JPH09169665A - 骨粗鬆症治療剤 - Google Patents
骨粗鬆症治療剤Info
- Publication number
- JPH09169665A JPH09169665A JP35485095A JP35485095A JPH09169665A JP H09169665 A JPH09169665 A JP H09169665A JP 35485095 A JP35485095 A JP 35485095A JP 35485095 A JP35485095 A JP 35485095A JP H09169665 A JPH09169665 A JP H09169665A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- bone
- osteoporosis
- action
- phosphodiesterase
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【課題】 ホスホジエステラーゼIV阻害活性物質の新た
な用途を提供する。 【解決手段】 ホスホジエステラーゼIV阻害活性物質
は、骨形成促進作用及び骨密度低下抑制作用を有し、骨
粗鬆症治療剤として極めて有用である。
な用途を提供する。 【解決手段】 ホスホジエステラーゼIV阻害活性物質
は、骨形成促進作用及び骨密度低下抑制作用を有し、骨
粗鬆症治療剤として極めて有用である。
Description
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、ホスホジエステラ
ーゼIV（以下、ＰＤＥIV）阻害活性を有し、従来は、閉
塞性呼吸器疾患治療剤等としての有用性が知られていた
化合物の新たな用途、即ち骨形成促進作用及び骨密度低
下抑制作用に基づく骨粗鬆症治療剤を提供するものであ
る。
ーゼIV（以下、ＰＤＥIV）阻害活性を有し、従来は、閉
塞性呼吸器疾患治療剤等としての有用性が知られていた
化合物の新たな用途、即ち骨形成促進作用及び骨密度低
下抑制作用に基づく骨粗鬆症治療剤を提供するものであ
る。
【０００２】
【従来の技術】ＰＤＥIV阻害作用を有する化合物は、こ
れまでに数多く知られている。その中で、例えば、Br.
J. Pharmacol.,９７巻，８８９〜８９７頁（１９８９
年）、Eur. J. Pharmacol., ２６７巻，３１７〜３２２
頁（１９９４年）、Biochem. Pharmacol.,４８巻，１２
１９〜１２２３頁（１９９４年）、Biol. Pharm. Bul
l.,１８巻，４３１〜４３４頁（１９９５年）、Jpn. J.
Pharmacol., ６９巻，７５〜８２頁（１９９５年）等
には、下記一般式（Ｉ）
れまでに数多く知られている。その中で、例えば、Br.
J. Pharmacol.,９７巻，８８９〜８９７頁（１９８９
年）、Eur. J. Pharmacol., ２６７巻，３１７〜３２２
頁（１９９４年）、Biochem. Pharmacol.,４８巻，１２
１９〜１２２３頁（１９９４年）、Biol. Pharm. Bul
l.,１８巻，４３１〜４３４頁（１９９５年）、Jpn. J.
Pharmacol., ６９巻，７５〜８２頁（１９９５年）等
には、下記一般式（Ｉ）
【化３】 （式中、Ｒ1 は水素原子又は低級アルキルオキシ基もし
くはアシル基で置換されていてもよいＣ1 〜Ｃ6 のアル
キル基を表し、Ｒ2 は水素原子又は低級アルキル基を表
し、Ｒ3 は水素原子又はアシル基で置換されていてもよ
い低級アルキル基を表し、Ｒ4 は水素原子又はＣ3 〜Ｃ
7 のシクロアルキル基を表す。)で示されるキサンチン
誘導体が開示されており、また、例えば、Psychopharma
cology, ７７巻，３０９〜３１６頁（１９８２年）、Ne
uropharmacology,２２巻，２６７〜２７２頁（１９８３
年）、Biochem. J.,２４１巻，５３５〜５４１頁（１９
８７年）等には、下記一般式（II）
くはアシル基で置換されていてもよいＣ1 〜Ｃ6 のアル
キル基を表し、Ｒ2 は水素原子又は低級アルキル基を表
し、Ｒ3 は水素原子又はアシル基で置換されていてもよ
い低級アルキル基を表し、Ｒ4 は水素原子又はＣ3 〜Ｃ
7 のシクロアルキル基を表す。)で示されるキサンチン
誘導体が開示されており、また、例えば、Psychopharma
cology, ７７巻，３０９〜３１６頁（１９８２年）、Ne
uropharmacology,２２巻，２６７〜２７２頁（１９８３
年）、Biochem. J.,２４１巻，５３５〜５４１頁（１９
８７年）等には、下記一般式（II）
【化４】 （式中、Ｒ5 及びＲ6 は同一又は異なって、低級アルキ
ルオキシ基又はＣ3 〜Ｃ7 のシクロアルキルオキシ基を
表し、ｎは０又は１の整数を表し、Ｘはメチレン鎖又は
−ＮＨ−基を表す。）で示される化合物が開示されてお
り、いずれもそのＰＤＥIV阻害作用に関する記載が認め
られる。その主なものを表１にまとめた。
ルオキシ基又はＣ3 〜Ｃ7 のシクロアルキルオキシ基を
表し、ｎは０又は１の整数を表し、Ｘはメチレン鎖又は
−ＮＨ−基を表す。）で示される化合物が開示されてお
り、いずれもそのＰＤＥIV阻害作用に関する記載が認め
られる。その主なものを表１にまとめた。
【０００３】
【表１】
【０００４】骨粗鬆症は、骨量が異常に減少することに
より、骨折，骨破壊がほとんどの場合何の前兆もなく発
現する病気である。骨粗鬆症は、多くは壮年期以降の人
に、特に、閉経後の女性に多く、平均年齢の伸長に伴
い、将来老人層の増加が予想される現在では、老人性疾
患として注目される病気である。正常の骨においては、
骨を作る骨芽細胞と骨を壊す破骨細胞とが併行して働き
ながら、骨吸収（骨盤の溶解）と骨形成が交互にバラン
スよく行われていて、代謝回転しつつも一定の骨量に保
たれている。
より、骨折，骨破壊がほとんどの場合何の前兆もなく発
現する病気である。骨粗鬆症は、多くは壮年期以降の人
に、特に、閉経後の女性に多く、平均年齢の伸長に伴
い、将来老人層の増加が予想される現在では、老人性疾
患として注目される病気である。正常の骨においては、
骨を作る骨芽細胞と骨を壊す破骨細胞とが併行して働き
ながら、骨吸収（骨盤の溶解）と骨形成が交互にバラン
スよく行われていて、代謝回転しつつも一定の骨量に保
たれている。
【０００５】ところが、特に壮年期以降においては、こ
のバランスが崩れて、生理的に骨吸収の量が骨形成の量
を上回り、骨吸収が促進すると骨量が減少し、骨密度が
粗くなって骨折しやすくなり、骨粗鬆症が発症する。従
って、骨吸収を抑制又は阻害することができれば、骨粗
鬆症の治療に役立ち、一方、骨形成を促進することがで
きれば骨粗鬆症の治療に役立つことが予想される。更に
また、骨吸収抑制と骨形成促進の両作用を併せ持つ薬剤
は骨粗鬆症治療剤として極めて有用であることも予想さ
れる。
のバランスが崩れて、生理的に骨吸収の量が骨形成の量
を上回り、骨吸収が促進すると骨量が減少し、骨密度が
粗くなって骨折しやすくなり、骨粗鬆症が発症する。従
って、骨吸収を抑制又は阻害することができれば、骨粗
鬆症の治療に役立ち、一方、骨形成を促進することがで
きれば骨粗鬆症の治療に役立つことが予想される。更に
また、骨吸収抑制と骨形成促進の両作用を併せ持つ薬剤
は骨粗鬆症治療剤として極めて有用であることも予想さ
れる。
【０００６】このような観点から、現在まで骨粗鬆症の
治療には女性ホルモン（エストロゲン），カルシトニ
ン，活性ビタミンＤ3, 副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）,
ビスホスホネート誘導体, イプリフラボン等が臨床上利
用されてきている。
治療には女性ホルモン（エストロゲン），カルシトニ
ン，活性ビタミンＤ3, 副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）,
