JPH09165372A - ２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−３−オンの製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【解決手段】 置換スルホニルシアニドとシクロペンタ
ジエンとを炭化水素溶媒中および／または芳香族炭化水
素溶媒中で環付加させることによる合成中間体の溶液を
得る第１工程、該合成中間体の溶液を水および水溶性溶
媒からなる混合溶媒中に反応系のｐＨが３〜７となる条
件下で添加し、該合成中間体を加水分解する第２工程か
らなる。 【効果】 ２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５
−エン−３−オンを高純度、高収率で経済的にかつ安全
に合成することができる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、抗ウイルス剤など
医薬品として有用なカルボサイクリックヌクレオシド類
を合成するための中間体である２−アザビシクロ［２．
２．１］ヘプト−５−エン−３−オンの製造法に関す
る。

【０００２】

【従来の技術】カルボサイクリックヌクレオシドは、ヌ
クレオシドのフラノース環を構成する酸素原子をメチレ
ン基で置換した構造を持ち、その構造が天然のヌクレオ
シドとよく類似しているため、生体内の各種の酵素の基
質や阻害剤として働き得る。また、グリコシド結合を持
たないため、ヌクレオシドホスホリラーゼやヒドラーゼ
等による開裂を受けず、代謝経路も天然のヌクレオシド
とは異なるため多彩な生理活性を示す。例えば菌代謝物
であるカルボサイクリックアデノシンはアリステロミシ
ン（Ａｒｉｓｔｅｒｏｍｙｃｉｎ）として知られてお
り、強い細胞毒性を示すことで注目されている。

【０００３】さらに、最近カルボサイクリック−２，３
−ジデオキシ−２，３−ジデヒドログアノシンが抗ＨＩ
Ｖ剤として開発されつつある（Ｒ．Ｖｉｎｃｅら、Ｂ．
Ｂ．Ｒ．Ｃ．，１５６，１０４６（１９８８）参照）。

【０００４】２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−
５−エン−３−オンは、これらのカルボサイクリックヌ
クレオシドのカルボサイクリック部である、２α，３α
−ジヒドロキシ−４−β−アミノシクロペンタノン−１
β−メタノールあるいは、シス−４−アミノシクロペン
ト−２−エン−１β−メタノール等を純化学的に合成す
るための中間体として、最も頻繁に利用されている化合
物である（Ｒ．Ｖｉｎｃｅ ｅｔ ａｌ． Ｊ．Ｏｒ
ｇ．Ｃｈｅｍ．，４３，２３１１（１９７８）；Ｂ．
Ｌ．Ｋａｍｍ ｅｔ ａｌ． Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅ
ｍ．，４６，３２６８（１９８１）；Ｗ．Ｃ．Ｆａｉｔ
ｈ ｅｔ ａｌ． Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５０，１
９８３（１９８５）等参照）。

【０００５】２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−
５−エン−３−オンの既知の製造法としては、シクロペ
ンタジエンとｐ−トルエンスルホニルシアニドを環付加
することにより、中間体３−ｐ−トルエンスルホニル−
２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２，５−ジエ
ンとし、酢酸を用いて３位のトルエンスルホニル基を除
去する方法（Ｊ．Ｃ．Ｊａｇｔ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｏｒ
ｇ．Ｃｈｅｍ．，３９，５６４（１９７４）；Ｒ．Ｖｉ
ｎｃｅ ｅｔ ａｌ． Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４
３，２３１１（１９７８）等参照）が知られている。

【０００６】しかるに、上記の方法を工業的規模で実施
しようとすると、 ｐ−トルエンスルホニルシアニドに対し化学量論的に
は等モルでよいシクロペンタジエンを１５〜３５倍モル
と大過剰に使用しなければならないこと、 得られた中間体である３−ｐ−トルエンスルホニル−
２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２，５−ジエ
ンを濃縮して取り出し、粉末に粉砕する工程を必要とす
ること、 得られた中間体を分解する際に５〜２３倍モルと大過
剰の酢酸を一気に加えなければならず、急激な発熱反応
をコントロールしなければならないこと、 で発熱反応がコントロールできず反応温度が上昇し
すぎた場合には、目的物が全く得られないか、あるい
は、非常に低収率でしか得られないこと、 中間体の分解反応時に固体状副生成物が生成し、攪拌
不能となる場合がある等の問題点が挙げられ、したがっ
て、上記の方法は、経済性および安全性の面からも工業
的に満足しうる合成法とは言いがたい。

