JPH09169758A

JPH09169758A - 新規なプリンヌクレオシド誘導体、その製造方法、及びそれを用いた抗ウイルス剤

Info

Publication number: JPH09169758A
Application number: JP27427296A
Authority: JP
Inventors: Shoichi Miyawaki; 正一宮脇; Yuji Fujii; 裕二藤井; Eiji Kojima; 鋭士小島; Kunimutsu Murakami; 邦睦村上
Original assignee: Nippon Paper Industries Co Ltd; Jujo Paper Co Ltd
Current assignee: Nippon Paper Industries Co Ltd; Jujo Paper Co Ltd
Priority date: 1995-10-18
Filing date: 1996-09-25
Publication date: 1997-06-30

Abstract

(57)【要約】（修正有）【課題】抗ウイルス効果を有する新規なプリンヌクレ
オシド誘導体、及びその製造方法、並びに、それを有効
成分として含有してなる抗ウイルス剤を提供する。【解決手段】下記式で表されたプリンヌクレオシド誘
導体、又は、その塩及びそれを有効成分とする抗ウイル
ス剤。〔式中、Ｒ₁は水素原子、アミノ基、水酸基、ハロゲン
原子、メトキシ基、Ｒ₂は水素原子、アミノ基、ハロゲ
ン原子、Ｒ₃は水素原子、アミノ基の何れかを表わ
す。〕

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は抗ヒト免疫不全ウイ
ルスを始めとする抗ウイルス剤として有効な新規化合物
に関し、特に新規なプリンヌクレオシド誘導体又はその
塩、それらの製造方法、並びにそれを有効成分とする抗
ウイルス剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】後天性免疫不全症候群（以下ＡＩＤＳと
略記）の患者は、世界的な増加傾向にある。特に東南ア
ジア地域を中心とするアジアにおいては、ＡＩＤＳの原
因であるヒト免疫不全ウイルス（以下ＨＩＶと略記）の
感染爆発状態にあり、今後ＡＩＤＳ患者はこれらの地域
を中心に急増すると考えられる。

【０００３】それに対して、我が国では、抗ＨＩＶ効果
を有するＡＩＤＳ治療薬、又はＡＩＤＳ予防薬として、
核酸系化合物のアジドチミジン（以下ＡＺＴと略記）、
２’，３’−ジデオキシシチジン（以下ｄｄＣと略
記）、及び、２’，３’−ジデオキシイノシン（以下ｄ
ｄＩと略記）の３種類が認可を受けているに過ぎない。
これらの核酸系薬物は、ＨＩＶのライフサイクルにおけ
る逆転写過程に作用することにより抗ＨＩＶ活性を発揮
するものと考えられている。

【０００４】しかしながら、これらの認定薬物は強い抗
ウイルス活性を示すものの、強度の副作用等により、長
期にわたる連続投与が不可能になる等の問題があった。
また、長期間投与された患者から薬剤耐性株が検出され
たために、抗ウイルス剤の効果を持続させつつ患者に投
与し続けることは、臨床学的にも非常に困難な状況とな
ってきている。

【０００５】また、発症予防の目的には、ワクチンを使
用することが考えられるが、ＨＩＶの外被上の抗原性蛋
白質が突然変異によって変化するために、効果的なワク
チンの開発が困難であるという状況にある。従って、抗
ＨＩＶを始めとする抗ウイルス活性に優れると共に低毒
性である新規抗ウイルス剤、あるいは斯る抗ウイルス剤
となりうるリード化合物を探索・提供することは、ＡＩ
ＤＳを始めとするウイルス病の治療または予防をより効
果的なものとするために、緊急かつ重要な課題となって
いる。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】そこで、本発明者らは
上記の課題を解決すべく鋭意検討した結果、強力な電気
陰性基であるスルホニル基を有した、アミノ酸誘導体と
プリン誘導体とがカップリング反応してなる構造を基本
骨格とする新規なプリンヌクレオシド誘導体が、生理環
境下に優れた抗ウイルス活性を有することを見い出し、
本発明に到達した。

【０００７】従って、本発明の第一の目的は、抗ウイル
ス効果を有する新規なプリンヌクレオシド誘導体を提供
することにある。本発明の第二の目的は、抗ウイルス効
果を有するプリンヌクレオシド誘導体の新規な製造方法
を提供することにある。本発明の第三の目的は、新規な
プリンヌクレオシド誘導体を有効成分として含有してな
る抗ウイルス剤を提供することにある。

【０００８】

【課題を解決するための手段】本発明の上記の諸目的
は、下記化３で表されたプリンヌクレオシド誘導体、又
は、その塩、及び、その製造方法、並びにそれを有効成
分とする抗ウイルス剤によって達成された。

【化３】但し、式中のＲ₁は水素原子、アミノ基、水酸基、ハロ
ゲン原子、又はメトキシ基、Ｒ₂は水素原子、アミノ
基、ハロゲン原子、Ｒ₃は水素原子、又はアミノ基を表
わす。また、式中の＊は不斉炭素を表わす。

【０００９】本発明の新規なプリンヌクレオシド誘導体
は、置換基Ｒ₁、Ｒ₂及びＲ₃によって異なる抗ウイル
ス効果を示す。Ｒ₁、Ｒ₂及びＲ₃が前記条件を満たす
限りプリン誘導体の種類は特に限定されることがなく、
いずれにおいても抗ＨＩＶ効果が確認された。本発明の
誘導体の主な具体例を以下に列挙する。

