JPH09176155A - 置換トリアゾールの硫酸塩、その医薬組成物及び治療に於けるその使用 - Google Patents

置換トリアゾールの硫酸塩、その医薬組成物及び治療に於けるその使用

Info

Publication number
JPH09176155A
JPH09176155A JP8230809A JP23080996A JPH09176155A JP H09176155 A JPH09176155 A JP H09176155A JP 8230809 A JP8230809 A JP 8230809A JP 23080996 A JP23080996 A JP 23080996A JP H09176155 A JPH09176155 A JP H09176155A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
triazol
dimethyl
ylmethyl
indol
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP8230809A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2972150B2 (ja
Inventor
Raymond Baker
レイモンド・ベイカー
Victor G Matassa
ビクター・ジー・マタツサ
Carole Olive
キヤロル・オリーブ
Kendal G Pitt
ケンダル・ジー・ピツト
David E Storey
デイビツド・イー・ストーリー
Leslie J Street
レスリー・ジエイ・ストリート
Alexander Richard Guiblin
アレクサンダー・リチヤード・ガイブリン
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Organon Pharma UK Ltd
Original Assignee
Merck Sharp and Dohme Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB929211903A external-priority patent/GB9211903D0/en
Priority claimed from GB939307306A external-priority patent/GB9307306D0/en
Application filed by Merck Sharp and Dohme Ltd filed Critical Merck Sharp and Dohme Ltd
Publication of JPH09176155A publication Critical patent/JPH09176155A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP2972150B2 publication Critical patent/JP2972150B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Abstract

