JPH09169725A

JPH09169725A - ４−ヒドロキシインドールの製造方法

Info

Publication number: JPH09169725A
Application number: JP33383695A
Authority: JP
Inventors: Toshio Sato; 利雄佐藤; Kazuki Sugiura; 一樹杉浦; Hiromichi Yamaguchi; 浩通山口; Kyoichi Takeda; 享一武田; Keiichi Yokota; 圭一横田
Original assignee: Sumikin Chemical Co Ltd
Current assignee: Air Water Inc
Priority date: 1995-12-21
Filing date: 1995-12-21
Publication date: 1997-06-30

Abstract

(57)【要約】【課題】電解を利用せずに、４−ヒドロキシインドー
ルを容易に入手可能な原料から簡単な操作で収率よく安
全に製造する。【解決手段】 2,6 −ジニトロトルエンを第四級アンモ
ニウム水酸化物触媒の存在下、反応温度−20℃〜＋100
℃でホルムアルデヒドまたはその重合体と反応させて２
−(2,6−ジニトロフェニル) エタノールを生成させ、得
られた反応液に少量のアミンを添加後、還元処理して、
２−(2,6−ジアミノフェニル) エタノールを生成させ、
これを酸触媒の存在下に加熱処理して得た４−ヒドロキ
シ−2,3 −ジヒドロインドールを接触脱水素して４−ヒ
ドロキシインドールを得る。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、４−ヒドロキシイ
ンドール (以下、４−ＨＩと略記する) の製造方法に関
する。４−ＨＩは抗不整脈剤および降圧剤として賞用さ
れているピンドロールやその他の４−置換インドール系
医薬の合成原料として有用である。

【０００２】

【従来の技術】４−ＨＩは、現在シクロヘキサン−1,3
−ジオンから４−オキソ−4,5,6,7 −テトラヒドロイン
ドールの脱水素を経て合成されているが [特開昭54−19
971 号公報、特開昭60−146870号公報、特開平４−2082
62号公報、J. Org. Chem., 36,1232(1971) など] 、こ
の方法は中間体が極めて不安定であること、および低収
率であるといった問題点がある。

【０００３】４−ＨＩの合成に関しては、他に文献上で
は４−アミノインドール (以下、４−ＡＩと略記する)
のジアゾ化 [Chem. Pharm. Bull., 29, 3145(1981)、特
開昭63−216861号公報] 、２−シアノメチル−３−アル
コキシニトロベンゼンの水素化 (特開昭55−76859 号公
報、特開昭56−115771号公報) 、２−ニトロ−６−置換
メトキシ−β−ジアルキルアミノスチレンの水添 (特開
昭57−99568 号公報)など極めて多くの方法が検討され
ている。しかし、これらの方法はいずれも出発原料の入
手 (または合成) が困難であり、目的物の収率が低いと
いった問題点がある。

【０００４】田中ら、Bull. Chem. Soc. Jpn., 62, 374
2 (1989)には、 2,6−ジニトロトルエン (以下、 2,6−
ＤＮＴと略記) に電解条件下でパラホルムアルデヒドを
付加して２−(2,6−ジニトロフェニル) エタノール (以
下、ＤＮＥと略記) を生成させ、これを単離精製した
後、ラネーニッケルの存在下に還元して２−(2,6−ジア
ミノフェニル) エタノール (以下、ＤＡＥと略記) に誘
導し、次いでこのＤＡＥを70％リン酸中で220 ℃に加熱
する１段酸処理か、或いは30％硫酸中で170 ℃に加熱し
た後、得られた中間生成物 (４−アミノインドリン＝４
−アミノ−2,3 −ジヒドロインドール、以下では４−Ａ
ＤＩと略記する) を30％リン酸中で220 ℃に加熱する２
段酸処理により、４−ヒドロキシインドリン (別名：４
−ヒドロキシ−2,3 −ジヒドロインドール)(以下、４−
ＨＤＩと略記) を生成させ、この４−ＨＤＩを脱水素し
て４−ＨＩを得る方法が示されている。同じ発明者 (著
者)による特開平１−168667号公報にも、 2,6−ＤＮＴ
から４−ＨＤＩまでの合成について、上と同様の方法が
反応条件を省略して簡単に説明されている。

【０００５】しかし、この方法は、パラホルムアルデヒ
ドの付加反応に電解設備を必要とし、設備が複雑で高価
になる上、未反応のパラホルムアルデヒドが次工程以下
で反応に関与して収率が低下するため、最終目的物の収
率が著しく低くなり、単離精製工程が必要となるという
問題がある。さらに、第１工程の終了後に生成したＤＮ
Ｅを 2,6−ＤＮＴから分離精製するのは、特に原料の
2,6−ＤＮＴが爆発性の高い化合物であることから、安
全上に問題があり、また操作が複雑となる点でも経済的
に好ましくない。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、容易
に入手または合成できる原料から、電解設備のような高
価な反応設備を使用せずに、簡単な操作で収率よく安全
に４−ＨＩを製造する方法を提供することである。具体
的には、 2,6−ＤＮＴを原料として、上記目的を達成す
ることである。