ビスホスホネート誘導体, イプリフラボン等が臨床上利
用されてきている。
【０００７】女性ホルモン（エストロゲン) は、骨吸収
抑制作用と骨形成促進作用を併せ持ち、骨粗鬆症の進行
を抑制する。しかし、本剤の長期投与にあたっては、腹
部膨満・悪心等の消化器症状に加え、乳癌・子宮内膜癌
の発生を始め、子宮内膜出血・帯下の増加・乳房痛な
ど、女性ホルモンに特有の重篤な副作用が発現する恐れ
があり、さらに糖代謝・脂質代謝異常, 静脈血栓等の副
作用も認められている。従って、長期投与での安全性に
問題があると思われる。
抑制作用と骨形成促進作用を併せ持ち、骨粗鬆症の進行
を抑制する。しかし、本剤の長期投与にあたっては、腹
部膨満・悪心等の消化器症状に加え、乳癌・子宮内膜癌
の発生を始め、子宮内膜出血・帯下の増加・乳房痛な
ど、女性ホルモンに特有の重篤な副作用が発現する恐れ
があり、さらに糖代謝・脂質代謝異常, 静脈血栓等の副
作用も認められている。従って、長期投与での安全性に
問題があると思われる。
【０００８】カルシトニンは破骨細胞上のカルシトニン
レセプターに結合して、破骨細胞の骨吸収を阻害するた
め、強力な治療効果を有する。また、中枢神経系におい
て、他のホルモン等との相互作用を介して鎮痛作用を発
現すると考えられており、骨粗鬆症における疼痛改善の
承認も得られている。しかし、カルシトニンはペプチド
であるため経口投与することができず、週２回、筋肉内
注射しなければならない。筋肉内注射は特に痛みが強
く、長期に渡って継続的に治療を受けることには無理が
ある。さらに、注射に伴ってショックを起こす恐れがあ
り、慎重な投与が必要である上に、悪心・嘔吐・食欲不
振等の消化器症状，顔面紅潮・灼熱感等の循環器症状な
どの副作用発現頻度が高く、耐薬性が生じる等の問題も
残されている。
レセプターに結合して、破骨細胞の骨吸収を阻害するた
め、強力な治療効果を有する。また、中枢神経系におい
て、他のホルモン等との相互作用を介して鎮痛作用を発
現すると考えられており、骨粗鬆症における疼痛改善の
承認も得られている。しかし、カルシトニンはペプチド
であるため経口投与することができず、週２回、筋肉内
注射しなければならない。筋肉内注射は特に痛みが強
く、長期に渡って継続的に治療を受けることには無理が
ある。さらに、注射に伴ってショックを起こす恐れがあ
り、慎重な投与が必要である上に、悪心・嘔吐・食欲不
振等の消化器症状，顔面紅潮・灼熱感等の循環器症状な
どの副作用発現頻度が高く、耐薬性が生じる等の問題も
残されている。
【０００９】活性ビタミンＤ3 は小腸でのカルシウム吸
収および腎臓におけるカルシウム再吸収を促進し、骨に
おける骨吸収・骨形成バランスを改善すると考えられて
いる。しかし、前破骨細胞から破骨細胞に分化させる作
用も有しており、骨粗鬆症の治療においては逆に悪化さ
せるケースもあり得る。さらにその作用機序から投与量
が過剰になると高カルシウム血症を起こしやすく、石灰
沈着に起因する腎臓障害や消化器障害をもたらすことが
知られている。従って、治療に当たっては定期的に、血
清カルシウム濃度をチェックする必要があり、臨床上非
常に使い難い面を有している。
収および腎臓におけるカルシウム再吸収を促進し、骨に
おける骨吸収・骨形成バランスを改善すると考えられて
いる。しかし、前破骨細胞から破骨細胞に分化させる作
用も有しており、骨粗鬆症の治療においては逆に悪化さ
せるケースもあり得る。さらにその作用機序から投与量
が過剰になると高カルシウム血症を起こしやすく、石灰
沈着に起因する腎臓障害や消化器障害をもたらすことが
知られている。従って、治療に当たっては定期的に、血
清カルシウム濃度をチェックする必要があり、臨床上非
常に使い難い面を有している。
【００１０】副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）は、血中カル
シウム濃度の低下を起因として副甲状腺から分泌される
生体物質であり、古くから骨量を増加させる作用のある
ことが知られていた単鎖ペプチドである。しかしなが
ら、このものは間欠投与においては骨量を増加させるも
のの、持続的に投与すると骨吸収を著しく増加させてし
まう。骨粗鬆症の近年の研究により、骨粗鬆症を骨生検
からみて、骨吸収及び骨形成が活発に行われている高回
転型骨粗鬆症と、骨吸収及び骨形成が乏しい低回転型骨
粗鬆症とに分類されることが判ってきた。上記のＰＴＨ
は、骨の代謝回転を亢進させ、骨量を増加させる作用が
あり、このことから低回転型骨粗鬆症にのみ適用しうる
ものとされている。
シウム濃度の低下を起因として副甲状腺から分泌される
生体物質であり、古くから骨量を増加させる作用のある
ことが知られていた単鎖ペプチドである。しかしなが
ら、このものは間欠投与においては骨量を増加させるも
のの、持続的に投与すると骨吸収を著しく増加させてし
まう。骨粗鬆症の近年の研究により、骨粗鬆症を骨生検
からみて、骨吸収及び骨形成が活発に行われている高回
転型骨粗鬆症と、骨吸収及び骨形成が乏しい低回転型骨
粗鬆症とに分類されることが判ってきた。上記のＰＴＨ
は、骨の代謝回転を亢進させ、骨量を増加させる作用が
あり、このことから低回転型骨粗鬆症にのみ適用しうる
ものとされている。
【００１１】ピロリン酸は石灰化抑制作用を有する物質
として知られていたが、このものの酸素を置換炭素で置
き換えたビスホスホネート誘導体は、石灰化抑制作用の
ほか骨量減少抑制作用を有しており、骨粗鬆症治療剤と
して期待されているが、骨中濃度の半減期が極めて長
く、骨軟化症の原因となる問題点がある。
として知られていたが、このものの酸素を置換炭素で置
き換えたビスホスホネート誘導体は、石灰化抑制作用の
ほか骨量減少抑制作用を有しており、骨粗鬆症治療剤と
して期待されているが、骨中濃度の半減期が極めて長
く、骨軟化症の原因となる問題点がある。
【００１２】上記のほか、骨芽細胞から産生される骨中
ビタミンＫ依存蛋白質を活性化してカルシウム排泄を抑
制する作用があるとされるビタミンＫを骨粗鬆症治療剤
として適用する試みがあり、また、植物ムラサキウマゴ
ヤシ（アルファルファ）の有効成分（フラボノイド）の
合成誘導体であるイプリフラボンも骨量減少改善剤とし
て適用されている。イプリフラボンは破骨細胞の形成を
直接抑制し、また間接的に破骨細胞の活性をも抑制し、
更に骨芽細胞の増殖も促進することにより、骨量減少抑
制作用を発現する。更に、フッ素，ビタミンＤ，カルシ
ウム剤等を投与する試み等もあるが、骨粗鬆症を根本的
に治療する有効な手段とはなり得ていない。
ビタミンＫ依存蛋白質を活性化してカルシウム排泄を抑
制する作用があるとされるビタミンＫを骨粗鬆症治療剤
として適用する試みがあり、また、植物ムラサキウマゴ
ヤシ（アルファルファ）の有効成分（フラボノイド）の
合成誘導体であるイプリフラボンも骨量減少改善剤とし
て適用されている。イプリフラボンは破骨細胞の形成を
直接抑制し、また間接的に破骨細胞の活性をも抑制し、
更に骨芽細胞の増殖も促進することにより、骨量減少抑
制作用を発現する。更に、フッ素，ビタミンＤ，カルシ
ウム剤等を投与する試み等もあるが、骨粗鬆症を根本的
に治療する有効な手段とはなり得ていない。
【００１３】本発明者らは、各種化合物における各種薬
理作用を鋭意検討してきたが、従来、閉塞性呼吸器疾患
治療効果等を有することが知られている前記一般式
（Ｉ）及び（II）などで示されるＰＤＥIV阻害剤に、新
たな作用として、骨形成促進作用及び骨密度低下抑制作
用を有することを見い出すに至った。このような知見
は、今まで全く報告されていなかった。
理作用を鋭意検討してきたが、従来、閉塞性呼吸器疾患
治療効果等を有することが知られている前記一般式
（Ｉ）及び（II）などで示されるＰＤＥIV阻害剤に、新
たな作用として、骨形成促進作用及び骨密度低下抑制作
用を有することを見い出すに至った。このような知見
は、今まで全く報告されていなかった。
