JPH07267933A - イミダゾール系化合物の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 この発明は、２−ジアルコキシメチルイミダ
ゾール化合物を製造する方法において、製造工程を簡素
化した量産に適する２−ジアルコキシメチルイミダゾー
ル化合物の製法を確立し、２−ホルミルイミダゾール化
合物を工業的に生産しうる方法を提供する。 【構成】 グリオキザールモノアセタール化合物、アン
モニア及びグリオキザール化合物を反応する方法、ある
いはグリオキザールモノアセタール化合物、アンモニ
ア、酢酸銅及びベンゾイルカルビノールアセテートを反
応させ、生成される銅錯体に硫化水素を反応させて２−
ジアルコキシメチルイミダゾール化合物を製造する。ま
たグリオキザールモノアセタール化合物、アンモニア及
びグリオキザール化合物の反応生成物に鉱酸を反応させ
て２−ホルミルイミダゾール化合物を製造する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、医農薬中間体として有
用な２位にジアルコキシメチル基あるいはホルミル基を
有するイミダゾール系化合物の製造方法に関する。

【０００２】

【従来の技術】２−ホルミルイミダゾール系化合物の製
法として、１−ベンジルイミダゾール化合物とブチルリ
チウムを反応させ、さらにジメチルホルムアミドを反応
させたのち、酸触媒の存在下でエタノールと反応させて
１−ベンジル−２−ジエトキシメチルイミダゾール化合
物とし、前記反応生成物に液体アンモニア及び金属ナト
リウムを反応させて、２−ジエトキシメチルイミダゾー
ル化合物を合成し、これに希塩酸を反応させて目的物を
製造する方法が知られている。（例えば、アクタ・ケミ
カ・スカンジナビカ、1966年、20巻、2649〜2657頁）

【０００３】しかしながら、この方法は２−ジアルコキ
シメチルイミダゾール化合物を合成する過程において、
高価な原料を使用しなければならず、反応工程が多くし
かも極低温の処理を伴うので、工業的な製法として実用
に供し難いものであった。

【０００４】また、２−ホルミルイミダゾール化合物を
製造する方法としては、例えば前記のアクタ・ケミカ・
スカンジナビカ、1966年、20巻、2649〜2657頁、特開平
1-131163号公報などに記載されているように、ブチルリ
チウムとイミダゾール化合物を反応させ、これにジメチ
ルホルムアルデヒドを反応させる方法、２−メチルイミ
ダゾール化合物をセレン酸化物を用いて酸化させる方
法、あるいは１−ベンジルイミダゾール化合物をホルマ
リンと反応させたのち、ベンジル基の脱保護によって得
られる２−ヒドロキシメチルイミダゾール化合物を、二
酸化マンガンを用いて酸化する方法などが知られてい
る。

【０００５】しかしながら、これらはいずれも高価な反
応試薬を用いかつ反応工程が多く、極低温の処理を伴う
ため、工業的に実施しうる製法が希求されていた。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】この発明の目的は、前
述の２−ジアルコキシメチルイミダゾール化合物を経由
して２−ホルミルイミダゾール化合物を製造するに当
り、２−ジアルコキシメチルイミダゾール化合物の製造
工程を簡素化し、工業的に２−ホルミルイミダゾール化
合物を合成する方法を提供することにある。

【０００７】

【課題を解決するための手段】本発明者等は、このよう
な問題を解決するため数多くの試験を繰り返した結果、
グリオキザールモノアセタール化合物とアンモニア及び
グリオキザール化合物を反応させるか、あるいはグリオ
キザールモノアセタール化合物、アンモニア、酢酸銅及
びベンゾイルカルビノールアセテートを反応させること
によって、反応工程を簡素化し安価に２−ジアルコキシ
メチルイミダゾール化合物を製造する方法を見い出し、
さらにはグリオキザールモノアセタール化合物、アンモ
ニア及びグリオキザール化合物を反応させ、その反応生
成物を単離精製することなく鉱酸と反応させれば、容易
に２−ホルミルイミダゾール化合物が合成できることを
知見して、これらの量産に適する製法を確立するに至っ
た。

【０００８】本発明の２−ジアルコキシメチルイミダゾ
ール化合物を製造する一つの方法は、 一般式 ＨＣＯ
ＣＨ（ＯＲ）₂ （式中、Ｒはアルキル基を表す）で
示されるグリオキザールモノアセタール化合物とアンモ
ニア及び 一般式 Ｒ₄ ＣＯＣＲ₅ Ｏ （式中、Ｒ₄ とＲ₅ は水素原子またはアルキル基を表
す）で示されるグリオキザール化合物を反応させること
により、化４で示されるイミダゾール系化合物を製造す
る方法である。

【０００９】

【化４】

【００１０】本発明のグリオキザールモノアセタール化
合物とアンモニア及びグリオキザール化合物を反応させ
る方法は、グリオキザールモノアセタール化合物１モル
に対してグリオキザール化合物を０．８〜１．５モル、
好ましくは１．０〜１．２モル、またアンモニアを１．
５〜３．５モル、好ましくは２．０〜２．５モルになる
ように混合し、４０〜９０℃の温度で１〜１０時間、好
ましくは５０〜７５℃の温度範囲で２〜５時間加熱して
反応させる。これを反応式で示すと化５のとおりであ
る。

