JPH09176149A - 置換されたクロマニルスルホニル（チオ）尿素、それらの製法、医薬製剤におけるそれらの使用およびそれらを含有する医薬製剤 - Google Patents

置換されたクロマニルスルホニル（チオ）尿素、それらの製法、医薬製剤におけるそれらの使用およびそれらを含有する医薬製剤

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JPH09176149A
JPH09176149A JP8333180A JP33318096A JPH09176149A JP H09176149 A JPH09176149 A JP H09176149A JP 8333180 A JP8333180 A JP 8333180A JP 33318096 A JP33318096 A JP 33318096A JP H09176149 A JPH09176149 A JP H09176149A
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ウーヴエ・ゲルラハ
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デイーター・マニア
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ヴオルフガング・リンツ
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ハインツ・ゲーゲライン
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エーリク・クラウス
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ペーター・クラウゼ
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 置換されたクロマニルスルホニル（チオ）尿
素、それらの製法、医薬製剤におけるそれらの使用およ
びそれらを含有する医薬製剤の提供。 【解決手段】 この化合物は、次の式Ｉ 【化１】 で表わされる。このクロマニルスルホニル（チオ）尿素
は、心臓不整脈の治療および不整脈による突然心臓死の
予防に有用な医薬である。これらの化合物は、抗不整脈
剤として使用することができそして突然心臓死の予防、
心不全症そしてまたショック作用の結果としての心機能
不全の治療にも適している。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は、式Ｉ
【化１８】 の置換されたクロマニルスルホニル（チオ）尿素および
その生理学的に許容し得る塩に関するものである。
【０００２】Ｒ(1)は、水素、１〜４個の炭素原子を有
するアルキル、１〜４個の炭素原子を有するアルコキ
シ、弗素、塩素、臭素、沃素、ＣＦ3、ＮＨ2、１〜４個
の炭素原子を有するＮＨアルキル、同一または異なるア
ルキル基において１〜４個の炭素原子を有するＮ(アル
キル)2または１〜４個の炭素原子を有するＳ−アルキル
であり；Ｒ(2a)は、水素または１個または２個の炭素原
子を有するアルキルであり；Ｒ(2b)およびＲ(2d)は、同
一または異なり、水素、１個または２個の炭素原子を有
するアルキル、置換されないフェニル、置換されたフェ
ニル、置換されないベンジルまたはフェニル基において
フェニル基中の置換分として存在する水素、ハロゲン、
１個または２個の炭素原子を有するアルキルおよび１個
または２個の炭素原子を有するアルコキシからなる群か
ら選択された３個までの同一または異なる置換分により
置換されたベンジルであり；Ｒ(2c)およびＲ(2e)は、同
一または異なり、水素または１個または２個の炭素原子
を有するアルキルであり；Ｒ(3)は、水素、１、２、３
または４個の炭素原子を有するアルキル、３、４、５ま
たは６個の環炭素原子を有するシクロアルキル、３、
４、５または６個の環炭素原子を有するＣＨ2−シクロ
アルキルまたはＣＦ3であり；Ｑは、(ＣＨ2)nであり；
ｎは、１または２であり；Ｚは、硫黄または酸素であ
り；Ａは置換されていないかまたは水素、ハロゲン、１
個または２個の炭素原子を有するアルキルおよび１個ま
たは２個の炭素原子を有するアルコキシからなる群から
選択された３個までの同一または異なる置換分によって
置換されているフェニルであるか、またはＡは、式
【化１９】 （式中、Ｂは、置換されていないかまたは１、２、３ま
たは４個の炭素原子を有する３個までの同一または異な
るアルキル基によって置換された３、４、５または６個
の炭素原子を有するアルケニレンまたはアルキレンであ
る）の飽和または不飽和のラクタムの基であるかまたは
Ａは、式
【化２０】 の二環式系の基である。
【０００３】式Ｉの好ましい化合物は、Ｒ(1)が水素、
１個または２個の炭素原子を有するアルキル、１〜４個
の炭素原子を有するアルコキシ、弗素、塩素、臭素、沃
素またはＣＦ3であり；Ｒ(2a)、Ｒ(2b)およびＲ(2d)
が、同一または異なり、水素または１個または２個の炭
素原子を有するアルキルであり；Ｒ(2c)およびＲ(2e)が
水素であり；Ｒ(3)が水素、または１、２、３または４
個の炭素原子を有するアルキルであり；Ｑが(ＣＨ2)nで
あり；ｎが１または２であり；Ｚが硫黄または酸素であ
り；Ａが置換されていないかまたは水素、ハロゲン、１
個または２個の炭素原子を有するアルキルおよび１個ま
たは２個の炭素原子を有するアルコキシからなる群から
選択された３個までの同一または異なる置換分により置
換されたフェニルであるかまたはＡが式
【化２１】 （式中、Ｂは、置換されていないかまたは１、２、３ま
たは４個の炭素原子を有する３個までの同一または異な
るアルキル基で置換されている３、４、５または６個の
炭素原子を有するアルケニレンまたはアルキレンであ
る）の飽和または不飽和のラクタムの基であるかまたは
Ａが式
【化２２】 の二環式系の基である化合物である。
【０００４】式Ｉの特に好ましい化合物は、Ｒ(1)が水
素、１個または２個の炭素原子を有するアルキル、１個
または２個の炭素原子を有するアルコキシ、弗素、塩
素、臭素、沃素またはＣＦ3であり；Ｒ(2a)、Ｒ(2b)、
Ｒ(2c)、Ｒ(2d)およびＲ(2e)が水素であり；Ｒ(3)が水
素または１、２、３または４個の炭素原子を有するアル
キルであり；Ｑが(ＣＨ2)nであり；ｎが１または２であ
り；Ｚが硫黄または酸素であり；Ａが置換されていない
かまたは水素、ハロゲン、１個または２個の炭素原子を
有するアルキルおよび１または２個の炭素原子を有する
アルコキシからなる群から選択された３個までの同一ま
たは異なる置換分により置換されたフェニルであるかま
たはＡが式
【化２３】 （式中、Ｂは、置換されていないかまたは１、２、３ま
たは４個の炭素原子を有する３個までの同一または異な
るアルキル基によって置換されている３、４、５または
６個の炭素原子を有するアルケニレンまたはアルキレン
である）の飽和または不飽和のラクタムの基であるかま
たはＡが式
【化２４】 の二環式系の基である化合物である。
【０００５】式Ｉの非常に特に好ましい化合物は、Ｒ
(1)が水素、１個または２個の炭素原子を有するアルキ
ル基または１個または２個の炭素原子を有するアルコキ
シであり；Ｒ(2a)、Ｒ(2b)、Ｒ(2c)、Ｒ(2d)およびＲ(2
e)が水素であり；Ｒ(3)が水素または１、２、３または
４個の炭素原子を有するアルキルであり；Ｑが(ＣＨ2)n
であり；ｎが１または２であり；Ｚが硫黄であり；Ａが
置換されていないかまたは水素、ハロゲン、１個または
２個の炭素原子を有するアルキルおよび１個または２個
の炭素原子を有するアルコキシからなる群から選択され
た３個までの同一または異なる置換分により置換された
フェニルであるかまたはＡが式
【化２５】 （式中、Ｂは、置換されていないかまたは１、２、３ま
たは４個の炭素原子を有する３個までの同一または異な
るアルキル基によって置換された３、４、５または６個
の炭素原子を有するアルケニレンまたはアルキレンであ
る）の飽和または不飽和のラクタムの基であり；または
Ａが式
【化２６】 の二環式系の基である化合物である。
【０００６】同様に式Ｉの非常に特に好ましい化合物
は、Ｒ(1)が水素、１個または２個の炭素原子を有する
アルキルまたは１個または２個の炭素原子を有するアル
コキシであり；Ｒ(2a)、Ｒ(2b)、Ｒ(2c)、Ｒ(2d)および
Ｒ(2e)が水素であり；Ｒ(3)が水素、メチルまたはエチ
ルであり；Ｑが(ＣＨ2)nであり；ｎが１または２であ
り；Ｚが硫黄であり；Ａが置換されていないかまたは水
素、ハロゲン、１個または２個の炭素原子を有するアル
キルおよび１個または２個の炭素原子を有するアルコキ
シからなる群から選択された３個までの同一または異な
る置換分により置換されたフェニルであるかまたはＡが
式
【化２７】 （式中、Ｂは、置換されていないかまたは１、２、３ま
たは４個の炭素原子を有する３個までの同一または異な
るアルキル基によって置換された３、４、５または６個
の炭素原子を有するアルケニレンまたはアルキレンであ
る）の飽和または不飽和のラクタムの基である化合物で
ある。
【０００７】式Ｉの非常に特に殊に好ましい化合物は、
Ｒ(1)が水素、１個または２個の炭素原子を有するアル
キルまたは１個または２個の炭素原子を有するアルコキ
シであり；Ｒ(2a)、Ｒ(2b)、Ｒ(2c)、Ｒ(2d)およびＲ(2
e)が水素であり；Ｒ(3)が水素、メチルまたはエチルで
あり；ＱがＣＨ2であり；Ｚが硫黄であり；Ａが置換さ
れていないかまたは水素、ハロゲン、１個または２個の
炭素原子を有するアルキルまたは１個または２個の炭素
原子を有するアルコキシからなる群から選択された３個
までの同一または異なる置換分により置換されたフェニ
ルである化合物である。
【０００８】同様に、式Ｉの非常に特に好ましい化合物
は、Ｒ(1)が水素、１個または２個の炭素原子を有する
アルキルまたは１個または２個の炭素原子を有するアル
コキシであり；Ｒ(2a)、Ｒ(2b)、Ｒ(2c)、Ｒ(2d)および
Ｒ(2e)が水素であり；Ｒ(3)が水素または１、２、３ま
たは４個の炭素原子を有するアルキルであり；Ｑが(Ｃ
Ｈ2)nであり；ｎが１または２であり；Ｚが酸素であ
り；Ａが置換されていないかまたは水素、ハロゲン、１
個または２個の炭素原子を有するアルキルまたは１個ま
たは２個の炭素原子を有するアルコキシからなる群から
選択された３個までの同一または異なる置換分により置
換されたフェニルであるかまたはＡが式
【化２８】 （式中、Ｂは、置換されていないかまたは１、２、３ま
たは４個の炭素原子を有する３個までの同一または異な
るアルキル基によって置換された３、４、５または６個
の炭素原子を有するアルケニレンまたはアルキレンであ
る）の飽和または不飽和のラクタムの基であり、または
Ａが式
【化２９】 の二環式系の基である化合物である。
【０００９】同様に式Ｉの非常に特に好ましい化合物
は、Ｒ(1)が水素、１個または２個の炭素原子を有する
アルキルまたは１個または２個の炭素原子を有するアル
コキシであり；Ｒ(2a)、Ｒ(2b)、Ｒ(2c)、Ｒ(2d)および
Ｒ(2e)が水素であり；Ｒ(3)が水素、メチルまたはエチ
ルであり；Ｑが(ＣＨ2)nであり；ｎが１または２であ
り；Ｚが酸素であり；Ａが置換されていないかまたは水
素、ハロゲン、１個または２個の炭素原子を有するアル
キルおよび１個または２個の炭素原子を有するアルコキ
シからなる群から選択された３個までの同一または異な
