JPH09157368A - ポリ乳酸−ポリエチレングリコール−ポリ乳酸三元ブロック共重合体の精製方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】ポリ乳酸−ポリエチレングリコール−ポリ乳酸
からなる三元ブロック共重合体の素原料から、分子量分
布及び共重合組成がより均一な三元ブロック共重合体を
精製する。 【解決手段】良溶媒に溶解した素原料の溶液に、沈殿剤
を加えて沈殿を析出させ、該沈殿を分別する。必要に応
じこの操作を繰り返す。前記沈殿剤として、ポリ乳酸又
はポリエチレングリコールの何れか一方は溶解するが、
他方は溶解しない溶媒を用いることを特徴とする。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明が属する技術分野】本発明は、医薬品や化粧品用
のマイクロカプセル、ナノパーティクル、ナノカプセル
等の製造に用いられる、狭い分子量分布と狭い共重合組
成分布を有するポリ乳酸−ポリエチレングリコール−ポ
リ乳酸三元ブロック共重合体の精製方法に関するもので
ある。

【０００２】

【従来の技術】分子量分布の広いポリ乳酸−ポリエチレ
ングリコール−ポリ乳酸三元ブロック共重合体を用い
て、医薬品や化粧品用のマイクロカプセル、ナノパーテ
ィクル等の製造をした場合、得られるカプセルやパーテ
ィクルは崩壊時間などに分布が生じ、粒子の崩壊が初期
に偏るなどの好ましくない現象を惹起する。従って、こ
のような用途に用いるポリ乳酸−ポリエチレングリコー
ル−ポリ乳酸三元ブロック共重合体としては、分子量分
布が狭く且つ共重合組成分布も狭いものが好ましい。

【０００３】分子量分布が狭く且つ共重合組成分布の狭
いポリ乳酸−ポリエチレングリコール−ポリ乳酸三元ブ
ロック共重合体は、通常、アニオン重合、イモータル重
合等の所謂リビング重合を用いて製造されている。これ
らの重合法は、例えば「実験化学講座（第４版）２８巻
高分子合成」（日本化学会編）の２０８〜２１７ペ−
ジにも記載されている通り公知の方法であるが、リビン
グ重合の手法は極めて複雑であるという問題点があり、
工業的な大量生産には好適な方法とは言えない。

【０００４】広い分子量分布と広い共重合組成とを合わ
せもったポリ乳酸−ポリエチレングリコール−ポリ乳酸
三元ブロック共重合体の素原料から、分子量および共重
合組成によって分別を行う方法としては、多孔質ゲル媒
体や機能性ゲル媒体中での拡散速度、吸着や分配などの
高分子の溶液中での特性の違いを利用する方法が知られ
ている。このような方法としては、例えば「ポリマ−ア
ロイ」（小高忠男編、東京化学同人発行）の４０ペ−ジ
に述べられているように、薄層クロマト法によって共重
合組成の分画を行い、その後ゲル濾過法を用いて分子量
の違いによる分画を行う方法が公知である。しかし、こ
の方法は、極めて低濃度（通常１重量％以下）の高分子
溶液を用いる必要があり、処理後の溶液から高分子を回
収するための操作が煩雑であり、また大量の廃液が出る
等の問題点がある。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】本発明者らは上述の従
来技術の問題点に鑑み鋭意研究を重ねた結果、本発明を
完成したものである。その目的とするところは、ポリ乳
酸−ポリエチレングリコール−ポリ乳酸三元ブロック共
重合体の素原料から、（１）分子量分布が狭く、（２）
共重合組成比の分布が狭く、（３）モノマー、オリゴマ
ー等の低分子残留物を含まない、ポリ乳酸−ポリエチレ
ングリコール−ポリ乳酸三元ブロック共重合体を得るた
めの精製方法を提供することにある。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明の目的は、良溶媒
に溶解したポリ乳酸−ポリエチレングリコール−ポリ乳
酸三元ブロック共重合体を沈殿剤を用いて分別沈殿法で
精製する方法に際し、前記沈殿剤としてポリ乳酸又はポ
リエチレングリコールの何れか一方だけに対して貧溶媒
であるものを用いることを特徴とするポリ乳酸−ポリエ
チレングリコール−ポリ乳酸三元ブロック共重合体の精
製方法によって達成される。