【０００７】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、 2,6−Ｄ
ＮＴが市販品として容易に入手可能であることに着目
し、これを原料として上記目的を達成すべく鋭意検討し
た。その結果、塩基性触媒を存在させた場合、特定の反
応条件では、化学的に (即ち、非電解的に) ホルムアル
デヒド (またはその重合体) を 2,6−ＤＮＴに効果的に
付加させることができ、高収率でＤＮＥを合成できるこ
と、この反応液からＤＮＥを分離することなくそのまま
還元処理しても、還元前に未反応のホルムアルデヒドを
アミン添加により不活性化しておけば、還元生成物の２
−(2,6−ジアミノフェニル) エタノール (ＤＡＥ) が高
収率で得られ、安全かつ簡単な操作で収率よくＤＮＥを
経てＤＡＥが得られること、これを前記の田中らの論文
に記載の方法と同様に、１段階または２段階の酸処理に
より４−ＨＤＩに誘導した後、脱水素することにより、
目的とする４−ＨＩが高収率で得られることを知り、本
発明に到達した。

【０００８】かくして、本発明の方法は、下記工程 (a)
〜(d) からなる４−ヒドロキシインドール (４−ＨＩ)
の製造方法である。 (a) 2,6−ジニトロトルエンに、溶媒中、塩基性触媒の
存在下、反応温度−20℃〜＋100 ℃で、ホルムアルデヒ
ドまたはその重合体を付加反応させて、非電解的に２−
(2,6−ジニトロフェニル) エタノール (ＤＮＥ) を生成
させる工程、 (b) 工程(a) で得た反応液に、未反応物や生成物を単離
せずに、アミンを添加して未反応ホルムアルデヒドまた
はその重合体を不活性化させた後、この反応液を還元処
理して２−(2,6−ジアミノフェニル) エタノール (ＤＡ
Ｅ) を生成させる工程、 (c) 工程(b) の生成物を酸触媒の存在下に加熱処理して
４−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロインドール (４−ＨＤ
Ｉ) を生成させる工程、 (d) 工程(c) の生成物を脱水素して４−ヒドロキシイン
ドール (４−ＨＩ) を得る工程。

【０００９】好適態様にあっては、工程(a) において、
塩基性触媒が水酸化第四級アンモニウム化合物であり、
ホルムアルデヒドまたはその重合体を 2,6−ジニトロト
ルエンに対するホルムアルデヒド基準のモル比で 0.5〜
2.0 倍量使用する。工程(b) の生成物は、反応混合物か
ら蒸留により分離してから、工程(c) に供することが好
ましい。

【００１０】工程(c) は、酸触媒としてリン酸を用い、
加熱温度を 100〜250 ℃にすると、１段の酸処理により
ＤＡＥから４−ＨＤＩを生成させることができる。別の
方法として、工程(c) は次のように２段階酸処理により
実施することもできる。 (c-1) 工程(b) の生成物を酸触媒の存在下に加熱処理し
て４−アミノ−2,3 −ジヒドロインドール (４−ＡＤ
Ｉ) を生成させ、(c-2) この生成物を、好ましくは蒸留
分離してから、さらに酸触媒の存在下に加熱処理して４
−ＨＤＩを生成させる。この２段階酸処理の場合、(c-
1) における加熱温度が80〜200 ℃とすることが好まし
く、(c-2) における酸処理条件は、上記の１段酸処理と
同様にすることが好ましい。

【００１１】また、工程(c) の生成物を蒸留により分離
してから工程(d) を行うことが好ましい。

【００１２】本発明の上記工程からなる方法の反応式を
示すと、次の通りである。

【００１３】

【化１】

【００１４】

【発明の実施の形態】本発明の製造方法の全工程を通じ
て最も高価で取り扱い上の安全性 (加熱や化学的分解に
よる爆発、発火) が懸念される物質は、出発原料の 2,6
−ＤＮＴである。従って、一連の反応において、 2,6−
ＤＮＴ当たりの収率を高く保つことと、安全性の高い反
応プロセスの構築が特に重要な課題となる。

【００１５】まず、工程(a) の 2,6−ＤＮＴへの塩基性
触媒による化学的なホルムアルデヒド付加反応について
は、報告例がないため詳細に検討を行った。その結果、
通常実施されているニトロトルエンへのホルムアルデヒ
ド付加とは異なり、 2,6−ＤＮＴへのホルムアルデヒド
付加の場合、原料が２つのニトロ基を持つため、反応性
が高く、反応液が極めて重質化し易いこと、重質化する
と、生成したＤＮＥを含有する反応液そのままでは、次
工程である工程(b) においてニトロ基の接触水素化 (還
元) 反応が進み難く、厳しい反応条件を必要とすること
が分かった。

