JPH09157262A - アゼチジノン誘導体及びその合成中間体の製法 - Google Patents
アゼチジノン誘導体及びその合成中間体の製法Info
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- JPH09157262A JPH09157262A JP7320581A JP32058195A JPH09157262A JP H09157262 A JPH09157262 A JP H09157262A JP 7320581 A JP7320581 A JP 7320581A JP 32058195 A JP32058195 A JP 32058195A JP H09157262 A JPH09157262 A JP H09157262A
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- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
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- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【課題】 本発明は、従来法に較べて操作性を改善した
カルバペネム系抗菌剤の出発原料として有用な（３Ｒ，
４Ｒ）−４−アセトキシ−２−アゼチジノン誘導体の合
成法を提供するものである。 【解決手段】 本発明は、不斉エステル化する能力を有
する酵素を用いることを特徴とする一般式〔ＸＩ〕 【化４４】 （式中、Ｒ2は水酸基の保護基、Ｒ3はアリール基で置換
されていてもよい低級アルキル基を表し、Ｒ5はアラル
キルオキシカルボニル基又はアルキルオキシカルボニル
基を表し、Ｒ6は水素原子又はアラルキル基を表すか、
あるいは、Ｒ5とＲ6は互いに末端で結合して、隣接する
窒素原子と共にフタルイミド基を形成する。）で示され
る化合物の製法である。
カルバペネム系抗菌剤の出発原料として有用な（３Ｒ，
４Ｒ）−４−アセトキシ−２−アゼチジノン誘導体の合
成法を提供するものである。 【解決手段】 本発明は、不斉エステル化する能力を有
する酵素を用いることを特徴とする一般式〔ＸＩ〕 【化４４】 （式中、Ｒ2は水酸基の保護基、Ｒ3はアリール基で置換
されていてもよい低級アルキル基を表し、Ｒ5はアラル
キルオキシカルボニル基又はアルキルオキシカルボニル
基を表し、Ｒ6は水素原子又はアラルキル基を表すか、
あるいは、Ｒ5とＲ6は互いに末端で結合して、隣接する
窒素原子と共にフタルイミド基を形成する。）で示され
る化合物の製法である。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は医薬原料として有用
なアゼチジノン誘導体及びその合成中間体の製法に関す
る。
なアゼチジノン誘導体及びその合成中間体の製法に関す
る。
【０００２】
【従来の技術】一般式〔Ｉ〕
【０００３】
【化２８】
【０００４】（式中、Ｒ2は水酸基の保護基を表す。）
で示される（３Ｒ，４Ｒ）−４−アセトキシ−２−アゼ
チジノン誘導体は、カルバペネム系抗菌薬の出発原料と
して有用な化合物であり、例えば２−（ピロリジン−２
−オン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチ
ル）−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボン
酸の原料として用いられている（特開平２−４９７８３
号）。
で示される（３Ｒ，４Ｒ）−４−アセトキシ−２−アゼ
チジノン誘導体は、カルバペネム系抗菌薬の出発原料と
して有用な化合物であり、例えば２−（ピロリジン−２
−オン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチ
ル）−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボン
酸の原料として用いられている（特開平２−４９７８３
号）。
【０００５】従来公知の（３Ｒ，４Ｒ）−４−アセトキ
シ−２−アゼチジノン誘導体〔Ｉ〕の製法としては、例
えば２−（Ｎ−ベンゾイルアミノメチル）−３−オキソ
ブタン酸メチルをルテニウム−光学活性ホスフィン錯体
の存在下不斉水素添加し、得られた（２Ｓ，３Ｒ）−２
−（Ｎ−ベンゾイルアミノメチル）−３−ヒドロキシブ
タン酸メチルを加水分解した後中和し、さらにラクタム
化して（１’Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシエチルアゼチ
ジン−２−オンを得、次いで水酸基を保護して得られる
一般式〔ＩＩ〕
シ−２−アゼチジノン誘導体〔Ｉ〕の製法としては、例
えば２−（Ｎ−ベンゾイルアミノメチル）−３−オキソ
ブタン酸メチルをルテニウム−光学活性ホスフィン錯体
の存在下不斉水素添加し、得られた（２Ｓ，３Ｒ）−２
−（Ｎ−ベンゾイルアミノメチル）−３−ヒドロキシブ
タン酸メチルを加水分解した後中和し、さらにラクタム
化して（１’Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシエチルアゼチ
ジン−２−オンを得、次いで水酸基を保護して得られる
一般式〔ＩＩ〕
【０００６】
【化２９】
【０００７】（式中、Ｒ2は前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物と、ルテニウム化合物を触媒と
して酢酸及び酸化剤と反応させる方法が知られている
（特開平２−２３１４７１号）。
る。）で示される化合物と、ルテニウム化合物を触媒と
して酢酸及び酸化剤と反応させる方法が知られている
（特開平２−２３１４７１号）。
【０００８】また、２−（フタルイミドメチル）アセト
酢酸ベンジルエステルをルテニウム−光学活性ホスフィ
ン錯体の存在下不斉水素化し、得られた（２Ｓ，３Ｒ）
−３−ヒドロキシ−２−（フタルイミドメチル）酪酸ベ
ンジルエステルにｔ−ブチルジメチルクロロシランを反
応させ、さらにヒドラジンを作用させ、得られる（２
Ｓ，３Ｒ）−２−アミノメチル−３−（ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシ）酪酸ベンジルエステルをパラジウム
触媒を用いて接触還元して（２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノ
メチル−３−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）酪酸
を製し、次いで該化合物をラクタム化して化合物〔Ｉ
Ｉ〕を得る方法も知られている（特開平５−２３９０１
９号）。
酢酸ベンジルエステルをルテニウム−光学活性ホスフィ
ン錯体の存在下不斉水素化し、得られた（２Ｓ，３Ｒ）
−３−ヒドロキシ−２−（フタルイミドメチル）酪酸ベ
ンジルエステルにｔ−ブチルジメチルクロロシランを反
応させ、さらにヒドラジンを作用させ、得られる（２
Ｓ，３Ｒ）−２−アミノメチル−３−（ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシ）酪酸ベンジルエステルをパラジウム
触媒を用いて接触還元して（２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノ
メチル−３−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）酪酸
を製し、次いで該化合物をラクタム化して化合物〔Ｉ
Ｉ〕を得る方法も知られている（特開平５−２３９０１
９号）。
【０００９】しかしながら、これらの方法はいずれも高
価なルテニウム−光学活性ホスフィン錯体を触媒として
不斉水素添加する必要があるため、コストの面でも、ま
た操作性の面でも工業的製法として満足しうるものでは
なかった。
価なルテニウム−光学活性ホスフィン錯体を触媒として
不斉水素添加する必要があるため、コストの面でも、ま
た操作性の面でも工業的製法として満足しうるものでは
なかった。
【００１０】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、従来法に較
べて製造原価を大幅に低減するとともに、操作性を改善
した（３Ｒ，４Ｒ）−４−アセトキシ−２−アゼチジノ
ン誘導体〔Ｉ〕及びその合成中間体の合成法を提供する
ものである。
べて製造原価を大幅に低減するとともに、操作性を改善
した（３Ｒ，４Ｒ）−４−アセトキシ−２−アゼチジノ
ン誘導体〔Ｉ〕及びその合成中間体の合成法を提供する
ものである。
【００１１】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、（３Ｒ，
４Ｒ）−４−アセトキシ−２−アゼチジノン誘導体
〔Ｉ〕の製法について種々検討した結果、一般式〔ＩＩ
Ｉ−ａ〕
４Ｒ）−４−アセトキシ−２−アゼチジノン誘導体
〔Ｉ〕の製法について種々検討した結果、一般式〔ＩＩ
Ｉ−ａ〕
【００１２】
【化３０】
【００１３】（式中、環Ｂは置換されていてもよいベン
ゼン環を表し、Ｗは酸素原子又は硫黄原子を表し、Ｙは
Ｏ、Ｓ又はＮＲ4を表し、Ｒ4は水素原子又は置換基を表
し、Ｚは置換又は非置換メチレン基を表し、Ｒ5はアラ
ルキルオキシカルボニル基又はアルキルオキシカルボニ
ル基を表し、Ｒ6は水素原子又はアラルキル基を表す
か、あるいは、Ｒ5とＲ6は互いに末端で結合して、隣接
する窒素原子と共にフタルイミド基を形成する。）で示
される新規化合物の創製に成功すると共に、該化合物か
ら（３Ｒ，４Ｒ）−４−アセトキシ−２−アゼチジノン
誘導体〔Ｉ〕に導くことに成功し、本発明を完成した。
ゼン環を表し、Ｗは酸素原子又は硫黄原子を表し、Ｙは
Ｏ、Ｓ又はＮＲ4を表し、Ｒ4は水素原子又は置換基を表
し、Ｚは置換又は非置換メチレン基を表し、Ｒ5はアラ
ルキルオキシカルボニル基又はアルキルオキシカルボニ
ル基を表し、Ｒ6は水素原子又はアラルキル基を表す
か、あるいは、Ｒ5とＲ6は互いに末端で結合して、隣接
する窒素原子と共にフタルイミド基を形成する。）で示
される新規化合物の創製に成功すると共に、該化合物か
ら（３Ｒ，４Ｒ）−４−アセトキシ−２−アゼチジノン
誘導体〔Ｉ〕に導くことに成功し、本発明を完成した。
【００１４】即ち、本発明によれば、化合物〔ＩＩＩ−
ａ〕は一般式〔ＩＶ〕
ａ〕は一般式〔ＩＶ〕
【００１５】
【化３１】
【００１６】（式中、環Ｂ、Ｗ、Ｙ、Ｚ、Ｒ5及びＲ6は
前記と同一意味を有する。）で示される化合物とアセト
アルデヒドもしくはその反応性誘導体とを反応させ、得
られる一般式〔ＩＩＩ〕
前記と同一意味を有する。）で示される化合物とアセト
アルデヒドもしくはその反応性誘導体とを反応させ、得
られる一般式〔ＩＩＩ〕
【００１７】
【化３２】
【００１８】（式中、環Ｂ、Ｗ、Ｙ、Ｚ、Ｒ5及びＲ6は
前記と同一意味を有する。）で示される化合物を光学分
割することにより製造することができる。
前記と同一意味を有する。）で示される化合物を光学分
割することにより製造することができる。
【００１９】Ｚは、不斉中心を１つ以上有する置換メチ
レン基であっても、不斉中心を有しない置換又は非置換
メチレン基であってもよい。
レン基であっても、不斉中心を有しない置換又は非置換
メチレン基であってもよい。
【００２０】環Ｂが置換基を有する場合、当該置換基
は、反応に関与しないものであれば、いずれも使用でき
る。環Ｂにおける置換基としては、ハロゲン原子、低級
アルキル基、低級アルコキシ基、アリール基、ニトロ
基、低級アルキルチオ基、ジ低級アルキルアミノ等が好
適にあげられ、これら置換基は同一又は異なって、１〜
４個ベンゼン環上に置換していてもよい。
は、反応に関与しないものであれば、いずれも使用でき
る。環Ｂにおける置換基としては、ハロゲン原子、低級
アルキル基、低級アルコキシ基、アリール基、ニトロ