【０００７】本発明における分子量分布の測定方法及び
表示方法は、ゲル浸透クロマトグラフィー（ＧＰＣ）に
よって測定された主ピ−クより求まる重量平均分子量
（Ｍｗ）と数平均分子量（Ｍｎ）との比（Ｍｗ／Ｍ
ｎ）、及びＧＰＣにより求められる換算分子量１０００
以下に対応する副ピーク面積（Ｐｓ）の主ピ−ク面積
（Ｐｍ）に対する比（Ｐｓ／Ｐｍ）の２つのパラメ−タ
で評価するものである。

【０００８】本発明において狭い分子量分布とは、上記
のＭｗ／Ｍｎが３以下、好ましくは２．５以下、より好
ましくは２．０以下、更に好ましくは１．５以下であ
り、且つＰｓ／Ｐｍの値が５％以下、好ましくは２．５
％以下、より好ましくは２．０％以下、更に好ましくは
１％以下である。Ｍｗ／Ｍｎ又はＰｓ／Ｐｍの値が大き
い、即ち分子量分布が広いものは、高分子の物性のう
ち、分子量に対して敏感に変化する物性、例えば溶解
度、結晶化度、結晶化速度、粘度などが広い分布を持つ
ため、これらの物性を精密に制御することが必要な用途
には好ましくない。

【０００９】

【発明の実施の形態】本発明にかかるポリ乳酸−ポリエ
チレングリコール−ポリ乳酸三元ブロック共重合体と
は、Ｌ−乳酸又は／及びＤ−乳酸成分から成り立つポリ
マー（Ａ）とポリエチレングリコール（Ｂ）とがＡＢＡ
型にブロック重合した三元ブロック共重合体である。

【００１０】上記ＡＢＡ型三元ブロック共重合体中のポ
リエチレングリコールの分子量は目的とする用途に応じ
適宜選択すればよいが、通常、１００〜１００，０００
であり、好ましくは１，０００〜２０，０００であり、
更に好ましくは３，０００〜１０，０００のものが用い
られる。ポリエチレングリコールは常法によりポリエチ
レンオキサイドの開環重合により重合しても良いが、容
易に入手できる市販品を用いることもできる。このよう
なポリエチレングリコールとしては、例えば「第十二改
正日本薬局方」（第一法出版社発行、１９９１年）の１
０６６ペ−ジに記載されているマクロゴ−ル６０００あ
るいはマクロゴ−ル２０００を好適なものとして挙げる
ことができる。

【００１１】本発明にかかるポリ乳酸−ポリエチレング
リコール−ポリ乳酸三元ブロック共重合体は、上述した
ポリエチレングリコールを開始剤とし、触媒を用いて、
Ｌ−乳酸又は／及びＤ−乳酸の環状２量体（ラクタイ
ド）の開環重合により合成することができる。

【００１２】重合の方法は工業的に安価で、大量生産可
能な方法であればいずれでも良い。このような方法とし
て、例えばクロロホルム中での溶液重合などを挙げるこ
とができるが、溶融重合法が工業的には好ましく用いら
れる。即ち、乾燥空気又は乾燥窒素を流しながら、攪拌
翼を備えた重合槽中に原料であるポリエチレングリコー
ルとラクタイドとを投入し、ラクタイドの融点以上に加
熱して攪拌する。次にラクタイドの総重量に対して０．
０００１〜１重量％、好ましくは０．００１〜０．１重
量％、更に好ましくは０．０２〜０．０８重量％で触媒
を添加し、温度１００〜２２０℃、好ましくは１０５〜
２００℃、更に好ましくは１１０〜１６０℃の保温状態
で攪拌し重合を促進させるものである。

