JPH09176014A

JPH09176014A - 抗真菌性外用組成物

Info

Publication number: JPH09176014A
Application number: JP33871595A
Authority: JP
Inventors: Noriko Yonetani; 典子米谷; Hiroyuki Kinoshita; 裕之木下; Hitoshi Hasegawa; 斉長谷川
Original assignee: Taiho Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Taiho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1995-12-26
Filing date: 1995-12-26
Publication date: 1997-07-08
Anticipated expiration: 2015-12-26
Also published as: JP3793596B2

Abstract

(57)【要約】【解決手段】イミダゾール系抗菌性物質又はその塩及
びトルナフタートを有効成分として含有する抗真菌性外
用組成物。【効果】イミダゾール系抗真菌性物質とトルナフター
トを併用することにより、顕著な相乗作用を示し、低用
量で優れた抗真菌作用を有し、例えば手・足白癬、たむ
し（体部白癬）、いんきんたむし（股部白癬）、しらく
も（頭部白癬）等のいわゆる水虫の治療剤として有用で
ある。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は広範囲の真菌類に対
し優れた抗菌作用を示す新規な抗真菌性外用組成物に関
する。

【０００２】

【従来の技術】水虫は、皮膚角質層に水虫菌が寄生し、
そこで増殖するために生じる皮膚疾患である。水虫には
手足の指の間や裏にできる手・足白癬、「たむし」とい
う俗名で知られる体部白癬に他の、「いんきんたむし
（股部白癬）」や「しらくも（頭部白癬）」なども含ま
れる。一般に言われる水虫菌は単細胞真菌である酵母と
多細胞真菌であるカビのことを指しており、前者の代表
がカンジダ菌、後者の代表がトリコファイトン（Tricho
phyton）属菌種、いわゆる白癬菌である。これら水虫菌
は皮膚角質層を分解する酵素を分泌し、その分解産物を
栄養源として生育する。そして、角質層内で水虫菌が増
えると生体防御機構としての炎症応答を惹起し、浸潤、
発赤、かゆみなどの症状となって現在も多くの人を悩ま
せている。

【０００３】外用抗真菌剤として古くから知られている
ものにトルナフタートがあるが、これは白癬菌に対して
抗菌効果があるが、その他の真菌類、例えばカンジダ菌
についてはほとんど効果がない。しかも、アセトン、ク
ロロホルム、メチルエチルケトン等の溶剤には可溶であ
るが、水及びその他の有機溶媒には難溶であるため、皮
膚へ充分浸透させるだけの薬剤濃度とし難い、又は有機
溶剤による皮膚刺激性が生じ、使用しづらいといった欠
点がある。

【０００４】近年、外用抗真菌剤として広く臨床の場で
利用されているものに、ミコナゾール、エコナゾール、
イソコナゾール等のイミダゾール系抗真菌剤がある。イ
ミダゾール系抗真菌剤は、真菌類全般にわたって抗菌活
性が認められるものの、白癬菌に対しては抗菌活性が弱
く静菌的な作用であるため、治療に長期を要し、完治し
たように見えても再発を繰り返す場合があり、満足すべ
き効果は得られていない。一方、殺菌的効果を得るため
に薬剤を高濃度に配合すると、皮膚に対する刺激性等の
副作用及び毒性が問題となる。イミダゾール系抗真菌剤
の抗菌活性向上のために、ピロールニトリンとの併用に
よる技術（特開昭61-56127号公報）や、アリールメチル
アミン系抗真菌剤との併用による技術（特開平1-93525
号公報）が知られているが、これらの技術は両抗真菌性
物質の併用による効果として、真菌類のうちのカンジダ
・アルビカンス、アスペルギルス・オリザエ、スタヒロ
コッカス・エピデルミディス等の主として白癬菌以外に
対しての効果しか示されていない。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】従って、本発明の目的
は、従来用いられているイミダゾール系抗真菌剤及びト
ルナフタートの上記の欠点を解消すること、すなわちイ
ミダゾール系抗真菌剤の広い抗菌スペクトルを保持しつ
つ、白癬菌に対し低濃度で優れた効果を有する新規な抗
真菌性外用組成物を提供することにある。

