａ2+，Ｎ
ａ+ ，Ｐｉ）の細胞内濃度、あるいは細胞内のｐＨ、ｃ
ｏｎｔｒａｃｔｉｌｅ ｐｒｏｔａｉｎ のＣａ2+イオ
ンに対する親和性によって決定されている。従って、心
筋を保護するには、これらのバランスを良好に保つこと
がきわめて重要である。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】しかし、現時点におけ
る心筋保護の中心概念は、超低温で心筋を保持し、その
代謝を抑制することにある。すなわち、虚血時に生じる
ＡＴＰの加水分解によるエネルギー消費、水素イオン
（Ｈ+ ）やラクテートの蓄積を最小限にとどめ、手術後
の再灌流に備えようとするものである。従って、開心術
時には、人工心肺によって体温を低温（２８〜３０℃）
に維持するだけでなく、氷を用いて心筋の局所冷却（４
℃程度）を行う必要がある。
る心筋保護の中心概念は、超低温で心筋を保持し、その
代謝を抑制することにある。すなわち、虚血時に生じる
ＡＴＰの加水分解によるエネルギー消費、水素イオン
（Ｈ+ ）やラクテートの蓄積を最小限にとどめ、手術後
の再灌流に備えようとするものである。従って、開心術
時には、人工心肺によって体温を低温（２８〜３０℃）
に維持するだけでなく、氷を用いて心筋の局所冷却（４
℃程度）を行う必要がある。
【０００５】しかしながら、心筋を氷を用いて冷却する
従来の方法では、手術視野を狭めることとなり、円滑な
手術の進行の妨げとなっていた。また、上記の氷は一般
にラクテートリンゲル液から作られているため、手術中
は心臓がラクテート液中に浸漬された状態となる。しか
し、このような状態では、虚血時の溶液拡散能力が高
く、イオンの濃度勾配不均衡を生じ、虚血解除後、再灌
流した時の傷害を増幅するといわれている。
従来の方法では、手術視野を狭めることとなり、円滑な
手術の進行の妨げとなっていた。また、上記の氷は一般
にラクテートリンゲル液から作られているため、手術中
は心臓がラクテート液中に浸漬された状態となる。しか
し、このような状態では、虚血時の溶液拡散能力が高
く、イオンの濃度勾配不均衡を生じ、虚血解除後、再灌
流した時の傷害を増幅するといわれている。
【０００６】また、近年、ｗａｒｍ ｂｌｏｏｄを用
い、阻血を作ることなく化学的に心停止を達成し、手術
を安全に行えるとするｗａｒｍ ｈｅａｒｔ ｓｕｒｇ
ｅｒｙという方法が普及しつつある。しかしながら、こ
の方法は、非常に繁雑であり、また、１分間に１５０〜
２００ｃｃの心筋保護液が投与されるため、手術視野の
確保が困難であり、さらに、体温を低温に維持しないた
め、他の臓器傷害、特に脳傷害を招く危険性が高く、現
時点では一般的な方法とはいえない。
い、阻血を作ることなく化学的に心停止を達成し、手術
を安全に行えるとするｗａｒｍ ｈｅａｒｔ ｓｕｒｇ
ｅｒｙという方法が普及しつつある。しかしながら、こ
の方法は、非常に繁雑であり、また、１分間に１５０〜
２００ｃｃの心筋保護液が投与されるため、手術視野の
確保が困難であり、さらに、体温を低温に維持しないた
め、他の臓器傷害、特に脳傷害を招く危険性が高く、現
時点では一般的な方法とはいえない。
【０００７】本発明は、上述したような従来技術の問題
点を解消するために提案されたもので、その目的は、虚
血に弱い肥大心筋や病的心筋を保護し、局所冷却を用い
ず、無血視野で安全に手術を行うことを可能とし、良好
な心機能回復が得られる心筋保護液を提供することにあ
る。
点を解消するために提案されたもので、その目的は、虚
血に弱い肥大心筋や病的心筋を保護し、局所冷却を用い
ず、無血視野で安全に手術を行うことを可能とし、良好
な心機能回復が得られる心筋保護液を提供することにあ
る。
【０００８】
【課題を解決するための手段】上記の目的を達成するた
めに、請求項１に記載の心筋保護液は、ヒスチジンを９
０ｍＭ／Ｌ〜１１０ｍＭ／Ｌ、アデノシンを０．０５ｍ
Ｍ／Ｌ〜２ｍＭ／Ｌ含有することを特徴とするものであ
る。
めに、請求項１に記載の心筋保護液は、ヒスチジンを９
０ｍＭ／Ｌ〜１１０ｍＭ／Ｌ、アデノシンを０．０５ｍ
Ｍ／Ｌ〜２ｍＭ／Ｌ含有することを特徴とするものであ
る。
【０００９】また、請求項２に記載の心筋保護液は、ヒ
スチジンを９０ｍＭ／Ｌ〜１１０ｍＭ／Ｌ、アデノシン
を０．０５ｍＭ／Ｌ〜２ｍＭ／Ｌ含有し、肥大心筋の保
存に用いることを特徴とするものである。
スチジンを９０ｍＭ／Ｌ〜１１０ｍＭ／Ｌ、アデノシン
を０．０５ｍＭ／Ｌ〜２ｍＭ／Ｌ含有し、肥大心筋の保
存に用いることを特徴とするものである。
【００１０】請求項３に記載の発明は、請求項１または
請求項２に記載の心筋保護液において、解糖系の基質と
なるグルコースを９ｍＭ／Ｌ〜１２ｍＭ／Ｌ、細胞内へ
のグルコース摂取量を高めるインスリンを７Ｉ．Ｕ．／
Ｌ〜１２Ｉ．Ｕ．／Ｌ、Ｎａチャンネルブロッカーであ
るリドカインを６０ｍｇ／Ｌ〜１２０ｍｇ／Ｌ含有する
ことを特徴とするものである。
請求項２に記載の心筋保護液において、解糖系の基質と
なるグルコースを９ｍＭ／Ｌ〜１２ｍＭ／Ｌ、細胞内へ
のグルコース摂取量を高めるインスリンを７Ｉ．Ｕ．／
Ｌ〜１２Ｉ．Ｕ．／Ｌ、Ｎａチャンネルブロッカーであ
るリドカインを６０ｍｇ／Ｌ〜１２０ｍｇ／Ｌ含有する
ことを特徴とするものである。
【００１１】請求項４に記載の心筋保護液は、ヒスチジ
ンを１００ｍＭ／Ｌ、アデノシンを０．１ｍＭ／Ｌ含有
することを特徴とするものである。
ンを１００ｍＭ／Ｌ、アデノシンを０．１ｍＭ／Ｌ含有
することを特徴とするものである。
【００１２】請求項５に記載の心筋保護液は、ヒスチジ
ンを１００ｍＭ／Ｌ、アデノシンを０．１ｍＭ／Ｌ含有
し、肥大心筋の保存に用いることを特徴とするものであ
る。
ンを１００ｍＭ／Ｌ、アデノシンを０．１ｍＭ／Ｌ含有
し、肥大心筋の保存に用いることを特徴とするものであ
る。
【００１３】請求項６に記載の心筋保護液は、Ｌ−Ｈｉ
ｓｔｉｄｉｎｅを１００ｍＭ／Ｌ、ＫＨ2 ＰＯ4 を２．
５ｍＭ／Ｌ、ＫＣｌを２０ｍＭ／Ｌ、ＭｇＳＯ4 ・７Ｈ
2 Ｏを６ｍＭ／Ｌ、ＮａＣｌを８０ｍＭ／Ｌ、ＣａＣｌ
2 を０．１ｍＭ／Ｌ、Ａｄｅｎｏｓｉｎｅを０．１ｍＭ
／Ｌ、Ｄ−ｇｌｕｃｏｓｅを１１ｍＭ／Ｌ、Ｍａｎｎｉ
ｔｏｌを２０ｍＭ／Ｌ、Ｌｉｄｏｃａｉｎｅを１００ｍ
ｇ／Ｌ、ＮａＯＨを３．６ｍＭ／Ｌ、Ｉｎｓｕｌｉｎを
１０Ｉ．Ｕ．／Ｌ含有することを特徴とするものであ
る。
ｓｔｉｄｉｎｅを１００ｍＭ／Ｌ、ＫＨ2 ＰＯ4 を２．
５ｍＭ／Ｌ、ＫＣｌを２０ｍＭ／Ｌ、ＭｇＳＯ4 ・７Ｈ
2 Ｏを６ｍＭ／Ｌ、ＮａＣｌを８０ｍＭ／Ｌ、ＣａＣｌ
2 を０．１ｍＭ／Ｌ、Ａｄｅｎｏｓｉｎｅを０．１ｍＭ
／Ｌ、Ｄ−ｇｌｕｃｏｓｅを１１ｍＭ／Ｌ、Ｍａｎｎｉ
ｔｏｌを２０ｍＭ／Ｌ、Ｌｉｄｏｃａｉｎｅを１００ｍ
ｇ／Ｌ、ＮａＯＨを３．６ｍＭ／Ｌ、Ｉｎｓｕｌｉｎを
１０Ｉ．Ｕ．／Ｌ含有することを特徴とするものであ
る。
【００１４】また、請求項７に記載の発明は、請求項１
乃至請求項６のいずれか一に記載の心筋保護液におい
て、ｐＨが７．７〜７．９であることを特徴とするもの
である。
乃至請求項６のいずれか一に記載の心筋保護液におい
て、ｐＨが７．７〜７．９であることを特徴とするもの
である。
【００１５】上記のような構成を有する各請求項に記載
の心筋保護液によれば、ヒスチジンを所定量含有するこ
とにより、細胞内の水素イオン（Ｈ+ ）やラクテートな
どが細胞外に緩衝され、その結果、これらのイオンによ
る解糖系の抑制がとれ、解糖系の反応が促進され、エネ
ルギー産生が起こる。また、アデノシンを所定量含有す
ることにより、適切な血管の拡張作用が得られる。
の心筋保護液によれば、ヒスチジンを所定量含有するこ
とにより、細胞内の水素イオン（Ｈ+ ）やラクテートな