【００１６】この場合、工程(b) で還元処理する前に、
反応液からＤＮＥを予め分離しておくことが対策として
考えられる。また、ホルムアルデヒドの添加量を少なく
して、重質化を抑制しつつ反応させるとともに、消費
2,6−ＤＮＴ当たりの収率を高めるため、反応液から未
反応 2,6−ＤＮＴを回収することが考えられる。しか
し、反応液からのＤＮＥや 2,6−ＤＮＴの回収は危険を
伴うため難しい。このことから、重質化を抑制しつつ、
使用 2,6−ＤＮＴ当たりの収率の良い反応条件を検討し
た。

【００１７】工程(a) の付加反応に使用する反応成分
は、ホルムアルデヒドそれ自体、またはトリオキサンや
パラホルムアルデヒドなどの、反応条件下でホルムアル
デヒドを発生するホルムアルデヒドの重合体のいずれで
もよい。ホルムアルデヒドまたはその重合体の使用量
(重合体の場合はホルムアルデヒド量に換算した量、即
ち、ホルムアルデヒド基準の量、以下も同じ) は、 2,6
−ＤＮＴに対するモル比で0.5〜２倍の範囲が好まし
い。少ないと使用した 2,6−ＤＮＴ当たりの収率が低下
し、多すぎると重質化による収率低下が起こる。

【００１８】塩基性触媒としては、アルカリ金属、アル
カリ金属アルコラート、 1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]
ウンデセン−７、水酸化第四級アンモニウム化合物、お
よびアニオン交換樹脂などが使用できる。触媒の種類
は、原料ニトロ化合物の反応性との組み合わせで決まる
が、 2,6−ＤＮＴの場合、水酸化第四級アンモニウム化
合物が、反応の制御の点から適当であることが分かっ
た。塩基性触媒の使用量は、ホルムアルデヒドに対する
モル比で0.01〜0.5 倍、好ましくは0.05〜0.3 倍であ
る。なお、アニオン交換樹脂の場合、ホルムアルデヒド
１モルに対し50〜500ｇの範囲で使用することが望まし
い。

【００１９】工程(a) の反応溶媒は、非プロトン性極性
溶媒が優れた効果を発揮する。好適な反応溶媒の例とし
て、アルコール類、ジメチルスルホキシド、ジメチルス
ルホン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミ
ド、ＴＨＦ (テトラヒドロフラン）、ＨＭＰＡ (ヘキサ
メチルホスホルアミド) 、スルホラン、Ｎ−メチル−２
−ピロリドンなどを例示し得る。後述するように、次の
工程(b) の還元反応の溶媒としても使用できる溶媒が望
ましい。

【００２０】反応温度は収率に決定的ともいえる影響を
及ぼすことが分かった。即ち、特に塩基性触媒として水
酸化第四級アンモニウム化合物を使用した場合、反応は
−20℃以上、＋100 ℃以下、好ましくは＋10〜60℃の温
度範囲で行うのがよい。温度が高いと、重質化が進み、
収率も低下し、低すぎると反応が進み難くなり、反応に
時間がかかる。反応時間は、通常数分から一日程度であ
る。反応圧力は特に制限されず、通常は常圧であるが、
減圧または加圧下に反応させることもできる。

【００２１】反応終了後、触媒を系外に除去するか、中
和 (例、酢酸などの有機酸、鉱酸、またはこれらの酸性
の塩類の添加) などにより触媒を失活処理することによ
り、反応を停止させことができる。しかし、例えば、水
酸化第四級アンモニウム化合物を触媒とし、ホルムアル
デヒドまたはその重合体の使用量が 2,6−ＤＮＴに対し
0.5〜2.0 倍モルの範囲内であれば、特に反応を停止さ
せなくても、重質化などの副反応はほとんど起こらない
ことが分かった。他の塩基性触媒を使用した場合にも、
このような重質化が起こりにくい条件を見出せばよい。
このようにして重質化を防止することにより、触媒を失
活させずに、反応液をそのまま次工程である還元工程
(b) で使用することができる。

【００２２】しかし、反応液中に未反応のホルムアルデ
ヒドまたはその重合体が残留していると、次の反応式に
示すように、還元工程(b) でまずアミノ酸と反応してＮ
−メチル体となり、これが工程(c) および(d) を経て最
終的に１−メチル−４−ヒドロキシインドールに変換さ
れる。これらの副生物は、途中の反応工程では分離困難
で、製品である４−ＨＩの純度や収率の低下を招くこと
が明らかとなった。

【００２３】

【化２】

【００２４】このため、反応液から未反応のホルムアル
デヒドまたはその重合体を除去ないし不活性化しておく
ことが非常に望ましい。その簡易な方法について検討し
た結果、反応液にアミンを添加して、ホルムアルデヒド
またはその重合体と反応させると、次工程以後に対する
ホルムアルデヒドの反応性がなくなり (即ち、不活性化
し) 、ホルムアルデヒドが製品品質や途中の反応工程に
影響を及ぼすことが避けられることが分かった。