【０００７】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、置換
スルホニルシアニドとシクロペンタジエンとの反応によ
り２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−
３−オンを合成する際に見られる上記の問題点を解決
し、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン
−３−オンを高純度、高収率で経済的にかつ安全に合成
する手段を提供することにある。

【０００８】

【課題を解決するための手段】本発明によれば上記課題
は、一般式（１）

【０００９】

【化３】

【００１０】（式中、Ｒは炭素数１〜６のアルキル基ま
たは置換していても良いフェニル基を示す。）で表され
る置換スルホニルシアニドとシクロペンタジエンとを炭
化水素溶媒および／または芳香族炭化水素溶媒中で環付
加させ、一般式（２）

【００１１】

【化４】

【００１２】（式中、Ｒは炭素数１〜６のアルキル基ま
たは置換していても良いフェニル基を示す。）で表され
る合成中間体の溶液を得る第１工程、および該合成中間
体の溶液を水および水溶性溶媒からなる混合溶媒中に反
応系のｐＨが３〜７となる条件下で添加し、該合成中間
体を加水分解する第２工程、からなることを特徴とする
２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−３
−オンの製造法により達成することができる。

【００１３】以下、本発明を詳細に説明する。第１工程
において、一般式（１）で示される置換スルホニルシア
ニド（以後、置換スルホニルシアニドと略記する場合が
ある）は、炭素数１〜６のアルキル基または置換してい
ても良いフェニル基を有するものを用いるが、合成原料
の入手の容易さから、メチル基、エチル基、ｐ−トリル
基またはフェニル基を有する置換スルホニルシアニドを
使用することが好ましい。第１工程において使用される
置換スルホニルシアニドは公知の方法により合成された
ものでよい。

【００１４】シクロペンタジエンは置換スルホニルシア
ニドに対して１モル倍以上の量で使用される。しかし、
経済性および後処理の容易さから１〜５モル倍の範囲で
使用することが好ましい。シクロペンタジエンはなんら
純度的な制限を受けず、置換スルホニルシアニドに対し
１モル倍以上の量を含有していればよい。しかし、後処
理の容易さからジシクロペンタジエンを熱分解して発生
させたものをそのまま使用することが好ましい。

【００１５】第１工程における反応は、０〜５０℃の温
度で行うことができるが、その後生成される一般式
（２）で示される合成中間体（以後、合成中間体と略記
する）の溶解度および合成中間体の安定性から、５〜３
０℃の範囲で行うことが好ましい。第１工程では、シク
ロペンタジエンと置換スルホニルシアニドを混合し反応
させるが、反応温度さえ上述の範囲内であるならば、シ
クロペンタジエンを置換スルホニルシアニド中に添加し
ても、置換スルホニルシアニドをシクロペンタジエン中
に添加してもかまわない。

【００１６】第１工程においては、炭化水素溶媒および
／または芳香族炭化水素溶媒が使用される。炭化水素溶
媒としては、例えば、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン等
が挙げられ、芳香族炭化水素としては、例えば、ベンゼ
ン、トルエン、キシレン等が挙げられる。これらの溶媒
は、置換スルホニルシアニドに対し１〜２０重量倍の範
囲で使用されるが、経済性の点から１〜５重量倍の範囲
で使用することが好ましい。また、これらの溶媒は単独
で、または混合して使用することができる。第１工程に
おいて生成する合成中間体は、少量の水の添加により激
しい発熱を伴い分解するが、使用する溶媒中の飽和量程
度の水であれば問題はない。また、合成中間体に少量の
水の混入があったとしても、第１工程の反応温度を上記
温度範囲内に維持することにより激しい分解を防ぐこと
ができる。