どが細胞外に緩衝され、その結果、これらのイオンによ
る解糖系の抑制がとれ、解糖系の反応が促進され、エネ
ルギー産生が起こる。また、アデノシンを所定量含有す
ることにより、適切な血管の拡張作用が得られる。
【００１６】その結果、１３℃〜３７℃の広い範囲の温
度下において、良好な心筋保護が可能となる。また、手
術中に氷が不要となり、心筋保護液に血液を用いないた
め、良好な視野が確保できる。さらに、投与方法が簡単
であると共に、基本組成はアミノ酸であり、また、他の
内容物も従来から用いられているものであるため、安全
性は非常に高いものである。
度下において、良好な心筋保護が可能となる。また、手
術中に氷が不要となり、心筋保護液に血液を用いないた
め、良好な視野が確保できる。さらに、投与方法が簡単
であると共に、基本組成はアミノ酸であり、また、他の
内容物も従来から用いられているものであるため、安全
性は非常に高いものである。
【００１７】
【発明の実施の形態】以下、本発明による心筋保護液の
実施形態について、具体的に説明する。表１は本実施形
態における心筋保護液の組成内容を示したものである。
実施形態について、具体的に説明する。表１は本実施形
態における心筋保護液の組成内容を示したものである。
【００１８】
【表１】 本実施形態における心筋保護液の特徴の一つは、アデノ
シンを０．１ｍＭ／Ｌ、塩基性アミノ酸であるヒスチジ
ンを１００ｍＭ／Ｌ含有させた点にある。
シンを０．１ｍＭ／Ｌ、塩基性アミノ酸であるヒスチジ
ンを１００ｍＭ／Ｌ含有させた点にある。
【００１９】このような組成内容としたのは、以下の理
由による。すなわち、虚血によって心筋細胞内の好気下
エネルギー産生系であるＴＣＡ回路あるいは電子伝達系
は停止し、これに伴って、これらの系を介したエネルギ
ー産生も停止する。一方、嫌気下となった心筋細胞内で
は解糖系だけが働いており、少量ではあるがＡＴＰ（２
モル）が産生され、還元型ニコチンアミド・アデニン・
ディヌクレオチド（ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ ａｄｅ
ｎｉｎｅ ｄｉｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ ： ＮＡＤ）の
再酸化が行われる。しかしながら、この系においても、
最終代謝産物であるラクテートや水素イオン（Ｈ+ ）が
細胞内に蓄積することにより、細胞内のｐＨは低下し、
エネルギー産生は停止する。
由による。すなわち、虚血によって心筋細胞内の好気下
エネルギー産生系であるＴＣＡ回路あるいは電子伝達系
は停止し、これに伴って、これらの系を介したエネルギ
ー産生も停止する。一方、嫌気下となった心筋細胞内で
は解糖系だけが働いており、少量ではあるがＡＴＰ（２
モル）が産生され、還元型ニコチンアミド・アデニン・
ディヌクレオチド（ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ ａｄｅ
ｎｉｎｅ ｄｉｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ ： ＮＡＤ）の
再酸化が行われる。しかしながら、この系においても、
最終代謝産物であるラクテートや水素イオン（Ｈ+ ）が
細胞内に蓄積することにより、細胞内のｐＨは低下し、
エネルギー産生は停止する。
【００２０】なお、このような虚血心筋細胞内に陽イオ
ンが蓄積すると、細胞の膨化、酵素の不活化、心筋収縮
タンパクの変性をもたらすこと、また、生体内にはこれ
らの陽イオンを緩衝し、細胞環境を一定に保とうとする
緩衝剤が存在し、アミノ酸もその一つであることが知ら
れている。また、アミノ酸の中でも、ヒスチジンは強力
な緩衝作用を有し、ヒスチジンを外的に投与した場合、
細胞内の水素イオン（Ｈ+ ）は陰イオンであるラクテー
トなどと共に細胞外に緩衝される。その結果、これらの
イオンによる解糖系の抑制がとれ、解糖系の反応が促進
され、エネルギー産生が起こる。
ンが蓄積すると、細胞の膨化、酵素の不活化、心筋収縮
タンパクの変性をもたらすこと、また、生体内にはこれ
らの陽イオンを緩衝し、細胞環境を一定に保とうとする
緩衝剤が存在し、アミノ酸もその一つであることが知ら
れている。また、アミノ酸の中でも、ヒスチジンは強力
な緩衝作用を有し、ヒスチジンを外的に投与した場合、
細胞内の水素イオン（Ｈ+ ）は陰イオンであるラクテー
トなどと共に細胞外に緩衝される。その結果、これらの
イオンによる解糖系の抑制がとれ、解糖系の反応が促進
され、エネルギー産生が起こる。
【００２１】このようなヒスチジンの投与は、すでにＢ
ｒｅｔｃｈｎｅｉｄｅｒらによって試みられているが、
４℃の低温下でヒスチジンを用いているため、細胞膜を
通過するヒスチジンの量は制限され、細胞外にある比較
的大量のヒスチジンは、脱カルボキシル化によってヒス
タミンへと変化し、細胞に影響を与える危険性が高いも
のであった。また、Ｂｒｅｔｃｈｎｅｉｄｅｒらによる
心筋保護液においては、基質となるグルコースを含有し
ないため、ヒスチジンを投与することにより解糖系の抑
制がとれたとしても、エネルギー産生を期待することは
できなかった。
ｒｅｔｃｈｎｅｉｄｅｒらによって試みられているが、
４℃の低温下でヒスチジンを用いているため、細胞膜を
通過するヒスチジンの量は制限され、細胞外にある比較
的大量のヒスチジンは、脱カルボキシル化によってヒス
タミンへと変化し、細胞に影響を与える危険性が高いも
のであった。また、Ｂｒｅｔｃｈｎｅｉｄｅｒらによる
心筋保護液においては、基質となるグルコースを含有し
ないため、ヒスチジンを投与することにより解糖系の抑
制がとれたとしても、エネルギー産生を期待することは
できなかった。
【００２２】本実施形態の心筋保護液においてはこれら
の点に着目し、ヒスチジンの量を有効かつ必要最小量と
することにより、ヒスタミンの産生量を極めて少量に抑
えることを可能としたものである。
の点に着目し、ヒスチジンの量を有効かつ必要最小量と
することにより、ヒスタミンの産生量を極めて少量に抑
えることを可能としたものである。
【００２３】また、本実施形態の心筋保護液には、解糖
系の基質となるグルコース、細胞内へのグルコース摂取
を高めるためのインスリン、及び、Ｎａチャンネルブロ
ッカーであるリドカインが含まれている。
系の基質となるグルコース、細胞内へのグルコース摂取
を高めるためのインスリン、及び、Ｎａチャンネルブロ
ッカーであるリドカインが含まれている。
【００２４】ここで、リドカインを含有させた理由は、
以下の通りである。すなわち、虚血中においては、細胞
内Ｎａ+ が蓄積し、その結果、Ｎａ+ ／Ｈ+ チャンネ
ル、あるいはＮａ+ ／Ｃａ2+チャンネルを活性化し、細
胞内Ｈ+ の増加による細胞内アシドーシスの促進あるい
は細胞内Ｃａ2+の上昇をもたらし、これらのイオンの不
均衡によって、細胞傷害が惹起される。しかし、リドカ
インを投与すると、細胞内のＮａ+ の蓄積が抑えられる
ため、上記のような細胞傷害の軽減が可能となるからで
ある。
以下の通りである。すなわち、虚血中においては、細胞
内Ｎａ+ が蓄積し、その結果、Ｎａ+ ／Ｈ+ チャンネ
ル、あるいはＮａ+ ／Ｃａ2+チャンネルを活性化し、細
胞内Ｈ+ の増加による細胞内アシドーシスの促進あるい
は細胞内Ｃａ2+の上昇をもたらし、これらのイオンの不
均衡によって、細胞傷害が惹起される。しかし、リドカ
インを投与すると、細胞内のＮａ+ の蓄積が抑えられる
ため、上記のような細胞傷害の軽減が可能となるからで
ある。
【００２５】また、本実施形態の心筋保護液には、血管
拡張作用と高エネルギーリン酸の分解を防ぐために、ア
デノシンが０．１ｍＭ／Ｌ含まれている。アデノシンを