【００２５】アミンとしては脂肪族アミン、芳香族アミ
ンのほか、ヒドロキシルアミン、ヒドラジンなども使用
できる。また、これらアミン類の無機、有機塩類や水和
物などの分子化合物も有効である。この中では、反応後
の除去が不要なことなどからヒドラジンとその分子化合
物が特に推賞される。

【００２６】アミンの添加量は、アミンの種類によって
も異なる。例えばヒドラジンを用いる場合、未反応ホル
ムアルデヒドまたはその重合体に対するモル比で 0.5〜
2.0倍の量が好ましい。この時の温度条件は特に制限さ
れず、工程(a) の終了直後の反応液にアミンを添加して
もよい。アミンの添加後、反応液をそのまま還元工程に
付すことができる。

【００２７】従って、本発明によれば、工程(b) では、
工程(a) のホルムアルデヒド付加反応で得たＤＮＥを含
有する反応液から、未反応物や生成物のＤＮＥを分離す
ることなく、上記のようにアミンを反応液に添加した
後、工程(b) の還元処理を行ってニトロ基がアミノ基に
還元されたＤＡＥを生成させる。所望により、アミン添
加の前後に、触媒や溶媒の一部または全部を除去し、溶
媒を除去した場合には必要によりアルコール類などの工
程(b) に適した溶媒を加えてもよい。但し、前述したよ
うに、安全性や操作の簡易さを考慮すると溶媒の除去は
望ましくない。

【００２８】工程(b) の還元処理は、芳香族ニトロ化合
物の還元アミノ化に使用できる従来公知の任意の手法に
より実施できる。例えば、鉄粉還元、金属と酸による還
元、ニッケル触媒や貴金属触媒による接触水素化など多
くの方法が適用できる。このうち、反応操作や経済性か
ら好ましいのは接触水素化である。接触水素化の条件も
従来と同様でよく、例えば、温度50〜150 ℃、水素圧力
５〜100 kg/cm²G で接触水素化を実施できる。

【００２９】工程(c) では、工程(b) の還元反応で生成
したＤＡＥを酸処理して４−ＨＤＩを得る。得られた４
−ＨＤＩを工程(d) で脱水素すると、目的とする４−Ｈ
Ｉが得られる。

【００３０】工程(c) の酸処理は、工程(b) で得られた
反応液から必要に応じて溶媒や触媒を除去して得た反応
混合物に対して実施してもよい。しかし、この方法で
は、脱水素後に最終的に得られた４−ＨＩの純度が低
く、必然的に収率が低くなる上、その精製も困難であ
る。この点について検討した結果、工程(b) で得られた
反応混合物からＤＡＥを蒸留分離することで解決できる
ことが分かった。

【００３１】従って、高純度の４−ＨＩを高収率で得る
には、工程(b) で得られた反応混合物から生成物のＤＡ
Ｅを蒸留により分離し、こうして分離されたＤＡＥを用
いて工程(c) を行うことが好ましい。但し、後述するよ
うに、酸処理を２段階で行う場合には、中間生成物とし
て得られる４−ＡＤＩを蒸留分離しても、同様の効果が
ある。従って、工程(b) の反応混合物を蒸留せずにその
まま工程(c) の２段階酸処理の第１段階に供し、第１段
階の酸処理で得られた反応混合物を蒸留して４−ＡＤＩ
を分離し、これを第２段階の酸処理に供するという方法
でもよい。

【００３２】ＤＡＥの蒸留分離条件としては減圧蒸留が
望ましく、圧力は100 mmHg以下、好ましくは50 mmHg 以
下、より好ましくは５mmHg以下である。ＤＡＥの蒸留は
250℃以下で５時間以内に行うことが好ましい。この条
件で蒸留できれば、ＤＡＥの分解や重質化等による収率
低下を抑制することができる。

【００３３】工程(c) におけるＤＡＥの酸処理（酸触媒
の存在下での加熱）では、まず脱水反応が進行して閉環
が起こり４−ＡＤＩが生成し、続いて加水分解反応が起
こって４−ＨＤＩが生成する。即ち、反応条件 (酸触媒
の種類や反応温度) が厳しいと加水分解まで進み、反応
条件が穏やかであると脱水反応で停止する。従って、酸
処理の反応条件が穏やかで、反応が脱水段階で停止して
しまった (４−ＡＤＩが生成した) 場合には、より厳し
い反応条件で酸処理を続けて４−ＡＤＩを加水分解し、
４−ＨＤＩを得る。即ち、２段階で酸処理を行うことに
なる。一方、酸処理の反応条件が厳しいと、１段階の酸
処理でＤＡＥを４−ＨＤＩに誘導することができる。