る置換分により置換されたフェニルであるかまたはＡが
式
【化３０】 （式中、Ｂは、置換されていないかまたは１、２、３ま
たは４個の炭素原子を有する３個までの同一または異な
るアルキル基によって置換された３、４、５または６個
の炭素原子を有するアルケニレンまたはアルキレンであ
る）の飽和または不飽和のラクタムの基である化合物で
ある。
【００１０】同様に式Ｉの非常に特に好ましい化合物
は、Ｒ(1)が水素、１個または２個の炭素原子を有する
アルキルまたは１個または２個の炭素原子を有するアル
コキシであり；Ｒ(2a)、Ｒ(2b)、Ｒ(2c)、Ｒ(2d)および
Ｒ(2e)が水素であり；Ｒ(3)が水素、メチルまたはエチ
ルであり；ＱがＣＨ2であり；Ｚが酸素であり；Ａが置
換されていないかまたは水素、ハロゲン、１個または２
個の炭素原子を有するアルキルおよび１個または２個の
炭素原子を有するアルコキシからなる群から選択された
３個までの同一または異なる置換分により置換されたフ
ェニルである化合物である。
【００１１】Ｒ(2a)は、好ましくは水素である。アルキ
ルなる用語は、特にことわらない限りは、直鎖状または
分枝鎖状の飽和炭化水素基である。これは、またアルコ
キシ基に含有されているアルキル基にも適用される。ア
ルキル基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ
プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、第二ブチルおよび
第三ブチルである。シクロアルキル基の例は、シクロプ
ロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘ
キシルである。基Ｂにより示されるアルキレンおよびア
ルケニレン基の例は、１,３−プロピレン、１,４−ブチ
レン、１,５−ペンチレン、１,６−ヘキシレン、１,３
−プロプ−１−エニレン、１,３−プロプ−２−エニレ
ン、１,４−ブト−１−エニレン、１,４−ブト−２−エ
ニレン、１,４−ブト−３−エニレン、１,５−ペント−
１−エニレン、１,５−ペント−２−エニレン、１,５−
ペント−３−エニレンおよび１,５−ペント−４−エニ
レンである。それ自体またはベンジル基において存在す
ることのできる置換されたフェニル基においては、置換
分は、モノ置換の場合においては、例えばオルト−、メ
タ−またはパラ−位、ジ置換の場合においては、２,３
−、２,４−、２,５−、２,６−、３,４−または３,５
−位、トリ置換の場合においては、例えば２,３,４−、
２,３,５−、２,３,６−または３,４,５−位の何れの所
望の位置にあってもよい。ハロゲンは、特にとわらい限
り、弗素、塩素、臭素および沃素、好ましくは弗素およ
び塩素を意味する。
【００１２】さらに、適当な置換上のクロマン系の例え
ば炭素原子２、３、４上にキラルティーの中心を有する
式Ｉの化合物が、存在することができる。この場合にお
いては、本発明は、すべての可能な立体異性体であるエ
ナンチオマーおよびジアステレオマーそしてまた何れか
の望ましい比の２種または３種以上の立体異性体の混合
物、例えば左旋性および右旋性対掌体に関係するエナン
チオマーとして純粋な形態のエナンチオマーそしてまた
種々な比率の２種のエナンチオマーの混合物を包含す
る。
【００１３】式Iの化合物は、ヒトおよび家畜医薬に対
する、特に心臓不整脈および心臓の収縮性減少の治療に
対する有用な医薬的に活性な化合物である。さらに、こ
れらの化合物は、他の医薬的に活性な化合物を製造する
中間体として使用することもできる。あるベンゼンスル
ホニル尿素については、血糖低下作用が記載されてい
る。このような血糖低下スルホニル尿素の原型は、グリ
ベンクラミドであって、この化合物は、糖尿病を治療す
る剤として治療的に使用されておりそしてこの化合物
は、いわゆるＡＴＰ−感受性カルシウムチャンネルの調
査に非常に関係のある道具（tool）としての研究に役立
っている。その血糖低下作用のほかに、グリベンクラミ
ドは、現在まで治療的に使用することはできないけれど
も、まさにこれらのＡＴＰ−感受性カリウムチャンネル
を遮断する性質である他の作用を有している。これら
は、特に心臓の抗細動作用を包含する。しかしながら、
心室細動またはその初期の段階の治療において、同時的
な血糖の低下は、それが患者の疾患をさらに悪化させる
可能性があるので望ましくなく危険でさえある。欧州特
許公開ＥＰ−Ａ−６１２ ７２４は、心臓血管系に対す
る作用を有するベンゼンスルホニル尿素を開示してい
る。しかしながら、その作用は、多くの点においてなお
満足ではない。クロマニル誘導体は、その中に記載され
ていないし、示唆されてもいない。
【００１４】ＥＰ−Ａ−３２５,９４６は、うつ病、代
謝疾患、緑内障、偏頭痛および高血圧に対する作用を有
するα2−アドレナリン性アンタゴニストとしてのクロ
マン化合物を記載している。しかしながら、それはスル
ホニル尿素またはスルホニルチオ尿素基により置換され
た何れの化合物も記載していないし本発明の化合物を示
唆していない。さらに本発明は、以下に示した反応工程
からなる式Ｉの化合物を製造する方法に関するものであ
る。
【００１５】(ａ) Ｒ(3)が水素以外の他の意義を有し
そしてＺが酸素である式Ｉのクロマニルスルホニル尿素
は、式（II）
【化３１】 のスルファモイルクロマンまたは式III
【化３２】 のその塩を式IV Ｒ(3)−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ (IV) のＲ(3)−置換されたイソシアネートと反応させて式Ｉ
ａ（式Ｉ中のＺ＝Ｏ）
【化３３】 の置換されたクロマニルスルホニル尿素を得ることによ
って製造することができる。
【００１６】式II、IIIおよびIVにおける基は、初期に
おいて示した意義を有する。式IIIの塩における適当な
陽イオンＭは、例えばアルカリ金属、アルカリ土類金
属、アンモニウムおよびテトラアルキルアンモニウムイ
オンである。式IVのＲ(3)−置換されたイソシアネート
と同等に、Ｒ(3)−置換された炭酸誘導体、例えばＲ(3)
−置換されたカルバミン酸エステル、Ｒ(3)−置換され
たカルバモイルハライドまたはＲ(3)−置換された尿素
を使用することができる。
【００１７】(ｂ) Ｒ(3)が水素でありそしてＺが酸素
である式Ｉのクロマニルスルホニル尿素は、式IIのスル
ファモイルクロマンまたは式IIIのその塩とトリアルキ
ルシリルイソシアネートまたはシリコンテトライソシア
ネートとの反応および主として形成されたシリコン−置
換されたクロマニルスルホニル尿素の開裂（例えば加水
分解）によって製造することができる。さらに、ハロゲ
ン化シアンノゲンとの反応および０℃〜１００℃の温度
における鉱酸による主として形成されたＮ−シアノスル
ホンアミドの加水分解によって式IIのスルファモイルク
ロマンまたは式IIIのその塩をＲ(3)が水素でありそして
Ｚが酸素である式Ｉのクロマニルスルホニル尿素に変換
することができる。
【００１８】(ｃ) 式ＩにおけるＺが酸素である式Ｉａ
のクロマニルスルホニル尿素は、２５℃〜１５０℃の温
度でSynthesis 1987，734-735による不活性溶剤中で塩
基の存在下で、窒素上においてＲ(3)−置換された式Ｖ
【化３４】 のトリクロロアセトアミドを使用して式IIのスルファモ
イルクロマンまたは式IIIのその塩から製造することが
できる。
【００１９】適当な塩基は、例えばアルカリ金属または
アルカリ土類金属の水酸化物、水素化物、アミドあるい
はまたアルコキシド、例えば水酸化ナトリウム、水酸化
カリウム、水酸化カルシウム、水素化ナトリウム、水素
化カリウム、水素化カルシウム、ナトリウムアミド、カ
リウムアミド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエト
キシド、カリウムメトキシドまたはカリウムエトキシド
である。適当な不活性溶剤は、エーテル、例えばテトラ
ヒドロフラン、ジオキサン、エチレングリコールジメチ
ルエーテル、ジグリム、ケトン、例えばアセトンまたは
ブタノン、ニトリル、例えばアセトニトリル、ニトロ化
合物、例えばニトロメタン、エステル、例えば酢酸エチ
ル、アミド、例えばジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）ま
たはＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、ヘキサメチル燐
酸トリアミド、スルホキシド、例えばＤＭＳＯ、スルホ
ン、例えばスルホラン、炭化水素、例えばベンゼン、ト
ルエン、キシレンである。さらに、これらの溶剤相互の
混合物も適当である。
【００２０】(ｄ) 式ＩにおけるＺが硫黄である式Ｉｂ
のクロマニルスルホニルチオ尿素
【化３５】 は、式IIのスルファモイルクロマンまたは式IIIのその
塩および式VI Ｒ(3)−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ (VI) のＲ(3)−置換されたイソシアネートから製造すること
ができる。
【００２１】(ｅ) Ｒ(3)が水素であり、そしてＺが硫
黄である式Ｉのクロマニルスルホニルチオ尿素は、式II
のスルファモイルクロマンまたは式IIIのその塩とトリ
アルキルシリルイソチオシアネート、例えばトリメチル
シリルイソチオシアネートまたはシリコンテトライソチ
オシアネートとの反応および主として形成されたシリコ
ン−置換されたクロマニルスルホニルチオ尿素の開裂
（例えば加水分解）によって製造することができる。さ
らに、式IIのスルファモイルクロマンまたは式IIIのそ
の塩をイソチオシアン酸ベンゾイルと反応させそして中
間体のベンゾイル−置換されたクロマニルスルホニルチ
オ尿素を水性鉱酸と反応させてＲ(3)＝Ｈである式１ｂ
の化合物を得ることができる。同様な方法が、J. Med．
Chem. 1992, 35, 1137-1144に記載されている。さらに
他の変形法は、方法(b)に記載したＮ−シアノスルホン
アミドを硫化水素と反応させることからなる。
【００２２】(ｆ) 式Ｉａの置換されたクロマニルスル
ホニル尿素は、式Ｉｂのクロマニルスルホニルチオ尿素
からの変換反応によって製造することができる。脱硫
化、すなわち酸素原子による適当に置換されたクロマニ
ルスルホニルチオ尿素中の硫黄原子の置換は、例えば重
金属の酸化物または塩の助けによってあるいはまた過酸
化水素、過酸化ナトリウムまたは亜硝酸のような酸化剤
の使用によって実施することができる。チオ尿素は、ま
た、塩素化剤、例えばホスゲンまたは五塩化燐で処理す
ることによって脱硫化することもできる。中間体として
クロロホルムアミジンまたはカルボジイミドが得られ、
これらの化合物は、例えば加水分解または水の添加によ
って相当する置換されたクロマニルスルホニル尿素に変
換することができる。
【００２３】(ｇ) Ｚが酸素である式Ｉのクロマニルス
ルホニル尿素は、Ｒ(3)−置換された尿素またはＲ(3)−
置換されたビス（トリアルキルシリル）尿素を使用し
て、例えば式VII
【化３６】 のクロマニルスルホニルハライドから製造することがで
きる。さらに、式VIIのスルホニルクロライドをパラバ
ン酸と反応させてクロマニルスルホニルパラバン酸を
得、これを鉱酸で加水分解して式Ｉ（Ｚ＝Ｏ）の相当す
るクロマニルスルホニル尿素を得ることができる。
【００２４】（ｈ） Ｚが酸素である式Ｉのクロマニル
スルホニル尿素は、Ｒ(3)−ＮＨ2のアミンを式VIII