０．１ｍＭ／Ｌとした理由は、以下の通りである。すな
わち、上述したように、開心術中は心臓を停止し、同時
に人工心肺という補助手段を用いるが、人工心肺を使用
している間は、腎臓の血流が生理的な状態ではないた
め、薬物の代謝排泄が大きく遅延する。また、人工心肺
中の灌流圧が低下するため、脳、肝臓、腎臓などの他臓
器への血流が低下し、手術後に様々な合併症を起こす可
能性がきわめて高くなる。したがって、心筋保護液中に
アデノシンを多量（例えば、５ｍＭ／Ｌ程度）に含有さ
せると、血管の拡張作用が強すぎて血圧が大きく低下
し、また、低血圧の時期が遷延することとなるからであ
る。
拡張作用と高エネルギーリン酸の分解を防ぐために、ア
デノシンが０．１ｍＭ／Ｌ含まれている。アデノシンを
０．１ｍＭ／Ｌとした理由は、以下の通りである。すな
わち、上述したように、開心術中は心臓を停止し、同時
に人工心肺という補助手段を用いるが、人工心肺を使用
している間は、腎臓の血流が生理的な状態ではないた
め、薬物の代謝排泄が大きく遅延する。また、人工心肺
中の灌流圧が低下するため、脳、肝臓、腎臓などの他臓
器への血流が低下し、手術後に様々な合併症を起こす可
能性がきわめて高くなる。したがって、心筋保護液中に
アデノシンを多量（例えば、５ｍＭ／Ｌ程度）に含有さ
せると、血管の拡張作用が強すぎて血圧が大きく低下
し、また、低血圧の時期が遷延することとなるからであ
る。
【００２６】以下、より具体的な実施例により、本発明
の心筋保護液の作用・効果を説明する。
の心筋保護液の作用・効果を説明する。
【００２７】［実施例１］本実施例は、本発明による心
筋保護液を用いることにより、細胞内に蓄積したラクテ
ートや水素イオン（Ｈ+ ）を細胞内から除去することが
でき、嫌気性代謝中においても解糖系を促進できること
を検証するために行ったものである。
筋保護液を用いることにより、細胞内に蓄積したラクテ
ートや水素イオン（Ｈ+ ）を細胞内から除去することが
でき、嫌気性代謝中においても解糖系を促進できること
を検証するために行ったものである。
【００２８】（方法）１３頭の雑種成犬（体重１８〜２
６ｋｇ）をペントバルビタール（３０ｍｇ／ｋｇ）静脈
麻酔後挿管し、レスピレーター管理下に心臓を摘出し
た。胸骨正中切開の後、腕頭動脈より上行大動脈内へカ
テーテルを挿入留置した。このカテーテルから灌流装置
に用いる血液を採取した後、大動脈を遮断し、同カテー
テルから心筋保護液（３０ｍｌ／ｋｇ）を注入して心停
止を得た。なお、この心停止液としては、表２に示した
組成を有する本発明による心筋保護液（ＨＢＳ）と、ウ
イスコンシン大学（ＵＷ）液を４℃に冷却して用いた。
６ｋｇ）をペントバルビタール（３０ｍｇ／ｋｇ）静脈
麻酔後挿管し、レスピレーター管理下に心臓を摘出し
た。胸骨正中切開の後、腕頭動脈より上行大動脈内へカ
テーテルを挿入留置した。このカテーテルから灌流装置
に用いる血液を採取した後、大動脈を遮断し、同カテー
テルから心筋保護液（３０ｍｌ／ｋｇ）を注入して心停
止を得た。なお、この心停止液としては、表２に示した
組成を有する本発明による心筋保護液（ＨＢＳ）と、ウ
イスコンシン大学（ＵＷ）液を４℃に冷却して用いた。
【００２９】その後、心臓を摘出し、ヒスチジンを含む
保存液（ＨＢＳ）による単純浸漬保存（４℃）２４時間
（ＨＢＳ−２４，ｎ＝５）あるいは３０時間（ＨＢＳ−
３０，ｎ＝４）保存した群と、ウイスコンシン大学（Ｕ
Ｗ）液で２４時間保存（４℃）した群（ＵＷ−２４，ｎ
＝４）とに分け、これらの群間の心機能を比較検討し
た。
保存液（ＨＢＳ）による単純浸漬保存（４℃）２４時間
（ＨＢＳ−２４，ｎ＝５）あるいは３０時間（ＨＢＳ−
３０，ｎ＝４）保存した群と、ウイスコンシン大学（Ｕ
Ｗ）液で２４時間保存（４℃）した群（ＵＷ−２４，ｎ
＝４）とに分け、これらの群間の心機能を比較検討し
た。
【００３０】心機能は、再灌流後２時間で測定し、さら
に低濃度のドブタミン（２μｇ／ｋｇ／ｍｉｎ：ＤＯＢ
−Ｌ）と高濃度のドブタミン（１０μｇ／ｋｇ／ｍｉ
ｎ：ＤＯＢ−Ｈ）負荷に対する保存心の反応についても
検討した。また、これら保存心の心機能を検討する対照
として、新たに３頭の犬を用い、上記と同様に血液を採
取した後、大動脈を遮断、リンゲル液（Ｋ+ ：２０ｍＭ
を含む）（３０ｍｌ／ｋｇ、対照群）による心停止後、
心臓を摘出した。
に低濃度のドブタミン（２μｇ／ｋｇ／ｍｉｎ：ＤＯＢ
−Ｌ）と高濃度のドブタミン（１０μｇ／ｋｇ／ｍｉ
ｎ：ＤＯＢ−Ｈ）負荷に対する保存心の反応についても
検討した。また、これら保存心の心機能を検討する対照
として、新たに３頭の犬を用い、上記と同様に血液を採
取した後、大動脈を遮断、リンゲル液（Ｋ+ ：２０ｍＭ
を含む）（３０ｍｌ／ｋｇ、対照群）による心停止後、
心臓を摘出した。
【００３１】
【表２】 心機能測定のための左室バルーンを縫着の後、直ちに灌
流装置で血液灌流し、２時間後に心機能を評価した。灌
流液として、自己血にリンゲル液を加えて、ヘマトクリ
ット値が２０〜２５％の範囲に調整した灌流液を用い、
膠質浸透圧を３００Ｏｓｍ／Ｌ以上に保つためにアルブ
ミンを添加した。エネルギー基質としてグルコース１８
００ｍｇ、同時にレギュラーインスリン２０ＩＵも添加
した。
流装置で血液灌流し、２時間後に心機能を評価した。灌
流液として、自己血にリンゲル液を加えて、ヘマトクリ
ット値が２０〜２５％の範囲に調整した灌流液を用い、
膠質浸透圧を３００Ｏｓｍ／Ｌ以上に保つためにアルブ
ミンを添加した。エネルギー基質としてグルコース１８
００ｍｇ、同時にレギュラーインスリン２０ＩＵも添加
した。
【００３２】摘出心は保存終了直前に左総頸動脈より再
灌流後の灌流圧モニター用のカテーテルを挿入固定後、
左鎖骨下動脈と大動脈遠位端はそれぞれ閉鎖した。つい
で、僧帽弁を切除、腱索を乳頭筋付着部で切除し、経左
房的に心機能測定用のバルーンカテーテルを左室内に挿
入し、僧帽弁輪部に縫着した。左室心尖部にｖｅｎｔｔ
ｕｂｅを挿入した。灌流装置は、遠心ポンプにより駆出
された血液が膜型肺、次いで熱交換機を通過した後、上
行大動脈に留置したカテーテルから送血され、心臓を灌
流するものである。肺動脈から流出した灌流液は再びリ
ザーバーに蓄えられ酸素化された後、灌流液として使用
した。
灌流後の灌流圧モニター用のカテーテルを挿入固定後、
左鎖骨下動脈と大動脈遠位端はそれぞれ閉鎖した。つい
で、僧帽弁を切除、腱索を乳頭筋付着部で切除し、経左
房的に心機能測定用のバルーンカテーテルを左室内に挿
入し、僧帽弁輪部に縫着した。左室心尖部にｖｅｎｔｔ
ｕｂｅを挿入した。灌流装置は、遠心ポンプにより駆出
された血液が膜型肺、次いで熱交換機を通過した後、上
行大動脈に留置したカテーテルから送血され、心臓を灌
流するものである。肺動脈から流出した灌流液は再びリ
ザーバーに蓄えられ酸素化された後、灌流液として使用
した。
【００３３】（検討内容）心機能計測は、左室内バルー
ン容量を１０ｍｌずつ増加させ、各容量での収縮期圧、
拡張期圧をそれぞれ５心拍ごとの平均から求めた。ま
た、Ｅｎｄ−ｓｙｓｔｏｌｉｃ ｅｌａｓｔａｎｃｅ
（Ｅｅｓ）は収縮期圧７０ｍｍＨｇの際に得られるｅｎ
ｄ−ｓｙｓｔｏｌｉｃ ｐｒｅｓｓｕｒｅ−ｖｏｌｕｍ
ｅ ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ（ＥＳＰＶＲ）のスロー
プとして求めた。さらに、心室圧が０となる状態での心
室容量（ｅｑｕｉｌｉｂｒｉｕｍ ｖｏｌｕｍｅ）Ｖｏ
もＥＳＰＶＲカーブから求めた。また、拡張終期容量
（Ｖｅｄ）は拡張期圧１５ｍｍＨｇ、収縮末期容量（Ｖ
ｅｓ）は収縮期圧７０ｍｍＨｇ時の値を求めた。さら
に、１回拍出量（ＳＶ）はＶｅｄ−Ｖｅｓから、左室駆