(57)【要約】 【課題】 5-ヒドロキシトリプタミン（5-HT）レセプタ
ー上で作用する、所謂“5-HT1 - 様”レセプターの選択
的アゴニストである置換トリアゾール誘導体の硫酸塩。 【解決手段】 構造式Ｉ： 【化１】 のN,N-ジメチル-2- ［5-（1,2,4-トリアゾール-1- イル
メチル）-1H-インドール-3- イル］エチルアミン硫酸塩
（２：１）及び医薬的に許容可能なその溶媒和物。 【効果】 舌下投与及び鼻腔内投与に特に適した医薬組
成物が得られる。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、医薬的に活性な薬剤の
特定の塩に関する。特に、本発明は、5-ヒドロキシトリ
プタミン（5-HT）レセプター上で作用する、所謂“5-HT
1 - 様”レセプターの選択的アゴニストである置換トリ
アゾール誘導体の硫酸塩に関する。従って、この化合物
は、これらのレセプターの選択的アゴニストが必要な場
合の臨床状態の治療に有用である。
【０００２】近年、選択的血管収縮活性を示す5-HT1 -
様レセプターアゴニストを偏頭痛の治療に使用すること
が報告された［例えば、A.Doenickeら.,The Lancet, 19
88,Vol.1,1309-11 参照］。従って、選択的5-HT1 - 様
レセプターアゴニスト活性を示す本発明の塩は、偏頭痛
及び関連状態（例えば、群発頭痛、慢性の発作性片頭
痛、血管障害と関連する頭痛、緊張性頭痛及び小児性偏
頭痛）の治療に特に有用である。
【０００３】欧州特許出願第0497512 号（1992年8 月5
日公開）では、5-HT1 - 様レセプターの選択的アゴニス
トであり、従って偏頭痛及び関連状態の治療に特に有用
であるとされる、ある種の置換イミダゾール、トリアゾ
ール及びテトラゾール誘導体について開示している。
【０００４】本発明は、N,N-ジメチル-2- ［5-（1,2,4-
トリアゾール-1- イルメチル）-1H-インドール-3- イ
ル］エチルアミンの硫酸塩を提供する。特に、本発明
は、構造式Ｉ：
【０００５】
【化７】
【０００６】のN,N-ジメチル-2- ［5-（1,2,4-トリアゾ
ール-1- イルメチル）-1H-インドール-3- イル］エチル
アミン硫酸塩（２：１）及びその水化物、特に0.7 水化
物を含む医薬的に許容可能なその溶媒和物を提供する。
【０００７】N,N-ジメチル-2- ［5-（1,2,4-トリアゾー
ル-1- イルメチル）-1H-インドール-3- イル］エチルア
ミンの医薬的に許容可能な塩は、総称的に、欧州特許出
願第0497512 号の範囲内に包含される。実際、特に、蓚
酸塩半- 水化物、その琥珀酸塩及び安息香酸塩が欧州特
許出願第0497512 号に開示されている。しかしながら、
欧州特許出願第0497512 号では、上記構造式Ｉの特定の
塩または医薬的に許容可能なその溶媒和物については記
載されていない。
【０００８】上記構造式Ｉの塩は、幾つかの点に於い
て、薬剤として使用するのに特に有用な好都合な特性を
有することが知見された。例えば、不快な味で知られる
公知の多くの薬剤とは異なり、式Ｉの塩は比較的無味な
ことが知見された。
【０００９】他の点に於いては、本発明は、１種以上の
医薬的に許容可能なキャリヤと、上記式Ｉの硫酸塩また
は医薬的に許容可能なその溶媒和物とからなる医薬組成
物を提供する。
【００１０】本発明の化合物は、経口、非- 経口、鼻腔
内、舌下若しくは直腸投与または、吸引若しくは吸入に
より投与するための単位投与形（例えば、錠剤、ピル、
カプセル、粉末、粒子、滅菌溶液若しくは懸濁液、計量
エーロゾル若しくは液体スプレー、液滴、アンプル、オ
ートインジェクター装置または坐薬）に好適である。本
発明の組成物は、例えば、Remington's Pharmaceutical
Sciences , 第17版.,1985に記載の如く従来公知の方法
により都合良く配合し得る。
【００１１】例えば、錠剤などの固体組成物を製造する
ために、活性成分を医薬的に許容可能なキャリヤ（例え
ば、微結晶セルロース、コーンスターチ、ラクトース、
蔗糖、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリ
ン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム若しくはガム）
及び、他の医薬的希釈剤：例えば水と混合して、上記式
Ｉの塩の均一な混合物を含む固体前配合組成物（prefor
mulation composition）を形成する。これらの前配合混
合物が均一であるとは、等しく有効な単位投与形（例え
ば、錠剤、ピル及びカプセル）に直ちに細分し得るよう
に、活性成分が組成物全体に均一分散していることを意
味する。次いで、この固体前配合組成物を、本発明の活
性成分 0.1〜約500mg を含む上記記載の型の単位投与形
に細分する。
【００１２】本発明の塩を、経口的、非- 経口的または
注射により投与するために配合し得る液体形としては、
水溶液、適宜着香したシロップ、水性若しくは油性懸濁
液、並びに食用油（例えば、綿実油、ゴマ油、ココヤシ
油若しくはピーナッツ油）、エリキシル及び同様の医薬
的ビヒクルを含む着香エマルションが挙げられる。水性
懸濁液用の好適な分散剤若しくは懸濁剤としては、合成
及び天然ガム（例えば、トラガカント、アラビアゴ
ム）、アルジネート、デキストラン、カルボキシメチル
セルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニル
ピロリドンまたはゼラチンが挙げられる。
【００１３】偏頭痛の治療では、好適な投与レベルは、
約0.01〜250mg/kg. 日、好ましくは約0.05〜100mg/kg.
日であり、特に約0.05〜５mg/kg.日である。本組成物
は、１日当たり、１〜４回の処方により投与し得る。
【００１４】本発明の組成物の一態様に於いては、上記
定義の式Ｉの塩若しくは医薬的に許容可能なその溶媒和
物；投与後、口腔前庭を少なくともpH7.5 にし得る１種
以上の医薬的に許容可能な緩衝剤；及び１種以上の医薬
的に許容可能な賦形剤からなる、舌下投与するようにし
た固体状の医薬組成物を提供する。
【００１５】口腔の舌下領域は狭いが、血管及びリンパ
腺が多い。従って、特定の分子の吸着は速く、全身的な
治療効果が非常に迅速に得られる。舌下経路のさらに好
都合な点は、舌下で摂取した薬剤は全身の循環系に直接
入り、肝臓の通過の際に起こり得る代謝を防ぐことがで
きることである。しかしながら、市販の薬剤の大部分は
アミンであり、従って塩基性である。自然のpHが 6.2〜
7.4 である口腔内の生理的環境では、このような塩基性
薬剤のイオン化状態は、口腔前庭からの薬剤の許容可能
な吸収速度に対しては好ましくない。
【００１６】文献［例えば、Rathbone及びHadgraft,In
t.J.Pharmaceutics, （1991）, 74,9-24］から、口腔用
の配合物のpHが高いと、その中に含まれる塩基性薬剤の
吸収が速くなるということは公知である。この理由か
ら、本発明の舌下配合物は、投与後、口腔前庭を少なく
とも7.5 のpHにし得る緩衝剤を含む。
【００１７】舌下に投与するようにした固体状の典型的
な組成物の例としては、錠剤、特に凍結乾燥した錠剤
［例えば、米国特許第4,371,516 号に記載の Zydis：
（登録商標）系］；カプセル（乾燥充填カプセル、液体
充填ソフトゼラチンカプセル及びハードゼラチンカプセ
ルを含む）；粉末；及び粒子が挙げられる。本発明の舌
下組成物は、錠剤形であるのが好ましい。
【００１８】本発明の舌下組成物の完成品は、舌下に投
与するのに合った任意の都合の良いサイズ及び形をとり
得る。本組成物が錠剤形である場合、錠剤は通常50〜50
0mgの重量である。錠剤は220mg 前後の重量であるのが
好ましい。
【００１９】本発明の舌下組成物は、投与後、口腔前庭
を少なくともpH7.5 にし得る１種以上の医薬的に許容可
能な緩衝剤を含む。上記の如く、塩基性薬剤の口腔から
の吸収は、口腔前庭内のpHが高い場合に促進し得ること
は公知である。従って、本発明の固体の舌下配合物は、
これを口腔前庭に置く場合、口のpHが高くなって、対応
する緩衝していない配合物からの吸収と比較して薬剤の
吸収が促進されるという長所を有する。
【００２０】医薬的に許容可能であり、投与後の口腔前
庭のpHを少なくとも7.5 とし得るという条件のもとであ
れば、本発明の舌下組成物中に使用する緩衝剤の性質に
は、基本的に制限はない。当業者には、このような関係