【化３７】 のクロマニルスルホニルイソシアネートと反応させるこ
とにより製造することができる。
【００２５】式VIIIのスルホニルイソシアネートは、慣
用の方法によって、例えばホスゲンを使用して、式IIの
スルファモイルクロマンから得られることができる。式
VIIIのイソシアネートについて上述したように、アミン
Ｒ(3)−ＮＨ2をクロマニルスルホニルカルバミン酸エス
テル、カルバモイルハライドまたはＲ(3)が水素である
式Ｉａのクロマニルスルホニル尿素と反応させてＺが酸
素である式Ｉの化合物を得ることができる。
【００２６】(ｉ) Ｚが硫黄である式Ｉのクロマニルス
ルホニルチオ尿素は、式Ｒ(3)−ＮＨ2のアミンを式IX
【化３８】 のクロマニルスルホニルイソチオシアネートと反応させ
ることによって得ることができる。
【００２７】同様に、アミンＲ(3)−ＮＨ2をクロマニル
スルホニルカルバミン酸チオエステルまたは−カルバモ
イルチオハライドと反応させてＺが硫黄である式Ｉの化
合物を得ることができる。式IXのスルホニルイソチオシ
アネートは、ＤＭＦ、ＤＭＳＯまたはＮ−メチルピロリ
ドンのような有機溶剤中において、相当するスルホンア
ミドをアルカリ金属水酸化物および二硫化炭素と反応さ
せることによって製造することができる。このようにし
て得られたスルホニルジチオカルバミン酸のジアルカリ
金属塩は、不活性溶剤中において、僅かに過剰のホスゲ
ンまたはトリホスゲンのようなホスゲン代替物で、クロ
ロギ酸エステル（２当量）でまたは塩化チオニルと反応
させることができる。このようにして得られたスルホニ
ルイソチオシアネートの溶液は、直接相当するアミンま
たはアンモニアと反応させることができる。
【００２８】(ｊ) 適当に置換されたクロマニルスルフ
ェニル−またはスルフィニル尿素は、酸化剤、例えば過
酸化水素、過酸化ナトリウムまたは亜硝酸を使用してＺ
が酸素である式Ｉのクロマニルスルホニル尿素を得るこ
とができる。式Ｉのクロマニルスルホニル尿素の合成に
ついて上述した方法に対する出発物質は、文献（例え
ば、Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie
〔Methods of Organic Chemistry〕, Georg Thieme Ver
lag, Stuttgart: Organic Reactions, John Wiley & So
ns, Inc., New York; のような標準参考書および上述し
た特許出願）に記載されているようなそれ自体既知の方
法で、既知のそして反応に適した条件下で有利に製造さ
れる。この場合において、本願では非常に詳細には記載
されていないけれども、それ自体知られている変形を使
用することができる。望ましい場合は、出発物質は、反
応混合物から単離しないで、直接さらに反応させるため
に、反応系内で形成することもできる。
【００２９】４−アミノアルキルクロマンは、例えば欧
州特許公開ＥＰ−Ａ−３２５ ９６４および米国特許第
５,１４０,０３９号または第５,１８５,３６４号に記載
されておりまたはこれらの特許明細書に記載されている
方法によって製造することができる。式XIの適当に置換
されたアミンは、スキーム１によってアシル化して式XI
Iのアミドを得、次いでハロスルホン化に付すことがで
きる。アミノ基に対する適当なアシル化剤は、有利には
式 Ｒ(5)ＣＯＹ のカルボン酸のアルキルエステル、ハライド（例えばク
ロライドまたはブロマイド）または無水物である。この
点に関して、Ｒ(5)は、トリハロメチル基または（Ｃ1〜
Ｃ4）−アルキル基であるかまたはＲ(5)ＣＯＹは、式Ａ
ＣＯＹ（上述したこの基の意義によるＡは、置換されて
いるかまたは置換されていないフェニルでありそしてＹ
はハライド、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ、トリハロアセ
テートまたは（Ｃ1〜Ｃ4）−カルボキシレートのような
脱離基である）の安息香酸誘導体である。
【００３０】
【化３９】
【００３１】式XIIの化合物の合成は、普通、不活性溶
剤の存在下または不存在下において第三級塩基、例えば
ピリジンまたはトリアルキルアミンの添加によって実施
される。また、例えばジメチルアミノピリジンのような
触媒を添加することもできる。反応は、約０℃〜１６０
℃、好ましくは２０〜１５０℃の温度で達成することが
できる。式XIIの化合物のアシル基は、保護基であるこ
とができる、または安息香酸誘導体の場合においては、
すなわちＲ(5)がＡである場合は、式Ｉの化合物の一部
である上述したＡの意義を有す。適当な不活性溶剤は、
エーテル、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン、グ
リコールエーテル、例えばエチレングリコールモノメチ
ルまたはモノエチルエーテル（メチルグリコールまたは
エチルグリコール）、エチレングリコールジメチルエー
テル、ジグリメ、ケトン、例えばアセトンまたはブタノ
ン、ニトリル、例えばアセトニトリル、アミド、例えば
ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）またはＮ−メチルピロ
リドン（ＮＭＰ）、ヘキサメチル燐酸トリアミド、スル
ホキシド、例えばＤＭＳＯ、塩素化炭化水素、例えばジ
クロロメタン、クロロホルム、トリクロロエチレン、
１,２−ジクロロエタンまたは四塩化炭素、炭化水素、
例えばベンゼン、トルエンまたはキシレンである。さら
に、これらの溶剤相互の混合物もまた適している。
【００３２】式Ｉの化合物において、基Ａが上記に示し
たＢの定義を有する式
【化４０】 の基である場合、またはＡが式
【化４１】 の基である場合は、式XIIに相当するアシル化アミン
は、次のようにして製造することができる。
【００３３】はじめに式XIのアミンをイソシアネートま
たは反応性炭酸誘導体に変換する。イソシアネートへの
アミンXIの変換（スキーム２）は
【化４２】 第三級アルキルアミンまたはピリジンおよび不活性溶剤
の存在下において、XIの化合物をカルボニルハライド、
例えばホスゲンまたはトリホスゲンと反応させることに
よって既知の方法で実施することができる。適当な不活
性溶剤は、エーテル、例えばテトラヒドロフラン、ジオ
キサン、エチレングリコールジメチルエーテル、ジグリ
メ、ケトン、例えばアセトンまたはブタノン、ニトリ
ル、例えばアセトニトリル、ニトロ化合物、例えばニト
ロメタン、エステル、例えば酢酸エチル、アミド、例え
ばジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）またはＮ−メチルピ
ロリドン（ＮＭＰ）、ヘキサメチル燐酸トリアミド、ス
ルホキシド、例えばＤＭＳＯ、スルホン、例えばスルホ
ラン、炭化水素、例えばベンゼン、トルエンまたはキシ
レンである。さらに、これらの溶剤の相互の混合物も適
している。適当な反応性炭酸誘導体は、クロロギ酸アル
キルおよびXIおよび適当な第三級アルキルアミンまたは
ピリジンから合成することができるような炭酸エステル
である。さらに、Ｎ,Ｎ′−カルボニルジイミダゾール
および類似反応性誘導体もイソシアネート代替物として
使用することができる（Staab, H.A. Synthesen mit he
terocyclischen Amiden (Azoliden）〔Syntheses with
heterocyclic amides（azolides)〕, Angewandte Chemi
e 74 (1962), No. 12 407-423頁）。
【００３４】式XIIaのイソシアネートまたは相当するウ
レタンを、それから第二の分子成分の導入のために、不
活性溶剤の存在下または不存在下において例えば１００
〜１７０℃で上記のＢの意義を有する式
【化４３】 の化合物または式
【化４４】 の化合物とカップリングさせ（Justus Liebigs Ann. Ch
em. 1956, 598, 203頁）そしてＡが上記の複素環式基で
ある式XIIに相当する式XIIbのアシル尿素誘導体を得る
（スキーム３）。
【００３５】
【化４５】
【００３６】スキーム１または2/3によって得られた式X
IIおよびXIIbのアシル化アミンは、既知の方法によって
式IIのスルホンアミドに変換することができる。式IIの
スルホンアミドは、それ自体既知の方法によってすなわ
ち既知のそして反応に適した条件下で製造される。この
場合においては、本願では非常に詳細に記載されていな
いけれども、それ自体既知の変形を使用することができ
る。望ましい場合は、合成は、１、２またはそれ以上の
工程で遂行することができる。特に、式XIIまたはXIIb
のアシル化アミンを、不活性溶剤の存在下または不存在
下において−１０℃〜１２０℃、好ましくは０℃〜１０
０℃の温度で求電子試薬によって芳香族スルホン酸また
はその誘導体、例えばスルホニルハライドに変換する方
法が好ましい。例えば、スルホン化は硫酸または発煙硫
酸を使用して実施することができるまたはハロスルホン
化は、ハロスルホン酸との反応、無水のハロゲン化金属
の存在下におけるハロゲン化スルフリルとの反応または
無水のハロゲン化金属の存在下におけるハロゲン化チオ
ニルとの反応、次いで塩化スルホニルを与えるのに既知
の酸化の実施を使用して実施することができる。スルホ
ン酸が第一級反応生成物である場合は、これらは直接
に、または例えばピリジンまたはトリアルキルアミンの
ような第三級アミン、アルカリ金属またはアルカリ土類
金属水酸化物または反応系内でこれらの塩基性化合物を
形成する試薬で処理することによって、例えば三ハロゲ
ン化燐、五ハロゲン化燐、オキシ塩化燐、ハロゲン化チ
オニルまたはハロゲン化オキザリルのような酸ハライド
によって既知の方法によりスルホニルハライドに変換す
ることができる。このスルホン酸誘導体は、文献から知
られている方法でスルホンアミドに変換することができ
る。好ましくは、塩化スルホニルを、０〜１００℃の温
度で不活性溶剤中で水性アンモニアと反応させる。さら
に、スルホンアミドは、文献に記載されている方法によ
って、−１００〜５０℃、好ましくは−１００℃〜３０
℃の温度で不活性ガス雰囲気下でそして不活性溶剤中で
のアルカリ金属またはアルカリ土類金属有機金属試薬と
の反応、二酸化硫黄との反応およびその後のアミドスル
ホン酸による熱処理によって、スキーム１により製造し
た式XIIのアシル化アミンから合成することができる。
【００３７】アシル基Ｒ(5)ＣＯが式XIの化合物におけ
るアミノ基に対する保護基として機能する場合は、これ
は、式IIaのスルホンアミドの製造後に、酸または塩基
によって除去することができる。水性酸または不活性溶
剤中における酸による開裂によって相当する酸付加塩を
形成することができる。例えば、硫酸、ハロゲン化水素
酸、例えば塩酸または臭化水素酸、燐酸、例えばオルト
燐酸またはポリ燐酸またはアミドを開裂することのでき
る他の慣用の酸が、この反応に適している。塩基による
式XIIのアシル化アミンの開裂は、また水性または不活
性溶剤中で実施することができる。適当な塩基は、例え
ばアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物また
はアルコキシド、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウム、水酸化カルシウム、水素化ナトリウム、ナトリウ
ムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキ
シドまたはカリウムエトキシドである。
【００３８】この方法で製造されたスルホンアミド−置
換されたアミンまたはその酸付加化合物から、窒素原子
がアシル基ＡＣＯを担持する式IIのスルファモイルクロ
マンを上述したようにして製造することができる。単離
された場合におけるＲ(1)、Ｒ(2a)、Ｒ(2b)、Ｒ(2c)、
Ｒ(2d)、Ｒ(2e)、Ｒ(3)、Ｚ、ＱおよびＡの性質によっ
ては、式Ｉの化合物を製造する方法の一つの方法または
他の方法は、不適当であるかまたは少なくとも反応性基
の保護を必要とする。比較的稀に起るこの型の場合は当
業者によって困難なく認めることができそしてこのよう
な場合において、困難なく上述した他の合成方法を使用
することができる。
【００３９】式Ｉの化合物は、１個または２個以上のキ
ラル中心を有することができる。１個または２個以上の
キラル中心が存在する場合は、これらの中心において一
様な立体化学を有する式Ｉの化合物が好ましい。１個ま
たは２個以上のキラル中心を有する式Ｉの化合物は、そ
の製造においてラセミ体として得ることができる、また
は光学的に活性な出発物質が使用される場合は、光学的
に活性な形態で得られる。化合物が２個または３個以上
のキラル中心を有する場合は、化合物はラセミ体の混合
物として合成によって得ることができ、これらの混合物
から、個々の異性体を例えば不活性溶剤からの再結晶に
よって純粋な形態で単離することができる。望ましい場
合には、得られたラセミ体はそれ自体既知の方法によっ
て機械的または化学的にエナンチオマーに分離すること
ができる。すなわち、ジアステレオマーは、光学的に活
性な分割剤との反応によってラセミ体から形成すること
ができる。塩基性化合物に対する適当な分割剤は、例え
ば光学的に活性な酸、例えばＲ−またはＲ,Ｒ−および
Ｓ−またはＳ,Ｓ−形態の酒石酸、ジベンゾイル酒石
酸、ジアセチル酒石酸、樟脳スルホン酸、マンデル酸、
リンゴ酸または乳酸である。種々な形態のジアステレオ
マーを、それ自体既知の方法で、例えば分別結晶化によ
って分離することができ、そして式Ｉのエナンチオマー
をそれ自体既知の方法でジアステレオマーから分離する
ことができる。さらに、エナンチオマーの分離は、光学
的に活性な支持物質上のクロマトグラフィーによって実
施される。光学的に一様な化合物を製造する特に簡単な
方法は、例えば式XIのアミンを光学的に活性な酸、例え
ば（＋）−または（−）−マンデル酸による再結晶化に
よってエナンチオマーに分割しそして、上述したように
して部分的にエナンチオマーとして純粋である式Ｉの最
終化合物に変換することからなる。
【００４０】式Ｉの化合物およびその生理学的に許容し
得る塩は、抗不整脈剤として適当であるのみでなく、ヒ
トまたは哺乳動物（例えばサル、犬、マウス、ラット、
ウサギ、モルモット、猫および大きな生産動物、例えば
牛および豚）の心臓血管系、心不全、心臓移植および脳
血管疾患の疾患の治療および予防に対する有用な治療剤
である。式Ｉの化合物の生理学的に許容し得る塩は、Re
mmington's Pharmaceutical Science, 17th Edition 19
85, 14-18頁によって、例えば式Ｘ
【化４６】 の化合物を意味するものとして理解される。この化合物
は、非毒性の有機および無機塩基および式Ｉのクロマニ
ルスルホニル（チオ）尿素から製造することができる。
この点に関して、好ましい塩は、式Ｘにおける陽イオン
Ｍ′がナトリウム、カリウム、ルビジウム、カルシウ
ム、マグネシウムまたはアンモニウムイオンまたは有機
基を有するアンモニウムイオンである化合物そしてまた
式Ｉの化合物および塩基性アミノ酸、例えばリシンまた
はアルギニンの酸付加生物である化合物である。この塩
は、慣用の操作によって、例えば溶剤または希釈剤中で
式Ｉの化合物を適当な塩基、例えば水酸化ナトリウム、
水酸化カリウムまたはアミンと反応させることによって
得ることができる。塩基性基を有する式Ｉの化合物の場
合における適当な生理学的に許容し得る塩は、さらに、
非毒性の無機酸および有機酸との付加生成物でありそし
てこれらの付加生成物は、同様に、例えば適当な溶剤ま
たは希釈剤中で成分を合することによって得ることがで
きる。適当な酸は、例えば硫酸、ハロゲン化水素酸、例
えば塩酸または臭化水素酸、燐酸、例えばオルト燐酸ま
たはポリ燐酸、スルファミン酸、さらに有機酸、特に脂
肪族、脂環状、芳香脂肪族、芳香族または複素環式のモ
ノ−またはポリ塩基性カルボン酸、スルホン酸または硫
酸、例えば酢酸、プロピオン酸、ピバール酸、ジエチル
酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマール酸、
マレイン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、安息香酸、サリ
チル酸、２−または３−フェニルプロピオン酸、フェニ
ル酢酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、ニコ
チン酸、イソニコチン酸、メタン−またはエタンスルホ
ン酸、エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスル
ホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン
酸、ナフタレンモノ−および−ジスルホン酸またはラウ
リル硫酸である。
【００４１】本発明の化合物は、すべての種類の原因の
心臓不整脈を治療するためのおよび不整脈による突然心
臓死を予防するための特に有用な医薬であり、それ故に
抗不整脈剤として使用することができる。心臓の不整脈
疾患の例は、上室性不整脈、例えば心房性頻拍症、心房
粗動または発作性上室性不整脈または心室不整脈例えば
心室性期外収縮、特に生命にかかわる心室性頻拍症また
は特に危険な心室細動である。これらは、特に不整脈が
例えば狭心症において急性梗塞中にまたは心臓梗塞の慢
性の結果として起るような冠状血管の収縮の結果である
場合において特に適している。それ故に、これらの化合
物は、梗塞後の患者の突然心臓死の予防に特に適してい
る。
【００４２】さらに、この型の不整脈および／または不
整脈による突然心臓死が役割を果たす場合の臨床症状
は、例えば心機能不全または慢性的に上昇した血圧の結
果としての心臓肥大である。さらに、本発明の化合物
は、心臓の収縮性の減少を改善することができる。本願
に関係するのは、例えば心機能不全そしてまたはショッ
クの作用の結果としての心不全のような急性のケースに
おける心臓収縮の疾患−関連減少である。同様に、心臓
移植の場合においては、心臓は、手術が行われた後に、
その機能能力をより急速に且つ確実に回復することがで
きる。同じことは、心臓麻痺性溶液による心臓活性の一
時的停止を必要とする心臓の手術にも適用される。
【００４３】本発明による式Ｉの化合物およびその生理
学的に許容し得る塩は、医薬製剤の製造に使用すること
ができる。この点に関して、これらの化合物は、それら
自体でまたは他の医薬、例えばカルシウムアンタゴニス
トまたはＡＣＥ阻害剤のような心臓血管活性を有する医
薬と組み合わせて、少なくとも１種の固体または液状賦
形剤または補助剤と一緒に適当な投与形態にすることが
できる。医薬製剤および式Ｉの化合物またはその生理学
的に許容し得る塩の１種または２種以上の化合物の有効
量を含有する医薬組成物、医薬組成物の製造における化
合物の使用およびこのような医薬組成物を製造する方法
は、同様に本発明の主題である。これらの製剤は、ヒト
または家畜の医薬として使用することができる。
【００４４】使用可能な賦形剤は、経腸的（例えば経口
的）または非経口的（例えば静脈内的）投与、または局
所的適用に適し、式Ｉの化合物と反応しない有機または
無水物質、例えば、水、植物油、アルコール、例えばエ
タノール、プロパンジオールまたはベンジルアルコー
ル、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコー
ル、グリセロールトリアセテート、ゼラチン、炭水化
物、例えばラクトースまたは澱粉、ステアリン酸マグネ
シウム、タルク、ラノリン、またはワセリンである。特
に、錠剤、被覆錠剤、カプセル、坐剤、溶液、好ましく
は油性または水性溶液、シロップ、ジュースまたはドロ
ップおよびさらに懸濁液またはエマルジョンのような医
薬形態は、経口的および直腸的投与に使用することがで
きる。軟膏、クリーム、ペースト、ローション、ゲル、
スプレー、フォーム、エーロゾル、溶液（例えばアルコ
ール、例えばエタノール、プロパノールまたは１,２−
プロパンジオールまたはこれら溶剤の相互のまたは水と
の混合物中における）または粉末は、局所適用に対して
使用される。さらに、適当な医薬形態は、例えば移植片
である。式Ｉの化合物は、また、凍結乾燥しそして得ら
れた凍結乾燥物を例えば注射用製剤の製造に使用するこ
とができる。特に、リポソマル製剤は、また、局所適用
に適している。医薬製剤は、滑沢剤、防腐剤、安定剤お
よび／または湿潤剤、乳化剤、塩（例えば滲透圧に影響
を与える塩）、緩衝物質、着色剤および風味料および／
または芳香剤のような補助剤を含有することができる。
望ましい場合は、組成物は、また、１種または２種以上
の他の活性化合物、例えば１種または２種以上のビタミ
ンを含有することができる。
【００４５】式Ｉの化合物を使用して心臓不整脈を治療
するのに必要な投与量は、治療が急性であるかまたは予
防であるかに依存し、特定の個々のケースに依存する。
普通、予防的処理を実施する場合は、１日につき１kg当
り約少なくとも０.０１mg、好適には０.１mg、特に１mg
〜せいぜい１００mg、好ましくは１０mgが適切である。
１日につき１kg当り１〜１０mgが特に適している。この
場合において、投与量は、経口的または非経口的な個々
の投与量でまたは例えば４回までの分割した投与量で与
えられる。急性の心臓不整脈の治療の場合においては、
例えば集中治療室においては、注射または注入によっ
て、非経口的投与が有利である。危険な状況下における
好ましい投与範囲は、１０〜１００mgであって、例えば
静脈内連続注入によって投与することができる。
【００４６】本発明によれば、実施例に記載した化合物
とは別に、例えば次に示された式Ｉの化合物もまた得る
ことができる。 ４−（５−クロロ−２−メトキシベンズアミドメチル）
−６−（メチルアミノカルボニルアミノスルホニル）−
７−エチルクロマン ４−（５−ブロモ−２−メトキシベンズアミドメチル）
−６−（メチルアミノカルボニルアミノスルホニル）−
７−エチルクロマン ４−（５−ブロモ−２−メトキシベンズアミドメチル）
−６−（メチルアミノチオカルボニルアミノスルホニ
ル）−７−メトキシクロマン ４−（５−クロロ−２−メトキシベンズアミドエチル）
−６−（メチルアミノカルボニルアミノスルホニル）−
７−エチルクロマン ４−（５−クロロ−２−メトキシベンズアミドエチル）
−６−（メチルアミノチオカルボニルアミノスルホニ
ル）−７−メトキシクロマン ４−（５−ブロモ−２−メトキシベンズアミドエチル）
−６−（メチルアミノカルボニルアミノスルホニル）−
７−エチルクロマン ４−（５−ブロモ−２−メトキシベンズアミドエチル）
−６−（メチルアミノチオカルボニルアミノスルホニ
ル）−７−メトキシクロマン ４−（５−クロロ−２−メトキシベンズアミドエチル）
−６−（メチルアミノカルボニルアミノスルホニル）−
７−メトキシクロマン ４−（５−クロロ−２−メトキシベンズアミドエチル）