【００１１】

【化５】

【００１２】前記の方法において使用されるグリオキザ
ールモノアセタール化合物の代表的なものとしては、グ
リオキザールジメチルモノアセタール、グリオキザール
ジエチルモノアセタール、グリオキザールジプロピルモ
ノアセタール、グリオキザールジブチルモノアセター
ル、グリオキザールジペンチルモノアセタール及びグリ
オキザールジヘキシルモノアセタールなどであり、アン
モニアとしてはアンモニア水、酢酸アンモニウムあるい
は炭酸アンモニウムなどであり、またグリオキザール化
合物の代表的なものとしては、グリオキザール、メチル
グリオキザール及びジアセチルなどが挙げられる。

【００１３】また、本発明における２−ジアルコキシメ
チルイミダゾール化合物を製造する他の方法は、グリオ
キザールモノアセタール化合物、アンモニア、酢酸銅及
びベンゾイルカルビノールアセテートを反応させ、生成
する銅錯体に硫化水素を反応させることにより、化６で
示すイミダゾール系化合物を合成する。

【００１４】

【化６】

【００１５】グリオキザールモノアセタール化合物、ア
ンモニア、酢酸銅及びベンゾイルカルビノールアセテー
トを反応させる方法は、グリオキザールモノアセタール
化合物１モルに対してベンゾイルカルビノールアセテー
トを０．８〜１．５モル、好ましくは１．０〜１．３モ
ル、アンモニアを１．５〜５．０モル、好ましくは２．
０〜３．０モル、また酢酸銅を０．８〜２．０モル、好
ましくは１．０〜１．３モルになるように混合し、４０
〜９０℃の温度で１〜１０時間、好ましくは５０〜７５
℃の温度範囲で２〜５時間加熱して反応させたのち、得
られた銅錯体に硫化水素を反応させてこれを分解するこ
とにより、２−ジアルコキシメチルイミダゾール化合物
が得られる。これを反応式によって示すと化７に示すと
おりである。

【００１６】

【化７】

【００１７】この方法の実施において用いられるグリオ
キザールモノアセタール化合物及びアンモニアは、前記
の方法で用いられるものと同じであり、硫化水素として
は、硫化水素ガスのほか、水硫化ナトリウムあるいは硫
化ナトリウムなどの硫化水素発生試剤が挙げられる。

【００１８】本発明方法の実施に当たって、必要に応じ
て溶媒を併用することが可能であり、溶媒としてはメタ
ノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール
類、ジエチルケトン、モノグライム、ジグライム、テト
ラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチレングリコール等
のエーテル類、ジメチルスルホキシドあるいは水などを
単独あるいは混合して使用することができる。

【００１９】さらに本発明においてはグリオキザールモ
ノアセタール化合物、アンモニア及びグリオキザール化
合物を反応させ、生成した２−ジアルコキシメチルイミ
ダゾール化合物を単離精製せず、その反応混合物に鉱酸
を加えて反応させることにより、化８で示される２−ホ
ルミルイミダゾール系化合物が得られる。

【００２０】

【化８】

【００２１】本発明の実施において用いられる鉱酸の代
表的なものとしては、塩酸、硝酸、硫酸、酢酸、シュウ
酸などがあり、出発原料であるグリオキザールモノアセ
タール化合物１モルに対して、これらの鉱酸を１．１〜
１０．０モル、好ましくは３．０〜６．０モル加えたの
ち、室温〜１００℃の温度で２〜５時間攪拌すれば良
い。

【００２２】また反応終了後に前記の鉱酸を中和するた
めには、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナト
リウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、重炭酸ナトリ
ウム、重炭酸カリウムあるいはこれら化合物の水溶液な
どが用いられる。この２−ホルミルイミダゾール系化合
物を合成する一連の反応は、化９に示す式のとおりであ
る。

【００２３】

【化９】

【００２４】

【実施例】以下、実施例によって本発明方法を具体的に
説明する。 〔実施例１〕温度計、冷却器、攪拌機及び滴下ロートを
備えた四つ口フラスコに５８％グリオキザールジメチル
モノアセタール水溶液３２．４ｇ(0.181モル) 、水６０
ｍｌ及び２５％アンモニア水３０．０ｇ(0.441モル) を
仕込み、攪拌下に６５℃の温度で４０％グリオキザール
水溶液２７．４ｇ(0.189モル) を約１時間かけて滴下し
た。滴下終了後、７０℃の温度でさらに約３時間攪拌し
ながら反応させた。反応終了後、得られた反応混合物を
減圧下で濃縮し、析出した結晶をろ取し、この結晶を水
で再結晶し乾燥したところ、融点 120.0〜120.5 ℃の２
−ジメトキシメチルイミダゾール１６．９ｇが得られ、
その収率は66％であった。