【００１０】１．化４で表された（±)-2,6-ジアミノ-9
-(N-パラトルエンスルホニル−ピロリジニル−２−メチ
ル）−プリン（ＤＡＳＰ）。

【化４】

【００１１】但し、式中の＊は不斉炭素を表わす。２．化５で表された（±)-2-アミノ-9-(N-パラトルエン
スルホニル−ピロリジニル−２−メチル）−プリン。

【化５】但し、式中の＊は不斉炭素を表わす。

【００１２】３．化６で表された(S)-2,6-ジアミノ-9-
(N-パラトルエンスルホニル−ピロリジニル−２−メチ
ル）−プリン。

【化６】

【００１３】４．化７で表された(R)-2,6-ジアミノ-9-
(N-パラトルエンスルホニル−ピロリジニル−２−メチ
ル）−プリン。

【化７】

【００１４】５．化８で表された(S)-2-アミノ-9-(N-パ
ラトルエンスルホニル−ピロリジニル−２−メチル）−
プリン（ＭＡＳＰ）。

【化８】

【００１５】６．化９で表された(R)-2-アミノ-9-(N-パ
ラトルエンスルホニル−ピロリジニル−２−メチル）−
プリン（ＭＡＳＰ）。

【化９】

【００１６】７．化１０で表された(S)-9-(N- パラトル
エンスルホニル−ピロリジニル−２−メチル）−アデニ
ン。

【化１０】

【００１７】８．化１１で表された(R)-9-(N- パラトル
エンスルホニル−ピロリジニル−２−メチル）−アデニ
ン。

【化１１】

【００１８】９．化１２で表された(S)-6-クロロ-9-(N-
パラトルエンスルホニル−ピロリジニル−２−メチル）
−プリン。

【化１２】

【００１９】１０．化１３で表された(S)-2-アミノ- 6-
クロロ-9-(N-パラトルエンスルホニル−ピロリジニル−
２−メチル）−プリン。

【化１３】

【００２０】１１．化１４で表された(S)-2-アミノ- 6-
メトキシ-9-(N-パラトルエンスルホニル−ピロリジニル
−２−メチル）−プリン。

【化１４】

【００２１】１２．化１５で表された(R)-6-クロロ-9-
(N-パラトルエンスルホニル−ピロリジニル−２−メチ
ル）−プリン。

【化１５】

【００２２】１３．化１６で表された(R)-2-アミノ- 6-
クロロ-9-(N-パラトルエンスルホニル−ピロリジニル−
２−メチル）−プリン。

【化１６】

【００２３】１４．化１７で表された(R)-2-アミノ- 6-
メトキシ-9-(N-パラトルエンスルホニル−ピロリジニル
−２−メチル）−プリン。

【化１７】

【００２４】１５．化１８で表された(S)-9-(N- パラト
ルエンスルホニル−ピロリジニル−２−メチル）−プリ
ン。

【化１８】

【００２５】１６．化１９で表された(R)-9-(N- パラト
ルエンスルホニル−ピロリジニル−２−メチル）−プリ
ン。

【化１９】

【００２６】１７．化２０で表された(S)-2,6-ジクロロ
-9-(N-パラトルエンスルホニル−ピロリジニル−２−メ
チル）−プリン。

【化２０】

【００２７】１８．化２１で表された(S)-6-ヨード-9-
(N-パラトルエンスルホニル−ピロリジニル−２−メチ
ル）−プリン

【化２１】

【００２８】１９．化２２で表された(S)-6-シアノ-9-
(N-パラトルエンスルホニル−ピロリジニル−２−メチ
ル）−プリン。

【化２２】

【００２９】２０．化２３で表された(S)-6-ヒドロキシ
-9-(N-パラトルエンスルホニル−ピロリジニル−２−メ
チル）−プリン。

【化２３】

【００３０】２１．化２４で表された(S)-2-アミノ-6-
ヒドロキシ-9-(N-パラトルエンスルホニル−ピロリジニ
ル−２−メチル）−プリン

【化２４】

【００３１】本発明の新規なプリンヌクレオシド誘導体
のいずれも、核酸塩基であるプリン誘導体とアミノ酸で
あるプロリンを原料として、下記化２５で表された３つ
の工程に従って製造される。

【化２５】但し、式の中の＊は不斉炭素を表わす。

【００３２】本発明の製造方法における第１工程は、原
料化合物であるプロリンのカルボキシル基を、還元剤に
より下記化２６で表される化合物に還元する工程であ
る。尚、ここで用いるプロリンは、得ようとするプリン
ヌクレオシド誘導体によって、Ｄ−プロリン又はＬ−プ
ロリンの何れかを選択する。

【化２６】但し、式中の＊は不斉炭素を表わす。

【００３３】本工程における還元剤は、公知のものの中
から適宜選択することができるが、特に水素化リチウム
アルミニウム(LiAlH₄)を使用することが好ましい。還元
剤の使用量は、プロリン１モルに対して１．５〜２．０
モルであることが好ましい。

【００３４】反応用溶媒は、還元反応に適した溶媒であ
れば特に限定されないが、本発明においては、特に脱水
テトラヒドロフランを使用することが好ましい。また、
還元反応は、窒素雰囲気下で加熱還流して行うことが好
ましい。還元反応によって得られた前記化２６で表され
る生成物は、特に精製することなく、次の工程の原料と
して用いることができる。

【００３５】本発明の製造方法における第２工程はトシ
ル化反応であり、前記化２６で表された化合物のアミノ
基及び一級アルコール性水酸基を、パラトルエンスルホ
ニル基の保護基によって保護し、下記化２７で表された
化合物を得る工程である。

【化２７】但し、式中のTsはパラトルエンスルホニル基を表わし、
＊は不斉炭素を表す。

【００３６】ここで行うトシル化反応は常法に従えばよ
く、例えば、脱水ピリジンを溶媒として用い、０℃で窒
素雰囲気下、前記化２６で表された化合物のアミノ基及
び一級アルコール性水酸基をｐ−トルエンスルホニル化
し、得られた生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー等で単離することにより、前記化２７で表される化
合物を得ることができる。なお、塩化ｐ−トルエンスル
ホニルの使用量は前記化２６で表された化合物１モルに
対して２．２〜４．０モルであることが好ましい。

【００３７】本発明の製造方法における第３工程は、得
られた前記化２７で表される化合物とプリン誘導体をカ
ップリングさせることによって、本発明のプリンヌクレ
オシド誘導体を得る工程である。ここでいうカップリン
グ反応は常法に従えばよく、例えば、脱水ジメチルホル
ムアミド（ＤＭＦ）溶媒中、窒素雰囲気下で、上記プリ
ン誘導体と等モルの１８−クラウン−６、及び、２倍モ
ルのK₂CO₃を加え、３０〜６０分間室温で攪拌した後、
前記化２７で表された化合物の脱水ＤＭＦ溶液を滴下
し、得られた混合液を８０℃で一晩攪拌する。

【００３８】得られた化合物は、ヌクレオシドの単離精
製に使用されている通常の方法を適宜組み合わせて分離
精製することができる。例えば、分離精製方法として、
溶媒を留去した後、エタノール等の適当な溶媒から結晶
化させたり、凍結乾燥する方法が挙げられる。また、こ
れらの方法においては、必要に応じてイオン交換樹脂等
のイオン交換カラムクロマトグラフィーや活性炭等の吸
着カラムクロマトグラフィー等を組み合わせることによ
り、生成物を得ることもできる。

【００３９】次に、本発明のプリンヌクレオシド誘導体
の製造方法を、（±)-2,6-ジアミノ-9-(N-パラトルエン
スルホニル−ピロリジニル−２−メチル）−プリン、
（±)-2-アミノ-9-(N-パラトルエンスルホニル−ピロリ
ジニル−２−メチル）−プリン、(S)-2,6-ジアミノ-9-
(N-パラトルエンスルホニル−ピロリジニル−２−メチ
ル）−プリン、及び、(S)-2-アミノ-9-(N-パラトルエン
スルホニル−ピロリジニル−２−メチル）−プリンの製
造方法を例示することによって、更に詳細に説明する。

【００４０】先ず、原料として用いるＤ−及びＬ−プロ
リンのカルボキシル基を、還元剤により前記化２６で表
された化合物に還元し、次いで、得られた還元後の化合
物のアミノ基及びアルコール性水酸基を、保護基である
パラトルエンススルホニル基で保護する。最後に、保護
された化合物を２，６−ジアミノプリンとカップリング
反応させることにより、（±)-2,6-ジアミノ-9-(N-パラ
トルエンスルホニル−ピロリジニル−２−メチル）−プ
リンが得られる。

【００４１】また、最後のカップリング反応における、
２，６−ジアミノプリンを２−アミノプリンに代えれ
ば、（±)-2-アミノ-9-(N-パラトルエンスルホニル−ピ
ロリジニル−２−メチル）−プリンが得られる。なお、
原料として、Ｄ−及びＬ−プロリンの混合物をＬ−プロ
リンのみとした上で上記の工程を経れば、それぞれ(S)-
2,6-ジアミノ-9-(N-パラトルエンスルホニル−ピロリジ
ニル−２−メチル）−プリン、及び、(S)-2-アミノ-9-
(N-パラトルエンスルホニル−ピロリジニル−２−メチ
ル）−プリンを得ることができる。