基、低級アルキルチオ基、ジ低級アルキルアミノ等が好
適にあげられ、これら置換基は同一又は異なって、１〜
４個ベンゼン環上に置換していてもよい。
【００２１】Ｙにおける窒素原子上の置換基Ｒ4の例と
しては、低級アルキル基、アシル基、アラルキルオキシ
カルボニル基があげられる。Ｚにおけるメチレン基上の
置換基としては、置換基を有していてもよい炭素数３〜
７のアルキレン基、置換基を有していてもよいアルキル
基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、アリ
ール基、アラルキル基及び複素環式基から選ばれる１〜
２個の基があげられる。
しては、低級アルキル基、アシル基、アラルキルオキシ
カルボニル基があげられる。Ｚにおけるメチレン基上の
置換基としては、置換基を有していてもよい炭素数３〜
７のアルキレン基、置換基を有していてもよいアルキル
基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、アリ
ール基、アラルキル基及び複素環式基から選ばれる１〜
２個の基があげられる。
【００２２】上記で示される基のうち、アルキル基とし
ては、炭素数１〜２０のもの、とりわけ、炭素数１〜１
５のものが好ましく、シクロアルキル基としては、炭素
数４〜７のものが好ましい。アシル基としては、低級ア
ルカノイル基、低級アルコキシカルボニル基、置換もし
くは非置換フェニルカルボニル基又は置換もしくは非置
換フェニル低級アルコキシカルボニル基があげられ、ア
リール基としては、置換又は非置換フェニル基あるいは
置換又は非置換ナフチル基があげられ、アラルキル基と
しては、置換又は非置換のフェニル基で置換された低級
アルキル基や置換又は非置換のナフチル基で置換された
低級アルキル基があげられ、さらに複素環式基として
は、置換又は非置換の異項原子として酸素原子、窒素原
子又は硫黄原子を含む４〜７員環複素環式基（例えばフ
リル基、ピロリル基、チエニル基等）があげられる。ア
ルキレン基、アルキル基及びシクロアルキル基の置換
基、アリール基、アラルキル基中のフェニル基及びナフ
チル基上の置換基、並びに複素環式基上の置換基として
は、例えば低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲ
ン原子、保護されていてもよいアミノ基を好適にあげる
ことができる。またアミノ基の保護基としては、ペプチ
ド化学等でアミノ基の保護基として通常用いられるもの
をいずれも用いることができる。
ては、炭素数１〜２０のもの、とりわけ、炭素数１〜１
５のものが好ましく、シクロアルキル基としては、炭素
数４〜７のものが好ましい。アシル基としては、低級ア
ルカノイル基、低級アルコキシカルボニル基、置換もし
くは非置換フェニルカルボニル基又は置換もしくは非置
換フェニル低級アルコキシカルボニル基があげられ、ア
リール基としては、置換又は非置換フェニル基あるいは
置換又は非置換ナフチル基があげられ、アラルキル基と
しては、置換又は非置換のフェニル基で置換された低級
アルキル基や置換又は非置換のナフチル基で置換された
低級アルキル基があげられ、さらに複素環式基として
は、置換又は非置換の異項原子として酸素原子、窒素原
子又は硫黄原子を含む４〜７員環複素環式基（例えばフ
リル基、ピロリル基、チエニル基等）があげられる。ア
ルキレン基、アルキル基及びシクロアルキル基の置換
基、アリール基、アラルキル基中のフェニル基及びナフ
チル基上の置換基、並びに複素環式基上の置換基として
は、例えば低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲ
ン原子、保護されていてもよいアミノ基を好適にあげる
ことができる。またアミノ基の保護基としては、ペプチ
ド化学等でアミノ基の保護基として通常用いられるもの
をいずれも用いることができる。
【００２３】化合物〔ＩＶ〕とアセトアルデヒドもしく
はその反応性誘導体との反応は、適当な溶媒中、金属触
媒の存在下に実施するのが好ましく、特に金属触媒及び
塩基の存在下に実施するのが好ましい。アセトアルデヒ
ドの反応性誘導体の例としてはアセタールがあげられ
る。
はその反応性誘導体との反応は、適当な溶媒中、金属触
媒の存在下に実施するのが好ましく、特に金属触媒及び
塩基の存在下に実施するのが好ましい。アセトアルデヒ
ドの反応性誘導体の例としてはアセタールがあげられ
る。
【００２４】金属触媒としては一般式〔Ｖ〕
【００２５】
【化３３】ＬＪｎＱｍ 〔Ｖ〕 （式中、Ｌは金属原子を表し、Ｊはハロゲン原子を表
し、Ｑは低級アルキル基、低級アルコキシ基、フェノキ
シ基、置換フェノキシ基、又はシクロペンタジエニル基
を表し、２つ以上ある場合は相異なっていてもよく、ｎ
及びｍはそれぞれ０、１、２、３、４又は５でかつｎ＋
ｍはＬの原子価を表す。）で示される化合物があげられ
る。金属原子としてはチタン（Ｔｉ）、亜鉛（Ｚｎ）、
スズ（Ｓｎ）、ホウ素（Ｂ）、ジルコニウム（Ｚｒ）、
アルミニウム（Ａｌ）、マグネシウム（Ｍｇ）等を好適
に用いることができる。金属触媒の具体例としては四塩
化チタン〔ＴｉＣｌ4〕、三塩化チタンモノメトキサイ
ド〔ＴｉＣｌ3（ＯＣＨ3）〕、三塩化チタンモノエトキ
サイド〔ＴｉＣｌ3（ＯＣ2Ｈ5）〕、三塩化チタンモノ
（ｎ−プロポキシド）〔ＴｉＣｌ3（ＯＣ3Ｈ7 n）〕、三
塩化チタンモノ（ｉ−プロポキシド）〔ＴｉＣｌ3（Ｏ
Ｃ3Ｈ7 i）〕、三塩化チタンモノ（ｎ−ブトキシド）
〔ＴｉＣｌ3（ＯＣ4Ｈ9 n）〕、三塩化チタンモノ（ｉ−
ブトキシド）〔ＴｉＣｌ3（ＯＣ4Ｈ9 i）〕、三塩化チタ
ンモノ（ｓ−ブトキシド）〔ＴｉＣｌ3（ＯＣ
4Ｈ9 s）〕、三塩化チタンモノ（ｔ−ブトキシド）〔Ｔ
ｉＣｌ3（ＯＣ4Ｈ9 t）〕、二塩化チタンジメトキサイド
〔ＴｉＣｌ2（ＯＣＨ3）2〕、二塩化チタンジエトキサ
イド〔ＴｉＣｌ2（ＯＣ2Ｈ5）2〕、二塩化チタンジ（ｎ
−プロポキシド）〔ＴｉＣｌ2（ＯＣ3Ｈ7 n）2〕、二塩
化チタンジ（ｉ−プロポキシド）〔ＴｉＣｌ2（ＯＣ3Ｈ
7 i）2〕、二塩化チタンジ（ｎ−ブトキシド）〔ＴｉＣ
ｌ2（ＯＣ4Ｈ9 n）2〕の如きチタン触媒、塩化亜鉛（Ｚ
ｎＣｌ2）、ヨウ化亜鉛（ＺｎＩ2）、塩化スズ（ＩＶ）
（ＳｎＣｌ4）、スズビス（トリフルオロメタンスルホ
ネート）〔Ｓｎ（ＯＴｆ）2〕、ジ（ｎ−ブチル）ホウ
素（トリフルオロメタンスルホネート）〔ＢＯＴｆ（Ｃ
4Ｈ9 n）2〕、塩化ジルコニウム（ＩＶ）〔ＺｒＣ
ｌ4〕、三塩化ジルコニウムモノメトキサイド〔ＺｒＣ
ｌ3（ＯＣＨ3）〕、三塩化ジルコニウムモノエトキサイ
ド〔ＺｒＣｌ3（ＯＣ2Ｈ5）〕、三塩化ジルコニウムモ
ノ（ｎ−プロポキシド）〔ＺｒＣｌ3（ＯＣ3Ｈ7 n）〕、
三塩化ジルコニウムモノ（ｉ−プロポキシド）〔ＴｉＣ
ｌ3（ＯＣ3Ｈ7 i）〕、三塩化ジルコニウムモノ（ｉ−ブ
トキシド）〔ＺｒＣｌ3（ＯＣ4Ｈ9 i）〕、三塩化ジルコ
ニウムモノ（ｔ−ブトキシド）〔ＺｒＣｌ3（ＯＣ
4Ｈ9 t）〕、三塩化アルミニウム（ＡｌＣｌ3）、アルミ
ニウムトリメトキサイド〔Ａｌ（ＯＣＨ3）3〕、アルミ
ニウムトリエトキサイド〔Ａｌ（ＯＣ2Ｈ5）3〕、アル
ミニウムトリ（ｉ−プロポキシド）〔Ａｌ（ＯＣ
3Ｈ7 i）3〕、エチルアルミニウムジクロリド（ＡｌＣｌ
2Ｃ2Ｈ5）、ジエチルアルミニウムクロリド〔ＡｌＣｌ
（Ｃ2Ｈ5）2〕、トリエチルアルミニウム〔Ａｌ（Ｃ2Ｈ
5）3〕、メチルアルミニウムジクロリド（ＡｌＣｌ2Ｃ
Ｈ3）、ジメチルアルミニウムクロリド〔ＡｌＣｌ（Ｃ
Ｈ3）2〕、トリメチルアルミニウム〔Ａｌ（Ｃ
Ｈ3）3〕、マグネシウムジエトキシド〔Ｍｇ（ＯＣ
2Ｈ5）2〕、ヨウ化マグネシウム（ＭｇＩ2）、過塩素酸
マグネシウム〔Ｍｇ（ＣｌＯ4）2〕等が例示できる。こ
のうち、チタン触媒が特に好ましい。
し、Ｑは低級アルキル基、低級アルコキシ基、フェノキ
シ基、置換フェノキシ基、又はシクロペンタジエニル基
を表し、２つ以上ある場合は相異なっていてもよく、ｎ
及びｍはそれぞれ０、１、２、３、４又は５でかつｎ＋
ｍはＬの原子価を表す。）で示される化合物があげられ
る。金属原子としてはチタン（Ｔｉ）、亜鉛（Ｚｎ）、
スズ（Ｓｎ）、ホウ素（Ｂ）、ジルコニウム（Ｚｒ）、
アルミニウム（Ａｌ）、マグネシウム（Ｍｇ）等を好適
に用いることができる。金属触媒の具体例としては四塩
化チタン〔ＴｉＣｌ4〕、三塩化チタンモノメトキサイ
ド〔ＴｉＣｌ3（ＯＣＨ3）〕、三塩化チタンモノエトキ
サイド〔ＴｉＣｌ3（ＯＣ2Ｈ5）〕、三塩化チタンモノ
（ｎ−プロポキシド）〔ＴｉＣｌ3（ＯＣ3Ｈ7 n）〕、三
塩化チタンモノ（ｉ−プロポキシド）〔ＴｉＣｌ3（Ｏ
Ｃ3Ｈ7 i）〕、三塩化チタンモノ（ｎ−ブトキシド）
〔ＴｉＣｌ3（ＯＣ4Ｈ9 n）〕、三塩化チタンモノ（ｉ−
ブトキシド）〔ＴｉＣｌ3（ＯＣ4Ｈ9 i）〕、三塩化チタ
ンモノ（ｓ−ブトキシド）〔ＴｉＣｌ3（ＯＣ
4Ｈ9 s）〕、三塩化チタンモノ（ｔ−ブトキシド）〔Ｔ
ｉＣｌ3（ＯＣ4Ｈ9 t）〕、二塩化チタンジメトキサイド
〔ＴｉＣｌ2（ＯＣＨ3）2〕、二塩化チタンジエトキサ
イド〔ＴｉＣｌ2（ＯＣ2Ｈ5）2〕、二塩化チタンジ（ｎ
−プロポキシド）〔ＴｉＣｌ2（ＯＣ3Ｈ7 n）2〕、二塩
化チタンジ（ｉ−プロポキシド）〔ＴｉＣｌ2（ＯＣ3Ｈ
7 i）2〕、二塩化チタンジ（ｎ−ブトキシド）〔ＴｉＣ
ｌ2（ＯＣ4Ｈ9 n）2〕の如きチタン触媒、塩化亜鉛（Ｚ
ｎＣｌ2）、ヨウ化亜鉛（ＺｎＩ2）、塩化スズ（ＩＶ）
（ＳｎＣｌ4）、スズビス（トリフルオロメタンスルホ
ネート）〔Ｓｎ（ＯＴｆ）2〕、ジ（ｎ−ブチル）ホウ
素（トリフルオロメタンスルホネート）〔ＢＯＴｆ（Ｃ
4Ｈ9 n）2〕、塩化ジルコニウム（ＩＶ）〔ＺｒＣ
ｌ4〕、三塩化ジルコニウムモノメトキサイド〔ＺｒＣ
ｌ3（ＯＣＨ3）〕、三塩化ジルコニウムモノエトキサイ
ド〔ＺｒＣｌ3（ＯＣ2Ｈ5）〕、三塩化ジルコニウムモ
ノ（ｎ−プロポキシド）〔ＺｒＣｌ3（ＯＣ3Ｈ7 n）〕、
三塩化ジルコニウムモノ（ｉ−プロポキシド）〔ＴｉＣ
ｌ3（ＯＣ3Ｈ7 i）〕、三塩化ジルコニウムモノ（ｉ−ブ
トキシド）〔ＺｒＣｌ3（ＯＣ4Ｈ9 i）〕、三塩化ジルコ
ニウムモノ（ｔ−ブトキシド）〔ＺｒＣｌ3（ＯＣ
4Ｈ9 t）〕、三塩化アルミニウム（ＡｌＣｌ3）、アルミ
ニウムトリメトキサイド〔Ａｌ（ＯＣＨ3）3〕、アルミ
ニウムトリエトキサイド〔Ａｌ（ＯＣ2Ｈ5）3〕、アル
ミニウムトリ（ｉ−プロポキシド）〔Ａｌ（ＯＣ
3Ｈ7 i）3〕、エチルアルミニウムジクロリド（ＡｌＣｌ
2Ｃ2Ｈ5）、ジエチルアルミニウムクロリド〔ＡｌＣｌ
（Ｃ2Ｈ5）2〕、トリエチルアルミニウム〔Ａｌ（Ｃ2Ｈ
5）3〕、メチルアルミニウムジクロリド（ＡｌＣｌ2Ｃ
Ｈ3）、ジメチルアルミニウムクロリド〔ＡｌＣｌ（Ｃ
Ｈ3）2〕、トリメチルアルミニウム〔Ａｌ（Ｃ
Ｈ3）3〕、マグネシウムジエトキシド〔Ｍｇ（ＯＣ
2Ｈ5）2〕、ヨウ化マグネシウム（ＭｇＩ2）、過塩素酸
マグネシウム〔Ｍｇ（ＣｌＯ4）2〕等が例示できる。こ
のうち、チタン触媒が特に好ましい。
【００２６】塩基としては第２、３級アミン類及びピリ
ジン類があげられ、例えばジメチルアミン、ジエチルア
ミン、ジイソプロピルアミン、ジシクロヘキシルアミン
等のアルキルアミン、Ｎ−メチルアニリン等のアルキル
アニリン、ピペリジン、ピロリジン、２，２，６，６−
テトラメチルピペリジン、モルホリン、ピペラジン等の
複素環状アミン等の第２級アミン、ジイソプロピルエチ
ルアミン、ジイソプロピルメチルアミン、トリエチルア
ミン等のアルキルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等
のジアルキルアニリン、１−エチルピペリジン、１−メ
チルモルホリン、１−エチルピロリジン、１，４−ジア
ザビシクロ〔２，２，２〕オクタン、１，８−ジアザビ
シクロ〔５，４，０〕ウンデス−７−エン等の複素環状
のアミンもしくはＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエ
チレンジアミン等のジアミン類等の第３級アミン、α，
βまたはγ−ピリコン、２，３−、２，４−、２，５
−、２，６−、３，４−または３，５−ルチジン、２，
４，６−コリジン等のアルキルピリジン、ジメチルアミ
ノピリジンのようなジアルキルアミノピリジン、キノリ
ンのような縮合複素環化されたピリジン等のピリジン類
が例示でき、また、ナトリウムヘキサメチルジシラザ
ン、リチウムヘキサメチルジシラザンの如きアルカリ金
属ヘキサ低級アルキルジシラザン等も用いることができ
る。これらのうち、特にトリエチルアミン、ナトリウム
ヘキサメチルジシラザンが好ましい。
ジン類があげられ、例えばジメチルアミン、ジエチルア
ミン、ジイソプロピルアミン、ジシクロヘキシルアミン
等のアルキルアミン、Ｎ−メチルアニリン等のアルキル
アニリン、ピペリジン、ピロリジン、２，２，６，６−
テトラメチルピペリジン、モルホリン、ピペラジン等の
複素環状アミン等の第２級アミン、ジイソプロピルエチ
ルアミン、ジイソプロピルメチルアミン、トリエチルア
ミン等のアルキルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等
のジアルキルアニリン、１−エチルピペリジン、１−メ
チルモルホリン、１−エチルピロリジン、１，４−ジア
ザビシクロ〔２，２，２〕オクタン、１，８−ジアザビ
シクロ〔５，４，０〕ウンデス−７−エン等の複素環状
のアミンもしくはＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエ
チレンジアミン等のジアミン類等の第３級アミン、α，
βまたはγ−ピリコン、２，３−、２，４−、２，５
−、２，６−、３，４−または３，５−ルチジン、２，
４，６−コリジン等のアルキルピリジン、ジメチルアミ
ノピリジンのようなジアルキルアミノピリジン、キノリ
ンのような縮合複素環化されたピリジン等のピリジン類
が例示でき、また、ナトリウムヘキサメチルジシラザ
ン、リチウムヘキサメチルジシラザンの如きアルカリ金
属ヘキサ低級アルキルジシラザン等も用いることができ
る。これらのうち、特にトリエチルアミン、ナトリウム
ヘキサメチルジシラザンが好ましい。
【００２７】溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジク
ロロメタン、ジクロロエタン、ジメトキシエタン、トル
エン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、
ヘキサメチルホスホリックトリアミドを用いるのが好ま
しい。これらのうち、特にテトラヒドロフラン、ジクロ
ロメタンが好ましい。
ロロメタン、ジクロロエタン、ジメトキシエタン、トル
エン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、
ヘキサメチルホスホリックトリアミドを用いるのが好ま
しい。これらのうち、特にテトラヒドロフラン、ジクロ
ロメタンが好ましい。
【００２８】本反応は−７８℃〜１０℃で好適に進行す
る。
る。
【００２９】この反応により、化合物〔ＩＩＩ〕は、主
として化合物〔ＩＩＩ−ａ〕と化合物〔ＩＩＩ−ａ〕の
鏡像異性体である一般式〔ＩＩＩ−ｂ〕
として化合物〔ＩＩＩ−ａ〕と化合物〔ＩＩＩ−ａ〕の
鏡像異性体である一般式〔ＩＩＩ−ｂ〕
【００３０】
【化３４】
【００３１】（式中、環Ｂ、Ｗ、Ｙ、Ｚ、Ｒ5及びＲ6は
前記と前記と同一意味を有する。）で示される化合物の
混合物として得られるが、場合により、その他の立体異
性体が若干副生して含まれていることもある。
前記と前記と同一意味を有する。）で示される化合物の
混合物として得られるが、場合により、その他の立体異
性体が若干副生して含まれていることもある。
【００３２】化合物〔ＩＩＩ〕の光学分割は、クロマト
分離及び／又は不斉エステル化反応等により実施するこ
とができる。
分離及び／又は不斉エステル化反応等により実施するこ
とができる。
【００３３】例えば、化合物〔ＩＩＩ〕、即ち化合物
〔ＩＩＩ−ａ〕と化合物〔ＩＩＩ−ｂ〕の混合物に一般
式〔ＶＩ〕
〔ＩＩＩ−ａ〕と化合物〔ＩＩＩ−ｂ〕の混合物に一般
式〔ＶＩ〕
【００３４】
【化３５】
【００３５】（式中、Ｒ1は有機基、Ｒはエステル残基
を表す。）で示されるエステル化合物の存在下、不斉エ
ステル化する能力を有する酵素を作用させて化合物〔Ｉ
ＩＩ−ａ〕をエステル化し、生成した一般式〔ＶＩＩ〕
を表す。）で示されるエステル化合物の存在下、不斉エ
ステル化する能力を有する酵素を作用させて化合物〔Ｉ
ＩＩ−ａ〕をエステル化し、生成した一般式〔ＶＩＩ〕
【００３６】
【化３６】
【００３７】（式中、環Ｂ、Ｗ、Ｙ、Ｚ、Ｒ1、Ｒ5及び
Ｒ6は前記と同一意味を有する。）で示される化合物を
分離し、これを加水分解することにより実施することが
できる。
Ｒ6は前記と同一意味を有する。）で示される化合物を
分離し、これを加水分解することにより実施することが
できる。
【００３８】化合物〔ＩＩＩ−ａ〕と化合物〔ＩＩＩ−
ｂ〕の混合物のエステル化反応は、適当な溶媒中、化合
物〔ＶＩ〕の存在下、不斉エステル化する能力を有する
酵素と接触させることにより実施できる。化合物〔ＩＩ
Ｉ−ａ〕と化合物〔ＩＩＩ−ｂ〕のモル比は、等モルで
あっても、等モルでなくても、不斉エステル化反応に用
いることができる。
ｂ〕の混合物のエステル化反応は、適当な溶媒中、化合
物〔ＶＩ〕の存在下、不斉エステル化する能力を有する
酵素と接触させることにより実施できる。化合物〔ＩＩ
Ｉ−ａ〕と化合物〔ＩＩＩ−ｂ〕のモル比は、等モルで
あっても、等モルでなくても、不斉エステル化反応に用
いることができる。
【００３９】有機基Ｒ1としては、不斉エステル化に適
した有機基であれば、いずれも用いることができるが、
かさ高い有機基が好ましい。このような有機基として
は、炭素数５以上の有機基をあげることができるが、好
適には、炭素数５〜２０のアルキル基、特にウンデシル
基を用いることができる。
した有機基であれば、いずれも用いることができるが、
かさ高い有機基が好ましい。このような有機基として
は、炭素数５以上の有機基をあげることができるが、好
適には、炭素数５〜２０のアルキル基、特にウンデシル
基を用いることができる。
【００４０】エステル残基Ｒとしては、慣用のエステル
残基をいずれも用いることができるが、エステル化の逆
反応（加水分解やエステル交換）を抑えるエステル残基
が好ましい。このようなエステル残基としては、２，
２，２−トリフルオロエチル基や２，２，２−トリクロ
ロエチル基の如き、対応するアルコールが比較的酸性の
強いエステル残基、ビニル基の如き、対応するアルコー
ルがアルデヒドに異性化するエステル残基、イソプロペ
ニル基の如き、対応するアルコールがケトンに異性化す
るエステル残基をあげることができるが、特にビニル基
が好ましい。
残基をいずれも用いることができるが、エステル化の逆
反応（加水分解やエステル交換）を抑えるエステル残基
が好ましい。このようなエステル残基としては、２，
２，２−トリフルオロエチル基や２，２，２−トリクロ
ロエチル基の如き、対応するアルコールが比較的酸性の
強いエステル残基、ビニル基の如き、対応するアルコー
ルがアルデヒドに異性化するエステル残基、イソプロペ
ニル基の如き、対応するアルコールがケトンに異性化す
るエステル残基をあげることができるが、特にビニル基
が好ましい。
【００４１】酵素としては、例えば、リパーゼ、エステ
ラーゼ又はプロテアーゼと呼ばれる一群の酵素があげら
れる。かかる酵素は、微生物由来のものであっても、動
物細胞や植物細胞から公知方法により抽出したものであ
ってもよいが、とりわけ微生物由来のものが好ましい。
ラーゼ又はプロテアーゼと呼ばれる一群の酵素があげら
れる。かかる酵素は、微生物由来のものであっても、動
物細胞や植物細胞から公知方法により抽出したものであ
ってもよいが、とりわけ微生物由来のものが好ましい。
【００４２】本発明で用いる酵素が微生物由来のもので
ある場合、これら酵素を生産する微生物としては、真
菌、細菌、放線菌等があげられ、例えば、真菌として
は、アスペルギルス属、ベアウベリア属、ゲオトリカム
属、ペニシリウム属、カンジダ属、リゾプス属、ムコー
ル属、フミコーラ属に属する微生物があげられ、細菌と
しては、アセトバクター属、バシルス属、ブレビバクテ
リウム属、コリネバクテリウム属、シュードモナス属、
ロドコッカス属、セラチア属、クロモバクテリウム属に
属する微生物があげられ、又放線菌としては、ノカルデ
ィア属、ストレプトマイセス属に属する微生物があげら
れる。
ある場合、これら酵素を生産する微生物としては、真
菌、細菌、放線菌等があげられ、例えば、真菌として
は、アスペルギルス属、ベアウベリア属、ゲオトリカム
属、ペニシリウム属、カンジダ属、リゾプス属、ムコー
ル属、フミコーラ属に属する微生物があげられ、細菌と
しては、アセトバクター属、バシルス属、ブレビバクテ
リウム属、コリネバクテリウム属、シュードモナス属、
ロドコッカス属、セラチア属、クロモバクテリウム属に
属する微生物があげられ、又放線菌としては、ノカルデ
ィア属、ストレプトマイセス属に属する微生物があげら
れる。
【００４３】かかる微生物の具体例としては、例えば、
アスペルギルス フラバス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ
ｆｌａｖｕｓ）ＩＦＯ ５８３９、アスペルギルス ウ
サミー（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｕｓａｍｉｉ）ＩＦ
Ｏ ４３８８、ベアウベリアバシアーナ（Ｂｅａｕｖｅ
ｒｉａ ｂａｓｓｉａｎａ）ＡＴＣＣ ７１５９、ゲオ
トリカム カンディダム（Ｇｅｏｔｒｉｃｈｕｍ ｃａ
ｎｄｉｄｕｍ）ＩＦＯ ４５９８、ペニシリウム オキ
サリカム（Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ ｏｘａｌｉｃｕ
ｍ）ＩＦＯ ５７４８、アセトバクター パステウリア
ヌス（Ａｃｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｐａｓｔｅｕｒｉａｎ
ｕｓ）ＩＦＯ ３２２３、バシルス リヘニホルミス
（Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｌｉｃｈｅｎｉｆｏｒｍｉｓ）Ａ
ＴＣＣ １４５８０、バシルス プミラス（Ｂａｃｉｌ
ｌｕｓ ｐｕｍｉｌｕｓ）ＩＦＯ１２０８６、同 ＩＦ
Ｏ １２０８７、同 ＩＦＯ １２０８９、バシルス
サブティリス（Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｓｕｂｔｉｌｉｓ）
ＡＴＣＣ ６６３３、ブレビバクテリウム フラバム
（Ｂｒｅｖｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｆｌａｖｕｍ）ＡＴ
ＣＣ １４０６７、コリネバクテリウム グルタミカム
（Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｇｌｕｔａｍｉｃ
ｕｍ）ＡＴＣＣ １３７６１、シュードモナスアルギノ
ーサ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓ
ａ）ＡＴＣＣ１０１４５、同 ＡＴＣＣ ７７００、シ
ュードモナス プチダ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｐｕ
ｔｉｄａ）ＡＴＣＣ １２６３３、同 ＡＴＣＣ １７
４２６、同 ＩＦＯ １２９９６、ロドコッカス スピ
ーシーズ（Ｒｈｏｄｏｃｏｃｃｕｓ ｓｐ．）ＡＴＣＣ
１５５９２、ロドコッカス ロドクロウス（Ｒｈｏｄ
ｏｃｏｃｃｕｓ ｒｈｏｄｏｃｈｒｏｕｓ）ＡＴＣＣ