【００１４】
【発明が解決しようとする課題】本発明の課題は、上記
骨粗鬆症治療剤の現状に鑑み、優れた有効性と安全性を
兼ね備えた薬剤を提供するものである。特に、骨形成促
進作用及び骨密度低下抑制作用の両作用を有し、骨粗鬆
症治療剤として極めて有用である化合物を提供するもの
である。しかも、本発明に係る前記一般式（Ｉ）及び
（II）などで示される化合物は、従前、ＰＤＥIV阻害作
用による閉塞性呼吸器疾患治療効果等を有することか
ら、臨床上長く使用されているか、あるいは、開発進行
段階にあるものであり、その安全性については、既に確
認されているものである。
骨粗鬆症治療剤の現状に鑑み、優れた有効性と安全性を
兼ね備えた薬剤を提供するものである。特に、骨形成促
進作用及び骨密度低下抑制作用の両作用を有し、骨粗鬆
症治療剤として極めて有用である化合物を提供するもの
である。しかも、本発明に係る前記一般式（Ｉ）及び
（II）などで示される化合物は、従前、ＰＤＥIV阻害作
用による閉塞性呼吸器疾患治療効果等を有することか
ら、臨床上長く使用されているか、あるいは、開発進行
段階にあるものであり、その安全性については、既に確
認されているものである。
【００１５】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記の課
題を解決すべく、各種化合物における薬理作用を鋭意検
討してきた結果、前記一般式（Ｉ）及び（II）などで示
されるＰＤＥIV阻害活性物質が、驚くべきことに、骨形
成促進作用及び骨密度低下抑制作用を有し、骨粗鬆症治
療剤として極めて有用であることを見い出した。本発明
は上記の知見に基づいて完成されたものである。
題を解決すべく、各種化合物における薬理作用を鋭意検
討してきた結果、前記一般式（Ｉ）及び（II）などで示
されるＰＤＥIV阻害活性物質が、驚くべきことに、骨形
成促進作用及び骨密度低下抑制作用を有し、骨粗鬆症治
療剤として極めて有用であることを見い出した。本発明
は上記の知見に基づいて完成されたものである。
【００１６】すなわち本発明は、ＰＤＥIV阻害活性物質
を有効成分とする骨粗鬆症治療剤を提供するものであ
る。
を有効成分とする骨粗鬆症治療剤を提供するものであ
る。
【００１７】本発明の好ましい態様によれば、ＰＤＥIV
阻害活性物質が、前記一般式（Ｉ）で示されるキサンチ
ン誘導体又はその薬理学的に許容しうる塩である上記骨
粗鬆症治療剤、及びＰＤＥIV阻害活性物質が前記一般式
（II）で示される化合物又はその薬理学的に許容しうる
塩である上記骨粗鬆症治療剤が提供される。また、本発
明の更に好ましい態様によれば、ＰＤＥIV阻害活性物質
が、１，３−ジ−n-ブチル−７−（２−オキソプロピ
ル）キサンチン〔一般名：デンブフィリン〕，１−n-ブ
チル−３−n-プロピルキサンチン, １−（２−エトキシ
エチル）−３−n-プロピルキサンチン，３−イソブチル
−１−メチルキサンチン，４−〔３−（シクロペンチル
オキシ）−４−メトキシフェニル〕−２−ピロリジノン
〔一般名：ロリプラム〕，４−（３−n-ブトキシ−４−
メトキシベンジル）−２−イミダゾリドン及びそれらの
混合物から選ばれる化合物又はその薬理学的に許容しう
る塩である上記骨粗鬆症治療剤が提供される。
阻害活性物質が、前記一般式（Ｉ）で示されるキサンチ
ン誘導体又はその薬理学的に許容しうる塩である上記骨
粗鬆症治療剤、及びＰＤＥIV阻害活性物質が前記一般式
（II）で示される化合物又はその薬理学的に許容しうる
塩である上記骨粗鬆症治療剤が提供される。また、本発
明の更に好ましい態様によれば、ＰＤＥIV阻害活性物質
が、１，３−ジ−n-ブチル−７−（２−オキソプロピ
ル）キサンチン〔一般名：デンブフィリン〕，１−n-ブ
チル−３−n-プロピルキサンチン, １−（２−エトキシ
エチル）−３−n-プロピルキサンチン，３−イソブチル
−１−メチルキサンチン，４−〔３−（シクロペンチル
オキシ）−４−メトキシフェニル〕−２−ピロリジノン
〔一般名：ロリプラム〕，４−（３−n-ブトキシ−４−
メトキシベンジル）−２−イミダゾリドン及びそれらの
混合物から選ばれる化合物又はその薬理学的に許容しう
る塩である上記骨粗鬆症治療剤が提供される。
【００１８】
【発明の実施の形態】本発明に係る骨粗鬆症治療剤は、
経口投与または非経口投与により臨床に供することがで
き、ＰＤＥIV阻害活性物質、特に前記一般式（Ｉ）で示
されるキサンチン誘導体又はその薬理学的に許容しうる
塩、あるいは前記一般式（II）で示される化合物又はそ
の薬理学的に許容しうる塩を有効成分として含有するこ
とを特徴とする。本発明に係る化合物の薬理学的に許容
しうる塩としては、例えば、塩酸，臭化水素酸，ヨウ化
水素酸，硝酸，硫酸，燐酸等の鉱酸塩、あるいは酢酸，
マレイン酸，フマル酸，クエン酸，シュウ酸，リンゴ
酸，メタンスルホン酸，p-トルエンスルホン酸，マンデ
ル酸，D-10- カンファースルホン酸，L-10- カンファー
スルホン酸，DL-10-カンファースルホン酸，L-酒石酸，
D-酒石酸，DL- 酒石酸，コハク酸等の有機酸塩、ナトリ
ウム，カリウム，カルシウム，アンモニウム等の無機ア
ルカリ塩、あるいはエタノールアミン，Ｎ，Ｎ−ジアル
キルエタノールアミン等の有機塩基の塩等を挙げること
ができる。
経口投与または非経口投与により臨床に供することがで
き、ＰＤＥIV阻害活性物質、特に前記一般式（Ｉ）で示
されるキサンチン誘導体又はその薬理学的に許容しうる
塩、あるいは前記一般式（II）で示される化合物又はそ
の薬理学的に許容しうる塩を有効成分として含有するこ
とを特徴とする。本発明に係る化合物の薬理学的に許容
しうる塩としては、例えば、塩酸，臭化水素酸，ヨウ化
水素酸，硝酸，硫酸，燐酸等の鉱酸塩、あるいは酢酸，
マレイン酸，フマル酸，クエン酸，シュウ酸，リンゴ
酸，メタンスルホン酸，p-トルエンスルホン酸，マンデ
ル酸，D-10- カンファースルホン酸，L-10- カンファー
スルホン酸，DL-10-カンファースルホン酸，L-酒石酸，
D-酒石酸，DL- 酒石酸，コハク酸等の有機酸塩、ナトリ
ウム，カリウム，カルシウム，アンモニウム等の無機ア
ルカリ塩、あるいはエタノールアミン，Ｎ，Ｎ−ジアル
キルエタノールアミン等の有機塩基の塩等を挙げること
ができる。
【００１９】本発明の前記一般式（Ｉ）及び（II）にお
いて、Ｒ1 で示されるＣ1 〜Ｃ6 のアルキル基に置換し
ていてもよい低級アルキルオキシ基及びＲ5,Ｒ6 で示さ
れる低級アルキルオキシ基としては、例えば、メトキシ
基，エトキシ基，n-プロポキシ基，イソプロポキシ基，
n-ブトキシ基，イソブトキシ基，sec-ブトキシ基，tert
- ブトキシ基等が挙げられ、Ｒ1 で示されるＣ1 〜Ｃ6
のアルキル基としては、例えば、メチル基，エチル基，
n-プロピル基，イソプロピル基，n-ブチル基，イソブチ
ル基，sec-ブチル基，tert- ブチル基，n-ペンチル基，
イソペンチル基，ネオペンチル基，n-ヘキシル基等が挙
げられ、Ｒ2 及びＲ3 で示される低級アルキル基として
は、例えば、メチル基，エチル基，n-プロピル基，イソ
プロピル基，n-ブチル基，イソブチル基，sec-ブチル
基，tert- ブチル基等が挙げられ、Ｒ1 及びＲ3 で示さ
れるアルキル基に置換していてもよいアシル基として
は、例えば、アセチル基，プロピオニル基，ブチリル
基，ペンタノイル基，ヘキサノイル基等が挙げられ、Ｒ
4 で示されるＣ3 〜Ｃ7 のシクロアルキル基としては、
例えば、シクロプロピル基，シクロブチル基，シクロペ
ンチル基，シクロヘキシル基，シクロヘプチル基等が挙
げられ、Ｒ5 及びＲ6 で示されるＣ3 〜Ｃ7 のシクロア
ルキルオキシ基としては、例えば、シクロプロピルオキ
シ基，シクロブチルオキシ基，シクロペンチルオキシ
基，シクロヘキシルオキシ基，シクロヘプチルオキシ基
等が挙げられる。
いて、Ｒ1 で示されるＣ1 〜Ｃ6 のアルキル基に置換し