【００４２】一般に、抗ウイルス剤の毒性はＣＣ₅₀値
（５０％細胞毒性濃度；値が大きいほど、毒性が低いこ
とを示す）で、また、その活性はＥＣ₅₀値（ウイルスの
５０％を抑制する薬剤の有効濃度；値が小さいほど、活
性が高いことを示す）で表すことができる。更に、抗ウ
イルス活性と毒性の両者を加味した指標として、下記の
式で表されるＳＩ値を挙げることができる。ＳＩ＝ＣＣ₅₀値／ＥＣ₅₀値上記のＳＩは治療係数と称されるものであり、値が大き
いほど抗ウイルス剤として優れていることを意味する。

【００４３】本発明のプリンヌクレオシド誘導体は、一
般に知られている核酸系の抗ウイルス剤、例えば、ＨＩ
Ｖに対する前記ｄｄＩ、ジデオキシアデノシン（ｄｄ
Ａ）、或いはヘルペスウイルスに対するアシクロビル等
の様に、部分構造としてのプリン塩基を有しているとい
う共通点を持っている。しかしながら、本発明のプリン
ヌクレオシド誘導体は、ｄｄＩやｄｄＡなどに見られる
ような核酸部分としてのジデオキシリボースや、アシク
ロビル等に見られる疑似糖である２−ヒドロキシエトキ
シメチル基などのような、細胞内でリン酸化される水酸
基を有していない。

【００４４】従って、本発明のプリンヌクレオシド誘導
体のすべてが、細胞毒性が低い（最も高くてもＣＣ₅₀値
が２０μｇ／ミリリットルに過ぎない）上、抗ウイルス
活性及び細胞死阻止効果を有する。その中でも特に優れ
た効果を有するのは、下記４種類のプリンヌクレオシド
誘導体である。それらのＥＣ₅₀値はそれぞれ１３．５μ
ｇ／ミリリットル、６．１μｇ／ミリリットル、１２．
８μｇ／ミリリットル、及び５．９μｇ／ミリリットル
という低い値である。

【００４５】１．（±)-2,6-ジアミノ-9-(N-パラトル
エンスルホニル−ピロリジニル−２−メチル）−プリ
ン。２． (S)-2,6-ジアミノ-9-(N-パラトルエンスルホニル
−ピロリジニル−２−メチル）−プリン。３．（±)-2-アミノ-9-(N-パラトルエンスルホニル−
ピロリジニル−２−メチル）−プリン。４． (S)-2-アミノ-9-(N-パラトルエンスルホニル−ピ
ロリジニル−２−メチル）−プリン。

【００４６】更に、本発明のプリンヌクレオシド誘導体
の作用機構は、従来の抗ウイスル剤とは異なるので、従
来から知られている核酸系抗ウイルス剤やプロテアーゼ
阻害剤などを本発明のプリンヌクレオシド誘導体と併用
して、特に抗ＨＩＶ及びエイズ関連症候群（ＡＲＣ）の
治療に対して、より高い効果を発揮させることができ
る。

【００４７】臨床において、斯る効果を十分に引き出す
ためには、医療上便利に利用できるように、特に抗ウイ
ルス活性を有する上記した４種類のプリンヌクレオシド
誘導体を始め、本発明の何れかのプリンヌクレオシド誘
導体を、生理学上容認しうる塩に合成して使用すれば良
い。ここでいう塩は、適当な塩基から導かれる塩であれ
ば良く、例えば、アルカリ金属（ナトリウム等）塩、ア
ルカリ土類金属（マグネシウム等）塩、及びアンモニウ
ム塩、並びに、ＮＸ⁴⁺（ＸはＣ_1-4のアルキル）で表さ
れる第４級アンモニウム塩が挙げられる。尚、生理学上
容認されていない陰イオンをもつ塩も、生理学上容認し
うる塩の製法に有用な中間体として、または、非治療薬
として細胞系外での研究に使用することができるので、
本発明のプリンヌクレオシド誘導体の塩に包含される。

【００４８】本発明のプリンヌクレオシド誘導体は、１
種又は２種以上をウイルス感染症の治療又は予防のため
に単独で用いることもできるが、１種以上の製薬上容認
しうる担体、及び／又は、他の治療成分と共に、医薬品
製剤として提供することもできる。担体は、製剤中の他
の成分と融和し、被投薬者に対して有害でないという意
味で容認しうるものでなければならない。

【００４９】本発明のプリンヌクレオシド誘導体を他の
治療成分と共に提供する場合とは、例えばヒト免疫欠損
ウイルス（ＨＩＶ）感染症の治療に使用される3'−デオ
キシ−3'−アジドチミジン（ジドブジン）或いは2',3'-
ジデオキシイノシン、2',3'-ジデオキシアデノシン等の
2',3'-ジデオキシヌクチオシド類、ＨＩＶのプロデアー
ゼインヒビター類、インターフェロン、例えばＣＤ４等
の可溶性タンパク質、或いは、例えば鎮痛剤又は解熱剤
等の他の薬剤と共に本発明のプリンヌクレオシド誘導体
を投与する場合である。

【００５０】本発明の抗ウイルス剤は、調剤分野でよく
知られている公知の方法により調製され、単位剤形とし
て提供される。上記の調製方法は、活性成分を、少なく
とも１種の付属成分を構成する担体と一緒にする工程を
含む。一般に、製剤は、活性成分を液体及び／又は微粉
砕固体と均一且つ緊密に混合した後、必要に応じて生成
物を成形することにより製造される。

【００５１】経口投与に適した本発明の抗ウイルス剤
は、個々の単位、例えば各々が所定量の活性成分を含む
カプセル錠剤として、粉末または顆粒として、水性液ま
たは非水性液若しくは懸濁液として、或いは水中油型乳
濁液若しくは油中水型乳濁液として提供される。活性成
分は丸薬或いはペーストとしても提供でき、リボソーム
内に含めることのできる錠剤は、適宜、１種以上の付属
成分と圧縮または成形することにより製造できる。

【００５２】本発明の抗ウイルス剤は、ヒトを含む哺乳
動物（以下「被投薬者」）に対して、口内、舌下を含む
経口、及び、直腸、鼻、膣、皮膚下、筋肉内、静脈内等
の非経口経路の何れかによって投与される。投与経路
は、例えば被投薬者の年齢、体重、性別、治療すべき症
状の性質、及びその軽重等に応じて適宜選ばれる。

【００５３】ウイルス性感染症の治療または予防に要す
る本発明のプリンヌクレオシド誘導体の使用量は、例え
ば治療すべき症状の軽重や被投薬者の年齢等の幾つかの
因子によって左右される。しかしながら、一般には、各
症状に対して適した有効量は、体重１キログラム当たり
１〜２００ｍｇ／日の範囲内、特に、体重１キログラム
当たり１０〜１００ｍｇ／日の範囲とすることが好まし
い。

【００５４】この有効量を２回、３回、４回またはそれ
以上に分割した小容量を、１日を通じて適当な間隔で投
与することもできる。これらの投与は、１００から６０
０ｍｇの本発明の抗ウイルス剤を含む単位剤形として投
与しても良いが、有効量を連続点滴として投与すること
も可能である。

【００５５】

【発明の実施の形態】本発明のプリンヌクレオシド誘導
体は、還元されたプロリンのアミノ基及び１級アルコー
ル基をパラトルエンスルホニル基等で保護して得られた
化合物を、プリン誘導体とカップリング反応させること
よって合成され、抗ウイルス剤として有効である。

【００５６】

【発明の効果】本発明のプリンヌクレオシド誘導体は、
強力な電気陰性基であるスルホニル基をその分子内に有
するため、核酸塩基を部分構造として持ちながら、一般
の核酸系抗ウイルス剤に見られるようなリボース、デオ
キシリボース、ジデオキシリボースなどの糖部分を有し
ない、全く新しい構造を有する物質である。従って、従
来の抗ウイルス剤とは異なった作用機作によってＨＩＶ
の感染を防げることができ、ウイルスの治療または発症
予防に使用することができる。

