JPH09165381A

JPH09165381A - ２−シアノピペラジンの製造方法

Info

Publication number: JPH09165381A
Application number: JP20076096A
Authority: JP
Inventors: Yuuki Takuma; 勇樹詫摩; Yuuzou Kasuga; 優三春日; Takeyoshi Miyazaki; 剛喜宮崎; Yuuji Mizuho; 右二瑞穂
Original assignee: Mitsubishi Chemical Corp
Current assignee: Mitsubishi Chemical Corp
Priority date: 1995-10-12
Filing date: 1996-07-30
Publication date: 1997-06-24

Abstract

(57)【要約】【課題】新規化合物である２−シアノピペラジンの製
造法を提供する。この化合物は医薬・農薬などの原料と
して有用である。【解決手段】２，３−ジハロゲノプロピオニトリルと
エチレンジアミンとを反応させて２−シアノピペラジン
を生成させる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は２−シアノピペラジ
ンの製造方法に関するものである。２−シアノピペラジ
ンは新規化合物であり、医薬、農薬等の合成原料として
有用である。例えば、「ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅ
ｔｔｅｒｓ」、ｖｏｌ．３６、６４１９−６４２２頁、
１９９５年に記載される次式（５）で示されるＭｅｒｃ
ｋの抗エイズ剤の製造用原料の中間体として有用であ
る。

【０００２】

【化３】

【０００３】

【従来の技術】上記式（５）で示される抗エイズ剤は、
式（６）で示されるＮ−ｔ−ブチル−２−ピラジンカル
ボキサミドを出発原料に次のルートで製造されることが
ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔｅｒに記載されてい
る。

【０００４】

【化４】

【０００５】上式（６）で示されるＮ−ｔ−ブチル−２
−ピラジンカルボキサミドは、例えば特開平７−１４５
１５３号公報に示されるようにシアノピラジン（８）と
ｔ−ブチルアルコールとを酸触媒の存在下で反応させて
得られる。

【０００６】

【化５】

【０００７】このように、目的とする抗エイズ剤（５）
の中間体のＮ−ｔ−ブチル２−ピペラジンカルボキサミ
ド（９）を得るには、シアノピラジン（８）を出発原料
とすると３工程要する。又、特開平１−１１７８６９号
公報は、Ｎ−ｔ−ブチル−２−ピラジンカルボキサミド
（６）を酸化白金触媒の存在下、５０℃、１００気圧の
条件下において水素化還元して、２−ピペラジンカルボ
キサミド（９）を製造する方法を開示する。

【０００８】

【化６】

【０００９】しかしながら上記の方法では、高価な酸化
白金触媒が必要であり、また１００気圧の高圧設備が必
要で工業的には有利でない為、安価且つ収率良くＮ−ｔ
−ブチル−２−ピペラジンカルボキサミドを製造する方
法が切望されている。

【００１０】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、より安価で
より効率よくＮ−ｔ−ブチル−２−ピペラジンカルボキ
サミドを製造することができる新規な２−シアノピペラ
ジンの製造方法の提供を目的とする。

【００１１】

【課題を解決するための手段】本発明は、下記式（１）

【００１２】

【化７】

【００１３】（式中、Ｘはハロゲン原子を示す）で表わ
される２，３−ジハロゲノプロピオニトリルとエチレン
ジアミンとを反応させることを特徴とする下記式（２）
で表わされる２−シアノピペラジンの製造方法を提供す
るものである。

【００１４】

【化８】

【００１５】

【作用】この２−シアノピペラジンを酸の存在下、ｔ−
ブチルアルコールと反応させることにより前式（９）で
示されるＮ−ｔ−ブチル−２−ピペラジンカルボキサミ
ドが製造される。

【００１６】

【発明の実施の形態】本発明によれば、前式（１）で表
わされる２，３−ジハロゲノプロピオニトリル（ハロゲ
ンのＸとしては、塩素、臭素、沃素など）と、エチレン
ジアミンとを反応させることにより、高収率で２−シア
ノピペラジンを製造することができる。