【００３４】工程(b) で得られた反応混合物からＤＡＥ
を蒸留分離してから工程(c) の酸処理を行う場合には、
１段階の酸処理を行うことが、簡略化された工程で高純
度の目的物を高収率で得ることができ、有利である。一
方、この蒸留分離を行わず、工程(b) の反応混合物をそ
のまま工程(c) に供した場合には、２段階の酸処理を行
って、第１段階の酸処理終了後に、反応混合物を蒸留し
て中間生成物である４−ＡＤＩを分離してから、これを
第２段階の酸処理に供することにより、高純度の目的物
を高収率で得ることができる。

【００３５】酸触媒としては、硫酸、塩酸、硝酸、リン
酸などの鉱酸や、ゼオライト (シリカ−アルミナ) など
の固体酸を使用できる。酸触媒のＤＡＥに対する使用量
は、鉱酸ではモル比で 0.1〜50倍、固体酸では重量比で
0.01ないし0.2 倍が好ましい。ＤＡＥを１段階の酸処理
で４−ＨＤＩに転化させるには、酸触媒としてリン酸を
使用することが好ましい。その他の酸触媒では、脱水で
反応が停止し、さらにリン酸を用いて加水分解させる
(即ち、２段階の酸処理) が必要となることが多い。

【００３６】加水分解反応には水が必要となる。従っ
て、１段階酸処理または２段階酸処理の場合の第２段階
(加水分解) では、ＤＡＥに対する重量比で３〜50倍程
度の水を溶媒として反応系に存在させることが望まし
い。水に加えて、反応に不活性な水混和性の有機溶媒を
共存させてもよい。また、２段階酸処理の場合の第１段
階(脱水) では、溶媒の使用は必須ではないが、使用す
る場合には水および不活性な有機溶媒から選択できる。

【００３７】酸処理の加熱温度は、４−ＨＤＩの生成を
目的とする１段階の酸処理または２段階酸処理の第２段
階では、 100〜250 ℃、好ましくは 130〜200 ℃の範囲
がよい。一方、４−ＡＤＩの生成を目的とする２段階酸
処理の第１段階では、酸処理の加熱温度は80ないし200
℃、好ましくは 100〜150 ℃の範囲がよい。いずれの場
合も加熱時間は通常１〜50時間程度あれば充分である。
加熱温度が高く、加熱時間が長いと４−ＨＤＩの生成に
有利であり、逆に加熱温度が低く、加熱時間が短いと４
−ＡＤＩの生成に有利となる。従って、例えばリン酸を
酸触媒として用いても、加熱温度、加熱時間、リン酸濃
度によっては、反応が脱水 (即ち、４−ＡＤＩの生成)
で止まってしまうこともあるので、１段階で４−ＨＤＩ
を生成させたい場合には、脱水後に加水分解反応が起こ
るように、これらの反応条件を選択する必要がある。

【００３８】なお、２段階で酸処理を行う場合には、第
１段階の反応 (脱水反応) の終了後、必要に応じて中和
などの前処理を実施した後、抽出等の操作で、中間生成
物である４−ＡＤＩを分離する。必要であれば、前述し
たように、得られた反応混合物を蒸留して４−ＡＤＩを
分離してもよい。この蒸留分離は、特に工程(b) の反応
混合物を蒸留分離していない場合には、実施することが
好ましい。この時の４−ＡＤＩの蒸留分離条件も、前記
と同様の減圧条件下での蒸留が望ましい。この減圧蒸留
は、温度 200℃以下で５時間以内に行うことが好まし
い。

【００３９】工程(c) の１段階または２段階の酸処理の
終了後、必要に応じて中和などの前処理を実施した後、
抽出等の操作で４−ＨＤＩを分離し、これを工程(d) に
おいて脱水素して４−ＨＩを得る。この脱水素反応は、
常法に従って、パラジウム、白金、ルテニウムなどの貴
金属含有触媒の存在下で実施できる。触媒は、前記貴金
属の担持触媒または錯体触媒のいずれでもよいが、通常
は活性炭やアルミナなどの担体に貴金属を担持させた、
比較的安価な担持触媒で十分に効果がある。触媒の使用
量は、重量比で４−ＨＤＩに対して0.01〜0.2 倍とする
ことが望ましい。溶媒は必須ではないが、アルコール
類、芳香族炭化水素類、脂環式炭化水素類などが使用で
き、ニトロ化合物やカルボニル化合物などの水素受容体
の存在または不存在下に反応させる。溶媒の使用量は４
−ＨＤＩに対する重量比で 0.1〜50倍が適当である。反
応温度は80〜250 ℃でよいが、通常は溶媒の還流温度で
実施する。反応時間は通常１ないし30時間程度あれば十
分である。反応雰囲気は、窒素雰囲気などの不活性雰囲
気が好ましい。