【０００６】

【課題を解決するための手段】斯かる実情において、本
発明者らは鋭意検討した結果、イミダゾール系抗真菌性
物質とトルナフタートを併用した組成物が併用に基づく
顕著な相乗効果を発揮することを見い出し、本発明を完
成するに至った。

【０００７】すなわち、本発明は、イミダゾール系抗真
菌性物質又はその塩及びトルナフタートを有効成分とし
て含有する抗真菌性外用組成物を提供するものである。

【０００８】

【発明の実施の形態】本発明におけるイミダゾール系抗
真菌性物質としては、例えばクロトリマゾール［アルツ
ナイミッテルホルシュルング（Arzneim.-Forsh.）２
２巻１２８０頁（１９７２年）］、ミコナゾール［アル
ツナイミッテルホルシュルング（Arzneim.-Forsh.）
２１巻２５６頁（１９７１年）］、エコナゾール［アル
ツナイミッテルホルシュルング（Arzneim.-Forsh.）
２５巻２２４頁（１９７５年）］、イソコナゾール［ア
ルツナイミッテルホルシュルング（Arzneim.-Fors
h.）２９巻１３４４頁（１９７９年）］、チオコナゾー
ル［アンチミクロバイアルエージェントケモセラピー
（Antimicrobial Agents Chemotherapy）１５巻５９７
〜６０２頁（１９７９年）］、スルコナゾール［「真菌
と真菌症」２３巻３１４〜３１７頁（１９８２年）］、
オキシコナゾール［アルツナイミッテルホルシュルング
（Arzneim.-Forsh.）３２巻１７〜２４頁（１９８２
年）］、クロコナゾール［ジャーナルオブメディシ
ナルケミストリー（J. Med. Chem.）２６巻７６８〜
７７０頁（１９８３年）］、ビホナゾール［アルツナイ
ミッテルホルシュルング（Arzneim.-Forsh.）３３巻
５１７〜５２４頁（１９８３年）］、ブトコナゾール
［ジャーナルオブメディシナルケミストリー（J.
Med. Chem.）２１巻８４０頁（１９７８年）］、フェン
チコナゾール［アルツナイミッテルホルシュルング
（Arzneim.-Forsh.）３１巻２１２７頁（１９８１
年）］、ジノコナゾール［ジャーナルオブメディシ
ナルケミストリー（J. Med. Chem.）２６巻４４２〜
４４５頁（１９８３年）］、ケトコナゾール［ジャーナ
ルオブメディシナルケミストリー（J. Med. Che
m.）２２巻１００３〜１００５頁（１９７９年）］など
が挙げられ、好ましくは、エコナゾール、ミコナゾー
ル、チオコナゾール又はイソコナゾールであり、より好
ましくはエコナゾールである。また、これらのイミダゾ
ール系抗真菌性物質はそれらの塩の形で用いてもよく、
そのような塩としては、特に限定されないが、例えば、
塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、酢酸塩等が挙げら
れる。

【０００９】本発明組成物において、イミダゾール系抗
真菌性物質又はその塩とトルナフタートの配合割合は特
に限定されないが、好ましくは重量比で１：２０〜１
０：１、より好ましくは１：１０〜４：１、さらに好ま
しくは１：２〜２：１であるが、対象となる病原菌等に
より適宜増減することができる。

【００１０】本発明組成物の剤型は特に限定されず、公
知の外用抗真菌薬剤と同様の各種剤型、使用方法で用い
られ、例えば液剤、エアゾール剤、ゲル剤、クリーム
剤、粉剤、軟膏剤、貼付剤などとして用いることができ
る。

【００１１】これらの製剤中、イミダゾール系抗真菌性
物質又はその塩とトルナフタートからなる混合物の含有
割合は特に限定されないが、 0.01 〜 50 重量％が好ま
しく、 0.01 〜 10 重量％とするのが特に好ましい。

【００１２】また、本発明組成物における有効成分の投
与量は剤型、両有効成分の含有割合、治療対象となる起
因菌の種類、症状等に応じて適宜増減されるが、通常0.
1 〜500mg／kg／日、好ましくは１〜 50mg／kg／日の範
囲で投与される。