【００１３】重合温度がポリ乳酸の融点より高い場合
は、所定の時間反応したのちに反応物を系外に取り出
す。重合温度がポリ乳酸の融点より低い場合は、重合が
進むに連れてポリ乳酸の結晶化がおこり、反応液が白濁
し急激に粘度が増加する。この場合は適宜攪拌を停止し
て、加熱保温のみで重合を持続する。

【００１４】溶融重合を行うには、例えばベント付二軸
混練押し出し機又はそれに類似する攪拌と送り機能とを
有する装置を用いて、原料モノマ−及び触媒を溶融状態
で攪拌、混合、脱気しつつ連続的に取り出す方法を挙げ
ることができる。

【００１５】上記重合に用いる触媒は、通常のポリエス
テルの重合に用いられるものや、乳酸およびラクタイド
の重合に用いられる触媒であれば特に限定されるもので
はない。例えば、「飽和ポリエステル樹脂ハンドブッ
ク」（湯木和男編、日刊工業新聞社発行）に示されてい
る触媒活性のある化合物を用いることができる。このよ
うな触媒としては、具体的には塩化スズ等のハロゲン化
スズ、２−エチルヘキサン酸スズ等の有機酸スズ、ブチ
ルリチウムやカリウムｔ−ブトキシド等の有機アルカリ
金属化合物、金属ポルフィリン錯体、ジエチルアルミニ
ウムメトキシド等の金属アルコキシド等が好ましく用い
られる。

【００１６】本発明における沈殿剤を用いた分別沈殿法
とは、良溶媒に溶解し且つ所定の温度で恒温に保ったポ
リ乳酸−ポリエチレングリコール−ポリ乳酸三元ブロッ
ク共重合体溶液に、攪拌しながら沈殿剤としての貧溶媒
を滴下し、生成した沈殿物を系外に取り出す操作を言
う。この操作により得られる沈殿物は、仕込み原料であ
るポリ乳酸−ポリエチレングリコール−ポリ乳酸三元ブ
ロック共重合体よりも分子量が高く、当該貧溶媒に対し
て不溶な高分子を多く含む共重合体である。この分別操
作を繰り返すことにより、仕込み原料である重合生成物
を分子量と共重合組成によって分画することができ、各
々の分画には分子量分布が狭く且つ共重合組成分布の狭
いポリ乳酸−ポリエチレングリコール−ポリ乳酸三元ブ
ロック共重合体が集まる。

【００１７】ここで、良溶媒とは、ポリ乳酸とポリエチ
レングリコールとの双方を溶解しうる有機溶剤のことで
あり、このような溶剤としては例えばハロゲン系良溶媒
を挙げることができる。ハロゲン系有機溶媒としては、
クロロホルムや４塩化炭素、トリクロロエタン等の脂肪
族ハロゲン化物や、トリクロロベンゼン等の芳香族ハロ
ゲン化物が例示されるが、これらに限られるものではな
い。

【００１８】本発明で用いる貧溶媒とは、ポリ乳酸又は
ポリエチレングリコールのいずれか一方には溶解性を示
すが他方には溶解性を示さない有機溶剤のことであり、
ポリ乳酸の共重合組成が多い場合には、アルコール系の
貧溶媒が好ましい。ここでアルコール系貧溶媒とは、ア
ルコール単独の溶媒、又はアルコールを主成分とした混
合溶媒のことである。上記アルコールとしては、例えば
メタノールやエタノール等の１級アルコール、イソプロ
パノール等の２級アルコール、ｔ−ブチルアルコール等
の３級アルコール、エチレングリコールやトリエチレン
グリコール等のジオールを挙げることができる。

【００１９】上述のアルコールに混合して混合溶媒を形
成する副成分としては、例えば前述したハロゲン系良溶
媒、アセトン等のケトン類、ヘキサン等の低級脂肪族溶
剤、ベンゼンやトルエン等の芳香族溶剤を用いることが
できる。これらを混合する割合は分別対象の分子量や共
重合組成に因って異なるが、通常主成分であるアルコー
ルに対して３００重量％以下で混合するのが好ましい。
なお、得られたアコール系混合貧溶媒が滴下により沈殿
を発生させる能力があれば、この混合組成に限られるも
のではない。