出率（ＥＦ）はＳＶ／Ｖｅｄから求めた。心拍出量（Ｃ
Ｏ）はＳＶｘ心拍数により、脈圧は左室拡張期圧１５ｍ
ｍＨｇ時の収縮期圧−拡張期圧から求めた。
ン容量を１０ｍｌずつ増加させ、各容量での収縮期圧、
拡張期圧をそれぞれ５心拍ごとの平均から求めた。ま
た、Ｅｎｄ−ｓｙｓｔｏｌｉｃ ｅｌａｓｔａｎｃｅ
（Ｅｅｓ）は収縮期圧７０ｍｍＨｇの際に得られるｅｎ
ｄ−ｓｙｓｔｏｌｉｃ ｐｒｅｓｓｕｒｅ−ｖｏｌｕｍ
ｅ ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ（ＥＳＰＶＲ）のスロー
プとして求めた。さらに、心室圧が０となる状態での心
室容量（ｅｑｕｉｌｉｂｒｉｕｍ ｖｏｌｕｍｅ）Ｖｏ
もＥＳＰＶＲカーブから求めた。また、拡張終期容量
（Ｖｅｄ）は拡張期圧１５ｍｍＨｇ、収縮末期容量（Ｖ
ｅｓ）は収縮期圧７０ｍｍＨｇ時の値を求めた。さら
に、１回拍出量（ＳＶ）はＶｅｄ−Ｖｅｓから、左室駆
出率（ＥＦ）はＳＶ／Ｖｅｄから求めた。心拍出量（Ｃ
Ｏ）はＳＶｘ心拍数により、脈圧は左室拡張期圧１５ｍ
ｍＨｇ時の収縮期圧−拡張期圧から求めた。
【００３４】（結果１…再灌流２時間後の心機能）上記
Ｅｎｄ−ｓｙｓｔｏｌｉｃ ｅｌａｓｔａｎｃｅ（Ｅｅ
ｓ）は、表３及び図１に示したように、各群において有
意差は認められなかった。
Ｅｎｄ−ｓｙｓｔｏｌｉｃ ｅｌａｓｔａｎｃｅ（Ｅｅ
ｓ）は、表３及び図１に示したように、各群において有
意差は認められなかった。
【００３５】
【表３】 また、収縮期パラメーターである上記ｅｑｕｉｌｉｂｒ
ｉｕｍ ｖｏｌｕｍｅ（Ｖｏ）も、表４及び図２に示し
たように、各群において有意差は認められなかった。
ｉｕｍ ｖｏｌｕｍｅ（Ｖｏ）も、表４及び図２に示し
たように、各群において有意差は認められなかった。
【００３６】
【表４】 一方、同様に収縮期パラメーターである上記拡張終期容
量（Ｖｅｄ）は、表５及び図３に示したように、ＨＢＳ
−３０，ＨＢＳ−２４に比べて、ＵＷ−２４で有意に低
値を示した。
量（Ｖｅｄ）は、表５及び図３に示したように、ＨＢＳ
−３０，ＨＢＳ−２４に比べて、ＵＷ−２４で有意に低
値を示した。
【００３７】
【表５】 また、心拍出量（ＣＯ）は、表６及び図４に示したよう
に、ＨＢＳ−２４で最もよく回復し、ＨＢＳ−３０では
２例で心拍出量は０であったが、ＵＷ−２４ではさらに
悪く、１例でのみ心拍出が得られた。
に、ＨＢＳ−２４で最もよく回復し、ＨＢＳ−３０では
２例で心拍出量は０であったが、ＵＷ−２４ではさらに
悪く、１例でのみ心拍出が得られた。
【００３８】
【表６】 １回拍出量（ＳＶ）は、表７に示したように、上記ＣＯ
と同様、ＨＢＳ−２４（１１±３．０ｍｌ）、ＨＢＳ−
３０（２±１．０ｍｌ／ｍｉｎ）、ＵＷ−２４の順に良
好であった。なお、ＵＷ−２４では１例のみが心機能を
回復した。
と同様、ＨＢＳ−２４（１１±３．０ｍｌ）、ＨＢＳ−
３０（２±１．０ｍｌ／ｍｉｎ）、ＵＷ−２４の順に良
好であった。なお、ＵＷ−２４では１例のみが心機能を
回復した。
【００３９】
【表７】 左室駆出率（ＥＦ）は、表８及び図５に示したように、
ＨＢＳ−２４で回復が最良であったが、ＨＢＳ−３０で
は顕著に低下し、ＵＷ−２４では１例のみが心機能を回
復したにすぎなかった。
ＨＢＳ−２４で回復が最良であったが、ＨＢＳ−３０で
は顕著に低下し、ＵＷ−２４では１例のみが心機能を回
復したにすぎなかった。
【００４０】
【表８】 拡張期圧１５ｍｍＨｇで測定した脈圧は、表９及び図６
に示したように、ＨＢＳ−２４が最も良く、ＨＢＳ−３
０、ＵＷ−２４に比べて有意に良好であった。
に示したように、ＨＢＳ−２４が最も良く、ＨＢＳ−３
０、ＵＷ−２４に比べて有意に良好であった。
【表９】 （結果２…ドブタミン負荷による心機能の変化）ＵＷ−
２４では、低濃度のＤＯＢ（ＤＯＢ−Ｌ）負荷により２
例のみが反応し、高濃度のＤＯＢ（ＤＯＢ−Ｈ）負荷に
より３例のみが反応した。
２４では、低濃度のＤＯＢ（ＤＯＢ−Ｌ）負荷により２
例のみが反応し、高濃度のＤＯＢ（ＤＯＢ−Ｈ）負荷に
より３例のみが反応した。
【００４１】上記Ｅｎｄ−ｓｙｓｔｏｌｉｃ ｅｌａｓ
ｔａｎｃｅ（Ｅｅｓ）は、表１０及び図７に示したよう
な結果が得られた。
ｔａｎｃｅ（Ｅｅｓ）は、表１０及び図７に示したよう
な結果が得られた。
【００４２】
【表１０】 また、ｅｑｕｉｌｉｂｒｉｕｍ ｖｏｌｕｍｅ（Ｖｏ）
も、表１１及び図８に示したような結果が得られた。
も、表１１及び図８に示したような結果が得られた。
【００４３】
【表１１】 拡張終期容量（Ｖｅｄ）は、図９に示したように、各群
ともＤＯＢ−Ｌ、ＤＯＢ−Ｈによる有意な変化は認めら
れなかった。
ともＤＯＢ−Ｌ、ＤＯＢ−Ｈによる有意な変化は認めら
れなかった。
【００４４】１回拍出量（ＳＶ）は、表１２及び図１０
に示したように、ＵＷ−２４ではＤＯＢ−Ｈに対しても
回復は不良であった。一方、ＨＢＳ−２４ではＤＯＢの
量に従い有意に上昇した。また、ＨＢＳ−３０でもＤＯ
Ｂに対する反応は良好で、ＵＷ−２４に比べて有意に上
昇した。なお、ＨＢＳ−３０とＨＢＳ−２４の間には有
意差は認められなかった。
に示したように、ＵＷ−２４ではＤＯＢ−Ｈに対しても
回復は不良であった。一方、ＨＢＳ−２４ではＤＯＢの
量に従い有意に上昇した。また、ＨＢＳ−３０でもＤＯ
Ｂに対する反応は良好で、ＵＷ−２４に比べて有意に上
昇した。なお、ＨＢＳ−３０とＨＢＳ−２４の間には有
意差は認められなかった。
【００４５】
【表１２】 また、心拍出量（ＣＯ）は、図１１に示したように、Ｕ
Ｗ−２４ではＤＯＢ−Ｈの負荷により３２９±１５０ｍ
ｌ／ｍｉｎに増加した。ＤＯＢ負荷をしない状態では、
ＨＢＳ−３０はＨＢＳ−２４より有意に低値であった
が、ＤＯＢ負荷により全例で心拍出が認められ、両群の
ＣＯは上昇し、群間に有意差は認められなくなった。
Ｗ−２４ではＤＯＢ−Ｈの負荷により３２９±１５０ｍ
ｌ／ｍｉｎに増加した。ＤＯＢ負荷をしない状態では、
ＨＢＳ−３０はＨＢＳ−２４より有意に低値であった
が、ＤＯＢ負荷により全例で心拍出が認められ、両群の
ＣＯは上昇し、群間に有意差は認められなくなった。
【００４６】左室駆出率（ＥＦ）は、表１３及び図１２
に示したように、ＨＢＳ−３０、ＨＢＳ−２４ともＤＯ
Ｂに対する反応は良好であり、両群間で有意差は認めら
れなかった。
に示したように、ＨＢＳ−３０、ＨＢＳ−２４ともＤＯ
Ｂに対する反応は良好であり、両群間で有意差は認めら
れなかった。
【００４７】
【表１３】 拡張期圧１５ｍｍＨｇで測定した脈圧は、図１３に示し
たように、ＨＢＳ−３０、ＨＢＳ−２４ともＤＯＢに対
する反応は良好であり、両群間で有意差は認められなか
った。
たように、ＨＢＳ−３０、ＨＢＳ−２４ともＤＯＢに対
する反応は良好であり、両群間で有意差は認められなか
った。
【００４８】（考察）以上述べたように、本発明の心筋
保護液であるＨＢＳによる２４時間保存、あるいは３０
時間保存後の心筋においては、ＵＷ液より良好な心機能
回復が得られた。また、ＨＢＳ保存心では、再灌流２時
間の時点で、２４時間保存群の方が３０時間保存群より
有意に良好な機能回復が見られた。しかし、３０時間保
存群においても、ドーパミンに対する反応性は良く、２
４時間保存群とほぼ同等な心機能を示し、２４時間以上
の保存の可能性が認められた。
保護液であるＨＢＳによる２４時間保存、あるいは３０
時間保存後の心筋においては、ＵＷ液より良好な心機能
回復が得られた。また、ＨＢＳ保存心では、再灌流２時
間の時点で、２４時間保存群の方が３０時間保存群より
有意に良好な機能回復が見られた。しかし、３０時間保
存群においても、ドーパミンに対する反応性は良く、２
４時間保存群とほぼ同等な心機能を示し、２４時間以上
の保存の可能性が認められた。