【００１７】反応は無溶媒で行なうこともできるが、不
活性溶媒中で行なうのが好ましい。不活性溶媒として
は、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジブチル
エーテル等のエーテル類、メチルアルコール、エチルア
ルコール、ブチルアルコール等のアルコール類、ベンゼ
ン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ジクロロベ
ンゼン等の（ハロ）芳香族炭化水素類、ヘキサン、ヘプ
タン、シクロヘキサン等の脂肪族ないしは脂環族炭化水
素類、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホル
ム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類、アセトニト
リル、水などが用いられる。好ましくはテトラヒドロフ
ラン、トルエン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ク
ロロホルム等が用いられる。溶媒は２，３−ジハロゲノ
プロピオニトリルに対し通常１〜２０容量倍用いる。

【００１８】本発明の反応を無溶媒で行なう場合には、
エチレンジアミンを溶媒の機能を兼ねて過剰に用いるの
が好ましい。本発明の反応では、ハロゲン化水素酸が生
成するので、反応系に酸結合剤を存在させてこれを捕捉
する。酸結合剤としては、トリエチルアミン、ピリジ
ン、ジメチルアニリン等のアミン類や水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム等が用いられ、そ
の使用量は２，３−ジハロゲノプロピオニトリル１モル
に対し２〜４当量、好ましくは２〜３当量である。

【００１９】本発明の好ましい一態様では、反応原料の
エチレンジアミンを酸結合剤を兼ねて過剰に使用する。
通常は２，３−ジハロゲノプロピオニトリル１モルに対
し１〜２０モルの範囲で、併用される酸結合剤や溶媒の
有無などを考慮して、エチレンジアミンの使用量を決定
する。溶媒を併用するが他の酸結合剤は併用しない場合
には、２，３−ジハロゲノプロピオニトリル１モルに対
しエチレンジアミン２〜１０モルを用いるのが好まし
い。

【００２０】２，３−ジハロゲノプロピオニトリルとエ
チレンジアミンとの反応は通常−２０〜１００℃で行な
われる。反応速度及び収率からして２０〜６０℃で反応
させるのが好ましい。反応圧力は反応系が液相を維持す
る圧力であればよく、通常は常圧で反応させるが、所望
ならば減圧または加圧下で反応させてもよい。反応は、
最も簡単には、反応器に不活性溶媒、エチレンジアミン
及び酸結合剤を仕込み、撹拌下これに２，３−ジハロゲ
ノプロピオニトリルを滴下することにより行なうことが
できる。この反応は発熱反応なので、所望により適宜冷
却する。

【００２１】反応生成液からの２−シアノピペラジンの
分離・精製は、常用の任意の分離・精製方法で行なうこ
とができる。例えば反応生成液から副生した塩を析出さ
せてこれを濾別し、濾液に酸を加えて２−シアノピペラ
ジンをその酸付加塩として析出させて、これを濾取す
る。添加する酸としては塩酸、硫酸、臭化水素酸等の無
機酸が好ましく、その量は２−シアノピペラジン１モル
に対し１〜３当量、好ましくは１〜１．５当量である。
２−シアノピペラジンの酸付加塩を水に溶解させて水溶
液とし、これを水酸化ナトリウムなどで中和すると２−
シアノピペラジンが遊離する。これを酢酸エチル等の有
機溶媒で抽出し、次いで蒸発により有機溶媒を除去する
と、２−シアノピペラジンを単離できる。

【００２２】

【実施例】以下に実施例により本発明をさらに具体的に
説明するが、本発明は以下の実施例に限定されるもので
はない。実施例１テトラヒドロフラン３００ｍｌ中にエチレンジアミン７
２．１ｇ（１．２モル）を加え、３０℃に加熱した。こ
れに２，３−ジクロロプロピオニトリル７３．２ｇ
（０．６モル）を撹拌下２時間かけて滴下し、さらに６
時間撹拌を続行した。この間、温度はほぼ３０℃に維持
した。反応生成液を２０℃まで冷却し、析出物を濾別し
た。その濾別した濾液に１０％硫酸を添加してｐＨ＝４
としたのち析出物を濾取した。これを１０％硫酸に加え
て溶液とし、テトラヒドロフラン中に滴下した。析出物
を濾取し、減圧下に付着している溶媒を除去して２−シ
アノピペラジン・硫酸塩５７．７ｇ（収率４６％）を得
た。このものの分析値は次の通りであった。