【００１７】上述のように、合成中間体は少量の水の添
加により激しい発熱を伴い分解する性質を持っている。
このため、第２工程では合成中間体溶液を水および水溶
性溶媒中に添加することが重要である。水および水溶性
溶媒を合成中間体溶液中に添加した場合は、激しい発熱
により反応温度が上昇し目的化合物の収率が著しく低下
する場合がある。

【００１８】第２工程においては、反応系のｐＨを常時
監視し、反応系のｐＨを３〜７の範囲に維持することが
必要である。反応系のｐＨが３未満の場合には、固体状
副生成物が析出し攪拌が困難となり、また目的化合物の
加水分解反応が進行し、目的化合物の収率が低下する。
一方、反応系がアルカリ性になった場合には、目的化合
物の加水分解反応が進行し、目的化合物の収率が低下す
る。反応系のｐＨは３〜５．５の範囲であること好まし
く、この範囲でかつｐＨの変動範囲を１以下に維持する
ことが特に好ましい。

【００１９】反応系におけるｐＨのコントロールには、
有機または無機のアルカリ性化合物を使用できるが、例
えば、アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化
物、アルカリ金属炭酸化物、アルカリ土類金属炭酸化
物、アルカリ金属重炭酸化物、アルカリ土類金属重炭酸
化物等の水溶液を用いることが好ましい。第２工程にお
ける反応は、０℃以上の温度で行うことができるが、３
〜２０℃の範囲で行うことが好ましい。

【００２０】第２工程において、水とともに水溶性溶媒
を使用することが重要である。水溶性溶媒を添加せず、
水のみを溶媒として反応を行うと、固体状副生成物が析
出し攪拌が困難となり、加えて、反応系のｐＨのコント
ロールも困難となる場合がある。水溶性溶媒は、例え
ば、アセトン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、
ジオキサン等が挙げられる。これらの水溶性溶媒は、置
換スルホニルシアニドに対し通常０．１〜１０重量倍の
範囲で使用されるが、経済性から０．１〜３重量倍の範
囲で使用されることが好ましい。

【００２１】第２工程において使用される水は、置換ス
ルホニルシアニドに対して通常０．５〜２０重量倍の範
囲で使用されるが、目的化合物の抽出効率から０．５〜
５重量倍の範囲で使用することが好ましい。第２工程の
終了後、さらにアルカリ性化合物をｐＨが７〜７．５と
なるまで添加することにより反応を停止することができ
る。

【００２２】反応混合物から目的化合物を単離するに
は、各種の有機溶媒による溶媒抽出法を実施することが
できる。抽出溶媒としては、目的化合物を溶解するもの
ならば何を使用してもかまわないが、塩化メチレン、ク
ロロホルム、ジクロロエタン等の塩素化炭化水素が好ま
しい。ここで得られた置換スルフィン酸塩を含む抽出水
層は、そのまま塩化シアンと反応させることにより容易
に高収率で置換スルホニルシアニドへ変換することがで
きる。

【００２３】本発明の方法により得られる目的化合物
は、濃縮後、次工程の抗ウイルス剤中間体の合成にその
まま用いることのできる純度を有しているが、必要に応
じ、蒸留、活性炭処理、昇華、再結晶等によって、さら
に高純度化することもできる。

【００２４】

【実施例】以下、実施例により本発明を具体的に説明す
るが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではな
い。