【００４９】［実施例２］本実施例は、本発明による心
筋保護液を、肥大心筋の心筋保護液として用いたもので
ある。
筋保護液を、肥大心筋の心筋保護液として用いたもので
ある。
【００５０】一般に、ｈｅｍｏｄｙｎａｍｉｃ ｏｖｅ
ｒｌｏａｄに起因する左室肥大心（臨床的には、先天性
の心疾患、後天性の弁疾患あるいは肥大型心筋症など）
は虚血に弱く、それは主に細胞内のカルシウム（（Ｃａ
2+）i ）調節能の変化と、利用するエネルギー基質の変
化に関係していると考えられている。
ｒｌｏａｄに起因する左室肥大心（臨床的には、先天性
の心疾患、後天性の弁疾患あるいは肥大型心筋症など）
は虚血に弱く、それは主に細胞内のカルシウム（（Ｃａ
2+）i ）調節能の変化と、利用するエネルギー基質の変
化に関係していると考えられている。
【００５１】まず、細胞内のカルシウム（（Ｃａ2+）i
）調節能の変化について説明する。すなわち、（Ｃａ
2+）i は心筋細胞が収縮する上で重要であるが、主に細
胞膜にあるｖｏｌｔａｇｅ依存のＣａ2+チャンネルと、
ｓａｒｃｏｐｌａｓｍｉｃ ｒｅｔｉｃｕｌｕｍ（Ｓ
Ｒ）にあるＣａ2+チャンネル（ｒｙａｎｏｄｉｎｅ ｒ
ｅｃｅｐｔｏｒｓ）によって調節されている。そして、
通常は、ＳＲにあるＣａ2+チャンネルがＣａ2+調節に重
要な役割を果たしているが、肥大心筋においては、ｖｏ
ｌｔａｇｅ依存のＣａ2+チャンネルに大きく依存してい
る。
）調節能の変化について説明する。すなわち、（Ｃａ
2+）i は心筋細胞が収縮する上で重要であるが、主に細
胞膜にあるｖｏｌｔａｇｅ依存のＣａ2+チャンネルと、
ｓａｒｃｏｐｌａｓｍｉｃ ｒｅｔｉｃｕｌｕｍ（Ｓ
Ｒ）にあるＣａ2+チャンネル（ｒｙａｎｏｄｉｎｅ ｒ
ｅｃｅｐｔｏｒｓ）によって調節されている。そして、
通常は、ＳＲにあるＣａ2+チャンネルがＣａ2+調節に重
要な役割を果たしているが、肥大心筋においては、ｖｏ
ｌｔａｇｅ依存のＣａ2+チャンネルに大きく依存してい
る。
【００５２】また、虚血中においても、細胞内外のイオ
ン調節にエネルギーが使われるため、解糖系からのエネ
ルギー供給が停止した場合、イオン分布が崩れ（特に、
Ｃａ2+、Ｎａ+ ）、再灌流後の傷害が大きくなる。
ン調節にエネルギーが使われるため、解糖系からのエネ
ルギー供給が停止した場合、イオン分布が崩れ（特に、
Ｃａ2+、Ｎａ+ ）、再灌流後の傷害が大きくなる。
【００５３】このエネルギー基質は、通常その２／３を
脂肪酸代謝に依存しており、グルコースに依存する部分
は２０％以下と考えられているが、肥大心筋において
は、これが解糖系依存へとシフトしている。そのため、
虚血にさらされた肥大心筋では解糖系（嫌気性）が亢進
するが、その代謝産物であるラクテートの蓄積および細
胞内アシドーシスによって解糖系は直ちに停止し、エネ
ルギー供給は絶たれることになる。従って、解糖系の抑
制因子であるラクテート及びＨ+ を除去することによ
り、解糖系の促進を図り、肥大心筋においても、虚血中
の良好なエネルギー産生を可能とすることができると考
えられる。このような考えに基づき、塩基性アミノ酸で
あるヒスチジンを肥大心筋の保護に用いることとしたも
のである。
脂肪酸代謝に依存しており、グルコースに依存する部分
は２０％以下と考えられているが、肥大心筋において
は、これが解糖系依存へとシフトしている。そのため、
虚血にさらされた肥大心筋では解糖系（嫌気性）が亢進
するが、その代謝産物であるラクテートの蓄積および細
胞内アシドーシスによって解糖系は直ちに停止し、エネ
ルギー供給は絶たれることになる。従って、解糖系の抑
制因子であるラクテート及びＨ+ を除去することによ
り、解糖系の促進を図り、肥大心筋においても、虚血中
の良好なエネルギー産生を可能とすることができると考
えられる。このような考えに基づき、塩基性アミノ酸で
あるヒスチジンを肥大心筋の保護に用いることとしたも
のである。
【００５４】以下、本発明の心筋保護液（ＨＢＳ）を虚
血時の肥大心筋に用いた場合の効果について説明する。
血時の肥大心筋に用いた場合の効果について説明する。
【００５５】（方法）生後１０日目の家兎を塩酸ケタミ
ンの筋注により麻酔したのち開胸し、下行大動脈にｂａ
ｎｄｉｎｇを施し、５〜７週ののち肥大心筋モデルとし
て実験に使用した。再びケタミン麻酔ののち肥大心を摘
出し、ランゲンドルフ灌流モデルで灌流した。灌流液と
しては、酸素化したＫｒｅｂｓ−Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ
（Ｋ−Ｈ）液を使用し、３０分後に後述の項目を測定し
た後、Ｋ−Ｈ液のＫ+ 濃度を２０ｍＭとした液（ＫＣ
ｌ）３０ｍｌあるいはＨＢＳ３０ｍｌを注入し、４０分
間３７℃の温阻血を加え、さらに３０分間再灌流した。
再灌流３０分の時点で同項目を測定した。
ンの筋注により麻酔したのち開胸し、下行大動脈にｂａ
ｎｄｉｎｇを施し、５〜７週ののち肥大心筋モデルとし
て実験に使用した。再びケタミン麻酔ののち肥大心を摘
出し、ランゲンドルフ灌流モデルで灌流した。灌流液と
しては、酸素化したＫｒｅｂｓ−Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ
（Ｋ−Ｈ）液を使用し、３０分後に後述の項目を測定し
た後、Ｋ−Ｈ液のＫ+ 濃度を２０ｍＭとした液（ＫＣ
ｌ）３０ｍｌあるいはＨＢＳ３０ｍｌを注入し、４０分
間３７℃の温阻血を加え、さらに３０分間再灌流した。
再灌流３０分の時点で同項目を測定した。
【００５６】測定項目としては、左心室内に挿入したバ
ルーンにより脈圧と拡張期圧を測定し、虚血終了時に各
心筋保護液（３０ｍｌ）を注入、流出液を採取し、ラク
テートを測定した。また、31Ｐ−ＮＭＲ ｓｐｅｃｔｒ
ｏｓｃｏｐｙにより、細胞内の高エネルギーリン酸（ｐ
ｈｏｓｐｈｏｃｒｅａｔｉｎｅ；ＰＣｒ）、細胞内ｐＨ
（ｐＨｉ）を経時的に測定した。
ルーンにより脈圧と拡張期圧を測定し、虚血終了時に各
心筋保護液（３０ｍｌ）を注入、流出液を採取し、ラク
テートを測定した。また、31Ｐ−ＮＭＲ ｓｐｅｃｔｒ
ｏｓｃｏｐｙにより、細胞内の高エネルギーリン酸（ｐ
ｈｏｓｐｈｏｃｒｅａｔｉｎｅ；ＰＣｒ）、細胞内ｐＨ
（ｐＨｉ）を経時的に測定した。
【００５７】（結果）肥大心の体重に対する左心室重量
（ＬＶ／ＢＷ ｒａｔｉｏ）は、ＨＢＳ群で４．４×１
０-3±０．６×１０-3、ＫＣｌ群で４．８×１０-3±
０．６×１０-3であり、両群間に差はみられなかった。
また、脈圧も虚血前には両群（各群ｎ＝５）で差はなか
ったが、３０分の再灌流後ではＫＣｌ群で脈圧は有意に
低下し、拡張期圧は有意に上昇した。一方、ＨＢＳ群で
は拡張期圧は軽度上昇したが、脈圧は有意な低下を認め
なかった（図１４（Ａ）（Ｂ））。さらに、虚血中に産
生されたラクテート量はＨＢＳ群で有意に高値であった
（図１５）。
（ＬＶ／ＢＷ ｒａｔｉｏ）は、ＨＢＳ群で４．４×１
０-3±０．６×１０-3、ＫＣｌ群で４．８×１０-3±
０．６×１０-3であり、両群間に差はみられなかった。
また、脈圧も虚血前には両群（各群ｎ＝５）で差はなか
ったが、３０分の再灌流後ではＫＣｌ群で脈圧は有意に
低下し、拡張期圧は有意に上昇した。一方、ＨＢＳ群で
は拡張期圧は軽度上昇したが、脈圧は有意な低下を認め
なかった（図１４（Ａ）（Ｂ））。さらに、虚血中に産
生されたラクテート量はＨＢＳ群で有意に高値であった
（図１５）。
【００５８】また、細胞内ｐＨ（ｐＨｉ）はＫＣｌ群で
虚血後急速に低下し、４０分の虚血後には、６．３±
０．０７ｐＨ ｕｎｉｔｓ まで低下した。再灌流後は
緩やかに回復したが、３０分においても６．８５±０．
１６ｐＨ ｕｎｉｔｓ と虚血前より有意に低値であっ
た（図１６）。一方、ＨＢＳ群では、虚血４０分におい