２９６７０、セラチアマルセッセンス（Ｓｅｒｒａｔｉ
ａ ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ）ＡＴＣＣ ２１０７４、同
ＦＥＲＭ ＢＰ−４８７、ノカルディア アステロイ
デス（Ｎｏｃａｒｄｉａ ａｓｔｅｒｏｉｄｅｓ）ＩＦ
Ｏ ３４２４、ストレプトマイセス スカビエス（Ｓｔ
ｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｓｃａｂｉｅｓ）ＩＦＯ ３１
１１等があげられる。
アスペルギルス フラバス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ
ｆｌａｖｕｓ）ＩＦＯ ５８３９、アスペルギルス ウ
サミー（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｕｓａｍｉｉ）ＩＦ
Ｏ ４３８８、ベアウベリアバシアーナ（Ｂｅａｕｖｅ
ｒｉａ ｂａｓｓｉａｎａ）ＡＴＣＣ ７１５９、ゲオ
トリカム カンディダム（Ｇｅｏｔｒｉｃｈｕｍ ｃａ
ｎｄｉｄｕｍ）ＩＦＯ ４５９８、ペニシリウム オキ
サリカム（Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ ｏｘａｌｉｃｕ
ｍ）ＩＦＯ ５７４８、アセトバクター パステウリア
ヌス（Ａｃｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｐａｓｔｅｕｒｉａｎ
ｕｓ）ＩＦＯ ３２２３、バシルス リヘニホルミス
（Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｌｉｃｈｅｎｉｆｏｒｍｉｓ）Ａ
ＴＣＣ １４５８０、バシルス プミラス（Ｂａｃｉｌ
ｌｕｓ ｐｕｍｉｌｕｓ）ＩＦＯ１２０８６、同 ＩＦ
Ｏ １２０８７、同 ＩＦＯ １２０８９、バシルス
サブティリス（Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｓｕｂｔｉｌｉｓ）
ＡＴＣＣ ６６３３、ブレビバクテリウム フラバム
（Ｂｒｅｖｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｆｌａｖｕｍ）ＡＴ
ＣＣ １４０６７、コリネバクテリウム グルタミカム
（Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｇｌｕｔａｍｉｃ
ｕｍ）ＡＴＣＣ １３７６１、シュードモナスアルギノ
ーサ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓ
ａ）ＡＴＣＣ１０１４５、同 ＡＴＣＣ ７７００、シ
ュードモナス プチダ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｐｕ
ｔｉｄａ）ＡＴＣＣ １２６３３、同 ＡＴＣＣ １７
４２６、同 ＩＦＯ １２９９６、ロドコッカス スピ
ーシーズ（Ｒｈｏｄｏｃｏｃｃｕｓ ｓｐ．）ＡＴＣＣ
１５５９２、ロドコッカス ロドクロウス（Ｒｈｏｄ
ｏｃｏｃｃｕｓ ｒｈｏｄｏｃｈｒｏｕｓ）ＡＴＣＣ
２９６７０、セラチアマルセッセンス（Ｓｅｒｒａｔｉ
ａ ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ）ＡＴＣＣ ２１０７４、同
ＦＥＲＭ ＢＰ−４８７、ノカルディア アステロイ
デス（Ｎｏｃａｒｄｉａ ａｓｔｅｒｏｉｄｅｓ）ＩＦ
Ｏ ３４２４、ストレプトマイセス スカビエス（Ｓｔ
ｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｓｃａｂｉｅｓ）ＩＦＯ ３１
１１等があげられる。
【００４４】これらの微生物は、野性株、変異株であっ
てもよく、さらにはこれらの微生物から遺伝子組換え、
細胞融合等の生物工学的手法により誘導されるものであ
ってもよい。
てもよく、さらにはこれらの微生物から遺伝子組換え、
細胞融合等の生物工学的手法により誘導されるものであ
ってもよい。
【００４５】又、本発明に使用し得る酵素は市販の酵素
でもよく、かかる市販の酵素としては、例えば、リパー
ゼＱＬ（アルカリゲネスｓｐ．由来、名糖産業製）、リ
パーゼＯＦ（カンジダ シリンドラシア由来、名糖産業
製）、リパーゼＭＹ（カンジダ シリンドラシア由来、
名糖産業製）、リパーゼＡＹ（カンジダ シリンドラシ
ア由来、天野製薬製）、リパーゼＡ（アスペルギルス
ニガー由来、天野製薬製）、デナプシン１０Ｐ（アスペ
ルギルス ニガー由来、ナガセ生化学工業製）、プロテ
アーゼＭ（アスペルギルス オリゼー由来、天野製薬
製）、アルカラーゼ２．５Ｌ（バシルス リヘニホルミ
ス由来、デンマーク国、ノボ ノルディスク製）、エス
ペラーゼ８．０Ｌ（バシルス スピーシーズ由来、デン
マーク国、ノボ ノルディスク製）、ＸＰ−４１５（リ
ゾプス デレマー由来、ナガセ生化学工業製）、リパー
ゼ サイケン１００（リゾプス ジャポニカス由来、ナ
ガセ生化学工業製）、ニューラーゼ（リゾプス ニベウ
ス由来、天野製薬製）、リパーゼＰ（シュードモナス
スピーシーズ由来、天野製薬製）、リパーゼＰ（シュー
ドモナス スピーシーズ由来、ナガセ生化学工業製）、
リパーゼＣＥＳ（シュードモナス スピーシーズ由来、
天野製薬製）、リパーゼＹＳ（シュードモナススピーシ
ーズ由来、天野製薬製）、リパーゼＧ（ペニシリウム
シクロピウム由来、天野製薬製）、リパーゼＲ（ペニシ
リウム ロクエフォルティ由来、天野製薬製）、リパー
ゼＣＥ（フミコーラ ランギノーサ由来、天野製薬
製）、パラターゼＭ（ムコール ミーヘイ由来、デンマ
ーク国、ノボノルディスク製）、リパーゼＧＣ（ゲオト
リカム カンディダム由来、天野製薬製）、リパーゼＬ
Ｐ（クロモバクテリウム ビスコサム由来、旭化成工業
製）、ＳＰ３９８（デンマーク国、ノボ ノルディスク
製）等があげられる。
でもよく、かかる市販の酵素としては、例えば、リパー
ゼＱＬ（アルカリゲネスｓｐ．由来、名糖産業製）、リ
パーゼＯＦ（カンジダ シリンドラシア由来、名糖産業
製）、リパーゼＭＹ（カンジダ シリンドラシア由来、
名糖産業製）、リパーゼＡＹ（カンジダ シリンドラシ
ア由来、天野製薬製）、リパーゼＡ（アスペルギルス
ニガー由来、天野製薬製）、デナプシン１０Ｐ（アスペ
ルギルス ニガー由来、ナガセ生化学工業製）、プロテ
アーゼＭ（アスペルギルス オリゼー由来、天野製薬
製）、アルカラーゼ２．５Ｌ（バシルス リヘニホルミ
ス由来、デンマーク国、ノボ ノルディスク製）、エス
ペラーゼ８．０Ｌ（バシルス スピーシーズ由来、デン
マーク国、ノボ ノルディスク製）、ＸＰ−４１５（リ
ゾプス デレマー由来、ナガセ生化学工業製）、リパー
ゼ サイケン１００（リゾプス ジャポニカス由来、ナ
ガセ生化学工業製）、ニューラーゼ（リゾプス ニベウ
ス由来、天野製薬製）、リパーゼＰ（シュードモナス
スピーシーズ由来、天野製薬製）、リパーゼＰ（シュー
ドモナス スピーシーズ由来、ナガセ生化学工業製）、
リパーゼＣＥＳ（シュードモナス スピーシーズ由来、
天野製薬製）、リパーゼＹＳ（シュードモナススピーシ
ーズ由来、天野製薬製）、リパーゼＧ（ペニシリウム
シクロピウム由来、天野製薬製）、リパーゼＲ（ペニシ
リウム ロクエフォルティ由来、天野製薬製）、リパー
ゼＣＥ（フミコーラ ランギノーサ由来、天野製薬
製）、パラターゼＭ（ムコール ミーヘイ由来、デンマ
ーク国、ノボノルディスク製）、リパーゼＧＣ（ゲオト
リカム カンディダム由来、天野製薬製）、リパーゼＬ
Ｐ（クロモバクテリウム ビスコサム由来、旭化成工業
製）、ＳＰ３９８（デンマーク国、ノボ ノルディスク
製）等があげられる。
【００４６】本発明に使用し得る酵素の不斉エステル化
能力は、基質の種類や反応条件（溶媒の種類等）により
変化するが、好ましい酵素をあげるとすれば、例えば、
カンジダ シリンドラシア、シュードモナス スピーシ
ーズ、アスペルギルス ニガー、アスペルギルス オリ
ゼー、セラチア マルセッセンス、コリネバクテリウム
グルタミカム、ゲオトリカム カンディダム、バシル
ス サブティリス、ロドコッカス ロドクロウス、ムコ
ール ミーヘイ、フミコーラ ランギノーサ等の微生物
由来の酵素があげられる。
能力は、基質の種類や反応条件（溶媒の種類等）により
変化するが、好ましい酵素をあげるとすれば、例えば、
カンジダ シリンドラシア、シュードモナス スピーシ
ーズ、アスペルギルス ニガー、アスペルギルス オリ
ゼー、セラチア マルセッセンス、コリネバクテリウム
グルタミカム、ゲオトリカム カンディダム、バシル
ス サブティリス、ロドコッカス ロドクロウス、ムコ
ール ミーヘイ、フミコーラ ランギノーサ等の微生物
由来の酵素があげられる。
【００４７】本発明で使用する酵素を微生物の培養によ
り得る場合、微生物の培養方法は常法に従い、微生物を
通常この分野において用いる培地、例えば、慣用の炭素
源、窒素源及び無機塩類含有培地中、常温ないし加温下
（好ましくは約２０〜４０℃）、かつ好気的条件下、ｐ
Ｈ２〜８で培養すればよい。また、微生物を培養し、酵
素を分離・採取または精製する方法の一例としては、特
開平４−２２８０７０の記載に従うこともできる。
り得る場合、微生物の培養方法は常法に従い、微生物を
通常この分野において用いる培地、例えば、慣用の炭素
源、窒素源及び無機塩類含有培地中、常温ないし加温下
（好ましくは約２０〜４０℃）、かつ好気的条件下、ｐ
Ｈ２〜８で培養すればよい。また、微生物を培養し、酵
素を分離・採取または精製する方法の一例としては、特
開平４−２２８０７０の記載に従うこともできる。
【００４８】本発明方法において、酵素の使用形態とし
ては、酵素それ自体の他、該酵素を生産する能力を有す
る微生物の培養液（固体培地でもよい）、該培養液の処
理物、該培養液から慣用の方法により分離した菌体又は
該菌体の処理物のいずれの形態でも用いることができ
る。
ては、酵素それ自体の他、該酵素を生産する能力を有す
る微生物の培養液（固体培地でもよい）、該培養液の処
理物、該培養液から慣用の方法により分離した菌体又は
該菌体の処理物のいずれの形態でも用いることができ
る。
【００４９】微生物菌体の処理物としては、上記微生物
の凍結乾燥菌体、アセトン乾燥菌体、菌体自己消化物、
菌体抽出物、菌体磨砕物、菌体の超音波処理物等があげ
られる。
の凍結乾燥菌体、アセトン乾燥菌体、菌体自己消化物、
菌体抽出物、菌体磨砕物、菌体の超音波処理物等があげ
られる。
【００５０】更に本発明で用いる酵素、微生物菌体、菌
体処理物は、例えば、ポリアクリルアミド法、含硫多糖
ゲル法（カラギーナンゲル法等）、アルギン酸ゲル法、
寒天ゲル法、光架橋性樹脂、ポリエチレングリコール等
の公知方法により固定化して使用することができる。
体処理物は、例えば、ポリアクリルアミド法、含硫多糖
ゲル法（カラギーナンゲル法等）、アルギン酸ゲル法、
寒天ゲル法、光架橋性樹脂、ポリエチレングリコール等
の公知方法により固定化して使用することができる。
【００５１】本発明の酵素反応において、基質となる化
合物〔ＩＩＩ−ａ〕と化合物〔ＩＩＩ−ｂ〕の混合物の
濃度は、約０．０１〜２０％、とりわけ０．０５〜１０
％が好ましく、反応は常温ないし加温下、好ましくは１
０〜５０℃、とりわけ２５〜４０℃で好適に進行する。
又反応に際しては、反応液のｐＨが７以下、とりわけｐ
Ｈ５．０〜６．０になるように調整するのが好ましい。
酵素反応に用いる溶媒としては、水或いはアルカノール
（例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノー
ル、ｎ−ブタノール、ｎ−オクタノール等）を用いるこ
とができるが、化合物〔ＩＩＩ−ａ〕と化合物〔ＩＩＩ
−ｂ〕の混合物の溶解度及び安定性に応じて、水又はア
ルカノール単独で用いるだけでなく、水或いはアルカノ
ールにアルカノール以外の有機溶媒を加えたものも用い