−６−（メチルアミノチオカルボニルアミノスルホニ
ル）−７−エトキシクロマン ４−（５−クロロ−２−メトキシベンズアミドメチル）
−６−（エチルアミノカルボニルアミノスルホニル）−
７−エチルクロマン ４−（５−ブロモ−２−メトキシベンズアミドメチル）
−６−（エチルアミノカルボニルアミノスルホニル）−
７−エチルクロマン ４−（５−ブロモ−２−メトキシベンズアミドメチル）
−６−（エチルアミノチオカルボニルアミノスルホニ
ル）−７−メトキシクロマン ４−（５−クロロ−２−メトキシベンズアミドエチル）
−６−（エチルアミノカルボニルアミノスルホニル）−
７−エチルクロマン ４−（５−クロロ−２−メトキシベンズアミドエチル）
−６−（エチルアミノチオカルボニルアミノスルホニ
ル）−７−メトキシクロマン ４−（５−ブロモ−２−メトキシベンズアミドエチル）
−６−（エチルアミノカルボニルアミノスルホニル）−
７−エチルクロマン ４−（５−ブロモ−２−メトキシベンズアミドエチル）
−６−（エチルアミノチオカルボニルアミノスルホニ
ル）−７−メトキシクロマン ４−（５−クロロ−２−メトキシベンズアミドエチル）
−６−（エチルアミノカルボニルアミノスルホニル）−
７−メトキシクロマン ４−（５−クロロ−２−メトキシベンズアミドエチル）
−６−（エチルアミノチオカルボニルアミノスルホニ
ル）−７−エトキシクロマン ４−（５−フルオロ−２−メトキシベンズアミドメチ
ル）−６−（エチルアミノカルボニルアミノスルホニ
ル）−７−メトキシクロマン ４−（５−フルオロ−２−メトキシベンズアミドメチ
ル）−６−（メチルアミノカルボニルアミノスルホニ
ル）−７−メチルクロマン ４−（５−フルオロ−２−メトキシベンズアミドメチ
ル）−６−（メチルアミノチオカルボニルアミノスルホ
ニル）−７−メチルクロマン ４−（５−フルオロ−２−メトキシベンズアミドメチ
ル）−６−（メチルアミノカルボニルアミノスルホニ
ル）−７−エチルクロマン ４−（５−フルオロ−２−メトキシベンズアミドメチ
ル）−６−（メチルアミノチオカルボニルアミノスルホ
ニル）−７−エチルクロマン ４−（５−フルオロ−２−メトキシベンズアミドメチ
ル）−６−（メチルアミノカルボニルアミノスルホニ
ル）−７−エトキシクロマン ４−（５−フルオロ−２−メトキシベンズアミドメチ
ル）−６−（メチルアミノチオカルボニルアミノスルホ
ニル）−７−エトキシクロマン ４−（５−フルオロ−２−メトキシベンズアミドメチ
ル）−６−（エチルアミノカルボニルアミノスルホニ
ル）−７−エトキシクロマン ４−（５−フルオロ−２−メトキシベンズアミドメチ
ル）−６−（エチルアミノチオカルボニルアミノスルホ
ニル）−７−エトキシクロマン ４−（（３−エチル−４−メチル−２−オキソ−３−ピ
ロリン−１−カルボキサミド）エチル）−６−（メチル
アミノチオカルボニルアミノスルホニル）−７−エトキ
シクロマン ４−（（３−エチル−４−メチル−２−オキソ−３−ピ
ロリン−１−カルボキサミド）エチル）−６−（メチル
アミノカルボニルアミノスルホニル）−７−エトキシク
ロマン ４−（（３−エチル−４−メチル−２−オキソ−３−ピ
ロリン−１−カルボキサミド）エチル）−６−（メチル
アミノチオカルボニルアミノスルホニル）−７−エチル
クロマン ４−（（３−エチル−４−メチル−２−オキソ−３−ピ
ロリン−１−カルボキサミド）エチル）−６−（メチル
アミノカルボニルアミノスルホニル）−７−エチルクロ
マン ４−（（２−オキソ−３−ピロリン−１−カルボキサミ
ド）エチル）−６−（メチルアミノチオカルボニルアミ
ノスルホニル）−７−エトキシクロマン ４−（（２−オキソ−３−ピロリン−１−カルボキサミ
ド）エチル）−６−（メチルアミノカルボニルアミノス
ルホニル）−７−エトキシクロマン ４−（（２−オキソ−３−ピロリン−１−カルボキサミ
ド）エチル）−６−（メチルアミノチオカルボニルアミ
ノスルホニル）−７−エチルクロマン ４−（（２−オキソ−３−ピロリン−１−カルボキサミ
ド）エチル）−６−（メチルアミノカルボニルアミノス
ルホニル）−７−エチルクロマン ４−（（２−オキソ−３−ピロリン−１−カルボキサミ
ド）エチル）−６−（メチルアミノチオカルボニルアミ
ノスルホニル）−７−エトキシクロマン ４−（（２−オキソ−３−ピロリン−１−カルボキサミ
ド）エチル）−６−メチルアミノカルボニルアミノスル
ホニル）−７−エトキシクロマン
【００４７】実施例１ ４−（５−クロロ−２−メトキシベンズアミドメチル）
−６−（メチルアミノカルボニルアミノスルホニル）−
７−メトキシクロマン
【化４７】 ４−（５−クロロ−２−メトキシベンズアミドメチル）
−６−スルファモイル−７−メトキシクロマン１.７６
ｇ（４ミリモル）を、乾燥ＤＭＳＯ １０mlに溶解し、
そして粉砕した水酸化ナトリウム０.４ｇ（１０ミリモ
ル）およびＮ−メチルトリクロロアセトアミド１.０５
ｇ（６ミリモル）を添加した後、混合物を８０℃で３０
分間加熱する。冷却した反応混合物を、氷水に導入し、
活性炭で清浄化しそしてpH１に酸性化する。沈澱を吸引
濾去し、乾燥しそしてエタノール／ＤＭＦから２回再結
晶する。融点２０７℃の４−（５−クロロ−２−メトキ
シベンズアミドメチル）−６−（メチルアミノカルボニ
ルアミノスルホニル）−７−メトキシクロマンを得る。 出発化合物４−（５−クロロ−２−メトキシベンズアミ
ドメチル）−６−スルファモイル−７−メトキシクロマ
ンの製造 ４−アミノメチル−７−メトキシクロマン塩酸塩１４.
８ｇ（６４.４ミリモル）を、ピリジン７５mlに溶解し
そして０℃に冷却しながら２−メトキシ−５−クロロベ
ンゾイルクロライド１３.４ｇで処理する。混合物を室
温で１.５時間および６０℃で１時間撹拌する。冷却し
た反応混合物を水と塩化メチレンとの間に分配する。水
性相を塩化メチレンで３回抽出する。合した有機相を、
２Ｎ塩酸、水および重炭酸塩溶液で洗浄する。有機相を
乾燥および蒸発させた後、油を得た。この油２０ｇを、
−２０℃に冷却し、その冷却したクロロスルホン酸３０
mlを撹拌しながら加える。混合物を振盪しながら室温に
戻しそしてさらにクロロスルホン酸５mlを加える。氷水
中で撹拌した後、得られた沈澱を吸引濾去しそして少量
の冷水で洗浄した後、−２０℃に冷却したアセトン２０
０mlおよび濃アンモニア１２０mlの溶液に導入する。混
合物を室温に加温しそして一夜放置した後、溶液を真空
中で濃縮する。残留物を、氷冷しながら、濃塩酸で処理
する。得られた沈澱を吸引濾去しそして氷酢酸／メタノ
ールから再結晶する。４−（５−クロロ−２−メトキシ
ベンズアミドメチル）−６−スルファモイル−７−メト
キシクロマンを融点２０２℃の無色の結晶の形態で得
る。
【００４８】実施例２ ４−（５−クロロ−２−メトキシベンズアミドメチル）
−６−（エチルアミノカルボニルアミノスルホニル）−
７−メトキシクロマン
【化４８】 ４−（５−クロロ−２−メトキシベンズアミドメチル）
−６−（エチルアミノカルボニルアミノスルホニル）−
７−メトキシクロマンを、４−（５−クロロ−２−メト
キシベンズアミドメチル）−６−スルファモイル−７−
メトキシクロマンおよびＮ−エチルトリクロロアセトア
ミドから、実施例１と同様にして製造する。融点２１１
〜２１３℃。
【００４９】実施例３ ４−（５−クロロ−２−メトキシベンズアミドメチル）
−６−（ｎ−プロピルアミノカルボニルアミノスルホニ
ル）−７−メトキシクロマン
【化４９】 ４−（５−クロロ−２−メトキシベンズアミドメチル）
−６−（ｎ−プロピルアミノカルボニルアミノスルホニ
ル）−７−メトキシクロマンを、４−（５−クロロ−２
−メトキシベンズアミドメチル）−６−スルファモイル
−７−メトキシクロマンおよびＮ−（ｎ−プロピル）ト
リクロロアセトアミドから、実施例１と同様にして製造
する。融点１５９〜１６０℃。
【００５０】実施例４ ４−（５−クロロ−２−メトキシベンズアミドメチル）
−６−（メチルアミノチオカルボニルアミノスルホニ
ル）−７−メトキシクロマン
【化５０】 実施例１からの４−（５−クロロ−２−メトキシベンズ
アミドメチル）−６−スルファモイル−７−メトキシク
ロマン１.７６ｇ(４ミリモル）を、乾燥ＤＭＦ５mlに溶
解しそして炭酸カリウム１.６５ｇおよびイソチオシア
ン酸メチル０.３５ｇ（４.８ミリモル）で処理する。８
０℃で１時間撹拌した後に、混合物を冷却しそして氷水
に導入し、炭素で清浄化しそしてpH１に酸性化する。沈
澱を吸引濾去し、乾燥しそしてエタノール／ＤＭＦから
再結晶化する。融点１２１℃。
【００５１】実施例５ ４−（５−クロロ−２−メトキシベンズアミドメチル）
−６−（エチルアミノチオカルボニルアミノスルホニ
ル）−７−メトキシクロマン
【化５１】 ４−（５−クロロ−２−メトキシベンズアミドメチル）
−６−（エチルアミノチオカルボニルアミノスルホニ
ル）−７−メトキシクロマンを、４−（５−クロロ−２
−メトキシベンズアミドメチル）−６−スルファモイル
−７−メトキシクロマンおよびイソチオシアン酸エチル
から、実施例４に記載したようにして製造する。融点１
９６〜１９７℃。
【００５２】実施例６ ４−（５−クロロ−２−メトキシベンズアミドメチル）
−６−（ｎ−プロピルアミノチオカルボニルアミノスル
ホニル）−７−メトキシクロマン
【化５２】 ４−（５−クロロ−２−メトキシベンズアミドメチル）
−６−（ｎ−プロピルアミノチオカルボニルアミノスル
ホニル）−７−メトキシクロマンを、４−（５−クロロ
−２−メトキシベンズアミドメチル）−６−スルファモ
イル−７−メトキシクロマンおよびイソチオシアン酸ｎ
−プロピルから、実施例４に記載したようにして製造す
る。融点１８３〜１８４℃。
【００５３】実施例７ ４−（５−クロロ−２−メトキシベンズアミドメチル）
−６−（イソプロピルアミノチオカルボニルアミノスル
ホニル）−７−メトキシクロマン
【化５３】 ４−（５−クロロ−２−メトキシベンズアミドメチル）
−６−（イソプロピルアミノチオカルボニルアミノスル
ホニル）−７−メトキシクロマンを、実施例４と同様に
して、４−（５−クロロ−２−メトキシベンズアミドメ
チル）−６−スルファモイル−７−メトキシクロマンお
よびイソチオシアン酸イソプロピルから製造する。融点
１８４〜１８５℃。
【００５４】実施例８ ４−（５−クロロ−２−メトキシベンズアミドメチル）
−６−（ｎ−ブチルアミノチオカルボニルアミノスルホ
ニル）−７−メトキシクロマン
【化５４】 ４−（５−クロロ−２−メトキシベンズアミドメチル）
−６−（ｎ−ブチルアミノチオカルボニルアミノスルホ
ニル）−７−メトキシクロマンを、４−（５−クロロ−
２−メトキシベンズアミドメチル）−６−スルファモイ
ル−７−メトキシクロマンおよびイソチオシアン酸ｎ−
ブチルから、実施例４と同様にして製造する。融点１６
７℃。
【００５５】実施例９ ４−（５−クロロ−２−メトキシベンズアミドメチル）
−６−（メチルアミノカルボニルアミノスルホニル）−
７−エトキシクロマン
【化５５】 ４−（５−クロロ−２−メトキシベンズアミドメチル）
−６−（メチルアミノカルボニルアミノスルホニル）−
７−エチルクロマンを、４−（５−クロロ−２−メトキ
シベンズアミドメチル）−６−スルファモイル−７−エ
トキシクロマンおよびＮ−メチルトリクロロアセトアミ
ドから、実施例１に記載したようにして製造する。融点
２０７〜２０８℃。 出発化合物４−（５−クロロ−２−メトキシベンズアミ
ドメチル）−６−スルファモイル−７−エトキシクロマ
ンの製造
【化５６】 ４−（５−クロロ−２−メトキシベンズアミドメチル）