【００５７】

【実施例】以下、本発明を実施例によって更に詳述する
が、本発明はこれによって限定されるものではない。
又、特に断らない限り、以下に記載する「％」は「重量
％」を意味する。

【００５８】実施例１．〔(S)-2,6-ジアミノ-9-(N-パラトルエンスルホニル−ピ
ロリジニル−２−メチル）−プリン〕の製造：１．(S)-2-ヒドロキシピロリジンの合成（第１製造工
程）：6.0g(156ミリモル) のLiAlH₄（リチウムアルミニ
ウムハイドライド）を500ml容の三つ口丸底フラスコに
入れ、脱水テトラヒドロフラン（最大含水量は0.005
％）を250ml 加え、１５分間オイルバス中で加熱還流し
た後、8.9g(100ミリモル) のＬ−プロリンを約０．２ｇ
ずつゆっくりと加えた。添加終了後、更に１時間還流し
た。

【００５９】薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）を用い
て反応が完了していることを確認した後、加熱をやめ、
２．８ｇ／１１ｍｌの水酸化カリウム水溶液を２０分掛
けてゆっくりと滴下し、更に２５分間還流した後直ちに
吸引濾過した。得られた濾液を３０℃で減圧濃縮した
後、真空乾燥したところ、薄黄色のオイル上物質が得ら
れた。その収率は９０％で、移動率（Ｒ_f値）は０．４
７ (ｎ−ブタノール：酢酸：水＝６：２：２）であっ
た。また、表１に示された該化合物のＮＭＲ測定結果に
よってその構造式が確認された。

【００６０】

【表１】 ────────────────────────¹ H-NMR(D₂O) δ(ppm) ¹³C-NMR(D₂O) δ(ppm) ──────────────────────── 1.33-1.42 (1H,m,Hc) 25.27 (Cd) 1.70-1.76 (2H,m,Hd) 28.19 (Cc) 1.82-1.90 (1H,m,Hc) 46.13 (Ce) 2.76-2.88 (2H,m,He) 59.70 (Cb) 3.12-3.19 (1H,m,Hb) 65.28 (Ca) 3.47-3.54 (2H,m,Ha) 4.85 (1H, s, Hf) ────────────────────────

【００６１】２．(S)-N-パラトルエンスルホニル -2-パ
ラトルエンスルホニルオキシ−メチルピロリジンの合成
（第２製造工程）：2.0g( 20ミリモル) の(S)-2-ヒドロ
キシピロリジンを100ml 容の三つ口丸底フラスコに入
れ、脱水ピリジン（最大含水量は0.005 ％）を10ml加
え、０℃でしばらく攪拌した。次に、塩化ｐ−トルエン
スルホニル11.7g(62ミリモル)/20ml脱水ピリジン溶液を
滴下した後、３０分間０℃下で攪拌した。

【００６２】薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）を用い
て反応が完了していることを確認した後、反応溶液を氷
水に加え、酢酸エチルで抽出した。ピリジンを１Ｎ−Ｈ
Ｃｌで抽出除去し、３０℃で減圧濃縮した後、分取ＴＬ
Ｃ（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：３）により精製し
たところ、白色の結晶が得られた。その収率は８５％
で、移動率（Ｒ_f値）は０．３１（酢酸：ｎ−ヘキサン
＝１：３）であった。また、表２に示された該化合物の
ＮＭＲ測定結果によって、その構造式が確認された。

【００６３】

【表２】

【００６４】３．(S)-2,6-ジアミノ-9-(N-パラトルエン
スルホニル−ピロリジニル−２−メチル）−プリンの合
成（第３製造工程）：80.3mg(0.54 ミリモル) の2,6-ジ
アミノプリン、145.7mg(1.06ミリモル) のK₂CO₃、及び
131mg(0.50ミリモル) の１８−クラウン−６を、50ml容
の三つ口丸底フラスコに入れ、脱水N,N-ジメチルホルム
アミド（以下ＤＭＦと略す）（最大含水量は0.005 ％）
を10ml加え、窒素雰囲気下の室温で１時間攪拌し、(S)-
N-パラトルエンスルホニル-2- パラトルエンスルホニル
オキシメチルピロリジン205.5mg(0.50ミリモル)/ 5mlＤ
ＭＦ溶液を室温下で滴下した後、８０℃で２時間攪拌し
た。

【００６５】薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）により
反応が完了していることを確認した後、ガラス管蒸留装
置により溶媒を留去し、分取ＴＬＣ(CH₂Cl₂:CH₃OH=9:1)
により精製した。その収率は６１．２％で、移動率（Ｒ
_f値）は０．６９(CH₂Cl₂:CH₃OH=9:1)であった。また、
表３に示された該化合物のＮＭＲ測定結果によって、そ
の構造式が確認された。尚、該化合物の旋光度〔α〕²⁵
は -91.0°(C=1.0,MeOH)で、FAB-MASSの値はそれぞれ38
8(M+1)と386(M-1)であった。

【００６６】

【表３】

【００６７】実施例２．〔(R)-2,6-ジアミノ-9-(N-パラトルエンスルホニル−ピ
ロリジニル−２−メチル）−プリン〕の製造：１．(R)-2-ヒドロキシピロリジンの合成（第１製造工
程）：原料のＬ−プロリンをＤ−プロリンに代えた他
は、実施例１の第１工程と全く同様にして、薄黄色でオ
イル状の(R)-2-ヒドロキシピロリジンを合成した。尚、
その収率は９０％で、移動率（Ｒ_f値）は０．４７（ｎ
−ブタノール：酢酸：水＝６：２：２）であった。又、
上記精製物の構造式を確認するために測定した¹Ｈ−Ｎ
ＭＲ（δ（ｐｐｍ）／Ｄ₂Ｏ）及び¹³Ｃ−ＮＭＲ（δ
（ｐｐｍ）／Ｄ₂Ｏ）の結果は、実施例１の第１工程で
得られた(S)-2-ヒドロキシピロリジンの結果と全く同じ
であった。

【００６８】２．(R)-N-パラトルエンスルホニル-2- パ
ラトルエンスルホニルオキシメチルピロリジンの合成
（第２製造工程）：原料の(S)-2-ヒドロキシピロリジン
を(R)-2-ヒドロキシピロリジンに代えた他は、実施例１
の第２製造工程と全く同様にして、白色結晶の(R)-N-パ
ラトルエンスルホニル-2- パラトルエンスルホニルオキ
シメチルピロリジンを合成した。尚、その収率は７７．
３％で、移動率（Ｒ_f値）は０．３１（酢酸：ｎ−ヘキ
サン＝１：３）であった。また、上記精製物の構造式を
確認するために測定した¹Ｈ−ＮＭＲ（δ（ｐｐｍ）／
ＣＤＣｌ₃）及び¹³Ｃ−ＮＭＲ（δ（ｐｐｍ）／ＣＤＣ
ｌ₃）の結果は、実施例１の第２製造工程で得られた
(S)-N-パラトルエンスルホニル-2- パラトルエンスルホ
ニルオキシメチルピロリジンの結果と全く同じであっ
た。