【００２０】上記良溶媒に溶解させるポリ乳酸−ポリエ
チレングリコール−ポリ乳酸三元ブロック共重合体の濃
度は、該三元共重合体の分子量と共重合組成によって異
なるが、通常１〜５０重量％、好ましくは１〜２５重量
％の範囲で調製される。また、この溶液は所定の温度に
恒温した状態で上記貧溶媒を滴下するが、この時の溶液
の温度は使用している溶剤の沸点以下で適宜設定され
る。

【００２１】貧溶媒を滴下し沈殿が生成した後の白濁物
の温度を上げるか下げるかして、一度沈殿物を溶解させ
た後に再び元の温度にゆっくり戻して沈殿を生成させる
ことにより、分別精度を上げることもできるが、この操
作は必ずしも必要ではない。

【００２２】生成した沈殿を系外に取り出す方法には、
例えば、遠心分離法、自然放置により別れた上澄み（又
は下澄み）の分離、濾過等の方法が用いられるが、これ
に限るものではない。また、本発明の分別法の別の効果
としては、高分子末端に配位している触媒を分別過程で
除去できることも挙げられる。

【００２３】

【実施例】以下、本発明を具体的な実施例に基づいて説
明する。なお、その前に本明細書における各種測定方法
について記述する。

【００２４】〔分子量〕東ソー製のカラムＧ３０００
Ｈ、Ｇ３０００Ｈ、Ｇ２０００Ｈ、（各０．７８ｍｍφ
×３０ｃｍ）を用い、クロロホルムを溶離液として用
い、温度３５℃で試料の溶出容量を求めた。数平均分子
量（Ｍｎ）と重量平均分子量（Ｍｗ）とは、標準ポリス
チレンを用いて作成した分子量較正曲線から換算分子量
として求めた。

【００２５】〔共重合組成比〕ＮＭＲ測定装置ブルッカ
ーＡＭ３００を用いて、ポリエチレングリコールとポリ
乳酸とに対応するそれぞれのピーク面積の比より共重合
組成を求めた。

【００２６】実施例１ 数平均分子量６０００のポリエチレングリコールを１．
５ｇと、Ｌ−ラクタイド（ベーリンガー社製）を１５１
ｇと、２−エチルヘキサン酸スズを０．１ｇとを乾燥し
た後に、乾燥窒素を流したフラスコ中で１３５℃まで攪
拌をしながら加熱した。１３５℃に達した後に恒温で１
時間反応させた。得られた重合生成物は白色であり、重
量平均分子量が５５万、Ｍｗ／Ｍｎが５、Ｐｓ／Ｐｍが
５％であった。これを分画ｆ０とした。

【００２７】得られた素原料である重合生成物をクロロ
ホルムに溶解し、高分子濃度１０重量％の溶液を作成し
た。この溶液１リットルをフラスコに入れ、恒温漕中で
２５℃に保った。この溶液にメタノール／クロロホルム
の１：１の混合溶媒を白色の沈殿がでるまで滴下した。
白色の溶液の温度を６０℃まで上げたところ沈殿物は消
滅し透明な液に戻った。この液の温度を約５℃／１０分
の速度で下げ、元の２５℃に戻したところ、再び沈殿が
発生した。攪拌を停止して一晩恒温で放置したところ、
沈殿物はフラスコの底に沈んだ。上澄み液をポンプで吸
い出し、新しいフラスコに移し、あらためて恒温下で、
メタノール／クロロホルムの１：１の混合溶媒を白色の
沈殿がでるまで滴下した。上述と同様の操作を繰り返し
て沈殿物と上澄み液を分離した。取り出した各沈殿を最
初からｆ１，ｆ２，ｆ３とした。ｆ０からｆ３までの、
Ｍｗ／Ｍｎ、Ｐｓ／Ｐｍ、共重合組成は表１に示す通り
であった。