【００２５】〔実施例２〕実施例１と同じ四つ口フラス
コに５８％グリオキザールジメチルモノアセタール水溶
液３２．４ｇ(0.181モル) 水６０ｍｌ及び２５％アンモ
ニア水２６．０ｍｌ(0.38 モル) を仕込み、攪拌下に６
８℃の温度で４０．９％グリオキザール水溶液３３．３
ｇ(0.189モル) を約１時間かけて滴下した。滴下終了
後、７０℃の温度で約３時間攪拌しながら反応させた。
反応終了後、得られた反応混合物を減圧下に蒸留して、
沸点が 120〜127 ℃(9mm/Hg の２−ジメトキシメチル−
４−メチルイミダゾール１７．２８ｇが得られ、その収
率は62％であった。

【００２６】〔実施例３〕実施例１と同じ四つ口フラス
コに５８％グリオキザールジメチルモノアセタール水溶
液１６．２ｇ(0.09 モル) 水３０ｍｌ及び２５％アンモ
ニア水１３．０ｍｌ(0.19 モル) を仕込み、攪拌下に６
８℃の温度でジアセチル７．８ｇ(0.09 モル) を約１時
間かけて滴下した。滴下終了後、７０℃の温度で約３時
間攪拌しながら反応させた。反応終了後、得られた反応
混合物を減圧下で蒸留して、沸点が 124〜130 ℃(9mm/H
g の２−ジメトキシメチル−４，５−ジメチルイミダゾ
ール１０．３６ｇが得られ、その収率は68％であった。

【００２７】〔実施例４〕温度計、冷却器及び攪拌機を
備えた三つ口フラスコに、ベンゾイルカルビノールアセ
テート５３ｇ(0.3モル) 、５８％グリオキザールモノメ
チルアセテート水溶液５４ｇ(0.3モル) 、２５％アンモ
ニア水５００ｍｌ、及び酢酸銅８０ｇ(0.4モル) を仕込
み、６５℃の温度で約２時間攪拌下に反応させた。反応
終了後、析出した沈澱物をろ取し、この沈澱物に水５０
０ｍｌ及び水硫化ナトリウム１００ｇを加えて３時間攪
拌し、次いで５Ｎ塩酸５００ｍｌを加えてさらに室温で
１時間攪拌をした。析出した硫化銅を濾別し、５Ｎ水酸
化ナトリウム水溶液を用いて中和したのち、析出する結
晶を濾別し、乾燥して２−ジメトキシメチル−４−フエ
ニルイミダゾール４２ｇ（収率64％）を得た。本品の融
点は 152〜154 ℃であった。

【００２８】〔実施例５〕実施例１と同じ四つ口フラス
コに５８％グリオキザールジメチルモノアセタール水溶
液３２．４ｇ(0.181モル) 、水６０ｍｌ及び２５％アン
モニア水３０．０ｇ(0.441モル) を仕込み、攪拌下に６
５℃の温度で４０％グリオキザール水溶液２７．４ｇ
(0.189モル) を約１時間かけて滴下した。滴下終了後、
７０℃の温度で約３時間攪拌下に反応させ、次いで濃硫
酸１０ｍｌを加え、攪拌下に約３時間加熱還流した。そ
の後反応混合物を冷却し、これに炭酸カリウム水溶液を
加えて中和し、減圧下で濃縮し析出する結晶を濾別し、
水を用いて再結晶したところ、２−ホルミルイミダゾー
ル１１．９ｇ（収率69％）が得られた。本品の融点は２
０９℃であった。

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式 ＨＣＯＣＨ（ＯＲ）₂ （式中、Ｒはアルキル基を表す）で示されるグリオキザ
   ールモノアセタール化合物とアンモニア及び 一般式 Ｒ₄ ＣＯＣＲ₅ Ｏ （式中、Ｒ₄ とＲ₅ は水素原子またはアルキル基を表
   す）で示されるグリオキザール化合物を反応させること
   を特徴とする化１で示されるイミダゾール系化合物の製
   造方法。 【化１】
2. 【請求項２】 一般式 ＨＣＯＣＨ（ＯＲ）₂ （式中、Ｒはアルキル基を表す）で示されるグリオキザ
   ールモノアセタール化合物、アンモニア、酢酸銅及びベ
   ンゾイルカルビノールアセテートを反応させ、生成する
   銅錯体に硫化水素を反応させることを特徴とする化２で
   示されるイミダゾール系化合物の製造方法。 【化２】
3. 【請求項３】 一般式 ＨＣＯＣＨ（ＯＲ）₂ （式中、Ｒはアルキル基を表す）で示されるグリオキザ
   ールモノアセタール化合物とアンモニア及び 一般式 Ｒ₄ ＣＯＣＲ₅ Ｏ （式中、Ｒ₄ とＲ₅ は水素原子またはアルキル基を表
   す）で示されるグリオキザール化合物を反応させ、その
   反応生成物を単離精製することなく鉱酸と反応させるこ
   とを特徴とする化３で示されるイミダゾール系化合物の
   製造方法。 【化３】