【００６９】３．(R)-2,6-ジアミノ-9-(N-パラトルエン
スルホニル−ピロリジニル−２−メチル）−プリンの合
成（第３製造工程）：原料の(S)-N-パラトルエンスルホ
ニル-2- パラトルエンスルホニルオキシメチルピロリジ
ンを(R)-N-パラトルエンスルホニル-2- パラトルエンス
ルホニルオキシメチルピロリジンに代えた他は、実施例
１の第３製造工程と全く同様にして(R)-2,6-ジアミノ-9
-(N-パラトルエンスルホニル−ピロリジニル−２−メチ
ル）−プリンを精製した。尚、その収率は５７．２％、
移動率（Ｒ_f値）は０．６９(CH₂Cl₂:CH₃OH=9:1)、該化
合物の旋光度〔α〕²⁵は +91.7°(C=1.0,MeOH)、更にFA
B-MASSの値はそれぞれ388(M+1)及び386(M-1)であった。

【００７０】実施例３．〔（±）−2,6-ジアミノ-9-(N-パラトルエンスルホニル
−ピロリジニル−２−メチル）−プリン〕の製造：１．（±）−2-ヒドロキシピロリジンの合成（第１製造
工程）：原料のＬ−プロリンを（±）−Ｄ，Ｌ−プロリ
ンに代えた他は、実施例１の第１製造工程と全く同様に
して、薄黄色でオイル状の（±）−2-ヒドロキシピロリ
ジンを合成した。尚、その収率は８７％で、移動率（Ｒ
_f値）は０．４７（ｎ−ブタノール：酢酸：水＝６：
２：２）であった。

【００７１】２．（±）−N-パラトルエンスルホニル-2
- パラトルエンスルホニルオキシメチルピロリジンの合
成（第２製造工程）：原料の(S)-2-ヒドロキシピロリジ
ンを（±）−2-ヒドロキシピロリジンに代えた他は、実
施例１の第２製造工程と全く同様にして、白色結晶の
（±）−N-パラトルエンスルホニル-2- パラトルエンス
ルホニルオキシメチルピロリジンを合成した。尚、その
収率は７０．０％で、移動率（Ｒ_f値）は０．３１（酢
酸：ｎ−ヘキサン＝１：３）であった。

【００７２】３．（±）−2,6-ジアミノ-9-(N-パラトル
エンスルホニル−ピロリジニル−２−メチル）−プリン
の合成（第３製造工程）：原料の(S)-N-パラトルエンス
ルホニル-2- パラトルエンスルホニルオキシメチルピロ
リジンを（±）−N-パラトルエンスルホニル-2- パラト
ルエンスルホニルオキシメチルピロリジンに代えた他
は、実施例１の第３製造工程と全く同様にして、（±）
−2,6-ジアミノ-9-(N-パラトルエンスルホニル−ピロリ
ジニル−２−メチル）−プリンを精製した。尚、その収
率は５２．０％、移動率（Ｒ_f値）は０．６９(CH₂Cl₂:
CH₃OH=9:1)で、FAB-MASSの値は388(M+1)であった。

【００７３】実施例４．〔（±）−2-アミノ-9-(N-パラトルエンスルホニルピロ
リジニルメチル）−プリン〕の製造：１．（±）−2-ヒドロキシピロリジンの合成（第１製造
工程）：原料のＬ−プロリンを（±）−Ｄ，Ｌ−プロリ
ンに代えた他は、実施例１の第１製造工程と全く同様に
して、薄黄色でオイル状の（±）−2-ヒドロキシピロリ
ジンを合成した。尚、その収率は９２％で、移動率（Ｒ
_f値）は０．４７（ｎ−ブタノール：酢酸：水＝６：
２：２）であった。

【００７４】２．（±）−N-パラトルエンスルホニル-2
- パラトルエンスルホニルオキシメチルピロリジンの合
成（第２製造工程）：原料の(S)-2-ヒドロキシピロリジ
ンを（±）−2-ヒドロキシピロリジンに代えた他は、実
施例１の第２製造工程と全く同様にして、白色結晶の
（±）−N-パラトルエンスルホニル-2- パラトルエンス
ルホニルオキシメチルピロリジンを合成した。尚、その
収率は８０．０％で、移動率（Ｒ_f値）は０．３１（酢
酸：ｎ−ヘキサン＝１：３）であった。

【００７５】３．（±）−2-アミノ-9-(N-パラトルエン
スルホニルピロリジニルメチル）−プリンの合成（第３
製造工程）：原料の80.3mg(0.54 ミリモル) の2,6-ジア
ミノプリンを72.5mg(0.54 ミリモル) の2-アミノプリン
に代え、第２製造工程で得られた（±）−N-パラトルエ
ンスルホニル-2- パラトルエンスルホニルオキシメチル
ピロリジンを用いた他は、実施例１の第３製造工程と全
く同様にして、（±）−2-アミノ-9-(N-パラトルエンス
ルホニル−ピロリジニル−２−メチル）−プリンを精製
した。尚、その収率は５５．０％、移動率（Ｒ_f値）は
０．７８(CH₂Cl₂:CH₃OH=9:1)で、FAB-MASSの値は374(M+
1)であった。

【００７６】実施例５．〔(S)-2-アミノ-9-(N-パラトルエンスルホニル−ピロリ
ジニルメチル)-プリン〕の製造：１．(S)-2-ヒドロキシピロリジンの合成（第１製造工
程）：実施例１の第１製造工程と全く同様にして、薄黄
色でオイル状の(S)-2-ヒドロキシピロリジンを合成し
た。尚、その収率は９０％で、移動率（Ｒ_f値）は０．
４７（ｎ−ブタノール：酢酸：水＝６：２：２）であっ
た。また、上記精製物の構造式を確認するために測定し
た¹Ｈ−ＮＭＲ（δ（ｐｐｍ）／Ｄ₂Ｏ）及び¹³Ｃ−Ｎ
ＭＲ（δ（ｐｐｍ）／Ｄ₂Ｏ）の結果は、実施例１の第
１製造工程で得られた(S)-2-ヒドロキシピロリジンの結
果と全く同じであった。

【００７７】２．(S)-N-パラトルエンスルホニル-2- パ
ラトルエンスルホニルオキシメチルピロリジンの合成
（第２製造工程）：実施例１の第２製造工程と全く同様
にして、白色結晶の(S)-N-パラトルエンスルホニル-2-
パラトルエンスルホニルオキシメチルピロリジンを合成
した。尚、その収率は８５．０％で、移動率（Ｒ_f値）
は０．３１（酢酸：ｎ−ヘキサン＝１：３）であった。
また、上記精製物の構造式を確認するために測定した¹
Ｈ−ＮＭＲ（δ（ｐｐｍ）／ＣＤＣｌ₃）及び¹³Ｃ−Ｎ
ＭＲ（δ（ｐｐｍ）／ＣＤＣｌ₃）の結果は、実施例１
の第２製造工程で得られた(S)-N-パラトルエンスルホニ
ル-2- パラトルエンスルホニルオキシメチルピロリジン
の結果と全く同じであった。

【００７８】３．(S)-2-アミノ-9-(N-パラトルエンスル
ホニル−ピロリジニル−２−メチル）−プリンの合成
（第３製造工程）：原料の80.3mg(0.54 ミリモル) の2,
6-ジアミノプリンを72.5mg(0.54 ミリモル) の2-アミノ
プリンに代えた他は、実施例１と全く同様にして、(S)-
2-アミノ-9-(N-パラトルエンスルホニル−ピロリジニル
−２−メチル）−プリンを精製した。尚、その収率は５
７．９％、移動率（Ｒ_f値）は０．７８(CH₂Cl₂:CH₃OH=
9:1)で、FAB-MASSの値は374(M+1)であった。また、表４
に表された、該化合物のＮＭＲ測定結果によってその構
造式が確認された。