ることができる。かかる有機溶媒としては、例えば、ベ
ンゼン、ｎ−ヘキサン、イソオクタン、ジエチルエーテ
ル、ジイソプロピルエーテル、トルエン、シクロヘキサ
ン、四塩化炭素、塩化メチレン、酢酸エチル、酢酸メチ
ル、アセトン、ジメチルホルムアミド、ジオキサン、テ
トラヒドロフラン、アセトニトリル、ピリジン等があげ
られる。酵素反応に際しては、化合物〔ＩＩＩ−ａ〕と
化合物〔ＩＩＩ−ｂ〕の混合物は最初に一括して添加し
てもよく、あるいは反応中数回に分割して添加してもよ
い。
合物〔ＩＩＩ−ａ〕と化合物〔ＩＩＩ−ｂ〕の混合物の
濃度は、約０．０１〜２０％、とりわけ０．０５〜１０
％が好ましく、反応は常温ないし加温下、好ましくは１
０〜５０℃、とりわけ２５〜４０℃で好適に進行する。
又反応に際しては、反応液のｐＨが７以下、とりわけｐ
Ｈ５．０〜６．０になるように調整するのが好ましい。
酵素反応に用いる溶媒としては、水或いはアルカノール
（例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノー
ル、ｎ−ブタノール、ｎ−オクタノール等）を用いるこ
とができるが、化合物〔ＩＩＩ−ａ〕と化合物〔ＩＩＩ
−ｂ〕の混合物の溶解度及び安定性に応じて、水又はア
ルカノール単独で用いるだけでなく、水或いはアルカノ
ールにアルカノール以外の有機溶媒を加えたものも用い
ることができる。かかる有機溶媒としては、例えば、ベ
ンゼン、ｎ−ヘキサン、イソオクタン、ジエチルエーテ
ル、ジイソプロピルエーテル、トルエン、シクロヘキサ
ン、四塩化炭素、塩化メチレン、酢酸エチル、酢酸メチ
ル、アセトン、ジメチルホルムアミド、ジオキサン、テ
トラヒドロフラン、アセトニトリル、ピリジン等があげ
られる。酵素反応に際しては、化合物〔ＩＩＩ−ａ〕と
化合物〔ＩＩＩ−ｂ〕の混合物は最初に一括して添加し
てもよく、あるいは反応中数回に分割して添加してもよ
い。
【００５２】酵素反応後、生成したエステル化合物〔Ｖ
ＩＩ〕の分離は常法により実施でき、例えばシリカゲル
クロマトグラフィーにより実施することができる。
ＩＩ〕の分離は常法により実施でき、例えばシリカゲル
クロマトグラフィーにより実施することができる。
【００５３】化合物〔ＶＩＩ〕の加水分解は常法により
実施することができる。例えば適当な溶媒中、加水分解
する能力を有する酵素の存在下に実施することができ
る。酵素としてはリパーゼＱＬ、リパーゼＡＬ、リパー
ゼＰＬ、リパーゼＯＦ、等を、溶媒としては、水、ある
いは水と低級アルカノールとの混合物を用いることがで
きる。本反応はリン酸緩衝液の存在下に実施するのが好
ましく、また０℃〜７０℃で好適に、２０〜４０℃で最
適に進行する。
実施することができる。例えば適当な溶媒中、加水分解
する能力を有する酵素の存在下に実施することができ
る。酵素としてはリパーゼＱＬ、リパーゼＡＬ、リパー
ゼＰＬ、リパーゼＯＦ、等を、溶媒としては、水、ある
いは水と低級アルカノールとの混合物を用いることがで
きる。本反応はリン酸緩衝液の存在下に実施するのが好
ましく、また０℃〜７０℃で好適に、２０〜４０℃で最
適に進行する。
【００５４】かくして得られた化合物〔ＩＩＩ−ａ〕は
（３Ｒ）−２−アゼチジノン誘導体〔ＩＩ〕又は（３
Ｒ，４Ｒ）−４−アセトキシアゼチジノン誘導体〔Ｉ〕
の前駆体となる既知化合物に導くことができる。
（３Ｒ）−２−アゼチジノン誘導体〔ＩＩ〕又は（３
Ｒ，４Ｒ）−４−アセトキシアゼチジノン誘導体〔Ｉ〕
の前駆体となる既知化合物に導くことができる。
【００５５】例えば、化合物〔ＩＩＩ−ａ〕と一般式
〔ＶＩＩＩ〕
〔ＶＩＩＩ〕
【００５６】
【化３７】
【００５７】（式中、Ｘは反応性残基を表し、Ｒ2は前
記と同一意味を有する。）で示される化合物とを反応さ
せ、得られる一般式〔ＩＸ〕
記と同一意味を有する。）で示される化合物とを反応さ
せ、得られる一般式〔ＩＸ〕
【００５８】
【化３８】
【００５９】（式中、環Ｂ、Ｗ、Ｙ、Ｚ、Ｒ2、Ｒ5及び
Ｒ6は前記と同一意味を有する。）で示される化合物
を、一般式〔Ｘ〕
Ｒ6は前記と同一意味を有する。）で示される化合物
を、一般式〔Ｘ〕
【００６０】
【化３９】
【００６１】（式中、Ｍはアルカリ金属を表し、Ｒ3は
前記と同一意味を有する。）で示される化合物と反応さ
せて一般式〔ＸＩ〕
前記と同一意味を有する。）で示される化合物と反応さ
せて一般式〔ＸＩ〕
【００６２】
【化４０】
【００６３】（式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5及びＲ6は前記と同
一意味を有する。）で示される化合物を製造することが
できる。
一意味を有する。）で示される化合物を製造することが
できる。
【００６４】化合物〔ＩＩＩ−ａ〕と化合物〔ＶＩＩ
Ｉ〕との反応は常法により実施することができる。反応
性残基Ｘとしては、例えばハロゲン原子、トリフルオロ
メタンスルホニルオキシ基等をあげることができる。ま
た、水酸基の保護基Ｒ2としては、慣用の保護基をいず
れも用いることができるが、直鎖または分岐鎖低級アル
キル基及びフェニル基から選ばれる３個の置換基で置換
されたシリル基が好ましい。このようなトリ置換シリル
基としては、例えば、トリメチルシリル基、トリエチル
シリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、メチルジイソ
プロピルシリル基、ｔ−ブチルジフェニルシリル基、ト
リフェニルシリル基等があげられる。本反応は、例え
ば、ジクロロメタン等の溶媒中、２，６−ルチジン等の
塩基の存在下に冷却下〜室温で実施することができる。
Ｉ〕との反応は常法により実施することができる。反応
性残基Ｘとしては、例えばハロゲン原子、トリフルオロ
メタンスルホニルオキシ基等をあげることができる。ま
た、水酸基の保護基Ｒ2としては、慣用の保護基をいず
れも用いることができるが、直鎖または分岐鎖低級アル
キル基及びフェニル基から選ばれる３個の置換基で置換
されたシリル基が好ましい。このようなトリ置換シリル
基としては、例えば、トリメチルシリル基、トリエチル
シリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、メチルジイソ
プロピルシリル基、ｔ−ブチルジフェニルシリル基、ト
リフェニルシリル基等があげられる。本反応は、例え
ば、ジクロロメタン等の溶媒中、２，６−ルチジン等の
塩基の存在下に冷却下〜室温で実施することができる。
【００６５】化合物〔ＩＸ〕と化合物〔Ｘ〕との反応は
常法により実施することができる。化合物〔Ｘ〕のアル
カリ金属としては、ナトリウム、リチウム等を好適に用
いることができる。本反応は、例えば、テトラヒドロフ
ラン等の溶媒中、冷却下〜室温で実施することができ
る。
常法により実施することができる。化合物〔Ｘ〕のアル
カリ金属としては、ナトリウム、リチウム等を好適に用
いることができる。本反応は、例えば、テトラヒドロフ
ラン等の溶媒中、冷却下〜室温で実施することができ
る。
【００６６】なお、化合物〔ＩＶ〕は新規化合物であ
り、例えば一般式〔ＸＩＩ〕
り、例えば一般式〔ＸＩＩ〕
【００６７】
【化４１】
【００６８】（式中、環Ｂ、Ｗ、Ｙ及びＺは前記と同一
意味を有する。）で示される化合物と３−フタルイミド
プロピオン酸クロリドとを塩基（例えばジイソプロピル
エチルアミン）及び触媒（例えば塩化銅（Ｉ））の存在
下に加熱下で反応させることにより製造することができ
る。
意味を有する。）で示される化合物と３−フタルイミド
プロピオン酸クロリドとを塩基（例えばジイソプロピル
エチルアミン）及び触媒（例えば塩化銅（Ｉ））の存在
下に加熱下で反応させることにより製造することができ
る。
【００６９】上記方法で得た化合物〔ＸＩ〕は、公知方
法（例えば、特開平２−２３１４７１号、特開平４−３
２１６６５号、特開平５−２３９０１９号記載の方法）
に従って、抗菌薬の原料として有用な（３Ｒ，４Ｒ）−
４−アセトキシ−２−アゼチジノン誘導体〔Ｉ〕に導く
ことができる。例えば、化合物〔ＸＩ〕にヒドラジンを
作用させて得た一般式〔ＸＩＩＩ〕
法（例えば、特開平２−２３１４７１号、特開平４−３
２１６６５号、特開平５−２３９０１９号記載の方法）
に従って、抗菌薬の原料として有用な（３Ｒ，４Ｒ）−
４−アセトキシ−２−アゼチジノン誘導体〔Ｉ〕に導く
ことができる。例えば、化合物〔ＸＩ〕にヒドラジンを
作用させて得た一般式〔ＸＩＩＩ〕
【００７０】
【化４２】
【００７１】（式中、Ｒ2及びＲ3は前記と同一意味を有
する。）で示される化合物をパラジウム触媒（例えばパ
ラジウム−炭素）を用いて接触還元して一般式〔ＸＩ
Ｖ〕
する。）で示される化合物をパラジウム触媒（例えばパ
ラジウム−炭素）を用いて接触還元して一般式〔ＸＩ
Ｖ〕
【００７２】
【化４３】
【００７３】（式中、Ｒ2は前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物を製し、次いで該化合物〔ＸＩ
Ｖ〕を脱水ラクタム化して化合物〔ＩＩ〕を得、さらに
アセトキシ基を導入して（３Ｒ，４Ｒ）−４−アセトキ
シ−２−アゼチジノン誘導体〔Ｉ〕を製造することがで
きる。
る。）で示される化合物を製し、次いで該化合物〔ＸＩ
Ｖ〕を脱水ラクタム化して化合物〔ＩＩ〕を得、さらに
アセトキシ基を導入して（３Ｒ，４Ｒ）−４−アセトキ
シ−２−アゼチジノン誘導体〔Ｉ〕を製造することがで
きる。
【００７４】本発明において、低級アルキル基及び低級
アルコキシ基としては、炭素数１〜６のものがあげられ
るが、とりわけ炭素数１〜４のものが好ましく、低級ア
ルカノイル基としては、炭素数２〜６のものがあげられ
るが、とりわけ炭素数１〜４のものが好ましい。
アルコキシ基としては、炭素数１〜６のものがあげられ
るが、とりわけ炭素数１〜４のものが好ましく、低級ア
ルカノイル基としては、炭素数２〜６のものがあげられ
るが、とりわけ炭素数１〜４のものが好ましい。
【００７５】
実施例１ （１） β−アラニン８９ｇと無水フタル酸１４８ｇの
混合物を１８０〜１９０℃で３０分間加熱する。その混
合物を６０℃まで冷却し、酢酸エチル５００ｍｌを加
え、さらに０℃で１時間撹拌する。反応液にｎ−ヘキサ
ンを加え、析出晶をろ取して３−フタルイミドプロピオ
ン酸２１９．５ｇを無色結晶として得る。
混合物を１８０〜１９０℃で３０分間加熱する。その混
合物を６０℃まで冷却し、酢酸エチル５００ｍｌを加
え、さらに０℃で１時間撹拌する。反応液にｎ−ヘキサ
ンを加え、析出晶をろ取して３−フタルイミドプロピオ
ン酸２１９．５ｇを無色結晶として得る。
【００７６】ｍ．ｐ．１４９〜１５１℃。
【００７７】（２）本品３．２９ｇとチオニルクロリド
４５ｍｌの混合物を１５分間還流後、濃縮して得られた
３−フタルイミドプロピオン酸クロリド３．６ｇ、２，
３−ジヒドロ−２，２−ジエチル−４Ｈ−１，３−ベン
ゾオキサジン−４−オン２．０５ｇ、ジイソプロピルエ
チルアミン２．９１ｇ及び塩化銅（Ｉ）１９ｍｇ の混
合物を８０〜９０℃で３時間撹拌する。反応後、混合物
を洗浄、乾燥後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝
７：１）精製して、２，３−ジヒドロ−２，２−ジエチ
ル−３−（３−フタルイミドプロピオニル）−４Ｈ−
１，３−ベンゾオキサジン−４−オン２．９２ｇを無色
結晶として得る。
４５ｍｌの混合物を１５分間還流後、濃縮して得られた
３−フタルイミドプロピオン酸クロリド３．６ｇ、２，
３−ジヒドロ−２，２−ジエチル−４Ｈ−１，３−ベン
ゾオキサジン−４−オン２．０５ｇ、ジイソプロピルエ
チルアミン２．９１ｇ及び塩化銅（Ｉ）１９ｍｇ の混
合物を８０〜９０℃で３時間撹拌する。反応後、混合物
を洗浄、乾燥後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝
７：１）精製して、２，３−ジヒドロ−２，２−ジエチ
ル−３−（３−フタルイミドプロピオニル）−４Ｈ−