【００４０】しかし、このような通常行われている脱水
素方法では、 4,5,6,7−テトラヒドロ−４−オキシイン
ドールがかなり副生することが分かった。この原因を調
べた結果、触媒が水素を吸蔵し易い条件で 4,5,6,7−テ
トラヒドロ−４−オキシインドールの副生が多いことが
わかり、この副生を避けるには、貴金属含有触媒を添加
した溶媒を沸騰させ、この中に４−ＨＤＩを少しづつ添
加することが有効であることが判明した。例えば、２−
エチルヘキサノールを溶媒とし、この溶媒に触媒として
５％白金／カーボンを溶媒に対して２重量％添加し、沸
騰条件下４−ＨＤＩを単位溶媒量当たり200 g/kg・Hrの
速度で添加する。添加する４−ＨＤＩの全体量は、重量
比で溶媒の0.02〜0.5 倍量、好ましくは0.05〜0.2 倍量
がよい。添加量が少ないと経済性が悪化し、多すぎると
副反応などによる収率低下が起こりやすい。

【００４１】工程(d) で得られた反応液から、目的生成
物である４−ＨＩは、晶析法、酸析法、抽出法、蒸留法
など、化学合成の分野で通常実施されている方法で分離
および精製することができる。

【００４２】

【実施例】以下、実施例により本発明を具体的に説明す
る。なお、実施例において分析はガスクロマトグラフィ
ーで行った。また、実施例中の％は、特に指定のない限
り重量％である。

【００４３】(ＤＮＥの合成)実施例１〜４および比較例１〜３表１に示すように、 2,6−ＤＮＴを反応溶媒に溶解し、
得られた溶液に塩基性触媒およびパラホルムアルデヒド
を添加し、所定の反応温度で所定時間反応させた後、反
応液中のＤＮＥ濃度を測定した。使用した溶媒および触
媒と、反応条件および結果を表１に示す。

【００４４】

【表１】

【００４５】(ＤＡＥの合成)比較例４ステンレス製オートクレーブに、実施例１で得た反応液
(ジメチルホルムアミド中にＤＮＥ40.9％、未反応パラ
ホルムアルデヒド 2.8％を含有) を、５％Pdカーボン粉
末 (50％含水品) 10ｇと共に装入し、20kg/cm²G の水素
加圧下90℃で還元を行った。水素吸収が停止した時点で
反応を停止し、触媒を濾別後反応液中のＤＡＥを定量し
た。反応液重量は134.7 ｇ、ＤＡＥ濃度は23.5％であっ
た。ＤＮＥからＤＡＥへの還元収率は80モル％、ＤＡＥ
のＮ−メチル体は６％含有していた。

【００４６】実施例５実施例１で得た反応液にヒドラジン一水和物6.3 ｇを添
加した後、比較例４と同様の操作により５％Pdカーボン
粉末の存在下で接触還元を行い、反応液141.0ｇを得
た。この反応液のＤＡＥ濃度は27.0％、ＤＮＥからＤＡ
Ｅへの還元収率は96モル％、ＤＡＥのＮ−メチル体は検
出されなかった。

【００４７】実施例６実施例５を繰り返したが、但し接触還元後に得られた反
応液を次のように蒸留した。まず、反応液から100 mmHg
の減圧下で溶媒のジメチルホルムアミドを留去した後、
減圧度を５mmHgとしてＤＡＥを蒸留分離した。この時の
塔頂温度は200℃、塔底温度は210 ℃、蒸留時間は180
分であった。得られたＤＡＥ留分は39.7ｇ、そのＤＡＥ
純度は91.1％、蒸留収率は95モル％であった。

【００４８】(４−ＨＤＩの合成：１段階酸処理)比較例５比較例４で得た反応液から、溶媒のジメチルホルムアミ
ドを減圧蒸留で留去した後の粗ＤＡＥ 30g (純度67.0
％) を、50％リン酸水溶液 200ｇと一緒に容量１リット
ルのガラス製オートクレーブに入れ、窒素雰囲気下180
℃で24時間反応させた。冷却後、反応液を中和し、メチ
ルイソブチルケトン230 mlで抽出した。得られた有機層
の溶媒を留去して、４−ＨＤＩ 19.5g (純度75％、収率
82モル％)を得た。

【００４９】実施例７実施例５で得た反応液から溶媒のジメチルホルムアミド
を減圧蒸留で留去した後の粗ＤＡＥ30ｇ (純度72.8％)
を、50％リン酸水溶液 200ｇと一緒に容量１リットルの
ガラス製オートクレーブに入れ、窒素雰囲気下180 ℃で
24時間反応させた。得られた反応液を比較例５と同様に
処理して、４−ＨＤＩ 20.1g (純度82.0％、収率85モル
％) を得た。

【００５０】実施例８実施例６で得たＤＡＥ留分30ｇを用いて、実施例７と同
様に反応させた後、比較例５と同様に反応液の処理を行
って、４−ＨＤＩ 24.0g (純度93.0％、収率92モル％)
を得た。