【００７９】

【表４】

【００８０】実施例６．〔(R)-2-アミノ-9-(N-パラトルエンスルホニル−ピロリ
ジニルメチル)-プリン〕の製造：１．(R)-2-ヒドロキシピロリジンの合成（第１製造工
程）：実施例２の第１製造工程と全く同様にして、薄黄
色でオイル状の(R)-2-ヒドロキシピロリジンを合成し
た。尚、その収率は９０％で、移動率（Ｒ_f値）は０．
４７（ｎ−ブタノール：酢酸：水＝６：２：２）であっ
た。また、上記精製物の構造式を確認するために測定し
た¹Ｈ−ＮＭＲ（δ（ｐｐｍ）／Ｄ₂Ｏ）及び¹³Ｃ−Ｎ
ＭＲ（δ（ｐｐｍ）／Ｄ₂Ｏ）の結果は表５で示した通
りである。

【００８１】

【表５】 ────────────────────────¹ H-NMR(D₂O) δ(ppm) ¹³C-NMR(D₂O) δ(ppm) ──────────────────────── 1.33-1.41 (1H,m,Hc) 25.36 (Cd) 1.69-1.76 (2H,m,Hd) 28.28 (Cc) 1.82-1.88 (1H,m,Hc) 46.19 (Ce) 2.76-2.88 (2H,m,He) 59.77 (Cb) 3.11-3.18 (1H,m,Hb) 65.37 (Ca) 3.50-3.52 (2H,m,Ha) 4.83 (1H, s, Hf) ────────────────────────

【００８２】２．(R)-N-パラトルエンスルホニル-2- パ
ラトルエンスルホニルオキシ−メチルピロリジンの合成
（第２製造工程）：実施例２の第２製造工程と全く同様
にして、白色結晶の(R)-N-パラトルエンスルホニル-2-
パラトルエンスルホニルオキシメチルピロリジンを合成
した。尚、その収率は７７．３％で、移動率（Ｒ_f値）
は０．３１（酢酸：ｎ−ヘキサン＝１：３）であった。
また、上記精製物の構造式を確認するために測定した¹
Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ（ｐｐｍ）及び¹³Ｃ−ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣｌ₃）δ（ｐｐｍ）の結果は表６で示した通
りである。

【００８３】

【表６】

【００８４】３．(R)-2-アミノ-9-(N-パラトルエンスル
ホニル−ピロリジニル−２−メチル）−プリンの合成
（第３製造工程）：原料の80.3mg(0.54 ミリモル) の2,
6-ジアミノプリンを72.5mg(0.54 ミリモル) の2-アミノ
プリンに代えた他は、実施例２の第３製造工程と全く同
様にして、(S)-2-アミノ-9-(N-パラトルエンスルホニル
−ピロリジニル−２−メチル）−プリンを精製した。
尚、その収率は６１．０％、移動率（Ｒ_f値）は０．７
８(CH₂Cl₂:CH₃OH=9:1)で、FAB-MASSの値は373(M+1)であ
った。また、表７に表された、該化合物のＮＭＲ測定結
果によってその構造式が確認された。

【００８５】

【表７】

【００８６】実施例７．(S)-9-(N- パラトルエンスルホニルピロリジニルメチ
ル）−アデニンの合成：原料の2-アミノプリンをアデニ
ンに代えた他は、実施例１と全く同様にして、(S)-9-(N
- パラトルエンスルホニルピロリジニルメチル）−アデ
ニンを精製した。尚、その収率は５６％、移動率（Ｒ_f
値）は０．６１(CH₂Cl₂:CH₃OH=9:1)であった。また、表
８に表された、該化合物のＮＭＲ測定結果によってその
構造式が確認された。尚、該化合物の旋光度〔α〕²⁷は
-105.6°(DMSO)で、FAB-MASSの値は373(M+1)であった。

【００８７】

【表８】

【００８８】実施例８．(R)-9-(N- パラトルエンスルホニルピロリジニルメチ
ル）−アデニンの合成：原料の2-アミノプリンをアデニ
ンに代えた他は、実施例２と全く同様にして、(R)-9-(N
- パラトルエンスルホニルピロリジニルメチル）−アデ
ニンを精製した。尚、その収率は４５．３％、移動率
（Ｒ_f値）は０．６１(CH₂Cl₂:CH₃OH=9:1)であった。ま
た、表９に表された、該化合物のＮＭＲ測定結果によっ
てその構造式が確認された。尚、該化合物の旋光度
〔α〕²⁷は-104.3°(DMSO)で、FAB-MASSの値は373(M+1)
であった。

【００８９】

【表９】

【００９０】実施例９．(S)-6-クロロ-9-(N-パラトルエンスルホニルピロリジニ
ルメチル）−プリンの合成：原料の2-アミノプリンを6-
クロロプリンに代えた他は、実施例１と全く同様にし
て、(S)-6-クロロ-9-(N-パラトルエンスルホニルピロリ
ジニルメチル）−プリンを精製した。尚、その収率は１
３．３％、移動率（Ｒ_f値）は０．５９(CH₂Cl₂:CH₃OH=
99.5:0.5) であった。又、表１０に表された、該化合物
のＮＭＲ測定結果によってその構造式が確認された。
尚、FAB-MASSの値は393(M+1)であった。

【００９１】

【表１０】

【００９２】実施例１０．(S)-2-アミノ- 6-クロロ-9-(N-パラトルエンスルホニル
ピロリジニルメチル）−プリンの合成：原料の2-アミノ
プリンを2-アミノ- 6-クロロプリンに代えた他は、実施
例１と全く同様にして、(S)-2-アミノ- 6-クロロ-9-(N-
パラトルエンスルホニルピロリジニルメチル）−プリン
を精製した。尚、その収率は５０．７％、移動率（Ｒ_f
値）は０．５１(CH₂Cl₂:CH₃OH=9:1)であった。また、表
１１に表された、該化合物のＮＭＲ測定結果によってそ
の構造式が確認された。尚、FAB-MASSの値は408(M+1)で
あった。

【００９３】

【表１１】

【００９４】実施例１１．(S)-2-アミノ6-メトキシ-9-(N-パラトルエンスルホニル
ピロリジニルメチル）−プリンの合成：原料の2-アミノ
プリンを2-アミノ- 6-メトキシプリンに代えた他は、実
施例１と全く同様にして、(S)-2-アミノ6-メトキシ-9-
(N-パラトルエンスルホニルピロリジニルメチル）−プ
リンを精製した。尚、その収率は４６．５％、移動率
（Ｒ_f値）は０．５３(CH₂Cl₂:CH₃OH=9:1)であった。ま
た、表１２に表された、該化合物のＮＭＲ測定結果によ
ってその構造式が確認された。尚、FAB-MASSの値は404
(M+1)であった。

【００９５】

【表１２】

【００９６】実施例１２．(R)-6-クロロ-9-(N-パラトルエンスルホニルピロリジニ
ルメチル）−プリンの合成：原料の2-アミノプリンを6-
クロロプリンに代えた他は、実施例１と全く同様にし
て、(R)-6-クロロ-9-(N-パラトルエンスルホニルピロリ
ジニルメチル）−プリンを精製した。尚、その収率は２
６．８％、移動率（Ｒ_f値）は０．５９(CH₂Cl ₂:CH₃OH=
99.5:0.5) であった。又、表１３に表された、該化合物
のＮＭＲ測定結果によってその構造式が確認された。
尚、FAB-MASSの値は393(M+1)であった。