−６−スルファモイル−７−エトキシクロマンを、４−
アミノメチル−７−エトキシクロマンおよび５−クロロ
−２−メトキシベンゾイルクロライドから出発して、実
施例１に記載した出発化合物と同様にして製造する。こ
の方法で形成された中間体を、次にクロロスルホン酸、
次いでアンモニアと反応させ、４−（５−クロロ−２−
メトキシベンズアミドメチル）−６−スルファモイル−
７−エトキシクロマンを得る。融点２０４〜２０５℃。
【００５６】実施例１０ ４−（５−クロロ−２−メトキシベンズアミドメチル）
−６−（メチルアミノチオカルボニルアミノスルホニ
ル）−７−エトキシクロマン
【化５７】 ４−（５−クロロ−２−メトキシベンズアミドメチル）
−６−（メチルアミノチオカルボニルアミノスルホニ
ル）−７−エトキシクロマンを、４−（５−クロロ−２
−メトキシベンズアミドメチル）−６−スルファモイル
−７−エトキシクロマンおよびイソチオシアン酸メチル
から、実施例４に記載したようにして製造する。融点２
０２℃。
【００５７】実施例１１ ４−（５−フルオロ−２−メトキシベンズアミドメチ
ル）−６−（メチルアミノカルボニルアミノスルホニ
ル）−７−メトキシクロマン
【化５８】 ４−（５−フルオロ−２−メトキシベンズアミドメチ
ル）−６−（メチルアミノカルボニルアミノスルホニ
ル）−７−メトキシクロマンを、４−（５−フルオロ−
２−メトキシベンズアミドメチル）−６−スルファモイ
ル−７−メトキシクロマンおよびＮ−メチルトリクロロ
アセトアミドから、実施例１と同様にして製造する。融
点１９３〜１９４℃。 出発化合物４−（５−フルオロ−２−メトキシベンズア
ミドメチル）−６−スルファモイル−７−メトキシクロ
マンの製造
【化５９】 ４−（５−フルオロ−２−メトキシベンズアミドメチ
ル）−６−スルファモイル−７−メトキシクロマンを、
４−アミノメチル−７−メトキシクロマンおよび２−メ
トキシ−５−フルオロ安息香酸から出発して、実施例１
と同様にして製造する。中間体は、実施例１に記載した
ようにスルホクロル化しそして次にアンモニアと反応さ
せて相当するスルファモイル化合物を得る。融点２０６
℃。
【００５８】実施例１２ ４−（５−フルオロ−２−メトキシベンズアミドメチ
ル）−６−（メチルアミノチオカルボニルアミノスルホ
ニル）−７−メトキシクロマン
【化６０】 ４−（５−フルオロ−２−メトキシベンズアミドメチ
ル）−６−（メチルアミノチオカルボニルアミノスルホ
ニル）−７−メトキシクロマンを、４−（５−フルオロ
−２−メトキシベンズアミドメチル）−６−スルファモ
イル−７−メトキシクロマンとイソチオシアン酸メチル
の反応によって、実施例４と同様にして得る。融点１９
４℃。
【００５９】実施例１３ ４−（５−フルオロ−２−メトキシベンズアミドメチ
ル）−６−（エチルアミノチオカルボニルアミノスルホ
ニル）−７−メトキシクロマン
【化６１】 ４−（５−フルオロ−２−メトキシベンズアミドメチ
ル）−６−（エチルアミノチオカルボニルアミノスルホ
ニル）−７−メトキシクロマンを、４−（５−フルオロ
−２−メトキシベンズアミドメチル）−６−スルファモ
イル−７−メトキシクロマンおよびイソチオシアン酸エ
チルから、実施例４に記載したようにして得る。融点２
０７℃。
【００６０】実施例１４ ４−((３−エチル−４−メチル−２−オキソ−３−ピロ
リン−１−カルボキサミド）メチル）−６−（メチルア
ミノチオカルボニルアミノスルホニル）−７−メトキシ
クロマン
【化６２】 ４−((３−エチル−４−メチル−２−オキソ−３−ピロ
リン−１−カルボキサミド）メチル）−６−スルファモ
イル−７−メトキシクロマン１.２７ｇ（３ミリモ
ル）、微粉末炭酸カリウム１.２４ｇ（９ミリモル）お
よびイソチオシアン酸メチル０.２９２ｇ（４ミリモ
ル）を、ＤＭＳＯ １２mlに懸濁または溶解する。反応
混合物を８０℃で１時間撹拌する。混合物を、氷水に注
加しそして生成物を塩酸により酸性化して沈澱させる。
吸引濾去および乾燥後、粗製生成物を、シリカゲル上の
クロマトグラフィー（溶離剤：９：１の塩化メチレン／
氷酢酸）によって精製する。融点１１５℃。 出発化合物４−((３−エチル−４−メチル−２−オキソ
−３−ピロリン−１−カルボキサミド）メチル）−６−
スルファモイル−７−メトキシクロマンの製造
【化６３】 ４−アミノメチル−７−メトキシクロマン７.３３ｇ
（３８ミリモル）を、テトラヒドロフラン５０mlに溶解
し、Ｎ,Ｎ′−カルボニルジイミダゾール６.１６ｇ（３
８ミリモル）を加える。この混合物を室温で１時間撹拌
し、次いで真空蒸発させる。３−エチル−４−メチル−
２−オキソ−３−ピロリン４.７６ｇ（３８ミリモル）
を残留物に加えそして混合物を１６０〜１７０℃で２時
間加熱する。それを３：１の酢酸エチル／石油エーテル
を溶離剤として使用してシリカゲル上でクロマトグラフ
ィー処理しそして融点１１５℃の４−((３−エチル−４
−メチル−２−オキソ−３−ピロリン−１−カルボキサ
ミド）メチル）−７−メトキシクロマンを得る。この生
成物を、慣用の方法で−１５℃に冷却したクロロスルホ
ン酸に導入する。混合物を室温に戻しそして１時間撹拌
する。慣用の処理後、スルホクロライドを実施例１に記
載したようにしてスルホンアミドに変換する。４−((３
−エチル−４−メチル−２−オキソ−３−ピロリン−１
−カルボキサミド）メチル）−６−スルファモイル−７
−メトキシクロマンは２３５〜２３６℃の融点を有す。
【００６１】実施例１５ ４−((３−エチル−４−メチル−２−オキソ−３−ピロ
リン−１−カルボキサミド）メチル）−６−（エチルア
ミノチオカルボニルアミノスルホニル）−７−メトキシ
クロマン
【化６４】 ４−((３−エチル−４−メチル−２−オキソ−３−ピロ
リン−１−カルボキサミド）メチル）−６−（エチルア
ミノチオカルボニルアミノスルホニル）−７−メトキシ
クロマンを、４−((３−エチル−４−メチル−２−オキ
ソ−２−ピロリン−１−カルボキサミド）メチル）−６
−スルファモイル−７−メトキシクロマンおよびイソチ
オシアン酸エチルから実施例１４と同様に製造する。融
点１４７℃。
【００６２】実施例１６ ４−((３−エチル−４−メチル−２−オキソ−３−ピロ
リン−１−カルボキサミド）メチル）−６−（ｎ−プロ
ピルアミノチオカルボニルアミノスルホニル）−７−メ
トキシクロマン
【化６５】 ４−((３−エチル−４−メチル−２−オキソ−３−ピロ
リン−１−カルボキサミド）メチル）−６−（ｎ−プロ
ピルアミノチオカルボニルアミノスルホニル）−７−メ
トキシクロマンを、４−((３−エチル−４−メチル−２
−オキソ−３−ピロリン−１−カルボキサミド）メチ
ル）−６−スルファモイル−７−メトキシクロマンおよ
びイソチオシアン酸ｎ−プロピルから、実施例１４に記
載したようにして製造する。融点９６〜９８℃。
【００６３】実施例１７ ４−((３−エチル−４−メチル−２−オキソ−３−ピロ
リン−１−カルボキサミド）メチル）−６−（イソプロ
ピルアミノチオカルボニルアミノスルホニル）−７−メ
トキシクロマン
【化６６】 ４−((３−エチル−４−メチル−２−オキソ−３−ピロ
リン−１−カルボキサミド）メチル）−６−（イソプロ
ピルアミノチオカルボニルアミノスルホニル）−７−メ
トキシクロマンを、４−((３−エチル−４−メチル−２
−オキソ−３−ピロリン−１−カルボキサミド）メチ
ル）−６−スルファモイル−７−メトキシクロマンおよ
びイソチオシアン酸イソプロピルから出発して実施例１
４のようにして合成する。融点１５３℃。
【００６４】実施例１８ ４−((３−エチル−４−メチル−２−オキソ−３−ピロ
リン−１−カルボキサミド）メチル）−６−（メチルア
ミノカルボニルアミノスルホニル）−７−メトキシクロ
マン
【化６７】 ４−((３−エチル−４−メチル−２−オキソ−３−ピロ
リン−１−カルボキサミド）メチル)−６−(メチルアミ
ノチオカルボニルアミノスルホニル）−７−メトキシク
ロマン（実施例１４）０.５ｇを、冷０.５Ｎ水酸化ナト
リウム溶液１０mlに溶解する。３７％強度の過酸化水素
溶液０.５mlを冷時(−４℃〜０℃）で加えそして混合物
を０℃で１時間撹拌する。生成物を２Ｎ ＨＣｌの添加
によって沈澱させる。この粗製生成物を、シリカゲル上
のクロマトグラフィー処理（溶離剤：９：１の塩化メチ
レン／氷酢酸）により精製する。融点２１１℃。
【００６５】実施例１９ ４−((３−エチル−４−メチル−２−オキソ−３−ピロ
リン−１−カルボキサミド）メチル）−６−（エチルア
ミノカルボニルアミノスルホニル）−７−メトキシクロ
マン
【化６８】 ４−((３−エチル−４−メチル−２−オキソ−３−ピロ
リン−１−カルボキサミド）メチル）−６−（エチルア
ミノカルボニルアミノスルホニル）−７−メトキシクロ
マンを、３７％強度の過酸化水素溶液を使用して４−
((３−エチル−４−メチル−２−オキソ−３−ピロリジ
ニル−１−カルボキサミド）メチル）−６−（エチルア
ミノチオカルボニルアミノスルホニル）−７−メトキシ
クロマンを酸化することによって実施例１８と同様にし
て得る。融点１８８〜１８９℃。
【００６６】実施例２０ ４−((３−エチル−４−メチル−２−オキソ−３−ピロ
リン−１−カルボキサミド）メチル）−６−（メチルア
ミノチオカルボニルアミノスルホニル）−７−エトキシ
クロマン
【化６９】 ４−((３−エチル−４−メチル−２−オキソ−３−ピロ
リン−１−カルボキサミド）メチル）−６−（メチルア
ミノチオカルボニルアミノスルホニル）−７−エトキシ
クロマンを、４−((３−エチル−４−メチル−２−オキ
ソ−３−ピロリン−１−カルボキサミド）メチル）−６
−スルファモイル−７−エトキシクロマンおよびイソチ
オシアン酸メチルから実施例１４と同様にして合成す
る。融点１７８℃。 出発化合物４−((３−エチル−４−メチル−２−オキソ
−３−ピロリン−１−カルボキサミド）メチル）−６−
スルファモイル−７−エトキシクロマンの製造
【化７０】 三弗化硼素９.５ml（０.１モル）を、−１０℃に冷却し
た塩化メチレン７５ml中の４−((３−エチル−４−メチ
ル−２−オキソ−３−ピロリン−１−カルボキサミド）
メチル）−６−スルファモイル−７−メトキシクロマン
１０.６ｇ（０.０２５モル）の溶液に滴加する。２０℃
で一夜放置した後、過剰の三弗化硼素を、−１０℃に冷
却した後、メタノールを注意深く滴加して分解する。次
いで混合物を氷／水に導入しそして塩化メチレンで数回
抽出する。合した塩化メチレン抽出液を乾燥し、蒸発さ
せそしてメタノールから再結晶する。融点１７５℃の４
−((３−エチル−４−メチル−２−オキソ−３−ピロリ
ン−１−カルボキサミド）メチル）−６−スルファモイ
ル−７−ヒドロキシクロマンを得る。沃化エチル２.１
６ml（０.０２７モル）を、アセトン６０ml中の４−
((３−エチル−４−メチル−２−オキソ−３−ピロリン
−１−カルボキサミド）メチル）−６−スルファモイル
−７−ヒドロキシクロマン９ｇ(０.０２２モル）および
炭酸カリウム６.１ｇ（０.０４４モル）の懸濁液に加え
る。３時間還流下で撹拌した後、混合物を氷／水に導入
しそして濃塩酸で注意深く酸性にする。沈澱を吸引濾去
し、冷水で数回洗浄し、乾燥しそしてエタノール／ＤＭ
Ｆから再結晶する。融点１９２℃の４−((３−エチル−
４−メチル−２−オキソ−３−ピロリン−１−カルボキ
サミド）メチル）−６−スルファモイル−７−エトキシ
クロマンを得る。
【００６７】実施例２１ ４−((３−エチル−４−メチル−２−オキソ−３−ピロ
リン−１−カルボキサミド）メチル）−６−（エチルア
ミノチオカルボニルアミノスルホニル）−７−エトキシ