【００１３】さらに、本発明組成物には有効成分のイミ
ダゾール系抗真菌性物質及びトルナフタートのほかに例
えば、ジフェンヒドラミン、塩酸ジフェニルピラリン、
リドカイン、クロタミトン、テシット、アミノ安息香酸
エチル、ジブカイン、サリチル酸メチル、メントール、
カンフル、ラウロマクロゴール、グリチルレチン酸、グ
リチルリチン酸、アズレン又はその塩などの鎮痒、消
炎、鎮痛又は局所麻酔剤；塩化ベンザルコニウム、クロ
ルヘキシジン、塩化デカリニウム、レゾルシン、フェノ
ール、テゴー５１、クロロブタノール、ヨード、ホウ
酸、トリアセチルアンモニウムペンタクロロフェネート
又はその塩等の殺菌剤；サリチル酸、ジエチルセバゲー
ト、尿素、イオウ等の角質軟化浸透剤；塩化亜鉛、アラ
ントイン、ジヒドロキシアルミニウム又はその塩等の収
斂剤又は修復剤などを適宜配合してもよい。

【００１４】本発明組成物は慣用の方法により各種の基
剤、担体を配合して前記のような各種の剤型に製剤化す
ることができる。例えば、液体の担体としては、水、低
級アルコール、エチレングリコール、グリセリン類、そ
の他の各種溶剤が挙げられる。

【００１５】エアゾールの担体としては、例えば、上記
のような液剤の担体とフレオンガス、液化プロパンガス
等を配合して使用することができる。

【００１６】ゲル基剤としては、例えば、上記のような
液剤の担体とゲル生成剤を組み合わせたものが使用で
き、該ゲル生成剤としては、例えば、カルボキシビニル
ポリマーと有機アミンもしくは水酸化ナトリウム水溶液
などの塩基の組み合わせ又はヒドロキシプロピルセルロ
ースなどのセルロースエーテル、アルギン酸ナトリウ
ム、アルギン酸プロピレングリコール等が挙げられる。

【００１７】クリーム基剤としては、非イオン性界面活
性剤のような乳化剤と、ゲル基剤、軟膏基剤及び／又は
水性基剤を組み合わせて使用することができる。

【００１８】粉剤の基剤としては、例えば、炭酸カルシ
ウム、リン酸カルシウム、乳糖、澱粉、ゼラチン、ヒド
ロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル
セルロース、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸
アルミニウム、タルク、シリコン等の不活性な希釈剤、
造粒剤、分散剤、結合剤等を単独又は組み合わせて使用
することができる。

【００１９】軟膏基剤としては、落花生油、オリーブ
油、ゴマ油、ヤシ油、パラフィン油、ラノリン、ワセリ
ン、酸化亜鉛、ビーズワックス、マクロゴール、ステア
リルアルコール、セタノール、プロピレングリコール、
脂肪酸、脂肪酸エステル類等を単独又は組み合わせて使
用することができる。

【００２０】貼付剤の基剤としては、シリコン系、アク
リル系、ゴム系等の粘着剤に適当な可塑剤、分散剤、溶
剤等を単独又は組み合わせて使用することができる。

【００２１】さらに、本発明の抗真菌性外用組成物は、
上記のような基剤、添加物の他に、慣用の溶解補助剤、
安定化剤、保湿剤、防腐剤などを組み合わせて配合する
こともできる。これらの各種の製剤は慣用の方法で調製
することができ、例えば、第十二改正日本薬局方に記載
の方法と同様にして製造することができる。

【００２２】本発明の抗真菌性外用組成物は、例えば、
手・足白癬、たむし（体部白癬）、いんきんたむし（股
部白癬）、しらくも（頭部白癬）等のいわゆる水虫の治
療に優れた効果を示す。

【００２３】

【実施例】以下、本発明を実施例により更に具体的に説
明するが、これは単に例示であって、本発明を制限する
ものではない。

【００２４】本発明の抗真菌性外用組成物の効果を試験
例により説明する。（試験例１）試験菌として、下記に示す白癬菌に対する
トルナフタート(T)単独、硝酸エコナゾール(E)単独、ト
ルナフタート(T)と硝酸エコナゾール(E)の下記組成の混
合物の抗菌活性を調べた。結果を表１に示した。更に、
トリコファイトン・メンタグロファイテス MTU-19005に
おけるトルナフタートと硝酸エコナゾールとの併用効果
をチェッカーボード法を用いて検討した。結果を表２に
示した。