ても、細胞内ｐＨ（ｐＨｉ）はよく保たれ（６．７５±
０．０４）、再灌流後５分で前値に復した（図１６）。
虚血後急速に低下し、４０分の虚血後には、６．３±
０．０７ｐＨ ｕｎｉｔｓ まで低下した。再灌流後は
緩やかに回復したが、３０分においても６．８５±０．
１６ｐＨ ｕｎｉｔｓ と虚血前より有意に低値であっ
た（図１６）。一方、ＨＢＳ群では、虚血４０分におい
ても、細胞内ｐＨ（ｐＨｉ）はよく保たれ（６．７５±
０．０４）、再灌流後５分で前値に復した（図１６）。
【００５９】また、ｐｈｏｓｐｈｏｃｒｅａｔｉｎｅ
（ＰＣｒ）は虚血中にＫＣｌ群で消失したが、ＨＢＳ群
では前値の約２０％が残存していた。また、再灌流後に
は、ＨＢＳ群ではほぼ前値に復したのに対し、ＫＣｌ群
では虚血前の約４５％であった（図１７）。
（ＰＣｒ）は虚血中にＫＣｌ群で消失したが、ＨＢＳ群
では前値の約２０％が残存していた。また、再灌流後に
は、ＨＢＳ群ではほぼ前値に復したのに対し、ＫＣｌ群
では虚血前の約４５％であった（図１７）。
【００６０】（考察）上記の結果より、肥大心筋におい
て細胞内に蓄積されたラクテート及びＨ+ は細胞外に緩
衝されており、その結果、嫌気性解糖が促進され、温阻
血４０分後においても高エネルギーリン酸であるｐｈｏ
ｓｐｈｏｃｒｅａｔｉｎｅ（ＰＣｒ）は残存していた
（図１７）。このことから、本発明による心筋保護液
は、再灌流後のエネルギー回復に良い影響を及ぼし、良
好な心機能回復をもたらすものと考えられる。
て細胞内に蓄積されたラクテート及びＨ+ は細胞外に緩
衝されており、その結果、嫌気性解糖が促進され、温阻
血４０分後においても高エネルギーリン酸であるｐｈｏ
ｓｐｈｏｃｒｅａｔｉｎｅ（ＰＣｒ）は残存していた
（図１７）。このことから、本発明による心筋保護液
は、再灌流後のエネルギー回復に良い影響を及ぼし、良
好な心機能回復をもたらすものと考えられる。
【００６１】［実施例３］本発明の心筋保護液を用いて
ウサギの心保存を行い、至適温度の検索を行った。
ウサギの心保存を行い、至適温度の検索を行った。
【００６２】（方法）生後１０日目の家兎を塩酸ケタミ
ンの筋注により麻酔したのち開胸し、下行大動脈にｂａ
ｎｄｉｎｇを施し、５〜７週ののち肥大心筋モデルとし
て実験に使用した。再びケタミン麻酔ののち肥大心を摘
出し、ランゲンドルフ灌流モデルで灌流した。
ンの筋注により麻酔したのち開胸し、下行大動脈にｂａ
ｎｄｉｎｇを施し、５〜７週ののち肥大心筋モデルとし
て実験に使用した。再びケタミン麻酔ののち肥大心を摘
出し、ランゲンドルフ灌流モデルで灌流した。
【００６３】なお、心筋保護液としては、表１４に示し
たような組成を有する本発明による心筋保護液（ＨＢ
Ｓ）と、ウイスコンシン大学（ＵＷ）液を用いた。ま
た、浸漬方法としては、心臓移植を想定して、長時間の
保存の適否を判断するために、４℃保存の場合のみ単純
浸漬保存を行い、その他の場合には、間欠投与（１回／
１時間）を行った。さらに、心筋の保存温度としては、
４℃、１３℃、２１℃の３つの場合について検証した。
たような組成を有する本発明による心筋保護液（ＨＢ
Ｓ）と、ウイスコンシン大学（ＵＷ）液を用いた。ま
た、浸漬方法としては、心臓移植を想定して、長時間の
保存の適否を判断するために、４℃保存の場合のみ単純
浸漬保存を行い、その他の場合には、間欠投与（１回／
１時間）を行った。さらに、心筋の保存温度としては、
４℃、１３℃、２１℃の３つの場合について検証した。
【００６４】
【表１４】 （結果）
【表１５】 表１５及び図１８〜図２０に示したような結果が得られ
た。すなわち、図１８に示したように、拡張期圧は、４
℃で８時間保存した場合には、ＨＢＳとＵＷＳともほぼ
良好であったが、４℃で１６時間保存した場合には、Ｈ
ＢＳでは良好であったが、ＵＷＳでは有意に上昇した。
一方、２１℃で８時間保った場合には、ＨＢＳでは良好
な結果が得られたが、ＵＷＳでは非常に高い値が得られ
た。さらに、ＨＢＳでは２１℃で１６時間保った場合で
も、拡張期圧は低く抑えることができた。なお、一般
に、拡張期圧は１５〜２０ｍｍＨｇを超えたあたりか
ら、不可逆的な心筋細胞傷害が起こると判断されてい
る。
た。すなわち、図１８に示したように、拡張期圧は、４
℃で８時間保存した場合には、ＨＢＳとＵＷＳともほぼ
良好であったが、４℃で１６時間保存した場合には、Ｈ
ＢＳでは良好であったが、ＵＷＳでは有意に上昇した。
一方、２１℃で８時間保った場合には、ＨＢＳでは良好
な結果が得られたが、ＵＷＳでは非常に高い値が得られ
た。さらに、ＨＢＳでは２１℃で１６時間保った場合で
も、拡張期圧は低く抑えることができた。なお、一般
に、拡張期圧は１５〜２０ｍｍＨｇを超えたあたりか
ら、不可逆的な心筋細胞傷害が起こると判断されてい
る。
【００６５】また、図１９に示したように、脈圧は、４
℃で８時間保った場合には、ＨＢＳとＵＷＳともほぼ良
好であったが、４℃で１６時間保った場合には、ＨＢＳ
では良好であったが、ＵＷＳでは有意に低下した。一
方、２１℃で８時間保った場合には、ＨＢＳでは良好な
結果が得られたが、ＵＷＳでは非常に低い拡張期圧が得
られた。さらに、ＨＢＳでは２１℃で１６時間保った場
合でも、高い脈圧を得ることができた。なお、一般に、
脈圧は高い方が心機能として良いと判断されている。
℃で８時間保った場合には、ＨＢＳとＵＷＳともほぼ良
好であったが、４℃で１６時間保った場合には、ＨＢＳ
では良好であったが、ＵＷＳでは有意に低下した。一
方、２１℃で８時間保った場合には、ＨＢＳでは良好な
結果が得られたが、ＵＷＳでは非常に低い拡張期圧が得
られた。さらに、ＨＢＳでは２１℃で１６時間保った場
合でも、高い脈圧を得ることができた。なお、一般に、
脈圧は高い方が心機能として良いと判断されている。
【００６６】さらに、ＨＢＳを用い、１３℃で１６時
間、２０時間、２４時間保存した場合の拡張期圧及び脈
圧を図２０（Ａ）（Ｂ）に示した。すなわち、図２０
（Ａ）に示したように、本発明のＨＢＳを用いて１３℃
で保存した場合には、２４時間保存した後であっても、
拡張期圧は約２０ｍｍＨｇであり、良好な心機能回復が
可能と判断された。また、図２０（Ｂ）に示したよう
に、２４時間保存後であっても、脈圧は虚血前の７０％
であった。
間、２０時間、２４時間保存した場合の拡張期圧及び脈
圧を図２０（Ａ）（Ｂ）に示した。すなわち、図２０
（Ａ）に示したように、本発明のＨＢＳを用いて１３℃
で保存した場合には、２４時間保存した後であっても、
拡張期圧は約２０ｍｍＨｇであり、良好な心機能回復が
可能と判断された。また、図２０（Ｂ）に示したよう
に、２４時間保存後であっても、脈圧は虚血前の７０％
であった。
【００６７】これらの結果から、間欠投与で１３℃、２
１℃に保たれた群において、１６時間〜２４時間の長時
間の保存が可能であることが分かった。
１℃に保たれた群において、１６時間〜２４時間の長時
間の保存が可能であることが分かった。
【００６８】［実施例４］本実施例は、本発明による心
筋保護液を、３０数例に臨床応用したものである。すな
わち、ｃｏｌｄ ｂｌｏｏｄ ｃａｒｄｉｏｐｌｅｇｉ
ａ（ＣＢＣ…血液を希釈・冷却して用いる方法）という
従来の心筋保護法を用いた場合と、本発明による心筋保
護液を用いた場合の、手術後の心機能回復を検討した。
なお、本発明による心筋保護液の臨床での使用方法は、
４℃に冷却したＨＢＳを３０分毎に投与するものであ
る。
筋保護液を、３０数例に臨床応用したものである。すな
わち、ｃｏｌｄ ｂｌｏｏｄ ｃａｒｄｉｏｐｌｅｇｉ
ａ（ＣＢＣ…血液を希釈・冷却して用いる方法）という
従来の心筋保護法を用いた場合と、本発明による心筋保
護液を用いた場合の、手術後の心機能回復を検討した。