クロマン
【化７１】 ４−((３−エチル−４−メチル−２−オキソ−３−ピロ
リン−１−カルボキサミド）メチル）−６−（エチルア
ミノチオカルボニルアミノスルホニル）−７−エトキシ
クロマンを、４−((３−エチル−４−メチル−２−オキ
ソ−３−ピロリン−１−カルボキサミド）メチル）−６
−スルファモイル−７−エトキシクロマンおよびイソチ
オシアン酸から出発して、実施例１４と同様にして合成
する。融点１７８〜１８０℃。
【００６８】実施例２２ ４−((３−エチル−４−メチル−２−オキソ−３−ピロ
リン−１−カルボキサミド）メチル）−６−（メチルア
ミノカルボニルアミノスルホニル）−７−エトキシクロ
マン
【化７２】 ４−((３−エチル−４−メチル−２−オキソ−３−ピロ
リン−１−カルボキサミド）メチル）−６−（メチルア
ミノカルボニルアミノスルホニル）−７−エトキシクロ
マンを、実施例１８と同様にして、過酸化水素溶液を使
用した４−((３−エチル−４−メチル−２−オキソ−３
−ピロリン−１−カルボキサミド）メチル）−６−（メ
チルアミノチオカルボニルアミノスルホニル）−７−エ
トキシクロマンの酸化によって合成する。融点１８７〜
１８８℃。
【００６９】実施例２３ ４−((３−エチル−４−メチル−２−オキソ−３−ピロ
リン−１−カルボキサミド）メチル）−６−（エチルア
ミノカルボニルアミノスルホニル）−７−エトキシクロ
マン
【化７３】 ４−((３−エチル−４−メチル−２−オキソ−３−ピロ
リン−１−カルボキサミド）メチル）−６−（エチルア
ミノカルボニルアミノスルホニル）−７−エトキシクロ
マンを、実施例１８と同様にして、過酸化水素溶液を使
用した４−((３−エチル−４−メチル−２−オキソ−３
−ピロリン−１−カルボキサミド）メチル）−６−（エ
チルアミノチオカルボニルアミノスルホニル）−７−エ
トキシクロマンの酸化によって得る。融点１７５℃。
【００７０】実施例２４ (＋)−４−（５−クロロ−２−メトキシベンズアミドメ
チル）−６−（メチルアミノカルボニルアミノスルホニ
ル）−７−メトキシクロマン
【化７４】 (＋)−４−（５−クロロ−２−メトキシベンズアミドメ
チル）−６−（メチルアミノカルボニルアミノスルホニ
ル）−７−メトキシクロマンを、光学的に活性な４−
（５−クロロ−２−メトキシベンズアミドメチル）−６
−スルファモイル−７−メトキシクロマンおよびＮ−メ
チルトリクロロアセトアミドから、実施例１と同様にし
て製造する。融点２４２℃；〔α〕D 20：＋６３.４°
（ｃ＝１、ＤＭＦ）；ＨＰＬＣ：ee１００％。実施例１
に記載したようにして製造される出発化合物の合成に
は、４−アミノメチル−７−メトキシクロマンの右旋性
マンデレート（該マンデレートの物理化学的データ：融
点１４４℃；〔α〕D 20：＋５７.５°(ｃ＝１、Ｈ
2Ｏ）；ＨＰＬＣ：ee９３.８％）を使用する。
【００７１】実施例２５ (＋)−４−（５−クロロ−２−メトキシベンズアミドメ
チル）−６−（メチルアミノチオカルボニルアミノスル
ホニル）−７−メトキシクロマン
【化７５】 (＋)−４−（５−クロロ−２−メトキシベンズアミドメ
チル）−６−（メチルアミノチオカルボニルアミノスル
ホニル）−７−メトキシクロマンを、光学的に活性な４
−（５−クロロ−２−メトキシベンズアミドメチル）−
６−スルファモイル−７−メトキシクロマンおよびイソ
チオシアン酸メチルから、実施例４に記載したようにし
て製造する。融点２０１℃；〔α〕D 20：＋４７.２°
（ｃ＝１、ＤＭＦ）；ＨＰＬＣ：ee８８.１％。
【００７２】実施例２６ (−)−４−（５−クロロ−２−メトキシベンズアミドメ
チル）−６−（メチルアミノカルボニルアミノスルホニ
ル）−７−メトキシクロマン
【化７６】 (−)−４−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンズアミド
メチル）−６−（メチルアミノカルボニルアミノスルホ
ニル）−７−メトキシクロマンを、光学的に活性な４−
（５−クロロ−２−メトキシベンズアミドメチル）−６
−スルファモイル−７−メトキシクロマンおよびＮ−メ
チルトリクロロアセトアミドから、実施例１と同様にし
て製造する。融点：２３９℃；〔α〕D 20：−５９.８°
（ｃ＝１、ＤＭＦ）。ＨＰＬＣ：ee９８.５％。実施例
１において記載されたようにして製造される出発化合物
の合成には、４−アミノメチル−７−メトキシクロマン
の左旋性マンデレート（該マンデレートの物理化学的デ
ータ：融点１４７〜１４８℃；〔α〕D 20：−５９.５°
（ｃ＝１、Ｈ2Ｏ）；ＨＰＬＣ：ee９９.１％）が使用さ
れる。
【００７３】実施例２７ (−)−４−（５−クロロ−２−メトキシベンズアミドメ
チル）−６−（メチルアミノチオカルボニルアミノスル
ホニル）−７−メトキシクロマン
【化７７】 (−)−４−（５−クロロ−２−メトキシベンズアミドメ
チル）−６−（メチルアミノチオカルボニルアミノスル
ホニル）−７−メトキシクロマンを、光学的に活性な４
−（５−クロロ−２−メトキシベンズアミドメチル）−
６−スルファモイル−７−メトキシクロマンおよびイソ
チオシアン酸メチルから、実施例４に記載したようにし
て製造する。融点：２０２℃；〔α〕D 20：−６４.５°
（ｃ＝１、ＤＭＦ）；ＨＰＬＣ：ee９７.９％。
【００７４】薬理学的データ 次のモデルを使用して、式Ｉの化合物の治療的性質を証
明することができる。モルモットの乳頭筋上の活動電位
期間 （ａ） 序文 心筋細胞における虚血中に観察されるようなＡＴＰ欠損
状態は、活動電位期間の短縮化を招く。これらは、突然
心臓死を起こすことのできるいわゆるリエントリー不整
脈の原因の一つとして思われている。ＡＴＰの低下によ
るＡＴＰ−感受性Ｋチャンネルの開口は、因果関係を示
すものとしてみなされている。 （ｂ） 方法 活動電位を測定するために、標準ミクロエレクトロード
技術が用いられる。このために、両性のモルモットを頭
を強打することによって殺し、心臓を取り出しそして乳
頭筋を分離しそして有機浴中にサスペンドした。有機浴
をリンガー溶液（ＮａＣｌ ０.９％、ＫＣｌ ０.０４８
％、ＣａＣｌ2 ０.０２４％、ＮａＨＣＯ3 ０.０２％お
よびグルコース０.１％）で洗浄しそして３６℃の温度
で酸素９５％および二酸化炭素５％の混合物を送る。筋
を、１Ｖの平方−波インパルスを有する電極および１ms
の期間および２Hzのフリークェンシーによって刺激す
る。活動電位を誘導しそして細胞内に挿入した３Ｍ Ｋ
Ｃｌ溶液を充填したガラスミクロ電極によって記録す
る。被験物質を、１リットル当り２.２・１０-6モルの
濃度でリンガー溶液に加える。活動電位は、Hugo Sachs
からの増幅器を使用してオシロスコープ上で増幅され
る。活動電位の期間は、９５％（APD95)の再分極(repol
arization)の程度として測定する。活動電位減少は、カ
ルシウムチャンネルオプナーHOE 234（Rilmakalim)(W.
Linz, E. Klaus, U. Albus, R. H. A. Becker, D. Mani
a, H. C. Englert, B. A. Schoelkens, Arzneimittelfo
rschung／Drug Research, Volume 42(11), 1992, 1180-
1185頁）の１μM強度の溶液の添加によって誘発され
る。試験物質は、プロパンジオール中の原溶液として浴
溶液に加えた。示した値は、添加後３０分での測定に関
する。比較対照はHOE 234の存在下および試験物質の不
存在下においてAPD95としてみなす。 （ｃ） 結果 次の値が測定された。
【表１】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 405/12 ２１１ Ｃ０７Ｄ 405/12 ２１１ (72)発明者 デイーター・マニア ドイツ連邦共和国61462ケーニヒシユタイ ン．ゲーテシユトラーセ43 (72)発明者 ヴオルフガング・リンツ ドイツ連邦共和国55129マインツ．フクセ ルレーベンヴエーク54 (72)発明者 ハインツ・ゲーゲライン ドイツ連邦共和国60259フランクフルト. ツム・アイスケラー７ (72)発明者 エーリク・クラウス ドイツ連邦共和国65779ケルクハイム．シ ユヴアルツヴアルトシユトラーセ50 (72)発明者 ペーター・クラウゼ ドイツ連邦共和国63069オツフエンバハ. シヨーペンハウアーシユトラーセ31

Claims (19)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式Ｉ 【化１】 のクロマニルスルホニル（チオ）尿素またはその生理学
    的に許容し得る塩。上記式において、 Ｒ(1)は、水素、１〜４個の炭素原子を有するアルキ
    ル、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ、弗素、塩
    素、臭素、沃素、ＣＦ3、ＮＨ2、１〜４個の炭素原子を
    有するＮＨアルキル、同一または異なるアルキル基にお
    いて１〜４個の炭素原子を有するＮ(アルキル)2または
    １〜４個の炭素原子を有するＳ−アルキルであり；Ｒ(2
    a)は、水素または１個または２個の炭素原子を有するア
    ルキルであり；Ｒ(2b)およびＲ(2d)は、同一または異な
    り、水素、１個または２個の炭素原子を有するアルキ
    ル、置換されないフェニル、置換されたフェニル、置換
    されないベンジルまたはフェニル基においてフェニル基
    中の置換分として存在する水素、ハロゲン、１個または
    ２個の炭素原子を有するアルキルおよび１個または２個
    の炭素原子を有するアルコキシからなる群から選択され
    た３個までの同一または異なる置換分により置換された
    ベンジルであり；Ｒ(2c)およびＲ(2e)は、同一または異
    なり、水素または１個または２個の炭素原子を有するア
    ルキルであり；Ｒ(3)は、水素、１、２、３または４個
    の炭素原子を有するアルキル、３、４、５または６個の
    環炭素原子を有するシクロアルキル、３、４、５または
    ６個の環炭素原子を有するＣＨ2−シクロアルキルまた
    はＣＦ3であり；Ｑは、(ＣＨ2)nであり；ｎは、１また
    は２であり；Ｚは、硫黄または酸素であり；Ａは置換さ
    れていないかまたは水素、ハロゲン、１個または２個の
    炭素原子を有するアルキルおよび１個または２個の炭素
    原子を有するアルコキシからなる群から選択された３個
    までの同一または異なる置換分によって置換されている
    フェニルであるか、またはＡは式 【化２】 （式中、Ｂは、置換されていないかまたは１、２、３ま
    たは４個の炭素原子を有する３個までの同一または異な
    るアルキル基によって置換された３、４、５または６個
    の炭素原子を有するアルケニレンまたはアルキレンであ
    る）の飽和または不飽和のラクタムの基であるかまたは
    Ａは、式 【化３】 の二環式系の基である。
  2. 【請求項２】 Ｒ(1)が水素、１個または２個の炭素原
    子を有するアルキル、１〜４個の炭素原子を有するアル
    コキシ、弗素、塩素、臭素、沃素またはＣＦ 3であり；
    Ｒ(2a)、Ｒ(2b)およびＲ(2d)が、同一または異なり、水
    素または１個または２個の炭素原子を有するアルキルで
    あり；Ｒ(2c)およびＲ(2e)が水素であり；Ｒ(3)が水
    素、または１、２、３または４個の炭素原子を有するア