【００２５】トリコファイトン・メンタグロファイテス
MTU-19005 トリコファイトン・ルブルム IFO-5467 トリコファイトン・メンタグロファイテス IFO-7522

【００２６】(1) 被検薬物の調製組成Ａ：T(100mg)を50mlのジメチルスルホキシドに溶解
した後、その1mlをとりジメチルスルホキシド9mlと混合
し、液Ａを製した。組成Ｂ：E(100mg)を50mlのジメチルスルホキシドに溶解
した後、その1mlをとり滅菌水9mlと混合し、液Ｂを製し
た。組成Ｃ：上記で得た液ＡとＢとを容量比で１：４の割合
に混合して液Ｃを製した。組成Ｄ：上記で得た液ＡとＢとを容量比で１：２の割合
に混合して液Ｄを製した。組成Ｅ：上記で得た液ＡとＢとを容量比で１：１の割合
に混合して液Ｅを製した。組成Ｆ：上記で得た液ＡとＢとを容量比で２：１の割合
に混合して液Ｆを製した。組成Ｇ：上記で得た液ＡとＢとを容量比で８：１の割合
に混合して液Ｇを製した。

【００２７】(2) 試験方法上記液Ａ〜Ｇをそれぞれ希釈し、サブロー寒天培地と混
合することにより各種濃度の寒天平板を作製した。この
各種濃度の寒天平板に試験菌株を接種し、25゜で１週間
培養した後、各試験菌の発育が阻止される最小発育阻止
濃度(MIC：μg/ml)を求めた。結果を表１に示した。ま
た、本発明の抗真菌性外用組成物の相乗作用を表す指標
として一般的に用いられるＦＩＣインデックス値を次の
計算式により求めた。その結果を表１に示した。

【００２８】

【数１】

【００２９】（式中、ａは組成ＡのMIC、ｂは組成ＢのM
IC、ｃは組成Ａと組成Ｂの混合組成物のMIC、ｄは組成
Ａと組成Ｂの混合組成物中の両者の合計容量に対する組
成Ａの割合、ｅは組成Ａと組成Ｂの混合組成物中の両者
の合計容量に対する組成Ｂの割合を各々示す。）

【００３０】

【表１】

【００３１】

【表２】

【００３２】一般に、ＦＩＣインデックスが1.0以下で
あれば相乗作用があると認められているが、表１に示す
とおり、トルナフタートと硝酸エコナゾールとを配合し
た抗真菌組成物のＦＩＣインデックスはいずれの試験例
においても1.0以下であり、本発明によるトルナフター
トとイミダゾール系抗真菌性物質との組成物が白癬菌類
に対して相乗作用を有することが明らかである。また、
表２からもトルナフタートと硝酸エコナゾールの間には
併用による顕著な相乗効果が認められる。

【００３３】（試験例２）試験菌として、白癬菌以外の
下記菌類についてトルナフタート(T)単独、硝酸エコナ
ゾール(E)単独、トルナフタート(T)と硝酸エコナゾール
(E)の１：２混合物の抗菌活性を調べた。結果を表３に
示した。

【００３４】カンジダシュウドトロピカリス（Candid
a pseudotropicalis） Y06-01 カンジダクルセイ（Candida krusei） IFO-0011 クリプトコッカスネオフォーマンス（Cryptococcus n
eoformans） KF-33

【００３５】(1) 被検薬物の調製組成Ａ：T(20mg)を20mlのジメチルスルホキシドに溶解
した後、その0.5mlをとりジメチルスルホキシド4.5mlと
混合し、液Ａを製した。組成Ｂ：E(20mg)を20mlのジメチルスルホキシドに溶解
した後、その0.5mlをとり滅菌水4.5mlと混合し、液Ｂを
製した。組成Ｃ：上記で得た液ＡとＢとを容量比で１：２の割合
に混合して液Ｃを製した。