なお、本発明による心筋保護液の臨床での使用方法は、
４℃に冷却したＨＢＳを３０分毎に投与するものであ
る。
【００６９】その結果は、以下の通りである。すなわ
ち、投与直後、心筋温度は１５〜１７℃まで低下した
が、次回投与まで（３０分後）には２５〜２７℃まで上
昇した。また、２回目以降も同様の経過をたどった。ま
た、ＣＢＣ投与群では、３４例中５例に心室細動がみら
れ、除細動が必要であったが、ＨＢＳ投与群では、すべ
ての対象において心室細動はみられず、除細動は不要で
あった（すなわち、自己心拍を開始した）。さらに、Ｈ
ＢＳ投与群では、開心術中における強心剤の投与量は、
ＣＢＣ投与群に比べて明らかに少量であった。このよう
に、本発明の心筋保護液は、臨床に応用した場合にも、
良好な結果を示した。
ち、投与直後、心筋温度は１５〜１７℃まで低下した
が、次回投与まで（３０分後）には２５〜２７℃まで上
昇した。また、２回目以降も同様の経過をたどった。ま
た、ＣＢＣ投与群では、３４例中５例に心室細動がみら
れ、除細動が必要であったが、ＨＢＳ投与群では、すべ
ての対象において心室細動はみられず、除細動は不要で
あった（すなわち、自己心拍を開始した）。さらに、Ｈ
ＢＳ投与群では、開心術中における強心剤の投与量は、
ＣＢＣ投与群に比べて明らかに少量であった。このよう
に、本発明の心筋保護液は、臨床に応用した場合にも、
良好な結果を示した。
【００７０】［本実施形態の効果］以上述べたように、
本発明の心筋保護液によれば、１３℃〜３７℃の広い範
囲の温度下において、良好な心筋保護が可能であり、ま
た、手術中に氷が不要となり、心筋保護液に血液を用い
ないため、良好な視野が確保できる。さらに、投与方法
が簡単であると共に、基本組成はアミノ酸であり、ま
た、他の内容物も従来から用いられているものであるた
め、安全性は非常に高いものである。特に、肥大心筋や
病的な状態にある心筋に顕著な効果があり、臨床応用に
適した心筋保護液である。
本発明の心筋保護液によれば、１３℃〜３７℃の広い範
囲の温度下において、良好な心筋保護が可能であり、ま
た、手術中に氷が不要となり、心筋保護液に血液を用い
ないため、良好な視野が確保できる。さらに、投与方法
が簡単であると共に、基本組成はアミノ酸であり、ま
た、他の内容物も従来から用いられているものであるた
め、安全性は非常に高いものである。特に、肥大心筋や
病的な状態にある心筋に顕著な効果があり、臨床応用に
適した心筋保護液である。
【００７１】［他の実施形態］なお、本発明は上述した
実施形態に限定されるものではなく、アデノシンの含有
量は０．０５ｍＭ／Ｌ〜２ｍＭ／Ｌ、ヒスチジンの含有
量は９０ｍＭ／Ｌ〜１１０ｍＭ／Ｌ、グルコースの含有
量は９ｍＭ／Ｌ〜１２ｍＭ／Ｌ、インスリンの含有量は
７Ｉ．Ｕ．／Ｌ〜１２Ｉ．Ｕ．／Ｌ、リドカインの含有
量は６０ｍｇ／Ｌ〜１２０ｍｇ／Ｌ、の範囲内であれ
ば、同様の効果が得られると考えられる。
実施形態に限定されるものではなく、アデノシンの含有
量は０．０５ｍＭ／Ｌ〜２ｍＭ／Ｌ、ヒスチジンの含有
量は９０ｍＭ／Ｌ〜１１０ｍＭ／Ｌ、グルコースの含有
量は９ｍＭ／Ｌ〜１２ｍＭ／Ｌ、インスリンの含有量は
７Ｉ．Ｕ．／Ｌ〜１２Ｉ．Ｕ．／Ｌ、リドカインの含有
量は６０ｍｇ／Ｌ〜１２０ｍｇ／Ｌ、の範囲内であれ
ば、同様の効果が得られると考えられる。
【００７２】
【発明の効果】以上述べたように、本発明によれば、虚
血に弱い肥大心筋や病的心筋を保護し、局所冷却を用い
ず、無血視野で安全に手術を行うことを可能とし、良好
な心機能回復が得られる心筋保護液を提供することがで
きる。
血に弱い肥大心筋や病的心筋を保護し、局所冷却を用い
ず、無血視野で安全に手術を行うことを可能とし、良好
な心機能回復が得られる心筋保護液を提供することがで
きる。
【図１】本発明の実施例１におけるＥｎｄ−ｓｙｓｔｏ
ｌｉｃ ｅｌａｓｔａｎｃｅ（Ｅｅｓ）を示す図
ｌｉｃ ｅｌａｓｔａｎｃｅ（Ｅｅｓ）を示す図
【図２】本発明の実施例１におけるｅｑｕｉｌｉｂｒｉ
ｕｍ ｖｏｌｕｍｅ（Ｖｏ）を示す図
ｕｍ ｖｏｌｕｍｅ（Ｖｏ）を示す図
【図３】本発明の実施例１における拡張終期容量（Ｖｅ
ｄ）を示す図
ｄ）を示す図
【図４】本発明の実施例１における心拍出量（ＣＯ）を
示す図
示す図
【図５】本発明の実施例１における左室駆出率（ＥＦ）
を示す図
を示す図
【図６】本発明の実施例１における拡張期圧１５ｍｍＨ
ｇで測定した脈圧を示す図
ｇで測定した脈圧を示す図
【図７】本発明の実施例１におけるドブタミン負荷によ
るＥｎｄ−ｓｙｓｔｏｌｉｃｅｌａｓｔａｎｃｅ（Ｅｅ
ｓ）を示す図
るＥｎｄ−ｓｙｓｔｏｌｉｃｅｌａｓｔａｎｃｅ（Ｅｅ
ｓ）を示す図
【図８】本発明の実施例１におけるドブタミン負荷によ
るｅｑｕｉｌｉｂｒｉｕｍ ｖｏｌｕｍｅ（Ｖｏ）を示
す図
るｅｑｕｉｌｉｂｒｉｕｍ ｖｏｌｕｍｅ（Ｖｏ）を示
す図
【図９】本発明の実施例１におけるドブタミン負荷によ
る拡張終期容量（Ｖｅｄ）を示す図
る拡張終期容量（Ｖｅｄ）を示す図
【図１０】本発明の実施例１におけるドブタミン負荷に
よる１回拍出量（ＳＶ）を示す図
よる１回拍出量（ＳＶ）を示す図
【図１１】本発明の実施例１におけるドブタミン負荷に
よる心拍出量（ＣＯ）を示す図
よる心拍出量（ＣＯ）を示す図
【図１２】本発明の実施例１におけるドブタミン負荷に
よる左室駆出率（ＥＦ）を示す図
よる左室駆出率（ＥＦ）を示す図
【図１３】本発明の実施例１におけるドブタミン負荷に
よる拡張期圧１５ｍｍＨｇで測定した脈圧を示す図
よる拡張期圧１５ｍｍＨｇで測定した脈圧を示す図
【図１４】（Ａ）は本発明の実施例２における脈圧を示
す図、（Ｂ）は拡張期圧を示す図
す図、（Ｂ）は拡張期圧を示す図
【図１５】本発明の実施例２における虚血中に産生され
たラクテート量を示す図
たラクテート量を示す図
【図１６】本発明の実施例２における細胞内ｐＨの変化
を示す図
を示す図
【図１７】本発明の実施例２におけるＰＣｒの変化を示
す図
す図
【図１８】本発明の実施例３における拡張期圧を示す図
【図１９】本発明の実施例３における脈圧を示す図
【図２０】（Ａ）は、１３℃で１６時間、２０時間、２
４時間保存した場合の拡張期圧を示す図、（Ｂ）は脈圧
を示す図
４時間保存した場合の拡張期圧を示す図、（Ｂ）は脈圧
を示す図
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 38/28 Ａ６１Ｋ 37/26 //(Ａ６１Ｋ 31/195 31:70） (71)出願人 595169090 フン カオーダン Ｈｕｎｇ Ｃａｏ−Ｄａｎｈ アメリカ合衆国 02146 マサチューセッ ツ ブルックライン アスピンウォール アベニュー 150 (71)出願人 595169104 フランシス ゼビー マゴゥウァン Ｆｒａｎｃｉｓ Ｘ ＭｃＧｏｗａｎ アメリカ合衆国 02115 マサチューセッ ツ ボストン ロングウッド アベニュー 300 ベーダー ３ (71)出願人 595169115 パーシィバル ボーナベントゥーラ Ｐｅｒｃｉｖａｌ Ｂｕｅｎａｖｅｎｔｕ ｒａ アメリカ合衆国 15232 ペンシルバニア ピッツバーグ フィフス アベニュー ＃302 5230 (72)発明者 竹内 功 青森県青森市花園２丁目23−20 (72)発明者 ペドロ ジェイ デルニードー アメリカ合衆国 02173 マサチューセッ ツ レキシントン ヘリティジ ドライブ ９ (72)発明者 フン カオーダン アメリカ合衆国 02146 マサチューセッ ツ ブルックライン アスピンウォール アベニュー 150 (72)発明者 フランシス ゼビー マゴゥウァン アメリカ合衆国 02115 マサチューセッ ツ ボストン ロングウッド アベニュー 300 ベーダー ３ (72)発明者 パーシィバル ボーナベントゥーラ アメリカ合衆国 15232 ペンシルバニア ピッツバーグ フィフス アベニュー ＃302 5230