【００２３】¹Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ，４００ＭＨｚ） δ（ｐｐｍ）３．１〜３．３（４Ｈ，ｍ），３．４７
（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．０ａｎｄ４．０Ｈｚ），４．
５１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ）ＩＲ（ＫＢｒ） ν（ｃｍ^-1）３４０５，２９３５，２５９０，２４６
０，２１３５，１６０２，１４７７，１４３９，１１３
７，１０９８，１０６０，１０１５，６１４

【００２４】

【表１】

【００２５】実施例２テトラヒドロフラン５００ｍｌ中にエチレンジアミン１
８０．３ｇ（３．０モル）を加え、３０℃に加熱した。
これに２，３−ジクロロプロピオニトリル７４．４ｇ
（０．６モル）を撹拌下２時間かけて滴下し、更に５時
間撹拌を続行した。この間、温度はほぼ３０℃に維持し
た。反応生成液から減圧下テトラヒドロフランを除去し
た後、３０％硫酸水溶液でｐＨが１になるまで中和し、
析出物を濾取した。濾取した析出物を水５００ｍｌに懸
濁した後、再び濾過し濾過物を乾燥して２−シアノピペ
ラジン硫酸塩８１．５ｇ（収率６５％）を得た。

【００２６】実施例３エチレンジアミンを３６０．６ｇ（６．０モル）用いる
他は、実施例２と同様に反応を行なったところ、２−シ
アノピペラジン硫酸塩７５．２ｇ（収率６０％）を得
た。

【００２７】応用例水３４３ｇとｔｅｒｔ−ブチルアルコール３８９ｇ
（５．２５モル）を仕込み、撹拌下、２５℃以下に保ち
ながら、２−シアノピペラジン硫酸塩２１９．５ｇ
（１．０５モル）を溶解した。次いで温度を２５℃に保
ちながら、これに８０％硫酸水溶液１３７２ｇ（８．４
モル）を滴下し、更に４０℃の温度で３時間保ち反応を
完結させた。２５℃まで冷却した後、反応液にテトラヒ
ドラフラン２，７００ｇを添加し、０℃に３時間保っ
た。析出物を濾過、乾燥し、得られた析出物２４１ｇを
４８０ｇの水に溶解し、２５％水酸化ナトリウム水溶液
でｐＨが１３になるまで中和した。クロロホルム１リッ
トルで３回抽出し、抽出液からクロロホルムを減圧下に
除去した。Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ピペラジンカ
ルボキサミド１４２ｇ（収率７３％）を得た。

【００２８】

【発明の効果】本発明によれば、医薬、農薬等の原料と
して有用な２−シアノピペラジン又はその塩を容易に製
造することができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者瑞穂右二北九州市八幡西区黒崎城石１番１号三菱化学株式会社黒崎事業所内

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】下記式（１）【化１】（式中、Ｘはハロゲン原子を示す）で表わされる２，３
−ジハロゲノプロピオニトリルとエチレンジアミンとを
反応させることを特徴とする下記式（２）で表わされる
２−シアノピペラジンの製造方法。【化２】
【請求項２】２，３−ジハロゲノプロピオニトリルに
対し２倍モル以上のエチレンジアミンを反応させること
を特徴とする請求項１記載の製造方法。
【請求項３】酸結合剤の存在下に反応を行なうことを
特徴とする請求項１又は２記載の製造方法。
【請求項４】２，３−ジハロゲノプロピオニトリルが
２，３−ジクロロプロピオニトリルであることを特徴と
する請求項１ないし３のいずれかに記載の製造方法。
【請求項５】反応を溶媒の存在下で行なうことを特徴
とする請求項１ないし４のいずれかに記載の製造方法。