ていてもよい低級アルキルオキシ基及びＲ5,Ｒ6 で示さ
れる低級アルキルオキシ基としては、例えば、メトキシ
基，エトキシ基，n-プロポキシ基，イソプロポキシ基，
n-ブトキシ基，イソブトキシ基，sec-ブトキシ基，tert
- ブトキシ基等が挙げられ、Ｒ1 で示されるＣ1 〜Ｃ6
のアルキル基としては、例えば、メチル基，エチル基，
n-プロピル基，イソプロピル基，n-ブチル基，イソブチ
ル基，sec-ブチル基，tert- ブチル基，n-ペンチル基，
イソペンチル基，ネオペンチル基，n-ヘキシル基等が挙
げられ、Ｒ2 及びＲ3 で示される低級アルキル基として
は、例えば、メチル基，エチル基，n-プロピル基，イソ
プロピル基，n-ブチル基，イソブチル基，sec-ブチル
基，tert- ブチル基等が挙げられ、Ｒ1 及びＲ3 で示さ
れるアルキル基に置換していてもよいアシル基として
は、例えば、アセチル基，プロピオニル基，ブチリル
基，ペンタノイル基，ヘキサノイル基等が挙げられ、Ｒ
4 で示されるＣ3 〜Ｃ7 のシクロアルキル基としては、
例えば、シクロプロピル基，シクロブチル基，シクロペ
ンチル基，シクロヘキシル基，シクロヘプチル基等が挙
げられ、Ｒ5 及びＲ6 で示されるＣ3 〜Ｃ7 のシクロア
ルキルオキシ基としては、例えば、シクロプロピルオキ
シ基，シクロブチルオキシ基，シクロペンチルオキシ
基，シクロヘキシルオキシ基，シクロヘプチルオキシ基
等が挙げられる。
【００２０】本発明の前記一般式（Ｉ）あるいは（II）
などで示される化合物中、不斉炭素を有する化合物には
光学異性体が存在し得るが、本発明にはこれら光学異性
体及びその混合物も包含される。
などで示される化合物中、不斉炭素を有する化合物には
光学異性体が存在し得るが、本発明にはこれら光学異性
体及びその混合物も包含される。
【００２１】前記一般式（Ｉ）あるいは（II）などで示
される化合物の具体例としては、例えば、以下のような
化合物及びその薬理学的に許容しうる塩が挙げられる
が、本発明はこの特定の細部に限定されるものではな
い。 （１） １，３−ジメチルキサンチン〔一般名：テオフ
ィリン〕 （２） ３−n-プロピルキサンチン〔一般名：エンプロ
フィリン〕 （３） １−メチル−３−n-プロピルキサンチン （４） ３−n-ブチル−１−メチルキサンチン （５） １−n-ブチル−３−メチルキサンチン （６） １−メチル−７−（２−オキソプロピル）−３
−n-プロピルキサンチン （７） １，３−ジ−n-プロピルキサンチン （８） １−エチル−３−n-プロピルキサンチン （９） １−n-ブチル−３−n-プロピルキサンチン （10） １，３−ジ−n-ブチルキサンチン （11） ３−エチル−１−メチルキサンチン （12） １，３−ジ−n-プロピルキサンチン （13） １−n-ブチル−３−n-プロピルキサンチン （14） １−メチル−３，７−ジ−n-プロピルキサンチ
ン （15） １，７−ジメチル−３−n-プロピルキサンチン （16） １，３−ジ−n-ブチル−７−（２−オキソプロ
ピル）キサンチン〔一般名：デンブフィリン〕 （17） ７−エチル−１−メチル−３−n-プロピルキサ
ンチン （18） ７−n-ブチル−１−メチル−３−n-プロピルキ
サンチン （19） １−n-ペンチル−３−n-プロピルキサンチン （20） １，３−ジ−n-プロピル−８−シクロペンチル
キサンチン （21） １−n-ヘキシル−３−n-プロピルキサンチン （22） ４−〔３−（シクロペンチルオキシ）−４−メ
トキシフェニル〕−２−ピロリジノン〔一般名：ロリプ
ラム〕 （23） ４−（３−n-ブトキシ−４−メトキシベンジ
ル）−２−イミダゾリドン
される化合物の具体例としては、例えば、以下のような
化合物及びその薬理学的に許容しうる塩が挙げられる
が、本発明はこの特定の細部に限定されるものではな
い。 （１） １，３−ジメチルキサンチン〔一般名：テオフ
ィリン〕 （２） ３−n-プロピルキサンチン〔一般名：エンプロ
フィリン〕 （３） １−メチル−３−n-プロピルキサンチン （４） ３−n-ブチル−１−メチルキサンチン （５） １−n-ブチル−３−メチルキサンチン （６） １−メチル−７−（２−オキソプロピル）−３
−n-プロピルキサンチン （７） １，３−ジ−n-プロピルキサンチン （８） １−エチル−３−n-プロピルキサンチン （９） １−n-ブチル−３−n-プロピルキサンチン （10） １，３−ジ−n-ブチルキサンチン （11） ３−エチル−１−メチルキサンチン （12） １，３−ジ−n-プロピルキサンチン （13） １−n-ブチル−３−n-プロピルキサンチン （14） １−メチル−３，７−ジ−n-プロピルキサンチ
ン （15） １，７−ジメチル−３−n-プロピルキサンチン （16） １，３−ジ−n-ブチル−７−（２−オキソプロ
ピル）キサンチン〔一般名：デンブフィリン〕 （17） ７−エチル−１−メチル−３−n-プロピルキサ
ンチン （18） ７−n-ブチル−１−メチル−３−n-プロピルキ
サンチン （19） １−n-ペンチル−３−n-プロピルキサンチン （20） １，３−ジ−n-プロピル−８−シクロペンチル
キサンチン （21） １−n-ヘキシル−３−n-プロピルキサンチン （22） ４−〔３−（シクロペンチルオキシ）−４−メ
トキシフェニル〕−２−ピロリジノン〔一般名：ロリプ
ラム〕 （23） ４−（３−n-ブトキシ−４−メトキシベンジ
ル）−２−イミダゾリドン
【００２２】なお、前記一般式（Ｉ）で示されるキサン
チン誘導体は、例えば、J. Med. Chem.,３５巻，４０３
９〜４０４４頁（１９９２年）、J. Med. Chem.,３６
巻，１３８０〜１３８６頁（１９９３年）、Ber., ３３
巻，３０３５頁（１９００年）、Bull. Chem. Soc. Jap
an, ４６巻，５０６頁（１９７３年）、米国特許第３４
２２１０７号、米国特許第４２８９７７６号、特開昭６
２−１７８５９１号、特開平１−１９０６８５号、特開
平２−２３３６１５号、特開平３−４１０２４号、特開
平３−７２４８０号、特開平３−１６７１８６号、特開
平３−２２０１９０号、特開平３−１６３０７９号、特
開平３−２１８３７８号等に記載の方法に従って製造す
ることができ、又、前記一般式（II）で示される化合物
は、例えば、米国特許第４１９３９２６号等に記載の方
法に従って製造することができる。
チン誘導体は、例えば、J. Med. Chem.,３５巻，４０３
９〜４０４４頁（１９９２年）、J. Med. Chem.,３６
巻，１３８０〜１３８６頁（１９９３年）、Ber., ３３
巻，３０３５頁（１９００年）、Bull. Chem. Soc. Jap
an, ４６巻，５０６頁（１９７３年）、米国特許第３４
２２１０７号、米国特許第４２８９７７６号、特開昭６
２−１７８５９１号、特開平１−１９０６８５号、特開
平２−２３３６１５号、特開平３−４１０２４号、特開
平３−７２４８０号、特開平３−１６７１８６号、特開
平３−２２０１９０号、特開平３−１６３０７９号、特
開平３−２１８３７８号等に記載の方法に従って製造す
ることができ、又、前記一般式（II）で示される化合物
は、例えば、米国特許第４１９３９２６号等に記載の方
法に従って製造することができる。
【００２３】本発明に係る骨粗鬆症治療剤の投与剤型と
しては、例えば、散剤，細粒剤，顆粒剤，錠剤，被覆錠
剤，カプセル剤等の経口製剤、軟膏，貼付剤等の外用
剤、及び注射用製剤が挙げられる。製剤化の際には、通
常の製剤担体を用いて常法により製造することができ
る。
しては、例えば、散剤，細粒剤，顆粒剤，錠剤，被覆錠
剤，カプセル剤等の経口製剤、軟膏，貼付剤等の外用
剤、及び注射用製剤が挙げられる。製剤化の際には、通
常の製剤担体を用いて常法により製造することができ
る。
【００２４】すなわち経口製剤を製造するには、本発明
にかかる化合物と賦形剤、さらに必要に応じて結合剤，
崩壊剤，滑沢剤，着色剤，矯味矯臭剤などを加えた後、