【００９７】

【表１３】

【００９８】実施例１３．(R)-2-アミノ6-クロロ-9-(N-パラトルエンスルホニルピ
ロリジニルメチル）−プリンの合成：原料の2-アミノプ
リンを2-アミノ- 6-クロロプリンに代えた他は、実施例
２と全く同様にして、(R)-2-アミノ6-クロロ-9-(N-パラ
トルエンスルホニルピロリジニルメチル）−プリンを精
製した。尚、その収率は４７．３％、移動率（Ｒ_f値）
は０．５１(CH₂Cl₂:CH₃OH=9:1)であった。また、表１４
に表された、該化合物のＮＭＲ測定結果によってその構
造式が確認された。尚、FAB-MASSの値は408(M+1)であっ
た。

【００９９】

【表１４】

【０１００】実施例１４．(R)-2-アミノ6-メトキシ-9-(N-パラトルエンスルホニル
ピロリジニルメチル）−プリンの合成：原料の2-アミノ
プリンを2-アミノ- 6-メトキシプリンに代えた他は、実
施例２と全く同様にして、(R)-2-アミノ6-メトキシ-9-
(N-パラトルエンスルホニルピロリジニルメチル）−プ
リンを精製した。尚、その収率は５０．２％、移動率
（Ｒ_f値）は０．５３(CH₂Cl₂:CH₃OH=9:1)であった。ま
た、表１５に表された、該化合物のＮＭＲ測定結果によ
ってその構造式が確認された。尚、FAB-MASSの値は404
(M+1)であった。

【０１０１】

【表１５】

【０１０２】実施例１５．(S)-9-(N- パラトルエンスルホニル−ピロリジニルメチ
ル）−プリンの合成：原料の２−アミノプリンをプリン
に代えた他は、実施例１と全く同様にして、(S)-9-(N-
パラトルエンスルホニル−ピロリジニルメチル）−プリ
ンを精製した。尚、その収率は５０．３％、移動率（Ｒ
_f値）は０．５５(CH₂Cl₂:CH₃OH=95:5) で、FAB-MASSの
値は358(M+1)であった。また、表１６に示された、該化
合物のＮＭＲ測定結果によってその構造式が確認され
た。

【０１０３】

【表１６】

【０１０４】実施例１６．(R)-9-(N- パラトルエンスルホニル−ピロリジニルメチ
ル）−プリンの合成：原料の２−アミノプリンをプリン
に代えた他は、実施例２と全く同様にして、(R)-9-(N-
パラトルエンスルホニル−ピロリジニルメチル）−プリ
ンを精製した。尚、その収率は５０．３％、移動率（Ｒ
_f値）は０．５５(CH₂Cl₂:CH₃OH=95:5) で、FAB-MASSの
値は358(M+1)であった。また、表１７に示された、該化
合物のＮＭＲ測定結果によってその構造式が確認され
た。

【０１０５】

【表１７】

【０１０６】実施例１７．(S)-2,6-ジクロロ-9-(N-パラトルエンスルホニル−ピロ
リジニルメチル）−プリンの合成：原料の２−アミノプ
リンを2,6-ジクロロプリンに代えた他は、実施例１と全
く同様にして、(S)-2,6-ジクロロ-9-(N-パラトルエンス
ルホニル−ピロリジニルメチル）−プリンを精製した。
尚、その収率は２３．０％、移動率（Ｒ_f値）は０．６
３(CH₂Cl₂:CH₃OH=99.5:0.5) で、FAB-MASSの値は484(M+
1)であった。

【０１０７】実施例１８．(S)-6-ヨード-9-(N-パラトルエンスルホニル−ピロリジ
ニルメチル）−プリンの合成：原料の２−アミノプリン
を6-ヨードプリンに代えた他は、実施例１と全く同様に
して、(S)-6-ヨード-9-(N-パラトルエンスルホニル−ピ
ロリジニルメチル）−プリンを精製した。尚、その収率
は２３．０％、移動率（Ｒ_f値）は０．６３(CH₂Cl₂:CH
₃OH=99.5:0.5) で、FAB-MASSの値は484(M+1)であった。

【０１０８】実施例１９．(S)-6-シアノ-9-(N-パラトルエンスルホニル−ピロリジ
ニルメチル）−プリンの合成：原料の２−アミノプリン
を6-シアノプリンに代えた他は、実施例１と全く同様に
して、(S)-6-シアノ-9-(N-パラトルエンスルホニル−ピ
ロリジニルメチル）−プリンを精製した。尚、その収率
は２５．０％、移動率（Ｒ_f値）は０．６２(CH₂Cl₂:CH
₃OH=9:1)で、FAB-MASSの値は383(M+1)であった。

【０１０９】実施例２０．(S)-6-ヒドロキシ-9-(N-パラトルエンスルホニル−ピロ
リジニルメチル）−プリンの合成：40mg(0.1m mol)の
(S)-6-クロロ-9-(N-パラトルエンスルホニル−ピロリジ
ニルメチル）−プリンを、１Ｎの塩酸中に加えて３時間
還流した。反応終了後、４０％のＫＯＨ水溶液で中和し
た後、ロータリー・エバポレーターによって濃縮した。
次いで、アセトニトリルと水の混合溶媒（１：１）を用
いてＨＰＬＣで精製し、(S)-6-ヒドロキシ-9-(N-パラト
ルエンスルホニル−ピロリジニルメチル）−プリンを合
成した。収率は５８％であった。

【０１１０】実施例２１．(S)-2-アミノ-6- ヒドロキシ-9-(N-パラトルエンスルホ
ニル−ピロリジニルメチル）−プリンの合成：原料の
(S)-6-クロロ-9-(N-パラトルエンスルホニル−ピロリジ
ニルメチル）−プリンを(S)-6-ヒドロキシ-9-(N-パラト
ルエンスルホニル−ピロリジニルメチル）−プリンに代
えた他は、実施例２０と全く同様にして、(S)-2-アミノ
-6- ヒドロキシ-9-(N-パラトルエンスルホニル−ピロリ
ジニルメチル）−プリンを精製した。尚、その収率は６
５％であった。

【０１１１】実施例２２．抗ＨＩＶ試験：ＨＩＶ−１（ヒトエイズウイルス株（Ｉ
ＩＩＢ））に感染させた、１×１０⁴個の白血球の増殖
細胞（ＭＴ−４細胞）と非感染のＭＴ−４細胞を、種々
の濃度のサンプル１、２及び３と共に、それぞれ９６穴
のマイクロプレートの各穴に加え、３７℃のＣＯ₂イン
キュベーター中で５日間培養した。各穴中に含まれる内
容物から、マイクロプレート上の穴を、以下の４種に類
別することができる。Ａ：ＨＩＶに感染したＭＴ−４細胞のみＢ：ＨＩＶに感染させていないＭＴ−４細胞のみＣ：ＨＩＶに感染したＭＴ−４細胞と本発明の抗ＨＩＶ
剤Ｄ：ＨＩＶに感染させていないＭＴ−４細胞と本発明の
抗ＨＩＶ剤

【０１１２】これらの培養細胞に、3-(4,5- ジメチル-2
- チアゾリル)-2,5-ジフェニル-2H-テトラゾリウムブ
ロマイド（以下「ＭＴＴ」と略する）を加え、更に、２
時間培養を続けた。この間に、生細胞に取り込まれたＭ
ＴＴは、細胞中のミトコンドリアが有する酵素によって
還元され、青紫色の水に不溶性の色素(formazan)を形成
した。