Claims (7)
- 【請求項１】 ヒスチジンを９０ｍＭ／Ｌ〜１１０ｍＭ
／Ｌ、アデノシンを０．０５ｍＭ／Ｌ〜２ｍＭ／Ｌ含有
することを特徴とする心筋保護液。 - 【請求項２】 ヒスチジンを９０ｍＭ／Ｌ〜１１０ｍＭ
／Ｌ、アデノシンを０．０５ｍＭ／Ｌ〜２ｍＭ／Ｌ含有
し、肥大心筋の保存に用いることを特徴とする心筋保護
液。 - 【請求項３】 解糖系の基質となるグルコースを９ｍＭ
／Ｌ〜１２ｍＭ／Ｌ、細胞内へのグルコース摂取量を高
めるインスリンを７Ｉ．Ｕ．／Ｌ〜１２Ｉ．Ｕ．／Ｌ、
Ｎａチャンネルブロッカーであるリドカインを６０ｍｇ
／Ｌ〜１２０ｍｇ／Ｌ含有することを特徴とする請求項
１または請求項２に記載の心筋保護液。 - 【請求項４】 ヒスチジンを１００ｍＭ／Ｌ、アデノシ
ンを０．１ｍＭ／Ｌ含有することを特徴とする心筋保護
液。 - 【請求項５】 ヒスチジンを１００ｍＭ／Ｌ、アデノシ
ンを０．１ｍＭ／Ｌ含有し、肥大心筋の保存に用いるこ
とを特徴とする心筋保護液。 - 【請求項６】 Ｌ−Ｈｉｓｔｉｄｉｎｅを１００ｍＭ／
Ｌ、ＫＨ2 ＰＯ4 を２．５ｍＭ／Ｌ、ＫＣｌを２０ｍＭ
／Ｌ、ＭｇＳＯ4 ・７Ｈ2 Ｏを６ｍＭ／Ｌ、ＮａＣｌを
８０ｍＭ／Ｌ、ＣａＣｌ2 を０．１ｍＭ／Ｌ、Ａｄｅｎ
ｏｓｉｎｅを０．１ｍＭ／Ｌ、Ｄ−ｇｌｕｃｏｓｅを１
１ｍＭ／Ｌ、Ｍａｎｎｉｔｏｌを２０ｍＭ／Ｌ、Ｌｉｄ
ｏｃａｉｎｅを１００ｍｇ／Ｌ、ＮａＯＨを３．６ｍＭ
／Ｌ、Ｉｎｓｕｌｉｎを１０Ｉ．Ｕ．／Ｌ含有すること
を特徴とする心筋保護液。 - 【請求項７】 ｐＨが７．７〜７．９である請求項１乃
至請求項６のいずれか一に記載の心筋保護液。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP31319395A JP3875295B2 (ja) | 1995-11-30 | 1995-11-30 | 心筋保護液 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP31319395A JP3875295B2 (ja) | 1995-11-30 | 1995-11-30 | 心筋保護液 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH09151134A true JPH09151134A (ja) | 1997-06-10 |
| JP3875295B2 JP3875295B2 (ja) | 2007-01-31 |
Family
ID=18038229
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP31319395A Expired - Fee Related JP3875295B2 (ja) | 1995-11-30 | 1995-11-30 | 心筋保護液 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3875295B2 (ja) |
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2002007735A1 (en) * | 2000-07-26 | 2002-01-31 | Fuso Pharmaceutical Industries, Ltd. | Cardiac arrest fluid |
| US7749522B2 (en) | 1999-03-23 | 2010-07-06 | Hibernation Therapeutics Limited | Organ arrest, protection and preservation |
| US8946189B2 (en) | 2007-03-02 | 2015-02-03 | Hibernation Therapeutics, A Kf Llc | Transplants |
| US9125929B2 (en) | 2006-07-25 | 2015-09-08 | Hibernation Therapeutics, A Kf Llc | Trauma therapy |
| US10251905B2 (en) | 2006-05-29 | 2019-04-09 | Hibernation Therapeutics, A Kf Llc | Tissue maintenance |
| US10786525B2 (en) | 2013-07-17 | 2020-09-29 | Hibernation Therapeutics A Kf Llc | Method for treating haemorrhage, shock and brain injury |
-
1995
- 1995-11-30 JP JP31319395A patent/JP3875295B2/ja not_active Expired - Fee Related
Cited By (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7749522B2 (en) | 1999-03-23 | 2010-07-06 | Hibernation Therapeutics Limited | Organ arrest, protection and preservation |
| JP4949558B2 (ja) * | 1999-03-23 | 2012-06-13 | ハイバーネーション・セラピューティクス・グローバル・リミテッド | 臓器の停止、保護、及び保存 |
| US9320753B2 (en) | 1999-03-23 | 2016-04-26 | Hibernation Therapeutics, A Kf Llc | Organ arrest, protection and preservation |
| WO2002007735A1 (en) * | 2000-07-26 | 2002-01-31 | Fuso Pharmaceutical Industries, Ltd. | Cardiac arrest fluid |
| US10251905B2 (en) | 2006-05-29 | 2019-04-09 | Hibernation Therapeutics, A Kf Llc | Tissue maintenance |
| US9125929B2 (en) | 2006-07-25 | 2015-09-08 | Hibernation Therapeutics, A Kf Llc | Trauma therapy |
| US8946189B2 (en) | 2007-03-02 | 2015-02-03 | Hibernation Therapeutics, A Kf Llc | Transplants |
| US10786525B2 (en) | 2013-07-17 | 2020-09-29 | Hibernation Therapeutics A Kf Llc | Method for treating haemorrhage, shock and brain injury |
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| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP3875295B2 (ja) | 2007-01-31 |
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