常法により散剤，細粒剤，顆粒剤，錠剤，被覆錠剤，カ
プセル剤等とする。
にかかる化合物と賦形剤、さらに必要に応じて結合剤，
崩壊剤，滑沢剤，着色剤，矯味矯臭剤などを加えた後、
常法により散剤，細粒剤，顆粒剤，錠剤，被覆錠剤，カ
プセル剤等とする。
【００２５】賦形剤としては、例えば、乳糖，コーンス
ターチ，白糖，ブドウ糖，マンニトール，ソルビット，
結晶セルロース，二酸化ケイ素等が、結合剤としては、
例えば、ポリビニルアルコール，ポリビニルエーテル，
メチルセルロース，エチルセルロース，アラビアゴム，
トラガント，ゼラチン，シェラック，ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース，ヒドロキシプロピルセルロース，
ポリビニルピロリドン，ポリプロピレングリコール・ポ
リオキシエチレン・ブロックポリマー，メグルミン等
が、崩壊剤としては、例えば、澱粉，寒天，ゼラチン
末，結晶セルロース，炭酸カルシウム，炭酸水素ナトリ
ウム，クエン酸カルシウム，デキストリン，ペクチン，
カルボキシメチルセルロースカルシウム等が、滑沢剤と
しては、例えば、ステアリン酸マグネシウム，タルク，
ポリエチレングリコール，シリカ，硬化植物油等が、着
色剤としては医薬品に添加しうるものが、矯味矯臭剤と
しては、例えば、ココア末，ハッカ脳，芳香散，ハッカ
油，竜脳，桂皮末等が用いられる。これらの錠剤，顆粒
剤には糖衣、その他必要により適宜コーティングするこ
ともできる。
ターチ，白糖，ブドウ糖，マンニトール，ソルビット，
結晶セルロース，二酸化ケイ素等が、結合剤としては、
例えば、ポリビニルアルコール，ポリビニルエーテル，
メチルセルロース，エチルセルロース，アラビアゴム，
トラガント，ゼラチン，シェラック，ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース，ヒドロキシプロピルセルロース，
ポリビニルピロリドン，ポリプロピレングリコール・ポ
リオキシエチレン・ブロックポリマー，メグルミン等
が、崩壊剤としては、例えば、澱粉，寒天，ゼラチン
末，結晶セルロース，炭酸カルシウム，炭酸水素ナトリ
ウム，クエン酸カルシウム，デキストリン，ペクチン，
カルボキシメチルセルロースカルシウム等が、滑沢剤と
しては、例えば、ステアリン酸マグネシウム，タルク，
ポリエチレングリコール，シリカ，硬化植物油等が、着
色剤としては医薬品に添加しうるものが、矯味矯臭剤と
しては、例えば、ココア末，ハッカ脳，芳香散，ハッカ
油，竜脳，桂皮末等が用いられる。これらの錠剤，顆粒
剤には糖衣、その他必要により適宜コーティングするこ
ともできる。
【００２６】また注射用製剤を製造する際には、本発明
に係る化合物に、pH調整剤，溶解剤，等張化剤等と、必
要に応じて溶解補助剤，安定化剤等を加えて、常法によ
り製剤化することができる。
に係る化合物に、pH調整剤，溶解剤，等張化剤等と、必
要に応じて溶解補助剤，安定化剤等を加えて、常法によ
り製剤化することができる。
【００２７】外用剤を製造する際の方法は特に限定され
ず、常法により製造することができる。すなわち製剤化
にあたり使用する基剤原料としては、医薬品，医薬部外
品，化粧品等に通常使用される各種原料を用いることが
可能である。
ず、常法により製造することができる。すなわち製剤化
にあたり使用する基剤原料としては、医薬品，医薬部外
品，化粧品等に通常使用される各種原料を用いることが
可能である。
【００２８】使用する基剤原料として具体的には、例え
ば、動植物油，鉱物油，エステル油，ワックス類，高級
アルコール類，脂肪酸類，シリコン油，界面活性剤，リ
ン脂質類，アルコール類，多価アルコール類，水溶性高
分子類，粘土鉱物類，精製水などの原料が挙げられ、さ
らに必要に応じ、pH調節剤，抗酸化剤，キレート剤，防
腐防菌剤，着色料，香料などを添加することができる
が、本発明に係る外用剤の基剤原料はこれらに限定され
るものではない。また必要に応じて、他の分化誘導作用
を有する成分，血流促進剤，殺菌剤，消炎剤，細胞賦活
剤，ビタミン類，アミノ酸，保湿剤，角質溶解剤等の成
分を配合することもできる。
ば、動植物油，鉱物油，エステル油，ワックス類，高級
アルコール類，脂肪酸類，シリコン油，界面活性剤，リ
ン脂質類，アルコール類，多価アルコール類，水溶性高
分子類，粘土鉱物類，精製水などの原料が挙げられ、さ
らに必要に応じ、pH調節剤，抗酸化剤，キレート剤，防
腐防菌剤，着色料，香料などを添加することができる
が、本発明に係る外用剤の基剤原料はこれらに限定され
るものではない。また必要に応じて、他の分化誘導作用
を有する成分，血流促進剤，殺菌剤，消炎剤，細胞賦活
剤，ビタミン類，アミノ酸，保湿剤，角質溶解剤等の成
分を配合することもできる。
【００２９】本剤の治療患者への投与量は、患者の症状
にもよるが、活性成分の量として、通常成人の場合、経
口投与で１０〜１０００mg／日程度、非経口投与で１〜
５００mg／日程度である。
にもよるが、活性成分の量として、通常成人の場合、経
口投与で１０〜１０００mg／日程度、非経口投与で１〜
５００mg／日程度である。
【００３０】
【実施例】以下に、本発明化合物の骨形成促進作用と骨
密度低下抑制作用を具体的に例示して、本発明化合物の
骨粗鬆症治療剤としての有用性を詳細に説明する。
密度低下抑制作用を具体的に例示して、本発明化合物の
骨粗鬆症治療剤としての有用性を詳細に説明する。
【００３１】試験方法 被験物質 試験化合物１：３−イソブチル−１−メチルキサンチン 試験化合物２：１−n-ブチル−３−n-プロピルキサンチ
ン 試験化合物３：１−（２−エトキシエチル）−３−n-プ
ロピルキサンチン 試験化合物４：デンブフィリン 試験化合物５：ロリプラム 試験化合物６：４−（３−n-ブトキシ−４−メトキシベ
ンジル）−２−イミダゾリドン 対照薬物 ：ザプリナスト（ＰＤＥＶ阻害剤） アムリノン（ＰＤＥ III阻害剤） ミルリノン（ＰＤＥ III阻害剤） サケカルシトニン エストラジオール
ン 試験化合物３：１−（２−エトキシエチル）−３−n-プ
ロピルキサンチン 試験化合物４：デンブフィリン 試験化合物５：ロリプラム 試験化合物６：４−（３−n-ブトキシ−４−メトキシベ
ンジル）−２−イミダゾリドン 対照薬物 ：ザプリナスト（ＰＤＥＶ阻害剤） アムリノン（ＰＤＥ III阻害剤） ミルリノン（ＰＤＥ III阻害剤） サケカルシトニン エストラジオール
【００３２】 被験溶液の調製等 In vitro実験では、被験物質をジメチルスルフォキサイ
ド（DMSO）に溶解し、用時、使用培養液にて希釈して用
いた。なお、DMSOの最終濃度は0.1 ％以下とした。In v
ivo 実験では、被験物質は、0.5 ％カルボキシメチルセ
ルロースに懸濁又は溶解して、ラット１匹当り0.5ml 経
口投与した。なお、対照薬物のうちエストラジオールは
オリーブ油に溶解し、ラット１匹当り0.2ml 臀部筋肉内
注射し、また、サケカルシトニンは生理的食塩水に溶解
し、ラット１匹当り0.2ml 皮下注射した。得られた試験
結果については、Student's T 検定及びWelch's T 検定
を用いて解析を行った。
ド（DMSO）に溶解し、用時、使用培養液にて希釈して用
いた。なお、DMSOの最終濃度は0.1 ％以下とした。In v
ivo 実験では、被験物質は、0.5 ％カルボキシメチルセ
ルロースに懸濁又は溶解して、ラット１匹当り0.5ml 経
口投与した。なお、対照薬物のうちエストラジオールは
オリーブ油に溶解し、ラット１匹当り0.2ml 臀部筋肉内
注射し、また、サケカルシトニンは生理的食塩水に溶解
し、ラット１匹当り0.2ml 皮下注射した。得られた試験
結果については、Student's T 検定及びWelch's T 検定
を用いて解析を行った。
【００３３】試験例１：骨形成促進作用In vitro骨髄細胞培養系での骨形成に対する作用 試験方法 Wistar系ラット（５〜６週令）の大腿骨から骨髄細胞を