１，３−ベンゾオキサジン−４−オン２．９２ｇを無色
結晶として得る。
【００７８】ｍ．ｐ．１４１〜１４４℃。
【００７９】（３） 本品０．８１３ｇのテトラヒドロ
フラン８ｍｌ溶液に−７８℃で、ナトリウムヘキサメチ
ルジシラザン２ｍｌ（１Ｍテトラヒドロフラン溶液）を
滴下し、−７８℃で１時間撹拌する。さらに−７８℃
で、チタン酸トリイソプロピルクロリド２ｍｌ（１Ｍヘ
キサン溶液）を滴下し、−７８℃で１００分間撹拌す
る。その混合物に−７８℃でアセトアルデヒド０．３４
ｍｌを加え、２時間で徐々に５℃へ昇温する。その混合
物をｐＨ７のリン酸緩衝液１０ｍｌと酢酸エチル１０ｍ
ｌで希釈する。析出した白沈をセライトろ過し、濾液の
有機層を水洗、乾燥後、溶媒を留去する。残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン：酢酸
エチル＝３：１）精製して、２，３−ジヒドロ−２，２
−ジエチル−３−〔（２Ｓ）−３−フタルイミド−２−
（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）プロピオニル〕−
４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−４−オン及び２，３
−ジヒドロ−２，２−ジエチル−３−〔（２Ｒ）−３−
フタルイミド−２−（（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチ
ル）プロピオニル〕−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン
−４−オンの混合物０．４０５ｇを無色結晶として得
る。
フラン８ｍｌ溶液に−７８℃で、ナトリウムヘキサメチ
ルジシラザン２ｍｌ（１Ｍテトラヒドロフラン溶液）を
滴下し、−７８℃で１時間撹拌する。さらに−７８℃
で、チタン酸トリイソプロピルクロリド２ｍｌ（１Ｍヘ
キサン溶液）を滴下し、−７８℃で１００分間撹拌す
る。その混合物に−７８℃でアセトアルデヒド０．３４
ｍｌを加え、２時間で徐々に５℃へ昇温する。その混合
物をｐＨ７のリン酸緩衝液１０ｍｌと酢酸エチル１０ｍ
ｌで希釈する。析出した白沈をセライトろ過し、濾液の
有機層を水洗、乾燥後、溶媒を留去する。残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン：酢酸
エチル＝３：１）精製して、２，３−ジヒドロ−２，２
−ジエチル−３−〔（２Ｓ）−３−フタルイミド−２−
（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）プロピオニル〕−
４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−４−オン及び２，３
−ジヒドロ−２，２−ジエチル−３−〔（２Ｒ）−３−
フタルイミド−２−（（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチ
ル）プロピオニル〕−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン
−４−オンの混合物０．４０５ｇを無色結晶として得
る。
【００８０】ｍ．ｐ．１３５〜１３６℃。
【００８１】（４） 本品２ｇ、ビニルラウレート２ｍ
ｌ、リパーゼＱＬ４００ｍｇ及びジイソプロピルエーテ
ル４０ｍｌの混合物を３０℃で７２時間撹拌する。反応
後、混合物を濾過し、濃縮する。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝
４：１ と ２：１）精製して、２，３−ジヒドロ−
２，２−ジエチル−３−〔（２Ｓ）−３−フタルイミド
−２−（（１Ｒ）−１−ラウリルオキシエチル）プロピ
オニル〕−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−４−オン
１．４１ｇ無色シロップ様油状物として得る。
ｌ、リパーゼＱＬ４００ｍｇ及びジイソプロピルエーテ
ル４０ｍｌの混合物を３０℃で７２時間撹拌する。反応
後、混合物を濾過し、濃縮する。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝
４：１ と ２：１）精製して、２，３−ジヒドロ−
２，２−ジエチル−３−〔（２Ｓ）−３−フタルイミド
−２−（（１Ｒ）−１−ラウリルオキシエチル）プロピ
オニル〕−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−４−オン
１．４１ｇ無色シロップ様油状物として得る。
【００８２】ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ：１７２１，１６
１１，１４６７ｃｍ-1 〔α〕D 25 ＋３．５７°（ｃ＝１．２３、メタノー
ル）。
１１，１４６７ｃｍ-1 〔α〕D 25 ＋３．５７°（ｃ＝１．２３、メタノー
ル）。
【００８３】（５） 本品８００ｍｇ、リパーゼＱＬ８
００ｍｇ、リン酸緩衝液２０ｍｌ（０．１Ｍ、ｐＨ７）
及びエタノール１ｍｌの混合物を４０℃で２０時間撹拌
する。反応後、混合物を濾過し、濾液を留去する。残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサ
ン：酢酸エチル＝４：１〜２：１）精製して、２，３−
ジヒドロ−２，２−ジエチル−３−〔（２Ｓ）−３−フ
タルイミド−２−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）
プロピオニル〕−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−４
−オン３９９ｍｇを無色結晶として得る。
００ｍｇ、リン酸緩衝液２０ｍｌ（０．１Ｍ、ｐＨ７）
及びエタノール１ｍｌの混合物を４０℃で２０時間撹拌
する。反応後、混合物を濾過し、濾液を留去する。残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサ
ン：酢酸エチル＝４：１〜２：１）精製して、２，３−
ジヒドロ−２，２−ジエチル−３−〔（２Ｓ）−３−フ
タルイミド−２−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）
プロピオニル〕−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−４
−オン３９９ｍｇを無色結晶として得る。
【００８４】ｍ．ｐ．１１５〜１１７℃。
【００８５】〔α〕D 25 −７．２２°（ｃ＝１．１
１、メタノール）。
１、メタノール）。
【００８６】（６） 本品０．５２ｇのジクロロメタン
５ｍｌ溶液にｔ−ブチルジメチルシリルトリフレート
０．４ｇ及び２，６−ルチジン０．３７ｇを５℃で加
え、同温度で１０分間撹拌する。反応混合物を水にそそ
ぎ、ついで洗浄、乾燥後、溶媒を留去する。残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン：酢
酸エチル＝１２：１）精製して、２，３−ジヒドロ−
２，２−ジエチル−３−〔（２Ｓ）−３−フタルイミド
−２−（（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シエチル）プロピオニル〕−４Ｈ−１，３−ベンゾオキ
サジン−４−オン０．６５ｇを無色結晶として得る。
５ｍｌ溶液にｔ−ブチルジメチルシリルトリフレート
０．４ｇ及び２，６−ルチジン０．３７ｇを５℃で加
え、同温度で１０分間撹拌する。反応混合物を水にそそ
ぎ、ついで洗浄、乾燥後、溶媒を留去する。残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン：酢
酸エチル＝１２：１）精製して、２，３−ジヒドロ−
２，２−ジエチル−３−〔（２Ｓ）−３−フタルイミド
−２−（（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シエチル）プロピオニル〕−４Ｈ−１，３−ベンゾオキ
サジン−４−オン０．６５ｇを無色結晶として得る。
【００８７】ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ：１７７４，１７
１９，１６１１，１４６８ｃｍ-1 〔α〕D 25 −２８．４°（ｃ＝０．９８、メタノー
ル）。
１９，１６１１，１４６８ｃｍ-1 〔α〕D 25 −２８．４°（ｃ＝０．９８、メタノー
ル）。
【００８８】（７） ベンジルアルコール０．０５５ｍ
ｌのテトラヒドロフラン２ｍｌ溶液に−６０℃でｎ−ブ
チルリチウム（１．６Ｍヘキサン溶液）０．２９ｍｌを
加え、２５℃にまで昇温する。得られたベンジルオキシ
リチウム溶液に２，３−ジヒドロ−２，２−ジエチル−
３−〔（２Ｓ）−３−フタルイミド−２−（（１Ｒ）−
１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル）プロピオ
ニル〕−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−４−オン
０．２ｇを−７８℃で加えた後、３℃で１７時間撹拌す
る。その混合物に水及び酢酸エチルを加え、有機層を洗
浄、乾燥後、溶媒を留去する。残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（溶媒；クロロホルム：ヘキサン：
酢酸エチル＝１０：１：０．５）精製して、（２Ｓ）−
３−フタルイミド−２−〔（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジ
メチルシリルオキシエチル〕プロピオン酸ベンジル０．
１０３ｇを無色油状物として得る。
ｌのテトラヒドロフラン２ｍｌ溶液に−６０℃でｎ−ブ
チルリチウム（１．６Ｍヘキサン溶液）０．２９ｍｌを
加え、２５℃にまで昇温する。得られたベンジルオキシ
リチウム溶液に２，３−ジヒドロ−２，２−ジエチル−
３−〔（２Ｓ）−３−フタルイミド−２−（（１Ｒ）−
１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル）プロピオ
ニル〕−４Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−４−オン
０．２ｇを−７８℃で加えた後、３℃で１７時間撹拌す
る。その混合物に水及び酢酸エチルを加え、有機層を洗
浄、乾燥後、溶媒を留去する。残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（溶媒；クロロホルム：ヘキサン：
酢酸エチル＝１０：１：０．５）精製して、（２Ｓ）−
３−フタルイミド−２−〔（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジ
メチルシリルオキシエチル〕プロピオン酸ベンジル０．
１０３ｇを無色油状物として得る。
【００８９】ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ：１７７０，１７
１８ｃｍ-1 ＭＳ ｍ／ｚ：４６８（Ｍ+＋１） 〔α〕D 25 ＋１５．２°（ｃ＝０．９９、メタノー
ル）。
１８ｃｍ-1 ＭＳ ｍ／ｚ：４６８（Ｍ+＋１） 〔α〕D 25 ＋１５．２°（ｃ＝０．９９、メタノー
ル）。
【００９０】製造例１ （１） （２Ｓ）−３−フタルイミド−２−〔（１Ｒ）
−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル〕プロピ
オン酸ベンジル１．１２ｇ、ヒドラジン・一水和物６１
２ｍｇ及びエタノール２０ｍｌの混合物を２５℃で１７
時間撹拌する。析出晶を濾別し、濾液を濃縮する。残渣
をヘキサンに懸濁させろ過する。濾液を濃縮し、残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；クロロホ