【００２５】合成例１（ベンゼンスルホニルシアニドの
合成） ２００ｍｌの四つ口フラスコに、水７０ｇ、塩化メチレ
ン２ｇ、ベンゼンスルフィン酸ナトリウム二水和物３２
ｇ（０．１６ｍｏｌ）を仕込み、３℃まで冷却した。こ
こにガス状塩化シアン１０．７ｇ（０．１７ｍｏｌ）を
内温３〜６℃を保ちながら約１５分間導入した。塩化シ
アン導入後５℃で３０分間攪拌した後、内容物を分液ロ
ートに移した。有機層を抜き取り、水層に塩化メチレン
５ｇを加えて抽出した。有機層を１つにまとめ硫酸マグ
ネシウムで乾燥した後、これを濾別し、塩化メチレンを
減圧留去することにより、ベンゼンスルホニルシアニド
２４．８ｇ（０．１４ｍｏｌ）を得た。収率は、９３．
８％であった。

【００２６】合成例２（ｐ−トルエンスルホニルシアニ
ドの合成） ベンゼンスルフィン酸ナトリウム二水和物の代わりに、
ｐ−トルエンスルフィン酸ナトリウム水和物３４．３ｇ
（０．１６ｍｏｌ）を用いる以外は合成例１と同様の操
作を行い、ｐ−トルエンスルホニルシアニド２７．５ｇ
（０．１５ｍｏｌ）を得た。収率は、９３．８％であっ
た。

【００２７】合成例３（シクロペンタジエンの合成） 単蒸留装置を付けた５００ｍｌの四つ口フラスコに、ジ
シクロペンタジエン３００ｇ（２．２７ｍｏｌ）を仕込
んだ。内温１５５〜１６０℃、留出温度５０〜５５℃に
保ちシクロペンタジエン１８５ｇ（２．８０ｍｏｌ）を
得た。収率は、６１．７％であった。

【００２８】実施例１ 窒素流通管、温度計を付けた５００ｍｌの四つ口フラス
コに、９８．５％のシクロペンタジエン５４ｇ（０．８
ｍｏｌ）、トルエン１８１ｇを仕込み内温を２０℃に調
整した。滴下ロートから９４．３％ベンゼンスルホニル
シアニド１０３．２ｇ（０．５８ｍｏｌ）を内温１８〜
２３℃を保ちながら約１時間かけて滴下した。内温を保
ちさらに３０分間攪拌し、合成中間体溶液を調整した。
ｐＨ計、温度計および２５％ＮａＯＨ水溶液を入れた滴
下ロートを付設した１リットルの四つ口フラスコに、水
１３０ｇ、アセトニトリル２３ｇを仕込んだ。該合成中
間体を滴下ロートに移し同様に設置した。内温を１０℃
に調整し、合成中間体溶液を内温８〜１３℃を保ちなが
ら１時間かけて滴下した。この時、同時にｐＨ計を観察
しながら２５％ＮａＯＨ水溶液を滴下し、反応系のｐＨ
を３．５〜３．９に保ち続けた。合成中間体溶液の滴下
終了後１０分間攪拌し、次いで２５％ＮａＯＨ水溶液を
滴下してｐＨ＝７．５に中和した。この反応混合物を分
液ロートに移し、水層を分離した。残っている有機層を
水６０ｇで抽出した。水層を１つにまとめてＨＰＬＣを
用いた下記内部標準分析をした結果、２−アザビシクロ
［２．２．１］ヘプト−５−エン−３−オン４７．２ｇ
（０．４３ｍｏｌ）を得た。収率は、７４．１％であっ
た。この水層を塩化メチレン２００ｇで５回抽出し、次
いで塩化メチレンを減圧留去することにより肌色の２−
アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−３−オ
ンを得た。純度は、９５．１％であった。

【００２９】ＨＰＬＣ分析条件 カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ ＯＤＳ−２ ４．６＊１５
０ｍｍ 溶離液：２／８＝ＭｅＯＨ／１ｍＭ−ＫＨ２ＰＯ４（１
Ｍ−Ｈ３ＰＯ４を用いてｐＨ＝３．２に調整） 流速 ：１ｍｌ／ｍｉｎ． 検出 ：ＵＶ＝２２５ｎｍ