【０１１３】次いで、５％のポリエチレングリコールア
ルキルフェニルエーテル（ＴｒｉｔｏｎＸ−１００：
シグマ社製の商品名）を含む塩酸酸性２−プロピルアル
コール溶液を添加して、前記生成した色素を可溶化さ
せ、５９５ｎｍにおける特異的吸光度と６５５ｎｍにお
ける特異的吸光度をマイクロプレート・リーダー（ＢＩ
Ｏ−ＲＡＤモデル３５５０）により測定し、前記した４
組の培養細胞Ａ〜Ｄにおける吸光度の差（ＯＤａ、ＯＤ
ｂ、ＯＤｃ及びＯＤｄ）を求めた。

【０１１４】得られた数値から、下記に表される式を用
いてサンプル１、２及び３の抗ＨＩＶアッセイを表す、
５０％細胞死阻止濃度（ＥＣ₅₀値）及び５０％細胞毒性
濃度（ＣＣ₅₀値）並びに治療係数ＳＩ値（ＳＩ値＝ＣＣ
₅₀値／ＥＣ₅₀値）を算出した結果は、表１８に示した通
りである。ＥＣ₅₀＝（ＯＤｂ−ＯＤｃ）／（ＯＤｂ−ＯＤａ）ＣＣ₅₀＝（ＯＤｂ−ＯＤｄ）／（ＯＤｂ−ＯＤａ）

【０１１５】

【表１８】

【０１１６】表１８から明らかなように、実施例１、
３、４及び５では、ＥＣ₅₀値（ＭＴＴアッセイ）がそれ
ぞれ６．１μｇ／ミリリットル、１３．５μｇ／ミリリ
ットル、１２．８μｇ／ミリリットル及び５．９μｇ／
ミリリットルという低濃度で抗ＨＩＶ効果を示したこと
から、ＡＩＤＳやＡＲＣの治療薬として有効であること
が分かった。更に、実施例２は活性が弱く、ＥＣ₅₀値こ
そ示さなかったが、５０μｇ／ミリリットル付近でＥＣ
₃₀（ＨＩＶ感染細胞を未投薬時より３０％だけ回復させ
る効果）を示す穏やかな効果を持っていた。

【０１１７】実施例２３．錠剤の製造：活性成分をポビドンの溶液で湿式粒化した
後ステアリン酸マグネシウムを加えて圧縮することによ
り、下記表１９に示した成分を有する錠剤Ａ及びＢを調
製した。

【表１９】＊：株式会社日本薬局方の商品名

【０１１８】実施例２４．カプセル製剤の製造：表２０に示す成分を混合し、二部
分硬質ゼラチンカプセルに詰めることによりカプセル製
剤Ｃ及びＤを調製した。

【表２０】

【０１１９】実施例２５．注射用製剤の製造：活性成分０．２ｇを、発熱物質を含
まないリン酸塩緩衝液（ｐＨ７．０）に３５〜４０℃の
温度下で溶かし、更に全体が１０ｍｌとなるまで前記緩
衝液を補充した後、無菌ミクロポアフィルターを通して
無菌の１０ｍｌ黄褐色ガラス瓶（型１）中に濾過し、無
菌の蓋及びオーバーシールを用いて封じ、注射用製剤Ｅ
を調製した。

【０１２０】実施例２６．シロップ用製剤の製造：安息香酸ナトリウム１０ｍｇを
純水２ｍｌに溶かし、次いでソルビトール溶液１５００
ｍｇ、活性成分２２０ｍｇを加えた。これと別個に、グ
リセリン２０００ｍｇにシクロデキストリン７０ｍｇを
分散させた溶液を調製した。これら二つの溶液を混合
し、全体量が５．０ｍｌとなるまで純水を補充した後、
無菌化保存してシロップ用製剤Ｆを調製した。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者村上邦睦山口県岩国市飯田町２−８−１日本製紙株式会社岩国技術研究所内

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】下記化１で表されたプリンヌクレオシド
誘導体、又は、その塩。【化１】但し、式中のＲ₁は水素原子、アミノ基、水酸基、ハロ
ゲン原子、又はメトキシ基、Ｒ₂は水素原子、アミノ
基、ハロゲン原子、Ｒ₃は水素原子、又はアミノ基を表
わす。また、式中の＊は不斉炭素を表わす。
【請求項２】プリンヌクレオシド誘導体が（±)-2,6-
ジアミノ-9-(N-パラトルエンスルホニル−ピロリジニル
−２−メチル）−プリンである、請求項１に記載された
プリンヌクレオシド誘導体、又は、その塩。
【請求項３】プリンヌクレオシド誘導体が(S)-2,6-ジ
アミノ-9-(N-パラトルエンスルホニル−ピロリジニル−
２−メチル）−プリンである、請求項２に記載されたプ
リンヌクレオシド誘導体、又は、その塩。
【請求項４】プリンヌクレオシド誘導体が（±)-2-ア
ミノ-9-(N-パラトルエンスルホニル−ピロリジニル−２
−メチル）−プリンである、請求項１に記載されたプリ
ンヌクレオシド誘導体、又は、その塩。
【請求項５】プリンヌクレオシド誘導体が(S)-2-アミ
ノ-9-(N-パラトルエンスルホニル−ピロリジニル−２−
メチル）−プリンである、請求項４に記載されたプリン
ヌクレオシド誘導体、又は、その塩。
【請求項６】請求項１に記載されたプリンヌクレオシ
ド誘導体及びその塩の中から選択された少なくとも１
種、並びに、少なくとも１種の製薬上容認しうる担体か
らなる抗ウイルス剤。
【請求項７】請求項１に記載されたプリンヌクレオシ
ド誘導体及びその塩の中から選択された少なくとも１
種、並びに、少なくとも１種の製薬上容認しうる担体か
らなる抗レトロウイルス剤。
【請求項８】請求項１に記載されたプリンヌクレオシ
ド誘導体及びその塩の中から選択された少なくとも１
種、並びに、少なくとも１種の製薬上容認しうる担体か
らなる抗ＨＩＶ剤。
【請求項９】プロリン、プリン誘導体、及びパラトル
エンスルホニルクロライドを原料として用い、下記化２
で表される工程によって合成することを特徴とする、請
求項１に記載されたプリンヌクレオシド誘導体の製造方
法。【化２】但し、式中のＲ₁は水素原子、アミノ基、水酸基、ハロ
ゲン原子、又はメトキシ基、Ｒ₂は水素原子、アミノ
基、ハロゲン原子、Ｒ₃は水素原子、又はアミノ基を表
わす。また、式中の＊は不斉炭素を表わす。
【請求項１０】プリン誘導体が2,6-ジアミノプリンで
ある、請求項９に記載された、（±)-2,6-ジアミノ-9-
(N-パラトルエンスルホニル−ピロリジニル−２−メチ
ル）−プリンの製造方法。
【請求項１１】プロリンがＬ−プロリンである、請求
項１０に記載された、(S)-2,6-ジアミノ-9-(N-パラトル
エンスルホニル−ピロリジニル−２−メチル）−プリン
の製造方法。
【請求項１２】プリン誘導体が2-アミノプリンであ
る、請求項９に記載された、（±)-2-アミノ-9-(N-パラ
トルエンスルホニル−ピロリジニル−２−メチル）−プ
リンの製造方法。
【請求項１３】プロリンがＬ−プロリンである、請求
項１２に記載された、(S)-2-アミノ-9-(N-パラトルエン
スルホニル−ピロリジニル−２−メチル）−プリンの製
造方法。