分離し、細胞密度106/cm2 で12-well 培養プレートにま
き、10％牛胎児血清，60μg/ml kanamycin, 10nM dexam
ethasone, 0.2mM ascorbic acid phosphate, β-glyce
rophosphate 添加α-MEM中37℃の炭酸ガスインキュベー
ターにて培養した。被験物質は、培養開始３日目に24時
間、細胞に添加した後、洗浄除去し、更に10日間培養し
た後、メタノール固定し、Alizarine Red S にて染色
し、石灰化部位の面積を測定した。（方法：春日井ら，
Bone, １７巻, １〜４頁（１９９５年）、小沢，春日
井，Biomaterials, １６巻, 印刷中） 試験結果 石灰化面積をコントロール（被験薬物投与無し）群の面
積に対する百分比で表した（表２）。本発明化合物（試
験化合物１〜６）はいずれも、有意かつ濃度依存的な石
灰化促進作用を示した。これに対し、PDE V 阻害剤のザ
プリナストには弱い石灰化促進作用が認められたが、PD
E III 阻害剤のアムリノンやミルリノンには石灰化促進
作用は全く認められなかった。
分離し、細胞密度106/cm2 で12-well 培養プレートにま
き、10％牛胎児血清，60μg/ml kanamycin, 10nM dexam
ethasone, 0.2mM ascorbic acid phosphate, β-glyce
rophosphate 添加α-MEM中37℃の炭酸ガスインキュベー
ターにて培養した。被験物質は、培養開始３日目に24時
間、細胞に添加した後、洗浄除去し、更に10日間培養し
た後、メタノール固定し、Alizarine Red S にて染色
し、石灰化部位の面積を測定した。（方法：春日井ら，
Bone, １７巻, １〜４頁（１９９５年）、小沢，春日
井，Biomaterials, １６巻, 印刷中） 試験結果 石灰化面積をコントロール（被験薬物投与無し）群の面
積に対する百分比で表した（表２）。本発明化合物（試
験化合物１〜６）はいずれも、有意かつ濃度依存的な石
灰化促進作用を示した。これに対し、PDE V 阻害剤のザ
プリナストには弱い石灰化促進作用が認められたが、PD
E III 阻害剤のアムリノンやミルリノンには石灰化促進
作用は全く認められなかった。
【００３４】
【表２】
【００３５】試験例２：骨密度低下抑制作用（Walker 2
56/S担癌ラットモデル）Walker 256/S担癌ラットの大腿骨に対する作用 試験方法 Walker 256/Sは、高カルシウム尿症を起こすが、高カル
シウム血症を起こさず、副甲状腺ホルモン関連ペプチド
（PTHrP ）に非依存性だが、エストロゲンやプロゲステ
ロン分泌を低下させて、骨粗鬆症様病態を惹起させるラ
ット乳癌である（脇ら，Jpn. J. Cancer Res., 86 巻 ,
４７０〜４７６頁（１９９５年) 、平松ら，日本薬学会
北陸支部第９３回例会、１９９５年１２月）。この腫瘍
塊1mm3を６週令及び７週令のWistar Imamichi 系雌性ラ
ット１群１０匹の背部皮下に移植後、１日目から被験物
質を投与し、14日目に大腿骨を摘出し、計測後、以下の
試験に供した。 ・二重Ｘ線骨塩量測定装置（アロカ、DCS-600R）により
骨塩量を測定した。 ・骨を 120℃にて６時間乾燥し、重量測定後、 800℃に
て６時間の灰化の後、原子吸光法（Hitachi Z 8100）に
よりカルシウム量を、Fiske-Subarow 法（和光Inorgani
c Phosphorus-TA test）により無機リン量を測定した。 試験結果 本発明化合物は、サケカルシトニンやエストラジオール
に匹敵する骨密度の低下抑制作用を示した（表３）。ま
た、本発明化合物は大腿骨の骨密度のみならず、乾燥重
量、Ca, 無機リン濃度の減少も抑制した（表４）。
56/S担癌ラットモデル）Walker 256/S担癌ラットの大腿骨に対する作用 試験方法 Walker 256/Sは、高カルシウム尿症を起こすが、高カル
シウム血症を起こさず、副甲状腺ホルモン関連ペプチド
（PTHrP ）に非依存性だが、エストロゲンやプロゲステ
ロン分泌を低下させて、骨粗鬆症様病態を惹起させるラ
ット乳癌である（脇ら，Jpn. J. Cancer Res., 86 巻 ,
４７０〜４７６頁（１９９５年) 、平松ら，日本薬学会
北陸支部第９３回例会、１９９５年１２月）。この腫瘍
塊1mm3を６週令及び７週令のWistar Imamichi 系雌性ラ
ット１群１０匹の背部皮下に移植後、１日目から被験物
質を投与し、14日目に大腿骨を摘出し、計測後、以下の
試験に供した。 ・二重Ｘ線骨塩量測定装置（アロカ、DCS-600R）により
骨塩量を測定した。 ・骨を 120℃にて６時間乾燥し、重量測定後、 800℃に
て６時間の灰化の後、原子吸光法（Hitachi Z 8100）に
よりカルシウム量を、Fiske-Subarow 法（和光Inorgani
c Phosphorus-TA test）により無機リン量を測定した。 試験結果 本発明化合物は、サケカルシトニンやエストラジオール
に匹敵する骨密度の低下抑制作用を示した（表３）。ま
た、本発明化合物は大腿骨の骨密度のみならず、乾燥重
量、Ca, 無機リン濃度の減少も抑制した（表４）。
【００３６】
【表３】
【００３７】
【表４】
【００３８】試験例３：骨密度低下抑制作用（座骨神経
切除ラットモデル）座骨神経切除ラットの大腿骨密度に対する作用 試験方法 ６週令のWistar系雌性ラット１群８匹の両側座骨神経を
切断し、（実験１）１週間後から被験物質を１日おきに
３週間経口投与した群、または、（実験２）４週間後か
ら被験物質を１日おきに３週間経口投与した群のラット
から大腿骨を摘出し、二重Ｘ線骨塩量測定装置（アロ
カ、DCS-600R）により骨塩量を測定し、偽手術群の骨密
度と比較した。 試験結果 座骨神経切除の１週間後の投与群においても４週間後の
投与群においても、本発明化合物は、投与量依存的に、
下肢の不動化による骨密度の低下を抑制した（表５）。
切除ラットモデル）座骨神経切除ラットの大腿骨密度に対する作用 試験方法 ６週令のWistar系雌性ラット１群８匹の両側座骨神経を
切断し、（実験１）１週間後から被験物質を１日おきに
３週間経口投与した群、または、（実験２）４週間後か
ら被験物質を１日おきに３週間経口投与した群のラット
から大腿骨を摘出し、二重Ｘ線骨塩量測定装置（アロ
カ、DCS-600R）により骨塩量を測定し、偽手術群の骨密
度と比較した。 試験結果 座骨神経切除の１週間後の投与群においても４週間後の
投与群においても、本発明化合物は、投与量依存的に、
下肢の不動化による骨密度の低下を抑制した（表５）。
【００３９】
【表５】
【００４０】試験例４：骨密度低下抑制作用（卵巣摘除
ラットモデル）卵巣摘除ラットの大腿骨密度に対する作用 試験方法 19週令のWistar系雌性ラット１群８匹に両側卵巣摘除術
を施し、15週間飼育して十分骨密度が低下した時から、
８週間にわたり、被験物質を１日おきに経口投与した後
大腿骨を摘出し、二重Ｘ線骨塩量測定装置（アロカ、DC
S-600R）により骨塩量を測定し、偽手術群の骨密度と比
較した。なお、全実験期間にわたり、摂餌量を調節する
ことにより、実験群間の体重差がでないようにした。 試験結果 本発明化合物は、大腿骨の骨密度の低下を抑制した（表
６）。
ラットモデル）卵巣摘除ラットの大腿骨密度に対する作用 試験方法 19週令のWistar系雌性ラット１群８匹に両側卵巣摘除術
を施し、15週間飼育して十分骨密度が低下した時から、
８週間にわたり、被験物質を１日おきに経口投与した後
大腿骨を摘出し、二重Ｘ線骨塩量測定装置（アロカ、DC
S-600R）により骨塩量を測定し、偽手術群の骨密度と比
較した。なお、全実験期間にわたり、摂餌量を調節する
ことにより、実験群間の体重差がでないようにした。 試験結果 本発明化合物は、大腿骨の骨密度の低下を抑制した（表