ルム：メタノール＝４０：１）精製して、（２Ｓ）−３
−アミノ−２−〔（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシ
リルオキシエチル〕プロピオン酸ベンジル６４２．２ｍ
ｇを無色油状物として得る。
−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル〕プロピ
オン酸ベンジル１．１２ｇ、ヒドラジン・一水和物６１
２ｍｇ及びエタノール２０ｍｌの混合物を２５℃で１７
時間撹拌する。析出晶を濾別し、濾液を濃縮する。残渣
をヘキサンに懸濁させろ過する。濾液を濃縮し、残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；クロロホ
ルム：メタノール＝４０：１）精製して、（２Ｓ）−３
−アミノ−２−〔（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシ
リルオキシエチル〕プロピオン酸ベンジル６４２．２ｍ
ｇを無色油状物として得る。
【００９１】ＩＲ（ＫＢｒ）νｍａｘ：１７３２ｃｍ-1 ＭＳ ｍ／ｚ：３３８（Ｍ+＋１） 〔α〕D 25 −２４．２°（ｃ＝１．２、メタノー
ル）。
ル）。
【００９２】（２）本品３９０ｍｇ、１０％パラジウム
炭素７７０ｍｇ（５０％）及びメタノール３０ｍｌの混
合物を加圧装置を用いて水素加圧下（３．５ａｔｍ）、
２５℃で１時間水素添加する。その混合物を５０℃に昇
温し、ろ過する。濾液の溶媒を留去し、析出晶をアセト
ンとエーテルを加えながら集めて、（２Ｓ）−３−アミ
ノ−２−〔（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオ
キシエチル〕プロピオン酸２００ｍｇを無色結晶として
得る。
炭素７７０ｍｇ（５０％）及びメタノール３０ｍｌの混
合物を加圧装置を用いて水素加圧下（３．５ａｔｍ）、
２５℃で１時間水素添加する。その混合物を５０℃に昇
温し、ろ過する。濾液の溶媒を留去し、析出晶をアセト
ンとエーテルを加えながら集めて、（２Ｓ）−３−アミ
ノ−２−〔（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオ
キシエチル〕プロピオン酸２００ｍｇを無色結晶として
得る。
【００９３】ｍ．ｐ．１９２〜１９４℃ （３） 本品７０ｍｇのアセトニトリル５７ｍｌ溶液に
トリフェニルホスフィン７５ｍｇ及び２，２’−ジピリ
ジルジスルフィド７５ｍｇを２５℃で加える。その混合
物を６０℃で５時間撹拌し、さらに４０℃で８時間撹拌
する。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）精
製して、（１’Ｒ，３Ｓ） −３−（１’−ｔ−ブチル
ジメチルシリルオキシエチル）アゼチジン −２−オン
４９ｍｇを無色結晶として得る。
トリフェニルホスフィン７５ｍｇ及び２，２’−ジピリ
ジルジスルフィド７５ｍｇを２５℃で加える。その混合
物を６０℃で５時間撹拌し、さらに４０℃で８時間撹拌
する。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）精
製して、（１’Ｒ，３Ｓ） −３−（１’−ｔ−ブチル
ジメチルシリルオキシエチル）アゼチジン −２−オン
４９ｍｇを無色結晶として得る。
【００９４】ｍ．ｐ．６６〜６７℃ 〔α〕D 25 −６８．７°（ｃ＝０．６、メタノー
ル）。
ル）。
【００９５】（４） 本品１００ｍｇ、酢酸ナトリウム
２９ｍｇ、塩化ルテニウム（ＩＩＩ）・水和物１８．３
ｍｇの混合物に酢酸エチル１４ｍｌ及び酢酸０．７ｍｌ
を加え、酸素雰囲気下４０℃で３０分間撹拌する。次い
でアセトアルデヒド０．１５ｍｌを加え、４０℃で３時
間撹拌する。その混合物を１０％亜硫酸ナトリウム水溶
液６０ｍｌにそそぎ、酢酸エチルで２度抽出する。合わ
せた抽出液を集め洗浄、乾燥後、溶媒を留去する。残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ｎ−ヘ
キサン：酢酸エチル＝３：１）精製して、（１’Ｒ，３
Ｒ，４Ｒ） −４−アセトキシ−３−（１’−ｔ−ブチ
ルジメチルシリルオキシエチル）−２−アゼチジノン１
５５ｍｇを無色結晶として得る。
２９ｍｇ、塩化ルテニウム（ＩＩＩ）・水和物１８．３
ｍｇの混合物に酢酸エチル１４ｍｌ及び酢酸０．７ｍｌ
を加え、酸素雰囲気下４０℃で３０分間撹拌する。次い
でアセトアルデヒド０．１５ｍｌを加え、４０℃で３時
間撹拌する。その混合物を１０％亜硫酸ナトリウム水溶
液６０ｍｌにそそぎ、酢酸エチルで２度抽出する。合わ
せた抽出液を集め洗浄、乾燥後、溶媒を留去する。残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ｎ−ヘ
キサン：酢酸エチル＝３：１）精製して、（１’Ｒ，３
Ｒ，４Ｒ） −４−アセトキシ−３−（１’−ｔ−ブチ
ルジメチルシリルオキシエチル）−２−アゼチジノン１
５５ｍｇを無色結晶として得る。
【００９６】ｍ．ｐ．１０４〜１０７℃ 〔α〕D 25 ＋２９．３°（ｃ＝０．９、メタノー
ル）。
ル）。
【００９７】製造例２ （２Ｓ）−３−アミノ−２−〔（１Ｒ）−１−ｔ−ブチ
ルジメチルシリルオキシエチル〕プロピオン酸ベンジル
１００ｍｇのテトラヒドロフラン２ｍｌ溶液にエチルマ
グネシウムブロミド（１Ｍテトラヒドロフラン溶液）
１．３８ｍｌを−１５℃で１時間かけて滴下する。その
反応液を−１０℃で２時間撹拌し、３０分間で２５℃に
昇温する。次いでその混合物を水にそそぎ、酢酸エチル
で抽出し、洗浄、乾燥後、溶媒を留去する。残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ｎ−ヘキサ
ン：酢酸エチル＝４：１）精製して、（１’Ｒ，３Ｓ）
−３−（１’−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチ
ル）アゼチジン −２−オン３１ｍｇを無色結晶として
得る。
ルジメチルシリルオキシエチル〕プロピオン酸ベンジル
１００ｍｇのテトラヒドロフラン２ｍｌ溶液にエチルマ
グネシウムブロミド（１Ｍテトラヒドロフラン溶液）
１．３８ｍｌを−１５℃で１時間かけて滴下する。その
反応液を−１０℃で２時間撹拌し、３０分間で２５℃に
昇温する。次いでその混合物を水にそそぎ、酢酸エチル
で抽出し、洗浄、乾燥後、溶媒を留去する。残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ｎ−ヘキサ
ン：酢酸エチル＝４：１）精製して、（１’Ｒ，３Ｓ）
−３−（１’−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチ
ル）アゼチジン −２−オン３１ｍｇを無色結晶として
得る。
【００９８】ｍ．ｐ．６６〜６７℃ 〔α〕D 25 −６８．７°（ｃ＝０．６、メタノー
ル）。
ル）。
【００９９】
【発明の効果】本発明によれば、化合物〔ＩＶ〕から化
合物〔ＩＩＩ −ａ〕を、より高収率かつ高立体選択的
に製造することができるため、高価なルテニウム−光学
活性ホスフィン錯体を触媒として不斉水素添加すること
なくカルバペネム系抗菌剤の出発原料として有用な（３
Ｒ，４Ｒ）−４−アセトキシ−２−アゼチジノン誘導体
〔Ｉ〕の前駆体となる化合物〔ＸＩ〕を立体選択的に製
造することができる。
合物〔ＩＩＩ −ａ〕を、より高収率かつ高立体選択的
に製造することができるため、高価なルテニウム−光学
活性ホスフィン錯体を触媒として不斉水素添加すること
なくカルバペネム系抗菌剤の出発原料として有用な（３
Ｒ，４Ｒ）−４−アセトキシ−２−アゼチジノン誘導体
〔Ｉ〕の前駆体となる化合物〔ＸＩ〕を立体選択的に製
造することができる。
【０１００】従って、本発明は、従来法に較べて操作性
を改善した工業的製法として有利である。
を改善した工業的製法として有利である。
【０１０１】
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 265/20 Ｃ０７Ｄ 265/22 265/22 279/08 279/08 9159−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 205/08 Ｆ // Ｃ０７Ｍ 7:00 9159−4Ｃ Ｐ
Claims (8)
- 【請求項１】 一般式〔ＩＩＩ〕 【化１】 （式中、環Ｂは置換されていてもよいベンゼン環を表
し、Ｗは酸素原子又は硫黄原子を表し、ＹはＯ、Ｓ又は
ＮＲ4を表し、Ｒ4は水素原子又は置換基を表し、Ｚは置
換又は非置換メチレン基を表し、Ｒ5はアラルキルオキ
シカルボニル基又はアルキルオキシカルボニル基を表
し、Ｒ6は水素原子又はアラルキル基を表すか、あるい
は、Ｒ5とＲ6は互いに末端で結合して、隣接する窒素原
子と共にフタルイミド基を形成する。）で示される化合
物を光学分割することを特徴とする一般式〔ＩＩＩ−
ａ〕 【化２】 （式中、環Ｂ、Ｗ、Ｙ、Ｚ、Ｒ5及びＲ6は前記と同一意
味を有する。）で示される化合物の製法。 - 【請求項２】 一般式〔ＩＶ〕 【化３】 （式中、環Ｂは置換されていてもよいベンゼン環を表
し、Ｗは酸素原子又は硫黄原子を表し、ＹはＯ、Ｓ又は
ＮＲ4を表し、Ｒ4は水素原子又は置換基を表し、Ｚは置
換又は非置換メチレン基を表し、Ｒ5はアラルキルオキ
シカルボニル基又はアルキルオキシカルボニル基を表
し、Ｒ6は水素原子又はアラルキル基を表すか、あるい
は、Ｒ5とＲ6は互いに末端で結合して、隣接する窒素原
子と共にフタルイミド基を形成する。）で示される化合
物とアセトアルデヒドもしくはその反応性誘導体とを反
応させ、得られる一般式〔ＩＩＩ〕 【化４】 （式中、環Ｂ、Ｗ、Ｙ、Ｚ、Ｒ5及びＲ6は前記と同一意
味を有する。）で示される化合物を光学分割することを
特徴とする一般式〔ＩＩＩ−ａ〕 【化５】 （式中、環Ｂ、Ｗ、Ｙ、Ｚ、Ｒ5及びＲ6は前記と同一意
味を有する。）で示される化合物の製法。 - 【請求項３】 一般式〔ＩＩＩ−ａ〕 【化６】 （式中、環Ｂは置換されていてもよいベンゼン環を表
し、Ｗは酸素原子又は硫黄原子を表し、ＹはＯ、Ｓ又は
ＮＲ4を表し、Ｒ4は水素原子又は置換基を表し、Ｚは置
換又は非置換メチレン基を表し、Ｒ5はアラルキルオキ
シカルボニル基又はアルキルオキシカルボニル基を表
し、Ｒ6は水素原子又はアラルキル基を表すか、あるい
は、Ｒ5とＲ6は互いに末端で結合して、隣接する窒素原
子と共にフタルイミド基を形成する。）で示される化合
物と一般式〔ＩＩＩ−ｂ〕 【化７】 （式中、環Ｂ、Ｗ、Ｙ、Ｚ、Ｒ5及びＲ6は前記と同一意
味を有する。）で示される化合物の混合物に一般式〔Ｖ
Ｉ〕 【化８】 （式中、Ｒ1は有機基、Ｒはエステル残基を表す。）で
示されるエステル化合物の存在下、不斉エステル化する
能力を有する酵素を作用させて化合物〔ＩＩＩ−ａ〕を
エステル化し、次いで生成したエステル体を分離するこ
とを特徴とする一般式〔ＶＩＩ〕 【化９】 （式中、環Ｂ、Ｗ、Ｙ、Ｚ、Ｒ1、Ｒ5及びＲ6は前記と
同一意味を有する。）で示される化合物の製法。 - 【請求項４】 一般式〔ＩＶ〕 【化１０】 （式中、環Ｂは置換されていてもよいベンゼン環を表
し、Ｗは酸素原子又は硫黄原子を表し、ＹはＯ、Ｓ又は
ＮＲ4を表し、Ｒ4は水素原子又は置換基を表し、Ｚは置
換又は非置換メチレン基を表し、Ｒ5はアラルキルオキ
シカルボニル基又はアルキルオキシカルボニル基を表
し、Ｒ6は水素原子又はアラルキル基を表すか、あるい
は、Ｒ5とＲ6は互いに末端で結合して、隣接する窒素原
子と共にフタルイミド基を形成する。）で示される化合
物とアセトアルデヒドもしくはその反応性誘導体とを反
応させ、得られる一般式〔ＩＩＩ〕 【化１１】 （式中、環Ｂ、Ｗ、Ｙ、Ｚ、Ｒ5及びＲ6は前記と同一意