【００５１】(４−ＨＤＩの合成：２段階酸処理)実施例９実施例５で得た反応液から溶媒のジメチルホルムアミド
を減圧蒸留で留去した後の粗ＤＡＥ30ｇ (純度72.8％)
を、30％硫酸水溶液 300ｇと一緒に容量１リットルのガ
ラス製オートクレーブに入れ、150 ℃で10時間反応させ
た。冷却後、反応液を中和し、メチルイソブチルケトン
330 mlで抽出した。得られた有機層の溶媒を留去して、
４−ＡＤＩ 22.1g (純度80％、収率92モル％) を得た。

【００５２】こうして得た４−ＡＤＩ 22.1gを３mmHgで
蒸留した。この時の塔頂温度は137℃、塔底温度は153
℃、蒸留時間は180 分であった。この蒸留により４−Ａ
ＤＩ留分17.7ｇ (純度97.0％、蒸留収率97.2モル％）を
得た。この４−ＡＤＩ留分17.7ｇを用いて、実施例７と
同様にして、リン酸触媒の存在下で第２段の酸処理を実
施し、反応液を比較例５と同様に処理した。その結果、
４−ＨＤＩ 18.1g (純度92.5％、収率は４−ＡＤＩ留分
に基づいて97モル％、粗ＤＡＥに基づいて86.7％) が得
られた。

【００５３】(４−ＨＩの合成)比較例６比較例５で得た４−ＨＤＩ 19.5g、２−エチルヘキサノ
ール 190ｇ、および５％Pdカーボン粉末 (50％含水品)
0.5 ｇを反応器に入れ、窒素雰囲気下で５時間還流させ
て脱水素反応を行った。４−ＨＤＩの転化率は100 ％で
あった。反応液を濾別し、濾液から100 mmHgの減圧下で
溶媒の２−エチルヘキサノールを留去した後、減圧度を
３mmHgとして４−ＨＩを蒸留した。この時の塔頂温度は
138 ℃、塔底温度は152 ℃、蒸留時間は180 分であっ
た。得られた４−ＨＩ留分は12.7ｇ、４−ＨＩ純度は9
5.1％、４−ＨＤＩからの収率は84モル％であった。蒸
留の塔底残渣中には 4,5,6,7−テトラヒドロ−４−オキ
シインドールが1.5 ｇ含まれていた。

【００５４】実施例10 実施例８で得た４−ＨＤＩ 24.0g、２−エチルヘキサノ
ール230g、および５％Pdカーボン粉末 (50％含水品) 0.
7gを反応器に入れ、窒素雰囲気下で５時間還流させて脱
水素反応を行った。４−ＨＤＩの転化率は100 ％であっ
た。冷却後、触媒を濾別し、２−エチルヘキサノールを
100 mmHgの減圧度で留去した後、減圧度を３mmHgにして
４−ＨＩの蒸留を比較例６と同様に行った。得られた４
−ＨＩ留分は18.9ｇ、純度は99.0％、４−ＨＤＩからの
収率は85モル％であった。蒸留の塔底残渣中には 4,5,
6,7−テトラヒドロ−４−オキシインドールが2.23ｇ含
まれていた。

【００５５】実施例11 ２−エチルヘキサノールを酢酸シクロヘキシルに変更し
た以外は実施例10と同様に反応および処理した。得られ
た４−ＨＩ留分は18.2ｇ、純度は98.8％、４−ＨＤＩか
らの収率は82モル％であった。蒸留の塔底残渣中には
4,5,6,7−テトラヒドロ−４−オキシインドールが2.9
ｇ含まれていた。

【００５６】実施例12 実施例９で得た４−ＨＤＩ 18.1g、２−エチルヘキサノ
ール170g、および５％Pdカーボン粉末 (50％含水品) 0.
5gを反応器に入れ、窒素雰囲気下で５時間還流させて脱
水素反応を行った。４−ＨＤＩの転化率は100 ％であっ
た。冷却後、触媒を濾別し、２−エチルヘキサノールを
100 mmHgの減圧度で留去した後、減圧度を３mmHgにして
４−ＨＩの蒸留を比較例６と同様に行った。得られた４
−ＨＩ留分は14.2ｇ、純度は99.2％、４−ＨＤＩからの
収率は85.3モル％であった。蒸留の塔底残渣中には 4,
5,6,7−テトラヒドロ−４−オキシインドールが1.7 ｇ
含まれていた。