    ルキルであり；Ｑが(ＣＨ2)nであり；ｎが１または２で
    あり；Ｚが硫黄または酸素であり；Ａが置換されていな
    いかまたは水素、ハロゲン、１個または２個の炭素原子
    を有するアルキルおよび１個または２個の炭素原子を有
    するアルコキシからなる群から選択された３個までの同
    一または異なる置換分により置換されたフェニルである
    か、またはＡが式 【化４】 （式中、Ｂは、置換されていないかまたは１、２、３ま
    たは４個の炭素原子を有する３個までの同一または異な
    るアルキル基によって置換されている３、４、５または
    ６個の炭素原子を有するアルケニレンまたはアルキレン
    である）の飽和または不飽和のラクタムの基であるかま
    たはＡが式 【化５】 の二環式系の基である請求項１記載の式Ｉの化合物。
  3. 【請求項３】 Ｒ(1)が水素、１個または２個の炭素原
    子を有するアルキル、１個または２個の炭素原子を有す
    るアルコキシ、弗素、塩素、臭素、沃素またはＣＦ3で
    あり；Ｒ(2a)、Ｒ(2b)、Ｒ(2c)、Ｒ(2d)およびＲ(2e)が
    水素であり；Ｒ(3)が水素または１、２、３または４個
    の炭素原子を有するアルキルであり；Ｑが(ＣＨ2)nであ
    り；ｎが１または２であり；Ｚが硫黄または酸素であ
    り；Ａが置換されていないかまたは水素、ハロゲン、１
    個または２個の炭素原子を有するアルキルおよび１また
    は２個の炭素原子を有するアルコキシからなる群から選
    択された３個までの同一または異なる置換分により置換
    されたフェニルであるか、またはＡが式 【化６】 （式中、Ｂは、置換されていないかまたは１、２、３ま
    たは４個の炭素原子を有する３個までの同一または異な
    るアルキル基によって置換されている３、４、５または
    ６個の炭素原子を有するアルケニレンまたはアルキレン
    である）の飽和または不飽和のラクタムの基であるかま
    たはＡが式 【化７】 の二環式系の基である請求項１または２記載の式Ｉの化
    合物。
  4. 【請求項４】 Ｒ(1)が水素、１個または２個の炭素原
    子を有するアルキル基または１個または２個の炭素原子
    を有するアルコキシであり；Ｒ(2a)、Ｒ(2b)、Ｒ(2c)、
    Ｒ(2d)およびＲ(2e)が水素であり；Ｒ(3)が水素または
    １、２、３または４個の炭素原子を有するアルキルであ
    り；Ｑが(ＣＨ2)nであり；ｎが１または２であり；Ｚが
    硫黄であり；Ａが置換されていないかまたは水素、ハロ
    ゲン、１個または２個の炭素原子を有するアルキルおよ
    び１個または２個の炭素原子を有するアルコキシからな
    る群から選択された３個までの同一または異なる置換分
    により置換されたフェニルであるか、またはＡが式 【化８】 （式中、Ｂは、置換されていないかまたは１、２、３ま
    たは４個の炭素原子を有する３個までの同一または異な
    るアルキル基によって置換された３、４、５または６個
    の炭素原子を有するアルケニレンまたはアルキレンであ
    る）の飽和または不飽和のラクタムの基であり；または
    Ａが式 【化９】 の二環式系の基である請求項１〜３の何れかの項記載の
    式Ｉの化合物。
  5. 【請求項５】 Ｒ(1)が水素、１個または２個の炭素原
    子を有するアルキルまたは１個または２個の炭素原子を
    有するアルコキシであり；Ｒ(2a)、Ｒ(2b)、Ｒ(2c)、Ｒ
    (2d)およびＲ(2e)が水素であり；Ｒ(3)が水素、メチル
    またはエチルであり；Ｑが(ＣＨ2)nであり；ｎが１また
    は２であり；Ｚが硫黄であり；Ａが置換されていないか
    または水素、ハロゲン、１個または２個の炭素原子を有
    するアルキルおよび１個または２個の炭素原子を有する
    アルコキシからなる群から選択された３個までの同一ま
    たは異なる置換分により置換されたフェニルであるか、
    またはＡが式 【化１０】 （式中、Ｂは置換されていないかまたは１、２、３また
    は４個の炭素原子を有する３個までの同一または異なる
    アルキル基によって置換された３、４、５または６個の
    炭素原子を有するアルケニレンまたはアルキレンであ
    る）の飽和または不飽和のラクタムの基である請求項１
    〜４の何れかの項記載の式Ｉの化合物。
  6. 【請求項６】 Ｒ(1)が水素、１個または２個の炭素原
    子を有するアルキルまたは１個または２個の炭素原子を
    有するアルコキシであり；Ｒ(2a)、Ｒ(2b)、Ｒ(2c)、Ｒ
    (2d)およびＲ(2e)が水素であり；Ｒ(3)が水素、メチル
    またはエチルであり；Ｑが(ＣＨ2)nであり；ｎが硫黄で
    あり；Ａが置換されていないかまたは水素、ハロゲン、
    １個または２個の炭素原子を有するアルキルまたは１個
    または２個の炭素原子を有するアルコキシからなる群か
    ら選択された３個までの同一または異なる置換分により
    置換されたフェニルである請求項１〜６の何れかの項記
    載の式Ｉの化合物。
  7. 【請求項７】 Ｒ(1)が水素、１個または２個の炭素原
    子を有するアルキルまたは１個または２個の炭素原子を
    有するアルコキシであり；Ｒ(2a)、Ｒ(2b)、Ｒ(2c)、Ｒ
    (2d)およびＲ(2e)が、水素であり；Ｒ(3)が、水素また
    は１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキルで
    あり；Ｑが(ＣＨ2)nであり；ｎが１または２であり；Ｚ
    が硫黄であり；Ａが置換されていないかまたは水素、ハ
    ロゲン、１個または２個の炭素原子を有するアルキルお
    よび１個または２個の炭素原子を有するアルコキシから
    なる群から選択された３個までの同一または異なる置換
    分により置換されたフェニルであるか、またはＡが式 【化１１】 （式中、Ｂは、置換されていないかまたは１、２、３ま
    たは４個の炭素原子を有する３個までの同一または異な
    るアルキル基によって置換された３、４、５または６個
    の炭素原子を有するアルケニレンまたはアルキレンであ
    る）の飽和または不飽和のラクタムの基であり、または
    Ａが式 【化１２】 の二環式系の基である請求項１〜３の何れかの項記載の
    式Ｉの化合物。
  8. 【請求項８】 Ｒ(1)が水素、１個または２個の炭素原
    子を有するアルキルまたは１個または２個の炭素原子を
    有するアルコキシであり；Ｒ(2a)、Ｒ(2b)、Ｒ(2c)、Ｒ
    (2d)およびＲ(2e)が水素であり；Ｒ(3)が水素、メチル
    またはエチルであり；Ｑが(ＣＨ2)nであり；ｎが１また
    は２であり；Ｚが硫黄であり；Ａが置換されていないか
    または水素、ハロゲン、１個または２個の炭素原子を有
    するアルキルおよび１個または２個の炭素原子を有する
    アルコキシからなる群から選択された３個までの同一ま
    たは異なる置換分により置換されたフェニルであるか、
    またはＡが式 【化１３】 （式中、Ｂは、置換されていないかまたは１、２、３ま
    たは４個の炭素原子を有する３個までの同一または異な
    るアルキル基によって置換された３、４、５または６個
    の炭素原子を有するアルケニレンまたはアルキレンであ
    る）の飽和または不飽和のラクタムの基である請求項
    １、２、３および７の何れかの項記載の式Ｉの化合物。
  9. 【請求項９】 Ｒ(1)が水素、１個または２個の炭素原
    子を有するアルキルまたは１個または２個の炭素原子を
    有するアルコキシであり；Ｒ(2a)、Ｒ(2b)、Ｒ(2c)、Ｒ
    (2d)およびＲ(2e)が水素であり；Ｒ(3)が水素、メチル
    またはエチルであり；Ｑが(ＣＨ2)nであり；Ｚが硫黄で
    あり；Ａが置換されていないかまたは水素、ハロゲン、
    １個または２個の炭素原子を有するアルキルおよび１個
    または２個の炭素原子を有するアルコキシからなる群か
    ら選択された３個までの同一または異なる置換分により
    置換されたフェニルである請求項１、２、３、７および
    ８項の何れかの項記載の式Ｉの化合物。
  10. 【請求項１０】 式II 【化１４】 のスルファモイルクロマンまたは式III 【化１５】 のその塩（式中、基は請求項１において示した意義を有
    しそして陽イオンＭは、例えばアルカリ金属、アルカリ
    土類金属、アンモニウムまたはテトラアルキルアンモニ
    ウムイオンである）を、Ｒ(3)−置換されたイソシアネ
    ートまたはイソチオシアネート、Ｒ(3)−置換された炭
    酸誘導体または窒素上においてＲ(3)−置換されたトリ
    クロロアセトアミドと反応させ；または、Ｒ(3)が水素
    である式Ｉの化合物を製造するために、式IIまたはIII
    の化合物をトリアルキルシリルイソ（チオ）シアネート
    またはシリコンテトライソ（チオ）シアネートと反応さ
    せそして主として形成したシリコン−置換されたクロマ
    ニルスルホニル（チオ）尿素を開裂し；Ｚが酸素である
    式Ｉの化合物を製造するために、Ｚが硫黄である式Ｉの
    化合物を脱硫し；Ｚが酸素である式Ｉの化合物を製造す
    るために式VII 【化１６】 （式中、基は請求項１において示した意義を有する）の
    化合物をＲ(3)−置換された尿素またはビス（トリアル
    キル）シリル尿素と反応させ；または式VIIIまたは式IX 【化１７】 （式中、基は請求項１において示した意義を有する）の
    化合物を式Ｒ(3)−ＮＨ2のアミンと反応させることから
    なる請求項１記載の式Ｉの化合物の製法。
  11. 【請求項１１】 心臓不整脈の治療用の医薬を製造する
    ための請求項１記載の式Ｉの化合物の使用。
  12. 【請求項１２】 突然心臓死の予防用の医薬を製造する
    ための請求項１記載の式Ｉの化合物の使用。
  13. 【請求項１３】 心臓の虚血疾患の治療用の医薬を製造
    するための請求項１記載の式Ｉの化合物の使用。
  14. 【請求項１４】 ＡＴＰ−感受性カリウムチャンネルを
    阻害する科学道具を製造するための請求項１記載の式Ｉ
    の化合物の使用。
  15. 【請求項１５】 弱化した心筋収縮力の治療用の医薬を
    製造するための請求項１記載の式Ｉの化合物の使用。
  16. 【請求項１６】 心臓移植後の心機能を改善する医薬を
    製造するための請求項１記載の式Ｉの化合物の使用。
  17. 【請求項１７】 心臓血管系の、心臓不整脈の、心臓虚
    血疾患の、弱化した心筋収縮力の疾患の治療および予防
    に対するまたは突然心臓死の予防に対する請求項１記載
    の式Ｉの化合物の使用。
  18. 【請求項１８】 医薬として使用するための請求項１〜
    ９の少なくとも１項記載の式Ｉの化合物。
  19. 【請求項１９】 請求項１〜９項の少なくとも１項記載
    の式Ｉの少なくとも１種の化合物の有効量を含有する医
    薬組成物。
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