６）。
【００４１】
【表６】
【００４２】
【発明の効果】本発明の前記一般式（Ｉ）及び（II）な
どで示されるＰＤＥIV阻害活性物質は、骨形成促進作用
及び骨密度低下抑制作用を有するため、骨粗鬆症治療剤
として極めて有用である。
どで示されるＰＤＥIV阻害活性物質は、骨形成促進作用
及び骨密度低下抑制作用を有するため、骨粗鬆症治療剤
として極めて有用である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 233/34 Ｃ０７Ｄ 233/34 473/06 473/06 Ｃ１２Ｎ 9/99 Ｃ１２Ｎ 9/99
Claims (4)
- 【請求項１】 ホスホジエステラーゼIV阻害活性物質を
有効成分とする骨粗鬆症治療剤。 - 【請求項２】 ホスホジエステラーゼIV阻害活性物質
が、次の一般式（Ｉ） 【化１】 （式中、Ｒ1 は水素原子又は低級アルキルオキシ基もし
くはアシル基で置換されていてもよいＣ1 〜Ｃ6 のアル
キル基を表し、Ｒ2 は水素原子又は低級アルキル基を表
し、Ｒ3 は水素原子又はアシル基で置換されていてもよ
い低級アルキル基を表し、Ｒ4 は水素原子又はＣ3 〜Ｃ
7 のシクロアルキル基を表す。)で示されるキサンチン
誘導体又はその薬理学的に許容しうる塩である請求項１
に記載の骨粗鬆症治療剤。 - 【請求項３】 ホスホジエステラーゼIV阻害活性物質
が、次の一般式（II） 【化２】 （式中、Ｒ5 及びＲ6 は同一又は異なって、低級アルキ
ルオキシ基又はＣ3 〜Ｃ 7 のシクロアルキルオキシ基を
表し、ｎは０又は１の整数を表し、Ｘはメチレン鎖又は
−ＮＨ−基を表す。）で示される化合物又はその薬理学
的に許容しうる塩である請求項１に記載の骨粗鬆症治療
剤。 - 【請求項４】 ホスホジエステラーゼIV阻害活性物質
が、１，３−ジ−n-ブチル−７−（２−オキソプロピ
ル）キサンチン，１−n-ブチル−３−n-プロピルキサン
チン，１−（２−エトキシエチル）−３−n-プロピルキ
サンチン，３−イソブチル−１−メチルキサンチン，４
−〔３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェ
ニル〕−２−ピロリジノン，４−（３−n-ブトキシ−４
−メトキシベンジル）−２−イミダゾリドン及びそれら
の混合物からなる群から選ばれる化合物又はその薬理学
的に許容しうる塩である請求項１に記載の骨粗鬆症治療
剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP35485095A JPH09169665A (ja) | 1995-12-21 | 1995-12-21 | 骨粗鬆症治療剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP35485095A JPH09169665A (ja) | 1995-12-21 | 1995-12-21 | 骨粗鬆症治療剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH09169665A true JPH09169665A (ja) | 1997-06-30 |
Family
ID=18440335
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP35485095A Pending JPH09169665A (ja) | 1995-12-21 | 1995-12-21 | 骨粗鬆症治療剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH09169665A (ja) |
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2000007541A3 (de) * | 1998-07-31 | 2000-05-04 | Aventis Pharma Gmbh | Verwendung von xanthinderivaten zur behandlung von erektionsstörungen |
| FR2804867A1 (fr) * | 2000-02-15 | 2001-08-17 | Hoechst Marion Roussel Inc | Application de derives de xanthine pour la preparation d'un medicament destine a la prevention ou au traitement de l'osteoporose |
| WO2002094321A1 (en) * | 2001-05-23 | 2002-11-28 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Compositions for promoting healing of bone fracture |
| EP1257552B1 (fr) * | 2000-02-15 | 2004-08-18 | Aventis Pharma S.A. | Derives de xanthine, intermediaires et application au traitement de l'osteoporose |
| US7169787B2 (en) | 2000-10-27 | 2007-01-30 | Elbion Ag | 7-azaindoles, use thereof as phosphodiesterase 4 inhibitors and method for producing the same |
| US8252794B2 (en) | 2001-05-23 | 2012-08-28 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation | Composition for regenerative treatment of cartilage disease |
-
1995
- 1995-12-21 JP JP35485095A patent/JPH09169665A/ja active Pending
Cited By (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2000007541A3 (de) * | 1998-07-31 | 2000-05-04 | Aventis Pharma Gmbh | Verwendung von xanthinderivaten zur behandlung von erektionsstörungen |
| FR2804867A1 (fr) * | 2000-02-15 | 2001-08-17 | Hoechst Marion Roussel Inc | Application de derives de xanthine pour la preparation d'un medicament destine a la prevention ou au traitement de l'osteoporose |
| WO2001060372A3 (fr) * | 2000-02-15 | 2002-04-11 | Aventis Pharma Sa | Application de derives de xanthine pour la preparation d'un medicament destine a la prevention ou au traitement de l'osteoporose |
| EP1257552B1 (fr) * | 2000-02-15 | 2004-08-18 | Aventis Pharma S.A. | Derives de xanthine, intermediaires et application au traitement de l'osteoporose |