【００３６】(2) 試験方法上記のようにして得られた液Ａ〜Ｃをそれぞれ希釈し、
試験例１と同じ条件で試験を行った。

【００３７】

【表３】

【００３８】表３の結果より、該配合組成物は硝酸エコ
ナゾールの広い抗菌スペクトルを保持していることが認
められる。

【００３９】次に、本発明の配合剤について、好ましい
態様を挙げるが、本発明はこれに限定されるものではな
く、種々の製剤技術上の応用、例えば第三成分の添加、
製造工程の改良等も適用することができる。

【００４０】実施例１

【００４１】

【表４】

【００４２】トルナフタート4.0gと硝酸エコナゾール8.
0gを白色ワセリン788.0g、スクワラン120.0g、コレステ
ロール80.0gに加温して溶解し、攪拌して均一にするこ
とにより、軟膏剤を製造した。

【００４３】実施例２

【００４４】

【表５】

【００４５】トルナフタート5.0gと硝酸エコナゾール5.
0gを白色ワセリン200.0g、セトステアリルアルコール4
0.0g、セスキオレイン酸ソルビタン50.0g、ポリソルベ
ート6060.0g、モノステアリン酸グリセリン20.0gの混合
物に加温して溶解し、均一に混合する。一方、プロピレ
ングリコール100.0gを精製水520.0gに加温して溶解し、
均一に混合した後、先の主薬溶解液に加えて乳化し、均
一に溶解することにより、クリーム剤を製造した。

【００４６】実施例３

【００４７】

【表６】

【００４８】トルナフタート8.0gと硝酸エコナゾール4.
0gをマクロゴール400 100.0 g、プロピレングリコール
60.0g、アジピン酸ジイソプロピル 20.0g、エタノール
400.0gに溶解し、カルボキシビニルポリマー 20.0g、ジ
イソプロパノールアミン 2.0g精製水 386.0gに溶解した
液を加えて均一に攪拌し、ゲル製剤を製造した。

【００４９】実施例４

【００５０】

【表７】

【００５１】エタノール700mlに、トルナフタート 4.0
g、ミコナゾール 8.0g、マクロゴール400 100.0g、クロ
タミトン 50.0g、メタアクリル酸コポリマー 3.0gを溶
解し、精製水を加えて1000mlとし、均一に攪拌して外用
液剤を製造した。

【００５２】実施例５

【００５３】

【表８】

【００５４】粉末とした上記の各成分を均一に混合する
ことにより、散布用粉剤を製造した。

【００５５】実施例６

【００５６】

【表９】

【００５７】トルナフタート 2.0gとイソコナゾール 2.
0gをエタノール 350.0gに溶解後、メタアクリル酸・ア
クリル酸ブチルコポリマー 10.0g、パルミチン酸イソプ
ロピル 10.0gを加えて均一に溶解混合し、液化石油ガス
30.0gを加えてエアゾール容器に充填することにより、
エアゾール製剤を製造した。

【００５８】

【発明の効果】イミダゾール系抗真菌性物質とトルナフ
タートを併用することにより、顕著な相乗作用を示し、
低用量で優れた抗真菌作用を有し、例えば手・足白癬、
たむし（体部白癬）、いんきんたむし（股部白癬）、し
らくも（頭部白癬）等のいわゆる水虫の治療剤として有
用である。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】イミダゾール系抗真菌性物質又はその塩及
びトルナフタートを有効成分として含有する抗真菌性外
用組成物。
【請求項２】イミダゾール系抗真菌性物質又はその塩と
トルナフタートの含有割合が重量比で１：２０〜１０：
１である請求項１記載の抗真菌性外用組成物。
【請求項３】イミダゾール系抗真菌性物質又はその塩と
トルナフタートの配合割合が重量比で１：１０〜４：１
である請求項１記載の抗真菌性外用組成物。
【請求項４】イミダゾール系抗真菌性物質又はその塩と
トルナフタートの配合割合が重量比で１：２〜２：１で
ある請求項１記載の抗真菌性外用組成物。
【請求項５】イミダゾール系抗真菌性物質又はその塩が
エコナゾール又はその塩である請求項１〜４いずれか１
項記載の抗真菌性外用組成物。