に於いて好適に使用し得る種々の緩衝剤は公知である。
好適な緩衝剤の例としては、グリシン／水酸化ナトリウ
ム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム及びその混合物
が挙げられる。好ましい緩衝系は、炭酸ナトリウム及び
重炭酸ナトリウムの混合物を含む。
【００２１】本発明の舌下組成物に配合する緩衝剤の量
は、最終組成物の所望のpHに依存して広範囲を変動し得
る。既に記載の如く、使用する緩衝剤の量は、生理的許
容限界内で投与後の口腔前庭のpHレベルを高めに保持す
ることが重要である。例えば、炭酸ナトリウム及び重炭
酸ナトリウムの混合物からなる緩衝系を使用する場合、
約9.6 以上のpHレベルの場合には、下顎がかなりヒリヒ
リして、口の中に火傷した感じがするため、本発明の組
成物のpHを約9.6 未満に保持することが望ましいことが
知見された。従って、炭酸ナトリウム及び重炭酸ナトリ
ウムの混合物を使用する場合、無水炭酸ナトリウムとし
て、あるいは等量の水和炭酸ナトリウムとして計算し
て、最終組成物中の炭酸ナトリウムの量は、５〜20重量
％が好適であり、約10重量％が好ましく；及び重炭酸ナ
トリウムの量は、最終組成物の15〜35重量％が好適であ
り、30重量％が好ましい。
【００２２】本発明の舌下組成物に配合する医薬的に許
容可能な賦形剤は、好適には、舌下配合物と組み合わせ
て都合良く使用し得る。代表的な賦形剤としては、例え
ば、Remington's Pharmaceutical Sciences（同上）に
記載されており、通常、バインダー（例えば、コーンス
ターチ）；潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウ
ム）；圧縮助剤（例えば、セルロース、ラクトース及び
マンニトール）；及び崩壊剤（例えば、ナトリウムスタ
ーチグリコレート及びナトリウムカルボキシメチルセル
ロース）が挙げられる。
【００２３】本発明の舌下組成物は経口経路により投与
すべきものとされているので、組成物の完成品の味は考
慮すべき因子である。多くの緩衝剤は、不快な味をして
いる。例えば、炭酸ナトリウム及び重炭酸ナトリウムの
混合物からなる緩衝系は、この系を含む配合物に不快な
味を与えることが知見された。この理由から、本発明の
舌下組成物には、甘味料及び／または香味剤を配合する
と都合が良い。
【００２４】好適な甘味剤としては、水溶性天然甘味料
［例えば、単糖類、二糖類及び多糖類（例えば、キシロ
ース、リボース、グルコース、マンノース、ガラクトー
ス、フラクトース、デキストロース、蔗糖、転化糖、マ
ルトース、一部加水分解したスターチ）；または固体コ
ーンシロップ及び糖アルコール（例えば、ソルビトー
ル、キシリトール、マンニトール、ジヒドロカルコン、
グリシリジン及びsteviarebaudiana （steviosid
e））］；水溶性人工甘味料［例えば、溶解性サッカリ
ン塩、即ち、サッカリンのナトリウム若しくはカルシウ
ム塩、シクラメート塩、サッカリンの遊離酸形及び合成
甘味料 3,4- ジヒドロ-6- メチル-1,2,3- オキサチアジ
ン-4- オン 2,2- ジオキシド、特にそのカリウム（aces
ulfame-K）、ナトリウム及びカルシウム塩］；ジペプチ
ド- ベースの甘味料［例えば、L-アスパルチル-L- フェ
ニルアラニンメチルエステル］；及びその混合物が挙げ
られる。サッカリンナトリウムが好ましい甘味料であ
る。
【００２５】通常、使用する甘味料の量は、特定の組成
物の所望の甘さ及び、必要により、隠そうとする不快な
味の程度により変動する。例えば、使用する甘味料がサ
ッカリンナトリウムである場合、配合するその量は、最
終舌下組成物の０〜10重量％が好適であり、約５重量％
が好ましい。
【００２６】本発明の舌下組成物に配合するのに好適な
香味剤の例としては、合成フレーバーオイル、フルーツ
エッセンス及び、例えば、植物、葉及び花；並びにこれ
らの混合物から誘導した天然フレーバーオイルが挙げら
れる。特定例としては、スペアミントオイル、ペパーミ
ントオイル、シナモンオイル及びヒメコウジ（サリチル
酸メチル）のオイル；柑橘油（レモン、オレンジ、ブド
ウ、ライム及びグレープフルーツから誘導したもの）；
フルーツエッセンス（例えば、リンゴ、イチゴ、サクラ
ンボ及びパイナップルから誘導したもの）；及び抽出物
（例えば、コラ抽出物）が挙げられる。特定の香味剤と
しては、ペパーミントNAEFCO/P05.51 がある。
【００２７】甘味料と一緒に使用する香味剤の量は、通
常、大体個々の好みであるが、特に、必要により、隠そ
うとする不快な味の程度により影響される。通常、香味
剤の量は、最終舌下組成物の０〜10重量％が好適であ
り、約３重量％が好ましい。
【００２８】所望により、医薬的に許容可能な着色剤も
本発明の舌下組成物に好適に配合し得る。典型的な着色
剤は、国際的に許容可能な青のアルミニウムレーキBlue
FD& C No.2である。着色剤は、組成物の完成品中に０
〜1.0 重量％で配合するのが好適であり、約0.25重量％
が好ましい。
【００２９】本発明の舌下組成物を構成する個々の成分
の割合を適正に調節することにより、長期間口腔前庭の
pHを、少なくとも7.5 、好ましくは少なくとも9.0 に保
持する都合の良い特性を示し得る最終配合物となり得
る。
【００３０】本発明の舌下組成物は、当業者には公知の
種々の標準方法により都合良く製造し得る。通常、公知
の方法としては、直接圧縮法及び湿潤造粒法が挙げられ
る。
【００３１】経口組成物は、例えば、偏頭痛など吐き気
を伴い、経口組成物を受け入れにくい患者の治療には欠
点となり得る。非- 経口投与は、通常、薬剤が迅速に吸
収されるという長所を有するが、この経路の投与は、特
に自己投与するようにされた組成物が入手できれば、利
用しない患者もあるだろう。
【００３２】式Ｉの塩は、実際に、水中に驚く程高い溶
解性を有することが知見され、特に活性成分を比較的高
濃度水溶液としたい鼻腔内配合物の製造が可能となっ
た。遊離塩基に関して表された式Ｉの塩の水溶解度は、
約170mg/mlであることが知見された。これは、例えば、
同等条件下で、約40mg/ml であるN,N-ジメチル-2- ［5-
（1,2,4-トリアゾール-1- イルメチル）-1H-インドール
-3- イル］エチルアミンの安息香酸塩（欧州特許出願第
0497512 号の実施例18）の溶解性と匹敵し得るものであ
る。
【００３３】さらに、本発明の硫酸塩は、予想外に低い
張度を示すことが知見された。理論的に考慮すると、mO
smols 単位の浸透圧として表される所与の溶液の張度
は、以下の等式：
【００３４】
【数１】
【００３５】［式中、Ｔは、理論張度（mOsml ）であ
り；Ｃは、溶液濃度（mg／ml）であり；Ｎは、１個の塩
分子当たりのイオンの数であり；及びＭは、塩の分子量
である］を適用することにより誘導し得る。
【００３６】上記式Ｉの塩に上記等式を適用すると、濃
度189mg/ml（遊離塩基160mg/mlと等しい）に於けるその
水溶液の理論張度は、以下のように計算し得る。
【００３７】
【数２】
【００３８】しかしながら、慣用の実際的な方法（例え
ば、公知の凝固点降下法を使用するオスモメーター）に
より実測すると、式Ｉの塩の濃度189mg/ml（遊離塩基16
0mg/mlに等しい）に於ける水溶液の張度は、実際にはた
ったの約340mOsmlであることが知見された。
【００３９】本発明の硫酸塩の水溶液の予想外の低張度
の作用機構について、種々の理論的説明が試みられてい
る。説明の一例は、塩が溶解すると遊離塩基のイオンが
凝集してミセルとなり、溶液中の“粒子”数が減少し、
上記等式中の理論張度のパラメーターＮの値がかなり小
さくなるというものである。しかしながら、他の説明も
等しくもっともらしく、これらの説明はいずれも本発明
の範囲を制限するものとして解釈すべきではないことが
理解されよう。
【００４０】予想値と比較して本発明の塩の溶液の張度
が低いという事実は、このような溶液が投与される体の
領域での局所的な刺激（irritancy ）を低下させると考
えられる。この効果は、特に敏感な粘膜（例えば、鼻腔
内くぼみ）を持つ領域で特に顕著である。従って、上述
の高い溶解性とこの特性が併存することから考えて、式
Ｉの硫酸塩は、水性鼻腔内配合物の製剤に理想的であ
る。
【００４１】イオン性溶液の刺激特性に於ける張度の影
響は、種々の濃度の塩化ナトリウム水溶液により例示し
得る。即ち、鼻腔内に張度 900mOsmol［濃度189mg/ml