【００３０】実施例２ 合成中間体溶液の滴下する際に、ｐＨを４．５〜５．２
に保持する以外は、実施例１と同様の操作を行った。Ｈ
ＰＬＣを用いた内部標準分析をした結果、２−アザビシ
クロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−３−オン４８ｇ
（０．４４ｍｏｌ）を得た。収率は、７５．９％であっ
た。

【００３１】実施例３ シクロペンタジエンの代わりに、９４．３％ベンゼンス
ルホニルシアニド１０３．２ｇ（０．５８ｍｏｌ）を用
いる以外は実施例１と同様の操作を行った。ＨＰＬＣを
用いた内部標準分析をした結果、２−アザビシクロ
［２．２．１］ヘプト−５−エン−３−オン４９．１ｇ
（０．４５ｍｏｌ）を得た。収率は、７７．５％であっ
た。

【００３２】実施例４ ベンゼンスルホニルシアニドの代わりに、９５．１％ｐ
−トルエンスルホニルシアニド１１０．５ｇ（０．５８
ｍｏｌ）を用いる以外は実施例１と同様の操作を行っ
た。ＨＰＬＣを用いた内部標準分析をした結果、２−ア
ザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−３−オン
４８．０ｇ（０．４４ｍｏｌ）を得た。収率は、７５．
９％であった。

【００３３】比較例１ 合成中間体溶液を滴下する際にｐＨ調整をしない（この
場合ｐＨは２．５〜３の範囲となる）以外は実施例１と
同様の操作を行い、ＨＰＬＣを用いた内部標準分析をし
た結果、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−
エン−３−オン３９．４ｇ（０．３６ｍｏｌ）を得た。
収率は、６２．２％であった。

【００３４】比較例２ １リットルの四つ口フラスコに９４．３％ベンゼンスル
ホニルシアニド１０３．２ｇ（０．５８ｍｏｌ）を仕込
み、９８．５％シクロペンタジエン３８９．２ｇ（５．
８ｍｏｌ）を内温８〜１３℃を保ちながら１時間かけて
滴下した。３０分間攪拌した後、過剰分のシクロペンタ
ジエンを減圧留去した。残さを粉砕し、内温２０℃以下
を保ちながら氷酢酸１８５ｍｌ（３．１１ｍｏｌ）をす
ばやく添加し攪拌した。この反応液を冷水７５０ｍｌに
添加し、固体を濾過した。この濾液を２５％ＮａＯＨ水
溶液でｐＨ＝７．５に中和した後、ＨＰＬＣを用いた内
部標準分析をした結果、２−アザビシクロ［２．２．
１］ヘプト−５−エン−３−オン３６．０ｇ（０．３３
ｍｏｌ）を得た。収率は、５７．５％であった。

【００３５】

【発明の効果】本発明によれば、２−アザビシクロ
［２．２．１］ヘプト−５−エン−３−オンを高収率、
高純度で経済的かつ安全に合成することができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 野口 静雄 新潟県北蒲原郡中条町倉敷町２番28号 株 式会社クラレ内 (72)発明者 中村 晶 岡山県倉敷市酒津2045の１ 株式会社クラ レ内

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式（１） 【化１】 （式中、Ｒは炭素数１〜６のアルキル基または置換して
   いても良いフェニル基を示す。）で表される置換スルホ
   ニルシアニドとシクロペンタジエンとを炭化水素溶媒中
   および／または芳香族炭化水素溶媒中で環付加させ、一
   般式（２） 【化２】 （式中、Ｒは炭素数１〜６のアルキル基または置換して
   いても良いフェニル基を示す。）で表される合成中間体
   の溶液を得る第１工程、および該合成中間体の溶液を水
   および水溶性溶媒からなる混合溶媒中に反応系のｐＨが
   ３〜７となる条件下で添加し、該合成中間体を加水分解
   する第２工程、からなることを特徴とする２−アザビシ
   クロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−３−オンの製造
   法。
2. 【請求項２】 Ｒが、メチル基、エチル基、フェニル基
   またはｐ−トリル基である請求項１に記載の２−アザビ
   シクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−３−オンの製
   造法。