| US7169787B2 (en) | 2000-10-27 | 2007-01-30 | Elbion Ag | 7-azaindoles, use thereof as phosphodiesterase 4 inhibitors and method for producing the same |
| EP1389468A4 (en) * | 2001-05-23 | 2007-01-10 | Tanabe Seiyaku Co | COMPOSITIONS FOR PROMOTING BONE FRACTURE HEALING |
| JPWO2002094321A1 (ja) * | 2001-05-23 | 2004-09-02 | 田辺製薬株式会社 | 骨折治癒促進用組成物 |
| WO2002094321A1 (en) * | 2001-05-23 | 2002-11-28 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Compositions for promoting healing of bone fracture |
| US7659273B2 (en) | 2001-05-23 | 2010-02-09 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation | Composition for accelerating bone fracture healing |
| JP2010155849A (ja) * | 2001-05-23 | 2010-07-15 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corp | 骨折治癒促進用組成物 |
| JP4510384B2 (ja) * | 2001-05-23 | 2010-07-21 | 田辺三菱製薬株式会社 | 骨折治癒促進用組成物 |
| US8252794B2 (en) | 2001-05-23 | 2012-08-28 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation | Composition for regenerative treatment of cartilage disease |
| US8399466B2 (en) | 2001-05-23 | 2013-03-19 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation | Composition for regenerative treatment of cartilage disease |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2522761C (en) | Folic acid-containing pharmaceutical compositions, and related methods and delivery systems | |
| CN1390126B (zh) | 选择性雌激素受体调节剂在制备用于治疗或降低肥胖症发展危险性的药物中的用途 | |
| US20040253319A1 (en) | Pharmaceutical compositions and method for alleviating side-effects of estrogen replacement therapy | |
| KR20170078879A (ko) | 선택적 에스트로겐 수용체 조절자와 복합된 성 스테로이드 전구체에 의한 알츠하이머병, 인지 상실, 기억 상실 및 치매의 치료 | |
| CN1142767A (zh) | 2，3-二芳基-1-苯丙吡喃衍生物在生产治疗和预防骨损失和骨质疏松症药物中的用途 | |
| KR20030090673A (ko) | 에스트로겐 대체 요법 | |
| HUP9902683A2 (hu) | 3,4-Difenil-krománok alkalmazása menopauzális szimptómák kezelésére vagy megelőző kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására | |
| JP2003530353A (ja) | オルチプラズの肝繊維化及び肝硬変症進行の予防及び治療剤としての使用方法、及びオルチプラズを主成分として含有する製薬組成物 | |
| WO2002100404A2 (en) | Pyridoxal in combination with serotonin re-uptake inhibitor for the treatment of hot flushes | |
| KR20020086749A (ko) | 베타 블록커 및 콜레스테롤 저하제의 신규한 조합물 | |
| JPH09169665A (ja) | 骨粗鬆症治療剤 | |
| JP2001500101A (ja) | 乳癌の治療及び予防のための医薬組成物の製造のためのセントクロマンのｌ―鏡像異性体の使用 | |
| WO2008122439A2 (en) | Dr0spiren0ne/17beta-estradi0l regimen, pharmaceutical combination product and kit for performing this regimen | |
| JPWO2004035089A1 (ja) | ホルモン依存性癌の治療剤 | |
| JP2002518326A (ja) | 筋骨格脆性治療のための（選択的）エストロゲンレセプターモジュレーター（ｓｅｒｍ）及び成長ホルモン分泌促進剤（ｇｈｓ）の治療用組合せ | |
| JP2002518296A (ja) | ホモシステインレベルおよびｃ反応性タンパク質レベルを低下させる方法 | |
| CZ211897A3 (en) | Use of 3,4-diphenylchromans for preparing pharmaceutical preparations used for dilation of vessels | |
| JP2000514441A (ja) | 月経前症候群の１又は複数の症状を抑制するための医薬組成物の製造のための３，４―ジフェニルクロマンの使用 | |
| JP3654939B2 (ja) | ドライバジャイナ治療剤 | |
| JP2003523933A (ja) | 組成物および処方剤、およびその痛覚剤、抗不安剤およびタンパク同化剤としての使用 | |
| JPH10203995A (ja) | 抗骨粗鬆症剤 | |
| JPH10506904A (ja) | パピローマウイルス陽性悪性病変および前悪性病変治療用製剤 | |
| US20060281723A1 (en) | Folic acid-containing pharmaceutical compositions, and related methods and delivery systems | |
| HK1127745A (en) | Folic acid-containing pharmaceutical compositions, and related methods and delivery systems | |
| WO1999048497A1 (en) | USE OF 3,4-DIPHENYLCHROMANS FOR THE MANUFACTURE OF A PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR LOWERING PLASMA LEVELS OF Lp(a) IN A HUMAN OR SUB-HUMAN PRIMATE |