【００２８】

【表１】

【００２９】実施例２〜８ 実施例１において用いたポリエチレングリコールとＬ−
ラクタイドの仕込み組成を表２，表３に示す如き量とし
た以外は、実施例１と同様にして重合生成物を得た。実
施例１の分画ｆ２に対応する分画の分子量と分子量分
布、組成比は、表２，表３に示す通りであった。また、
ポリエチレングリコールの両端から重合が連鎖反応によ
って進行すると仮定して計算した分子量の理論曲線との
比較を図１に示した。プロットが実測値であった。理論
と実験の一致は良く、得られた重合生成物が、ポリ乳酸
−ポリエチレングリコール−ポリ乳酸と結合した所謂Ａ
ＢＡ型三元ブロック共重合体であることが明確に示され
ていた。

【００３０】

【表２】

【００３１】

【表３】

【００３２】実施例９ 充分に乾燥（水分率ｌ００ｐｐｍ以下）し、予め溶融し
た光学純度９９．８％のＬ−ラクタイドと、同じく乾燥
溶融し数平均分子量８２００のポリエチレングリコール
とを９７／３の比率で２軸混練機の原料供給部へ供給し
た。同時に、重合触媒として、ラクタイドに対し０．３
％のジオクチル酸スズを添加した。用いた２軸混練機に
は、直径３０ｍｍのスクリュウと２翼形で厚さ７ｍｍの
攪拌素子とを多数組み合わせたものであり、原料供給部
及び２つのベント孔部には送りスクリュウ、その他の部
分は攪拌素子が取り付けられていた。シリンダーの断面
は、中央部がくびれた円形で、温度は１９０℃とし、第
１ベント孔より窒素ガスを供給し、第２ベント孔より排
気した。２本の回転軸は同一方向回転で、回転速度は、
６０回／分であった。

【００３３】上記２軸混練機から出たポリマーは、該２
軸混練機に連結された直径４０ｍで２つのベント孔を有
する第２の２軸混練機に供給され、シリンダーの温度１
９０℃で同一方向に回転速度は４０回／分で回転し、第
１ベントより窒素ガスを少量供給すると共に、第２べン
トを真空ポンプに接続し、真空度を約０．５Ｔｏｒｒに
保った。第２の２軸混練機から出たポリマーは、ギアポ
ンプで加圧送液し２０μｍのフィルターで濾過し口径２
ｍｍのノズルより押出され、水で冷却し固化した後切断
してチップを得た。第１の２軸混練機内のポリマ−の平
均滞留（反応）時間は、５分３０秒であり、第２の２軸
混練機内の滞留時間は１６分で、合計の平均重合時間は
２１分３０秒である。チップは着色もなく透明性に優れ
ていた。

【００３４】得られたチップの重量平均分子量は６１，
０００で、Ｍｗ／Ｍｎは５、Ｐｓ／Ｐｍは２５％であっ
た。これを素原料（Ｇ０）として図２に示すスキ−ムで
分別を繰り返した。得られた各分画のＭｗ、Ｍｗ／Ｍ
ｎ、Ｐｓ／Ｐｍ、共重合組成は表４に示す通りであっ
た。

【００３５】

【表４】

【００３６】

【図面の簡単な説明】

【図１】分子量の実測値と理論値の比較を示すグラフで
ある。

【図２】素原料（Ｇ０）の分別スキームを示す分画図で
ある。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 良溶媒に溶解したポリ乳酸−ポリエチレ
   ングリコール−ポリ乳酸三元ブロック共重合体を沈殿剤
   を用いて分別沈殿法で精製するに際し、前記沈殿剤とし
   てポリ乳酸又はポリエチレングリコールの何れか一方だ
   けに対して貧溶媒であるものを用いることを特徴とする
   ポリ乳酸−ポリエチレングリコール−ポリ乳酸三元ブロ
   ック共重合体の精製方法。
2. 【請求項２】良溶媒がハロゲン系溶媒であり、貧溶媒が
   アルコ−ル系溶媒である請求項１記載のポリ乳酸−ポリ
   エチレングリコール−ポリ乳酸三元ブロック共重合体の
   精製方法。