（遊離塩基160mg/mlに等しい）での上記式Ｉの塩が有す
る 891mOsmolの理論張度と対比せよ］の塩化ナトリウム
水溶液を投与すると、相当ひりひりする感じを与える。
このような溶液は、浸透圧が非常に高すぎる。他方、鼻
腔内に張度 305mOsmol［濃度189mg/ml（遊離塩基160mg/
mlに等しい）で上記式Ｉの塩で観測された340mOsmol の
実測張度と対比せよ］の塩化ナトリウム水溶液を投与す
ると、まったく満足できる。張度 305mOsmolでは、塩化
ナトリウム水溶液は等張である。従って、（遊離塩基で
表した）濃度 160mg/ml に於ける本発明の硫酸塩の実測
の張度値は340mOsmol で、これは、この濃度に於いて、
その水溶液がほんの少しだけ浸透圧が高いことを意味す
る。
【００４２】上述の理由により、本発明の塩は特に鼻腔
内経路で投与するのに好適であることが理解し得よう。
従って、本発明の組成物の好ましい態様に於いては、１
種以上の医薬的に許容可能なキャリヤと、上記式Ｉの硫
酸塩または医薬的に許容可能なその溶媒和物とを含む、
鼻腔内に投与するようにした医薬組成物を提供する。
【００４３】鼻腔内配合物は、通常、液体または乾燥粉
末形で供給する。良好な鼻腔内配合物は、０〜40℃に温
度変動し得る条件で長期間貯蔵後も、化学的及び物理的
に十分に安定で、正確な処方量を一貫して分配できなけ
ればならない。従って、活性成分は、配合物中で使用す
る賦形剤と相溶性でなければならず、例えば、液体配合
物から沈澱したり、または粉末配合物が固まったりし
て、正確な処方量を送達できないような状態には凝集し
てはならない。投与後、患者の鼻腔路内で鼻腔内配合
物、特に液体配合物をなるべく保持するためには、比較
的少量の送達容量、例えば50〜200 μl 、好ましくは約
100 μl で活性成分の単位用量を送達するのが望まし
い。このためには、高濃度の薬物を使用しなければなら
ないので、溶解性の非常に高い活性成分が都合が良い。
活性成分は、鼻腔粘膜に直ちに吸収されるが、悪影響
（例えば、刺激）を伴わないように配合しなければなら
ないことは明らかである。
【００４４】上記の如く、鼻腔内投与に関して、本発明
の塩は、溶液形で好都合に投与し得ることが知見され
た。
【００４５】溶液は、通常水性である。これらは、水
（例えば、滅菌の、発熱源を含まない水）だけ、または
水及び医薬的に許容可能な共溶媒（例えば、エタノー
ル、プロピレングリコール及びポリエチレングリコー
ル：例えば、PEG 400 ）から調製し得る。
【００４６】このような溶液は、さらに他の添加剤、例
えば、防腐剤（例えば、ベンズアルコニウムクロリド及
びフェニルエチルアルコール）、緩衝剤、張度- 調節剤
（例えば、塩化ナトリウム）、増粘剤、吸収促進剤、着
香剤（例えば、芳香剤；メントール、オイカリプトー
ル、カンファ及びサリチル酸メチル、約 0.001〜約0.5
重量％）及び甘味料（例えば、サッカリンまたはサッカ
リンナトリウム、約0.01重量％〜約10重量％の量、好ま
しくは0.01〜２重量％）も含み得る。
【００４７】本発明の溶液は、滅菌され、防腐剤を含ま
ないのが好ましい。滅菌配合物は、従来法（例えば、無
菌製造またはバルク製品を滅菌する）により製造し得
る。
【００４８】溶液は、慣用手段（例えば、点滴びん、ピ
ペットまたはスプレー）により鼻腔内に直接適用する。
配合物は、１回または複数回の投与形で提供し得る。複
数回の投与形の場合、用量の計量手段が備わっているの
が望ましい。点滴びんまたはピペットの場合、患者が好
適な、所定の溶液量を投与することにより実施し得る。
スプレーの場合には、例えば、計量アトマイジングスプ
レーポンプにより実施し得る。
【００４９】鼻腔内投与は、好適な噴射剤［例えば、ク
ロロフルオロカーボン（CFC ）、例えば、ジクロロジフ
ルオロメタン、トリクロロフルオロメタン若しくはジク
ロロテトラフルオロエタン；ヒドロフルオロカーボン
（HFC ）、例えば、1,1,1,2-テトラフルオロエタン若し
くは1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン；ヒドロク
ロロフルオロカーボン（HCFC）、例えば、クロロジフル
オロメタン、1,1,1-クロロジフルオロエタン、1,1-ジク
ロロ-2,2,2- トリフルオロエタン、1-クロロ-1,2,2,2-
テトラフルオロエタン若しくは1,1,1-ジクロロフルオロ
エタン；二酸化炭素または他の好適な気体］と一緒に化
合物を加圧パック中に入れた、エーロゾル配合物により
実施し得る。薬剤の用量は、計量バルブにより制御し得
る。あるいは、必要量をスプレーするために圧電機構を
使用してもよい。
【００５０】本発明の塩を含む鼻腔内に投与するように
した医薬組成物は、水溶液形であるのが好ましい。
【００５１】従って、本発明は、上記定義の式Ｉの塩の
実質的に等張の水溶液；並びに鼻腔内に投与するように
した医薬組成物の製造時にこのような溶液を使用するこ
とを提供する。
【００５２】鼻腔内に投与するようにした本発明の塩の
水溶液は、好適にはpH４〜８である。本発明の塩の鼻腔
内投与用水溶液のpHは、５〜７であるのが好ましい。
（遊離塩基で表した）濃度 160mg/ml に於いて、上記式
Ｉの硫酸塩の水溶液のpHは、約5.8 であることが知見さ
れた。このような溶液は使用前にpHを調節する必要がな
いので、特に都合がよい。許容範囲外のpH値を有する酸
性の強い塩の溶液では、さらに添加剤、特に緩衝剤を添
加してpHを調節しなければならないが、今度は張度が必
然的に高くなるので得られた溶液の医薬特性に悪影響が
出る。それでも、式Ｉの塩の水溶液のpHを調節すべきで
あれば、慣用の手段（例えば、医薬的許容可能な酸また
は塩基を必要量添加すること）により都合よく実施し得
る。
【００５３】本発明の硫酸塩の水溶液は、塩を単に水に
溶解することにより調製し得るという利点がある。ある
いは、このような溶液は、濃硫酸 0.5〜0.7 モル等量、
好ましくは硫酸0.5 モル等量と一緒に、N,N-ジメチル-2
- ［5-（1,2,4-トリアゾール-1- イルメチル）-1H-イン
ドール-3- イル］エチルアミンの１モル等量を水中に混
合することにより得られる。
【００５４】鼻腔内に投与するためには、本発明の塩の
水溶液は、理想的には濃度１mg/ml〜200mg/ml、好まし
くは 10mg/ml〜190mg/mlで塩を含む。
【００５５】鼻腔内に投与するために、本発明の塩は、
単位投与形に都合よく配合し得る。鼻腔内に投与するた
めに都合の良い単位投与配合物は、活性成分を 0.1mg〜
100mg、好適には１〜60mg、好ましくは２〜40mg含み、
一方または両方の鼻孔のいずれかに投与し得る。理想的
には、一方の鼻孔に１回に活性成分１mg〜35mgを投与す
る。
【００５６】典型的な単位投与量配合物は、例えば、常
法で充填且つシールし得るガラスまたはプラスチック物
質のバイアルなどに密封した、１回分の投与形態として
提供し得る。あるいは、プラスチック物質の密封バイア
ルは、成形- 充填- 密封（form-fill-seal）法により製
造し得る。バイアル及びそこに充填すべき医薬配合物の
成分は、熱安定性であるのが理想的である。密封バイア
ルは、使用前に都合の良い送達装置に装着し得る滅菌の
単位投与バイアルとするために、例えば、121℃で15分
以上オートクレーブ処理するか、または容器をγ線照射
し、次いで溶液を滅菌濾過することにより滅菌し得る。
単位投与容量は、50〜200 μl 、例えば100 μl である
のが好ましい。
【００５７】本発明の鼻孔内配合物を投与するための好
ましい装置としては、Bespak multidose装置（Bespak，
Kings Lynn，United Kingdom製）及び、特に国際出願第
WO-A-93/00172 号に記載の１回分の投与スプレー装置、
Valois“Monospray ”が挙げられる。
【００５８】もう一つの態様として、本発明は、構造式
II：
【００５９】
【化８】
【００６０】のN,N-ジメチル-2- ［5-（1,2,4-トリアゾ
ール-1- イルメチル）-1H-インドール-3- イル］エチル
アミンを、好適な溶媒中、約0.5 モル等量の硫酸と反応
させることからなる、上記定義の式Ｉの硫酸塩またはそ
の溶媒和物の製造法を提供する。
【００６１】本方法は、通常、低級アルカノール（例え
ば、エタノールまたはイソプロピルアルコール）の存在
下、水性媒体中、室温で反応物質を撹拌することにより
実施するのが好ましい。