【００５７】実施例13 ２−エチルヘキサノール50ｇと５％Ptカーボン粉末 (50
％含水品) 2.0 ｇを反応器に入れ、窒素雰囲気下で還流
した。この還流液に、実施例８で得た４−ＨＤＩ 24.0g
を２−エチルヘキサノール330gに溶解した溶液を、140
g/Hrの速度で滴下した。滴下完了後、さらに３時間還流
を続けて、４−ＨＤＩを100 ％転化させた。反応液を冷
却後、触媒を濾別し、100 mmHgの減圧下で２−エチルヘ
キサノールを留去し、減圧度を３mmHgに変更して４−Ｈ
Ｉを蒸留した。この時、塔頂温度は138 ℃、塔底温度は
147 ℃、蒸留時間は180 分であった。得られた４−ＨＩ
留分は20.6ｇ、４−ＨＩ純度は99.1％、４−ＨＤＩから
の収率は93モル％であった。蒸留の塔底残渣中には 4,
5,6,7−テトラヒドロ−４−オキシインドールが0.4ｇ含
まれていた。

【００５８】以上に例示したＤＮＥから４−ＨＩまでの
合成結果を表２にまとめて示す。表２からわかるよう
に、ＤＮＥの合成で得られた反応液を原料として使用し
た場合、比較例に示すように、この反応液をそのまま使
用すると、ＤＡＥの収率と純度が大きく低下し、その結
果その後の反応成績もよくなかった。これに対し、本発
明に従って、ＤＮＥの合成で得られた反応液にアミンを
添加して未反応のパラホルムアルデヒドを不活性化して
おくと、ＤＡＥの収率と純度が著しく改善された。ま
た、その後の反応では、ＤＡＥまたは４−ＡＤＩを予め
蒸留で分離しておいてから反応に使用すると、最終的に
４−ＨＩの収率および純度が向上することもわかる。

【００５９】

【表２】

【００６０】

【発明の効果】本発明により、容易に入手できる 2,6−
ＤＮＴを原料として、電解設備のような高価な反応設備
を使用せずに、簡単な操作で収率よく安全に４−ＨＩを
製造することができる。特に、 2,6−ＤＮＴからＤＮＥ
を反応系を重質化させずに生成させることができるた
め、得られた反応液は、これにアミンを添加しただけ
で、そのまま次の還元工程に使用することができる。そ
の結果、未反応の 2,6−ＤＮＴの除去や生成したＤＮＥ
の分離といった爆発の危険がある作業が避けられ、安全
性と工程の簡略化の面で非常に有利である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者武田享一茨城県鹿嶋市大字光３番地住金化工株式会社開発研究所内 (72)発明者横田圭一茨城県鹿嶋市大字光３番地住金化工株式会社開発研究所内

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】下記工程 (a)〜(d) からなる４−ヒドロ
キシインドールの製造方法。 (a) 2,6−ジニトロトルエンに、溶媒中、塩基性触媒の
存在下、反応温度−20℃〜＋100 ℃で、ホルムアルデヒ
ドまたはその重合体を付加反応させて、非電解的に２−
(2,6−ジニトロフェニル) エタノールを生成させる工
程、 (b) 工程(a) で得た反応液に、未反応物や生成物を単離
せずに、アミンを添加して未反応ホルムアルデヒドまた
はその重合体を不活性化させた後、この反応液を還元処
理して２−(2,6−ジアミノフェニル) エタノールを生成
させる工程、 (c) 工程(b) の生成物を酸触媒の存在下に加熱処理して
４−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロインドールを生成させ
る工程、 (d) 工程(c) の生成物を脱水素して４−ヒドロキシイン
ドールを得る工程。
【請求項２】工程(a) において、塩基性触媒が水酸化
第四級アンモニウム化合物であり、ホルムアルデヒドま
たはその重合体を 2,6−ジニトロトルエンに対するホル
ムアルデヒド基準のモル比で 0.5〜2.0 倍量使用する、
請求項１記載の方法。
【請求項３】工程(b) の生成物を蒸留により分離して
から、工程(c) を行う、請求項１または２記載の方法。
【請求項４】工程(c) において、酸触媒がリン酸であ
り、加熱温度が 100〜250 ℃であり、１段の処理で４−
ヒドロキシ−2,3 −ジヒドロインドールを生成させる、
請求項１ないし３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】工程(c) を、 (c-1) 工程(b) の生成物を酸触媒の存在下に加熱処理し
て４−アミノ−2,3 −ジヒドロインドールを生成させ、 (c-2) これをさらに酸触媒の存在下に加熱処理して４−
ヒドロキシ−2,3 −ジヒドロインドールを生成させる、
という２段階で行う、請求項１ないし３のいずれか１項
に記載の方法。
【請求項６】 (c-1) における加熱温度が80〜200 ℃で
あり、生成した４−アミノ−2,3 −ジヒドロインドール
を蒸留分離してから、これを(c-2) においてリン酸を酸
触媒として温度 100〜250 ℃で加熱処理する請求項５記
載の方法。
【請求項７】工程(d) を、貴金属含有触媒を含む沸騰
溶媒中に４−ヒドロキシ−2,3 −ジヒドロインドールを
徐々に添加することにより行う、請求項１ないし６のい
ずれか１項に記載の方法。