味を有する。）で示される化合物と一般式〔ＩＩＩ−
ｂ〕 【化１２】 （式中、環Ｂ、Ｗ、Ｙ、Ｚ、Ｒ5及びＲ6は前記と同一意
味を有する。）で示される化合物の混合物に一般式〔Ｖ
Ｉ〕 【化１３】 （式中、Ｒ1は有機基、Ｒはエステル残基を表す。）で
示されるエステル化合物の存在下、不斉エステル化する
能力を有する酵素を作用させて化合物〔ＩＩＩ−ａ〕を
エステル化し、次いで生成したエステル体を分離するこ
とを特徴とする一般式〔ＶＩＩ〕 【化１４】 （式中、環Ｂ、Ｗ、Ｙ、Ｚ、Ｒ1、Ｒ5及びＲ6は前記と
同一意味を有する。）で示される化合物の製法。 - 【請求項５】 一般式〔ＩＩＩ−ａ〕 【化１５】 （式中、環Ｂは置換されていてもよいベンゼン環を表
し、Ｗは酸素原子又は硫黄原子を表し、ＹはＯ、Ｓ又は
ＮＲ4を表し、Ｒ4は水素原子又は置換基を表し、Ｚは置
換又は非置換メチレン基を表し、Ｒ5はアラルキルオキ
シカルボニル基又はアルキルオキシカルボニル基を表
し、Ｒ6は水素原子又はアラルキル基を表すか、あるい
は、Ｒ5とＲ6は互いに末端で結合して、隣接する窒素原
子と共にフタルイミド基を形成する。）で示される化合
物と一般式〔ＩＩＩ−ｂ〕 【化１６】 （式中、環Ｂ、Ｗ、Ｙ、Ｚ、Ｒ5及びＲ6は前記と同一意
味を有する。）で示される化合物の混合物に一般式〔Ｖ
Ｉ〕 【化１７】 （式中、Ｒ1は有機基、Ｒはエステル残基を表す。）で
示されるエステル化合物の存在下、不斉エステル化する
能力を有する酵素を作用させて化合物〔ＩＩＩ−ａ〕を
エステル化し、生成した一般式〔ＶＩＩ〕 【化１８】 （式中、環Ｂ、Ｗ、Ｙ、Ｚ、Ｒ1、Ｒ5及びＲ6は前記と
同一意味を有する。）で示される化合物を分離し、これ
を加水分解することを特徴とする化合物〔ＩＩＩ−ａ〕
の製法。 - 【請求項６】 一般式〔ＩＩＩ〕 【化１９】 （式中、環Ｂは置換されていてもよいベンゼン環を表
し、Ｗは酸素原子又は硫黄原子を表し、ＹはＯ、Ｓ又は
ＮＲ4を表し、Ｒ4は水素原子又は置換基を表し、Ｚは置
換又は非置換メチレン基を表し、Ｒ5はアラルキルオキ
シカルボニル基又はアルキルオキシカルボニル基を表
し、Ｒ6は水素原子又はアラルキル基を表すか、あるい
は、Ｒ5とＲ6は互いに末端で結合して、隣接する窒素原
子と共にフタルイミド基を形成する。）で示される化合
物を光学分割し、得られる一般式〔ＩＩＩ−ａ〕 【化２０】 （式中、環Ｂ、Ｗ、Ｙ、Ｚ、Ｒ5及びＲ6は前記と同一意
味を有する。）で示される化合物を、一般式〔ＶＩＩ
Ｉ〕 【化２１】 （式中、Ｒ2は水酸基の保護基、Ｘは反応性残基を表
す。）で示される化合物と反応させ、得られる一般式
〔ＩＸ〕 【化２２】 （式中、環Ｂ、Ｗ、Ｙ、Ｚ、Ｒ2、Ｒ5及びＲ6は前記と
同一意味を有する。）で示される化合物を、一般式
〔Ｘ〕 【化２３】 （式中、Ｒ3はアリール基で置換されていてもよい低級
アルキル基、Ｍはアルカリ金属を表す。）で示される化
合物と反応させることを特徴とする一般式〔ＸＩ〕 【化２４】 （式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5及びＲ6は前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物の製法。 - 【請求項７】 請求項６の製法で得られた化合物〔Ｘ
Ｉ〕を公知方法に従って一般式〔ＩＩ〕 【化２５】 （式中、Ｒ2は水酸基の保護基を表す。）で示される
（３Ｒ）−２−アゼチジノン誘導体又は一般式〔Ｉ〕 【化２６】 （式中、Ｒ2は前記と同一意味を有する。）で示される
（３Ｒ，４Ｒ）−４−アセトキシ−２−アゼチジノン誘
導体又はその塩に変換することを特徴とするアゼチジノ
ン誘導体の製法。 - 【請求項８】 一般式 【化２７】 （式中、環Ｂは置換されていてもよいベンゼン環を表
し、Ｗは酸素原子又は硫黄原子を表し、ＹはＯ、Ｓ又は
ＮＲ4を表し、Ｒ4は水素原子又は置換基を表し、Ｚ1は
不斉中心を有しない置換又は非置換メチレン基を表し、
Ｒ5はアラルキルオキシカルボニル基又はアルキルオキ
シカルボニル基を表し、Ｒ6は水素原子又はアラルキル
基を表すか、あるいは、Ｒ5とＲ6は互いに末端で結合し
て、隣接する窒素原子と共にフタルイミド基を形成す
る。）で示される化合物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP7320581A JPH09157262A (ja) | 1995-12-08 | 1995-12-08 | アゼチジノン誘導体及びその合成中間体の製法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP7320581A JPH09157262A (ja) | 1995-12-08 | 1995-12-08 | アゼチジノン誘導体及びその合成中間体の製法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH09157262A true JPH09157262A (ja) | 1997-06-17 |
Family
ID=18123025
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP7320581A Pending JPH09157262A (ja) | 1995-12-08 | 1995-12-08 | アゼチジノン誘導体及びその合成中間体の製法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH09157262A (ja) |
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101838282A (zh) * | 2010-05-26 | 2010-09-22 | 北京化工大学 | 一种碳青霉烯类抗生素中间体的制备方法 |
| US8586732B2 (en) | 2011-07-01 | 2013-11-19 | Gilead Sciences, Inc. | Fused heterocyclic compounds as ion channel modulators |
| US8703759B2 (en) | 2010-07-02 | 2014-04-22 | Gilead Sciences, Inc. | Fused heterocyclic compounds as ion channel modulators |
| US8952034B2 (en) | 2009-07-27 | 2015-02-10 | Gilead Sciences, Inc. | Fused heterocyclic compounds as ion channel modulators |
| US8962610B2 (en) | 2011-07-01 | 2015-02-24 | Gilead Sciences, Inc. | Fused heterocyclic compounds as ion channel modulators |
| US9115096B2 (en) | 2011-05-10 | 2015-08-25 | Gilead Sciences, Inc. | Fused heterocyclic compounds as ion channel modulators |
-
1995
- 1995-12-08 JP JP7320581A patent/JPH09157262A/ja active Pending
Cited By (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US9371329B2 (en) | 2009-07-27 | 2016-06-21 | Gilead Sciences, Inc. | Fused heterocyclic compounds as ion channel modulators |
| US8952034B2 (en) | 2009-07-27 | 2015-02-10 | Gilead Sciences, Inc. | Fused heterocyclic compounds as ion channel modulators |
| CN101838282A (zh) * | 2010-05-26 | 2010-09-22 | 北京化工大学 | 一种碳青霉烯类抗生素中间体的制备方法 |
| US8703759B2 (en) | 2010-07-02 | 2014-04-22 | Gilead Sciences, Inc. | Fused heterocyclic compounds as ion channel modulators |
| US9079901B2 (en) | 2010-07-02 | 2015-07-14 | Gilead Sciences, Inc. | Fused heterocyclic compounds as ion channel modulators |
| US9115096B2 (en) | 2011-05-10 | 2015-08-25 | Gilead Sciences, Inc. | Fused heterocyclic compounds as ion channel modulators |
| US9403782B2 (en) | 2011-05-10 | 2016-08-02 | Gilead Sciences, Inc. | Fused heterocyclic compounds as ion channel modulators |
| US9682998B2 (en) | 2011-05-10 | 2017-06-20 | Gilead Sciences, Inc. | Fused heterocyclic compounds as ion channel modulators |
| US8697863B2 (en) | 2011-07-01 | 2014-04-15 | Gilead Sciences, Inc. | Fused heterocyclic compounds as ion channel modulators |
| US8962610B2 (en) | 2011-07-01 | 2015-02-24 | Gilead Sciences, Inc. | Fused heterocyclic compounds as ion channel modulators |
| US9193694B2 (en) | 2011-07-01 | 2015-11-24 | Gilead Sciences, Inc. | Fused heterocyclic compounds as ion channel modulators |
| US8586732B2 (en) | 2011-07-01 | 2013-11-19 | Gilead Sciences, Inc. | Fused heterocyclic compounds as ion channel modulators |
| US9598435B2 (en) | 2011-07-01 | 2017-03-21 | Gilead Sciences, Inc. | Fused heterocyclic compounds as ion channel modulators |
| US9676760B2 (en) | 2011-07-01 | 2017-06-13 | Gilead Sciences, Inc. | Fused heterocyclic compounds as ion channel modulators |
| US9695192B2 (en) | 2011-07-01 | 2017-07-04 | Gilead Sciences, Inc. | Fused heterocyclic compounds as ion channel modulators |
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