【００６２】上記式Ｉの塩またはその溶媒和物は、式Ｉ
の硫酸塩（２：１）以外の上記式IIの化合物の塩を、好
適な硫酸塩と処理することからなる塩交換によっても製
造し得る。
【００６３】上記の塩交換法で使用し得る好適な硫酸塩
の例としては、硫酸の金属塩（例えば硫酸ナトリウムま
たは硫酸銀）及び硫酸化イオン交換樹脂が挙げられる。
反応は、水性媒体中で実施するのが都合がよい。
【００６４】上記式IIの化合物は、当業者には直ちに明
らかである種々の方法のいずれか１種の方法により製造
し得る。式IIの化合物はインドール環を含んでいるの
で、これを製造するのに好適な方法は、公知のFischer
インドール合成である。これは、式 III：
【００６５】
【化９】
【００６６】のヒドラジン誘導体を、式IV：
【００６７】
【化１０】
【００６８】の化合物またはそのカルボニル- 保護形と
反応させることにより都合よく実施し得る。
【００６９】式IVの化合物の好適なカルボニル- 保護形
としては、ジメチル及びジエチルアセタール誘導体が含
まれる。
【００７０】この反応は、昇温下、通常約90℃で、４％
硫酸の存在下で、反応物質を撹拌することにより実施す
るのが都合がよい。
【００７１】式 IIIのヒドラジン誘導体は、式Ｖ：
【００７２】
【化１１】
【００７３】の対応するアニリンから、ジアゾ化、次い
で還元することにより製造し得る。ジアゾ化は、亜硝酸
ナトリウム／濃塩酸を使用して実施するのが都合がよ
く、得られたジアゾ生成物を、例えば、塩化スズ（II）
／濃塩酸、亜硫酸ナトリウム／濃塩酸または亜硫酸ナト
リウム／濃硫酸を使用して、in situ 還元する。
【００７４】式Ｖのアニリン誘導体は、式VI：
【００７５】
【化１２】
【００７６】の対応するニトロ化合物を、通常、水素供
与体（例えば、アンモニウムフォーメート）の存在下、
水素化触媒（例えば、炭素に担持したパラジウム）によ
り転移水素化（transfer hydrogenation）、あるいは、
通常の触媒水素化若しくは塩化スズ（II）を使用して還
元することにより製造し得る。
【００７７】式VIのニトロ化合物は、1,2,4-トリアゾー
ルのナトリウム塩と、ニトロベンジルハライド（例え
ば、臭化4-ニトロベンジル）と、好適にはN,N-ジメチル
ホルムアミド中、室温で反応させることにより都合良く
製造し得る。あるいは、式VIの化合物は、ニトロベンジ
ルハライド（例えば、臭化4-ニトロベンジル）と、4-ア
ミノ-1,2,4- トリアゾールを反応させ、次いで得られた
トリアゾリウム塩を硝酸で処理し、続いて中和すること
により脱アミノ化することにより製造し得る。２つの別
個の段階または、両方の段階を組み合わせた“ワンポッ
ト”方法として都合良く実施できるこの後者の変換は、
J.Org.Chem. ，1989，54，731 に記載と同様の反応条件
を使用して実施するのが都合がよい。
【００７８】さらにもう一つの態様として、本発明は、
5-HT1 - 様レセプターの選択的アゴニストを必要とする
臨床状態を治療及び／または予防するための方法であっ
て、そのような治療が必要な患者に上記式Ｉの塩または
医薬的に許容可能なその溶媒和物の有効量を投与するこ
とからなる該方法を提供する。本発明の特定の態様に於
いては、式Ｉの塩または医薬的に許容可能なその溶媒和
物は、溶液形、好ましくは鼻腔内に投与するようにした
水溶液の形で投与する。
【００７９】本発明は、5-HT1 - 様レセプターの選択的
アゴニストを必要とする臨床状態を治療及び／または予
防するために、鼻腔内に投与するようにした薬剤、好適
には溶液、好ましくは水溶液を製造するために、上記定
義の式Ｉの塩または医薬的に許容可能なその溶媒和物を
使用することをさらに提供する。
【００８０】
【実施例】以下の非限定的な実施例は、本発明を説明す
ることを意図したものである。
【００８１】製造例１ 段階（ｉ）：1-（4-ニトロベンジル）-4- アミノ-4H-1,
2,4-トリアゾリウムブロミド 4-アミノ-1,2,4- トリアゾール（250g，2.976mol）及び
臭化4-ニトロベンジル（Janssen 製，99％，617.5g，2.
83mol ）のイソプロピルアルコール（5.66ｌ）中の混合
物を撹拌しながら還流した。混合物は溶液となり、ほと
んどその直後に必要なトリアゾリウム塩が還流下で結晶
化した。混合物を撹拌し、還流下、7.5時間加熱し、次
いで一晩室温まで放冷させた。翌日、混合物を０〜５℃
に冷却し、１時間保持し、生成物を濾過し、少量のイソ
プロピルアルコールで洗浄して、50℃で真空下乾燥させ
ると、白色固体の表記トリアゾリウム塩（808g，95％）
が得られた。融点199 ℃（分解）。
【００８２】段階（ii）：1-（4-ニトロベンジル）-1,
2,4- トリアゾール 亜硝酸ナトリウム（206g，2.98mol ）の水（840ml ）中
溶液を、先のトリアゾリウム塩（808g，2.69mol ）の水
（5.6 ｌ）及び濃塩酸（505ml ）中の懸濁液に０〜５℃
で70分かけて表面に添加した。薄黄色のスラリーを15
分、＜５℃で撹拌し、次いで１時間かけて25℃に昇温さ
せた。無色溶液を、温度を＜30℃に保持しながらアンモ
ニア水溶液（380ml ，18N ）を添加してpH９に調節し
た。混合物を０〜５℃に冷却し、１時間撹拌した。固体
を濾過して集め、水酸化アンモニウム水溶液（20ml，18
N ）を含む水（400ml ）で洗浄し、次いで減圧下50℃で
乾燥すると、表記ニトロ化合物（535g，97％）が得られ
た。融点 102〜103 ℃。
【００８３】段階（iii ）１- （4-アミノベンジル）-
1,2,4- トリアゾール メタノール（８ｌ）中の先のニトロ化合物（803g，3.9m
ol）、アンモニウムフォーメート（1.16kg，18.4mol ）
及び10％Pd/C（28g ）を、窒素雰囲気下で撹拌し、30℃
に温めた。加熱を停止し、冷却して温度を35〜45℃に２
時間保持することにより反応熱を制御した。反応混合物
を20℃に冷却し、触媒をHyflo フィルタ助剤を使用して
濾別除去した。フィルタパッドをメタノール（２ｌ）で
洗浄した。濾液を濃縮し、残渣を酢酸エチル（12ｌ）及
び水（1.57ｌ）で希釈した。下の水層を水酸化アンモニ
ウム水溶液（10ml，18N ）でpH９に処理した。水層を分
離し、酢酸エチル（２×６ｌ及び３ｌ）で抽出した。合
わせた抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（1.57
ｌ）で洗浄し、乾燥し、減圧下で蒸発させると、表記ア
ミン（679g，99％）が得られた。融点 127〜128 ℃。
【００８４】段階（iv）：N,N-ジメチル-2- ［5-（1,2,
4-トリアゾール-1- イルメチル）-1H-インドール-3- イ
ル］エチルアミン 亜硝酸ナトリウム（16.7g ，0.24mol ）の水（22.7ml）
中溶液を、先のアミン（40g ，0.23mol ）の塩酸（65.3
ml）及び水（162ml ）中溶液の表面に添加し、温度を＜
５℃に保持した。溶液を０〜５℃で１時間撹拌した。溶
液を、窒素雰囲気下、５〜10℃に冷却した亜硫酸ナトリ
ウム（72.4g ，0.57mol ）の水（227ml）中懸濁液に添
加した。赤い溶液を５〜10℃で10分撹拌し、20分かけて
20℃に昇温させ、70℃まで45分かけて加熱した。溶液を
70℃で2.5 時間撹拌し、65℃に冷却した。濃硫酸（56.8
ml）を、温度を70〜80℃に保持しながら15分かけてこの
溶液に添加した。溶液を窒素雰囲気下、70℃で２時間撹
拌し、次いで20℃まで一晩放冷した。得られたヒドラジ
ンの溶液を25℃に温め、4-（N,N-ジメチルアミノ）-1,1
- ジメトキシブタン（44.3g ，0.28mol ）を温度を＜23
℃に保持しながら15分かけて添加した。溶液を30〜35℃
で30分撹拌した。混合物を90℃まで30分かけて加熱し、
90〜93℃に15分保持した。混合物を15℃に冷却し、Hyfl
o フィルタ助剤（68g ）を添加し、次いで水酸化アンモ
ニウム水溶液（200ml ，18N ）を添加してpHを11〜12に
調節した。混合物を濾過し、濾液及びHyflo を酢酸エチ
ル（５×300ml ）で抽出した。抽出物を脱水（Na2 S
O4 ）し、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲル（550
g）のクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝8
0：20→50：50）にかけた。生成物を含む画分を減圧下
で蒸発させると、遊離塩基形で表記化合物（27.8g ，45
％）が得られた。
【００８５】実施例１ N,N-ジメチル-2- ［5-（1,2,4-トリアゾール-1- イルメ
チル）-1H-インドール-3- イル］エチルアミン・0.5 硫
酸塩・0.7 水化物 硫酸（1N，1.17ml）を、N,N-ジメチル-2- ［5-（1,2,4-
トリアゾール-1- イルメチル）-1H-インドール-3- イ
ル］エチルアミン（0.63g ，2.34mmol）の水（0.73ml）
及びイソプロピルアルコール（15.9ml）中の撹拌溶液に
添加した。混合物に核を添加し、０℃に冷却した。反応
混合物を濾過し、固体生成物をジエチルエーテル（100m
l ）で洗浄し、次いで真空下、60℃で乾燥すると、表記
0.5 硫酸塩（0.68g ，融点 233〜234 ℃）が得られた。
【００８６】Ｃ15Ｈ19Ｎ5 ・ 0.5 H2 SO4 ・ 0.7 H2 O
の計算値：Ｃ，54.43 ；Ｈ，6.52；Ｎ，21.16 ；Ｓ，4.
84％． 実測値：Ｃ，54.45 ；Ｈ，6.35；Ｎ，21.23 ；Ｓ，4.66
％．実施例２ （遊離塩基として表した）活性成分50μg を含む緩衝させた舌下錠剤 N,N-ジメチル-2- ［5-（1,2,4-トリアゾール-1- イルメチル）-1H- インドール-3- イル］エチルアミン・0.5 硫酸塩・0.7 水化物 0.056mg Avicel PH 200 91.194mg スターチ 1500 22.0 mg 重炭酸ナトリウム 67.5 mg 無水炭酸ナトリウム 20.0 mg Blue FD ＆C No.2アルミニウムレーキ 0.55 mg サッカリンナトリウム 11.0 mg ペパーミント NAEFCO/P05.51 6.6 mg ステアリン酸マグネシウム 1.1 mg 全重量 220.0 mg ステアリン酸マグネシウム以外の全成分を好適なブレン
ダー中一緒に混合した。得られた混合物をステアリン酸
マグネシウムで滑らかにして、打錠機で圧縮した。
【００８７】実施例３ （遊離塩基として表した）活性成分20mgを含む緩衝させた舌下錠剤 N,N-ジメチル-2- ［5-（1,2,4-トリアゾール-1- イルメチル）-1H- インドール-3- イル］エチルアミン・0.5 硫酸塩・0.7 水化物 22.34 mg Avicel PH 200 68.91 mg スターチ 1500 22.0 mg 重炭酸ナトリウム 67.5 mg 無水炭酸ナトリウム 20.0 mg Blue FD ＆C No.2アルミニウムレーキ 0.55 mg サッカリンナトリウム 11.0 mg ペパーミント NAEFCO/P05.51 6.6 mg ステアリン酸マグネシウム 1.1 mg 全重量 220.0 mg ステアリン酸マグネシウム以外の全成分を好適なブレン
ダー中で混合した。得られた混合物をステアリン酸マグ
ネシウムで滑らかにして、打錠機で圧縮した。
【００８８】実施例４及び５ 滅菌鼻腔内配合物 実施例４ 実施例５ 式（II）の化合物 0.85 mg 170 mg 硫酸（濃縮）ＢＰ 0.155 mg 30.9 mg 注射用のバルク水 Ph.Eur. １mlになるまでの量 式（II）の化合物を、水で予め希釈した硫酸に溶解させ
た。溶液を所定量に調整した。
【００８９】本溶液を、例えば、バイアルに充填し、密
封し、 121℃で15分以上オートクレーブ処理してバイア
ルを滅菌するか、または濾過して滅菌し、滅菌容器に無
菌的に移すことにより、鼻腔内に投与用に包装し得る。
【００９０】実施例６及び７ 防腐処理した鼻腔内配合物 実施例６ 実施例７ 式（II）の化合物 0.85 mg 170 mg 硫酸（濃縮）ＢＰ 0.155 mg 30.9 mg フェニルエチルアルコール USP 4.0 mg 4.0 mg ベンズアルコニウムクロリド USNF 0.2 mg 0.2 mg 精製水 B.P. １mlになるまでの量 式（II）の化合物を水で予め希釈した硫酸に溶解させ
た。フェニルエチルアルコール及びベンズアルコニウム
クロリドを添加し、溶液を所定量に調整した。
【００９１】同様にして、さらに式（II）の化合物１、
５、10、50、80、100 及び150mg/mlを含む防腐処理した
配合物を製造した。
【００９２】温和またはひどい偏頭痛に罹っている患者
の一方または両方の鼻孔に、式（II）の化合物 0.1、
１、５、10または17mgの投与量を送達するには、単位投
与容量100 μl を投与すればよい。
【００９３】実施例８及び９ 滅菌鼻腔内配合物 実施例８ 実施例９ 式（Ｉ）の化合物 1 mg 200 mg 注射用のバルク水 Ph.Eur. １mlになるまでの量 式（Ｉ）の化合物を水に溶解し、所定量に調整した。
【００９４】鼻腔内に投与するために、この溶液を、例
えば、バイアルに充填し、密封し、次いで 121℃で15分
以上オートクレーブでバイアルを滅菌するか、または濾
過して滅菌し、無菌的に滅菌容器に移すことにより包装
してもよい。
【００９５】実施例１０及び１１ もう一つの防腐処理した鼻腔内配合物 実施例10 実施例11 式（Ｉ）の化合物 1 mg 200 mg ベンズアルコニウムクロリド 0.2 mg 0.2 mg 精製水B.P. １mlになるまでの量 式（Ｉ）の化合物を水に溶解した。ベンズアルコニウム
クロリドを添加し、溶液を所定量に調整した。
【００９６】実施例１２〜１５ 滅菌鼻腔内配合物 実施例12 実施例13 式（II）の化合物 5 mg 50 mg 硫酸（濃縮）ＢＰ 0.91 mg 9.1 mg 注射用のバルク水 Ph.Eur. １mlになるまでの量 実施例14 実施例15 式（II）の化合物 100 mg 160 mg 硫酸（濃縮）ＢＰ 18.2 mg 29.1 mg 注射用バルク水 Ph.Eur. １mlになるまでの量 式（II）の化合物を水で予め希釈した硫酸に溶解させ
た。溶液を所定量に調整した。
【００９７】この配合物を、100 μl ずつに区分けして
バイアルに充填し、このバイアルを密封し、 121℃で15
分以上オートクレーブで滅菌した。あるいは、溶液を濾
過し、滅菌バイアルに無菌的に充填することにより滅菌
してもよい。
【００９８】温和またはひどい偏頭痛に罹っている患者
の一方または両方の鼻孔に、式（II）の化合物 0.5、
５、10または16mgの投与量を送達するには、単位投与容
量100μl で投与すればよい。
【００９９】実施例１６及び１７ 滅菌鼻腔内配合物 実施例16 実施例17 式（II）の化合物 160 mg 160 mg 硫酸（濃縮）ＢＰ 29.1 mg 29.1 mg サッカリンナトリウムＢＰ 10 mg 20 mg 注射用バルク水 Ph.Eur. １mlになるまでの量 式（II）の化合物を水で予め希釈した硫酸に溶解した。
この溶液を約90容積％まで調整し、サッカリンをこの中
に溶解させ、最終的に所定量に調整した。
【０１００】この配合物を、100 μl ずつに区分けして
バイアルに充填し、このバイアルを密封し、 121℃で15
分以上オートクレーブで滅菌した。あるいは、溶液を濾
過し、滅菌バイアルに無菌的に充填することにより滅菌
してもよい。
【０１０１】温和またはひどい偏頭痛に罹っている患者
の一方または両方の鼻孔に、式（II）の化合物16mgの投
与量を送達するには、単位投与容量100 μl で投与すれ
ばよい。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 //(Ｃ０７Ｄ 403/06 209:14 249:08） (72)発明者 ビクター・ジー・マタツサ イギリス国、エス・ジー・９・０・エル・ エイ、ハートフオードシヤー、フアーニユ ークス・ペラム、ザ・ダツク・ストリー ト・バーンズ（番地なし) (72)発明者 キヤロル・オリーブ アメリカ合衆国、ペンシルバニア・19446、 ランズデイル、ブレイバーン・テラス・ 1007 (72)発明者 ケンダル・ジー・ピツト イギリス国、エイ・エル・９・５・デイ・ イー、ハートフオードシヤー、ハツトフイ ールド、ブル・スタツグ・グリーン・110 (72)発明者 デイビツド・イー・ストーリー アメリカ合衆国、ペンシルバニア・19446、 ランズデイル、ブレイバーン・テラス・ 1007 (72)発明者 レスリー・ジエイ・ストリート イギリス国、シー・エム・18・７・エス・ テイ、エセツクス、ハーロウ、スプルー ス・ヒル・99 (72)発明者 アレクサンダー・リチヤード・ガイブリン イギリス国、シー・エム・18・６・ジエ イ・エツクス、エセツクス、ハーロウ、ス ペンサーズ・クロフト・13

Claims (12)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 １種以上の医薬的に許容可能なキャリヤ
    を、N,N-ジメチル-2- ［5-（1,2,4-トリアゾール-1- イ
    ルメチル）-1H-インドール-3- イル］エチルアミンの硫
    酸塩若しくは構造式Ｉ： 【化１】 のN,N-ジメチル-2- ［5-（1,2,4-トリアゾール-1- イル
    メチル）-1H-インドール-3- イル］エチルアミン硫酸塩
    （２：１）または医薬的に許容可能なその溶媒和物と共
    に含む、5-ヒドロキシトリプタミンレセプター上で作用
    する選択的アゴニスト医薬組成物。
  2. 【請求項２】 N,N-ジメチル-2- ［5-（1,2,4-トリアゾ
    ール-1- イルメチル）-1H-インドール-3- イル］エチル
    アミンの硫酸塩若しくは構造式Ｉ： 【化２】 のN,N-ジメチル-2- ［5-（1,2,4-トリアゾール-1- イル
    メチル）-1H-インドール-3- イル］エチルアミン硫酸塩
    （２：１）または医薬的に許容可能なその溶媒和物；投
    与後の口腔前庭を少なくともpH7.5 にし得る１種以上の
    医薬的に許容可能な緩衝剤；及び１種以上の医薬的に許
    容可能な賦形剤からなる、舌下投与するようにした固体
    状の5-ヒドロキシトリプタミンレセプター上で作用する
    選択的アゴニスト医薬組成物。
  3. 【請求項３】 １種以上の医薬的に許容可能なキャリヤ
    を、N,N-ジメチル-2- ［5-（1,2,4-トリアゾール-1- イ
    ルメチル）-1H-インドール-3- イル］エチルアミンの硫
    酸塩若しくは構造式Ｉ： 【化３】 のN,N-ジメチル-2- ［5-（1,2,4-トリアゾール-1- イル
    メチル）-1H-インドール-3- イル］エチルアミン硫酸塩
    （２：１）または１種以上の医薬的に許容可能なその溶
    媒和物と共に含む、鼻腔内に投与するようにした、5-ヒ
    ドロキシトリプタミンレセプター上で作用する選択的ア
    ゴニスト医薬組成物。
  4. 【請求項４】 水溶液形で配合することを特徴とする請
    求項３に記載の組成物。
  5. 【請求項５】 滅菌した、発熱物質を含まない水中の溶
    液形であることを特徴とする請求項４に記載の組成物。
  6. 【請求項６】 塩を、濃度１mg/ml 〜200mg/mlで含むこ
    とを特徴とする請求項４または５に記載の組成物。
  7. 【請求項７】 塩を、濃度 10mg/ml〜190mg/mlで含むこ
    とを特徴とする請求項６に記載の組成物。
  8. 【請求項８】 塩を、約189mg/mlの濃度で含むことを特
    徴とする請求項７に記載の組成物。
  9. 【請求項９】 単位投与形に配合し、 0.1mg〜100mg の
    量の活性成分を含む請求項３〜８のいずれか１項に記載
    の組成物。
  10. 【請求項１０】 単位投与容量が50〜200 μl であるこ
    とを特徴とする請求項９に記載の組成物。
  11. 【請求項１１】 医薬的に許容可能なキャリヤと、N,N-
    ジメチル-2- ［5-（1,2,4-トリアゾール-1- イルメチ
    ル）-1H-インドール-3- イル］エチルアミンの硫酸塩若
    しくは構造式Ｉ： 【化４】 のN,N-ジメチル-2- ［5-（1,2,4-トリアゾール-1- イル
    メチル）-1H-インドール-3- イル］エチルアミン硫酸塩
    （２：１）またはその医薬的に許容可能なその溶媒和物
    とを混合することからなる請求項１〜１０のいずれか１
    項に記載の医薬組成物の製造法。
  12. 【請求項１２】 （Ａ）N,N-ジメチル-2- ［5-（1,2,4-
    トリアゾール-1- イルメチル）-1H-インドール-3- イ
    ル］エチルアミンの硫酸塩若しくは構造式Ｉ： 【化５】 のN,N-ジメチル-2- ［5-（1,2,4-トリアゾール-1- イル
    メチル）-1H-インドール-3- イル］エチルアミン硫酸塩
    （２：１）または、医薬的に許容可能なその溶媒和物を
    水に溶解するか；または（Ｂ）構造式II： 【化６】 のN,N-ジメチル-2- ［5-（1,2,4-トリアゾール-1- イル
    メチル）-1H-インドール-3- イル］エチルアミンの１モ
    ル等量と、濃硫酸 0.5〜0.7 モル等量を水中で混合する
    ことからなる請求項４〜１０のいずれか１項に記載の医
    薬組成物の製造法。
JP8230809A 1992-06-05 1996-08-30 置換トリアゾールの硫酸塩、その医薬組成物及び治療に於けるその使用 Expired - Fee Related JP2972150B2 (ja)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB929211903A GB9211903D0 (en) 1992-06-05 1992-06-05 Pharmaceutical composition
GB939307306A GB9307306D0 (en) 1993-04-07 1993-04-07 Therapeutic agents
GB9307306.2 1993-04-07
GB9211903.1 1993-04-07

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP5127463A Division JP2619197B2 (ja) 1992-06-05 1993-05-28 置換トリアゾールの硫酸塩、その医薬組成物及び治療に於けるその使用

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPH09176155A true JPH09176155A (ja) 1997-07-08
JP2972150B2 JP2972150B2 (ja) 1999-11-08

Family

ID=26301005

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP5127463A Expired - Fee Related JP2619197B2 (ja) 1992-06-05 1993-05-28 置換トリアゾールの硫酸塩、その医薬組成物及び治療に於けるその使用
JP8230809A Expired - Fee Related JP2972150B2 (ja) 1992-06-05 1996-08-30 置換トリアゾールの硫酸塩、その医薬組成物及び治療に於けるその使用

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP5127463A Expired - Fee Related JP2619197B2 (ja) 1992-06-05 1993-05-28 置換トリアゾールの硫酸塩、その医薬組成物及び治療に於けるその使用

Country Status (27)

Country Link
US (1) US5527817A (ja)
EP (1) EP0573221B1 (ja)
JP (2) JP2619197B2 (ja)
KR (1) KR100286411B1 (ja)
CN (1) CN1043532C (ja)
AT (1) ATE165602T1 (ja)
AU (2) AU4337293A (ja)
BG (1) BG61976B1 (ja)
CA (1) CA2097208C (ja)
CZ (1) CZ282060B6 (ja)
DE (1) DE69318212T2 (ja)
DK (1) DK0573221T3 (ja)
ES (1) ES2116411T3 (ja)
FI (3) FI106201B (ja)
HK (1) HK1010050A1 (ja)
HU (1) HUT71403A (ja)
IL (1) IL105847A (ja)
LV (1) LV12210B (ja)
MX (1) MX9303373A (ja)
NO (1) NO307420B1 (ja)
NZ (1) NZ253210A (ja)
RO (1) RO114326B1 (ja)
RU (1) RU2130022C1 (ja)
SG (1) SG50406A1 (ja)
SK (1) SK279211B6 (ja)
UA (1) UA27908C2 (ja)
WO (1) WO1993025547A1 (ja)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE69318212T2 (de) * 1992-06-05 1998-11-19 Merck Sharp & Dohme Sulfatsalz von einem substituierten Triazol, seine pharmazeutischen Zusammensetzungen und ihre Verwendung in Therapie
ZA965837B (en) * 1995-07-11 1997-01-31 Merck & Co Inc A triazolylmethyl-indole ethylamine bisulfate salt
ATE207485T1 (de) * 1995-07-11 2001-11-15 Merck & Co Inc Ein triazolylmethyl-indol-ethylamin-bisulfat-salz
US6192882B1 (en) * 1997-02-24 2001-02-27 Aradigm Corporation Formulation and devices for monitoring the efficacy of the delivery of aerosols
US6349719B2 (en) 1997-02-24 2002-02-26 Aradigm Corporation Formulation and devices for monitoring the efficacy of the delivery of aerosols
ES2234324T3 (es) 1998-11-02 2005-06-16 MERCK & CO., INC. Combinaciones de un agonista 5ht1b/1d y un inhibidor selectivo de cox-2 para el tratamiento de la migraña.
CN100364991C (zh) 2001-08-15 2008-01-30 法玛西雅厄普约翰美国公司 2,4-二甲基-1h-吡咯-3-甲酰胺衍生物的苹果酸盐的晶体、其制备方法和其组合物
WO2006137083A1 (en) * 2005-06-20 2006-12-28 Natco Pharma Limited Improved process for the preparation of rizatriptan benzoate
ES2270717B1 (es) * 2005-08-08 2008-03-01 Ragactives, S.L. Procedimiento para la obtencion de derivados de triptamina.
WO2007054979A1 (en) * 2005-11-14 2007-05-18 Matrix Laboratories Ltd Process for the large scale production of rizatriptan benzoate
AU2008259518A1 (en) * 2007-06-04 2008-12-11 Generics [Uk] Limited Novel process
WO2017130141A1 (en) 2016-01-27 2017-08-03 Instar Technologies A.S. Oromucosal nanofiber carriers for therapeutic treatment
WO2024144413A1 (ru) * 2022-12-28 2024-07-04 Общество С Ограниченной Ответственностью "Ферринг Продакшн" Жидкая фармацевтическая композиция для назального введения, содержащая ризатриптан

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU1528319A3 (ru) * 1985-07-23 1989-12-07 Глэксо Груп Лимитед (Фирма) Способ получени производных имидазола или их физиологически приемлемых солей
GB8724912D0 (en) * 1987-10-23 1987-11-25 Wellcome Found Indole derivatives
DE69026759D1 (de) * 1989-07-03 1996-06-05 Yoshitomi Pharmaceutical Benzazin-Verbindungen und deren pharmazeutische Verwendungen
US5075313A (en) * 1990-09-13 1991-12-24 Eli Lilly And Company 3-aryl-4(3H)quinazolinone CCK antagonists and pharmaceutical formulations thereof
GB9026998D0 (en) * 1990-12-12 1991-01-30 Glaxo Group Ltd Medicaments
CZ283018B6 (cs) * 1991-02-01 1997-12-17 Merck Sharp And Dohme Limited Deriváty imidazolu, triazolu a tetrazolu a farmaceutické přípravky na jejich bázi
DE69318212T2 (de) * 1992-06-05 1998-11-19 Merck Sharp & Dohme Sulfatsalz von einem substituierten Triazol, seine pharmazeutischen Zusammensetzungen und ihre Verwendung in Therapie

Also Published As

Publication number Publication date
CZ282060B6 (cs) 1997-05-14
EP0573221A1 (en) 1993-12-08
US5527817A (en) 1996-06-18
KR100286411B1 (ko) 2001-04-16
FI106201B (fi) 2000-12-15
FI20001777A7 (fi) 2000-08-10
JP2619197B2 (ja) 1997-06-11
DE69318212T2 (de) 1998-11-19
FI20001777L (fi) 2000-08-10
KR950701922A (ko) 1995-05-17
NO944656L (no) 1994-12-02
FI20001776L (fi) 2000-08-10
SK147994A3 (en) 1995-07-11
BG99132A (bg) 1995-07-28
SK279211B6 (sk) 1998-08-05
BG61976B1 (bg) 1998-11-30
RU94046380A (ru) 1996-12-10
DK0573221T3 (da) 1998-10-07
NO307420B1 (no) 2000-04-03
SG50406A1 (en) 1998-07-20
FI945694L (fi) 1994-12-02
DE69318212D1 (de) 1998-06-04
AU3987593A (en) 1993-12-09
RO114326B1 (ro) 1999-03-30
ATE165602T1 (de) 1998-05-15
NZ253210A (en) 1995-09-26
JP2972150B2 (ja) 1999-11-08
AU659311B2 (en) 1995-05-11
UA27908C2 (uk) 2000-10-16
CZ304494A3 (en) 1995-09-13
HU9403478D0 (en) 1995-02-28
CN1043532C (zh) 1999-06-02
IL105847A (en) 1998-09-24
IL105847A0 (en) 1993-09-22
LV12210B (en) 1999-03-20
FI945694A0 (fi) 1994-12-02
CA2097208A1 (en) 1993-12-06
AU4337293A (en) 1994-01-04
FI20001776A7 (fi) 2000-08-10
RU2130022C1 (ru) 1999-05-10
LV12210A (lv) 1999-01-20
ES2116411T3 (es) 1998-07-16
HK1010050A1 (en) 1999-06-11
EP0573221B1 (en) 1998-04-29
CN1089263A (zh) 1994-07-13
CA2097208C (en) 2005-02-08
WO1993025547A1 (en) 1993-12-23
MX9303373A (es) 1995-01-31
NO944656D0 (no) 1994-12-02
JPH0641121A (ja) 1994-02-15
HUT71403A (en) 1995-11-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5554639A (en) Medicaments
JP2972150B2 (ja) 置換トリアゾールの硫酸塩、その医薬組成物及び治療に於けるその使用
HK1010050B (en) The sulphate salt of a substituted triazole, pharmaceutical compositions thereof, and their use in therapy
US5834502A (en) Triazolylmethyl-indole ethylamine bisulfate salt
CA2225416C (en) A triazolylmethyl-indole ethylamine bisulfate salt
PL174489B1 (pl) Siarczan N,N-dimetylo-2-[5-(1,2,4-triazol-1-ilometylo)-1H-indol-3-ilo]etyloaminy, zawierający go preparat farmaceutyczny oraz sposób wytwarzania korzystnej farmaceutycznie soli N,N-dimetylo-2-[5-(1,2,4-triazol-1-ilometylo)-1H-indol-3-ilo]etyloaminy

Legal Events

Date Code Title Description
R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20070827

Year of fee payment: 8

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20080827

Year of fee payment: 9

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees