JPH09188664A

JPH09188664A - アルキルジチオブタン酸誘導体、並びに該誘導体を有効成分とする腎臓疾患及び肝臓疾患治療剤

Info

Publication number: JPH09188664A
Application number: JP30730296A
Authority: JP
Inventors: Hiroshi Kurobe; 博黒部; Tetsuji Nunosawa; 哲二布沢; Kunio Sanada; 邦雄真田; Tomokatsu Sugawara; 智且菅原; Yukie Moriguchi; 幸栄森口; Takeshi Endo; 武遠藤
Original assignee: Fuji Chemical Industries Co Ltd
Current assignee: Fuji Chemical Industries Co Ltd
Priority date: 1995-11-09
Filing date: 1996-11-02
Publication date: 1997-07-22

Abstract

(57)【要約】【課題】優れた薬理作用を有するアルキルジチオブタン
酸誘導体、並びにそれらを有効成分とする腎臓疾患及び
肝臓疾患治療剤を提供する。【解決手段】一般式（式中、Ｒ¹は、カルボキシル基、水酸基、アリール基
及びヘテロアリール基の群から選ばれる１種以上で置換
されていてもよい直鎖状又は分岐鎖状の炭素数１〜２０
個のアルキル基、置換されていてもよいアリール基、カ
ルボキシル基で置換されていてもよい直鎖状又は分岐鎖
状の炭素数３〜２０個のアルケニル基又はＨＯＯＣ−
（ＣＨ₂）_m−Ｘ−（ＣＨ₂）_n−基（ここでＸはＳ又はＯ
であり、ｍは１≦ｍ≦６、ｎは１≦ｎ＜６を示す）等を
示し、Ｒ²は、水素原子、低級アルキル基、アシル基を
示し、Ｒ³は、水素原子、低級アルキル基を示す。）で
示されるアルキルジチオブタン酸誘導体及びその薬理学
上許容される塩。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、新規なアルキルジチオ
ブタン酸誘導体、並びに該誘導体を有効成分とする腎臓
疾患及び肝臓疾患治療剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】従来、各種アミノ酸混合物が、腎臓疾患
又は肝臓疾患の治療目的で使用され、その中に２−ヒド
ロキシ−４−メチルチオブタン酸（以下、ＨＭＴＢ
Ａ）、４−メチルチオ−２−オキソブタン酸（以下、Ｍ
ＴＢＡ）をアミノ酸の前駆体として混合したものの有用
性が報告されている。しかしながら、これらのＨＭＴＢ
Ａ、ＭＴＢＡは生体内で非常に早い代謝反応を受けるた
めその生体内半減期は短く、そのため各々単剤として臨
床上使用されていない。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、優れた薬理
作用を有する新規なアルキルジチオブタン酸誘導体、及
びそれらを有効成分とする腎臓疾患及び肝臓疾患治療剤
を提供することを目的とする。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記課題
を解決するため、種々のアルキルジチオブタン酸誘導体
を合成した。また、上記各誘導体を用いて後述する各種
試験を行ったところ、腎臓疾患及び肝臓疾患に対し、本
発明の誘導体が優れた予防又は治療効果を示すことを見
出し本発明を完成した。本発明は、一般式

【０００５】

【化２】

【０００６】（式中、Ｒ¹は、（ｉ）保護されていても
よいカルボキシル基、保護されていてもよい水酸基、ス
ルホン基、アリール基及びヘテロアリール基の群から選
ばれる１種以上で置換されていてもよい直鎖状又は分岐
鎖状の炭素数１〜２０個のアルキル基、（ｉｉ）置換さ
れていてもよいアリール基、（ｉｉｉ）保護されていて
もよいカルボキシル基で置換されていてもよい直鎖状又
は分岐鎖状の炭素数３〜２０個のアルケニル基又は（ｉ
ｖ）ＨＯＯＣ−（ＣＨ₂）_m−Ｘ−（ＣＨ₂）_n−基（ここ
でＸはＳ又はＯであり、ｍは１≦ｍ≦６、ｎは１≦ｎ＜
６を示し、カルボキシル基は保護されていてもよい）を
示し、Ｒ²は、水素原子、低級アルキル基、アシル基を
示し、Ｒ³は、水素原子、低級アルキル基を示す。）で
示されるアルキルジチオブタン酸誘導体及びその薬理学
上許容される塩である。

【０００７】上記Ｒ¹の炭素数１〜２０個の直鎖若しく
は分岐鎖のアルキル基とは、例えばメチル基、エチル
基、ｎ−プロピル基、１−メチルエチル基、ｎ−ブチル
基、１−メチルプロピル基、２−メチルプロピル基、
１，１−ジメチルエチル基、ｎ−ペンチル基、３−メチ
ルブチル基、２，２−ジメチルプロピル基、１，１−ジ
メチルプロピル基、ｎ−ヘキシル基、３，３−ジメチル
ブチル、１−メチルペンチル基、２−メチルペンチル
基、３−メチルペンチル基、４−メチルペンチル基、ｎ
−ヘプチル基、１−メチルヘキシル基、２−メチルヘキ
シル基、５−メチルヘキシル基、３−エチルペンチル
基、ｎ−オクチル基、２−メチルヘプチル基、５−メチ
ルヘプチル基、２−エチルヘキシル基、２−エチル−３
−メチルペンチル基、３−エチル−２−メチルペンチル
基、ｎ−ノニル基、ｎ−デシル基、２−メチルノニル
基、８−メチルノニル基、５−エチルオクチル基、３−
エチル−２−メチルヘプチル基、３，３−ジエチルヘキ
シル基、ｎ−ウンデシル基、２−メチルデシル基、９−
メチルデシル基、４−エチルノニル基、３，５−ジメチ
ルノニル基、３−プロピルオクチル基、５−エチル−４
−メチルオクチル基、ｎ−ドデシル基、１−メチルウン
デシル基、１０−メチルウンデシル基、３−エチルデシ
ル基、５−プロピルノニル基、３，５−ジエチルオクチ
ル基、ｎ−トリデシル基、１１−メチルドデシル基、７
−エチルウンデシル基、４−プロピルデシル基、５−エ
チル−３−メチルデシル基、３−ペンチルオクチル基、
ｎ−テトラデシル基、１２−メチルトリデシル基、８−
エチルドデシル基、６−プロピルウンデシル基、４−ブ
チルデシル基、２−ペンチルノニル基、ｎ−ペンタデシ
ル基、１３−メチルテトラデシル基、１０−エチルトリ
デシル基、７−プロピルドデシル基、５−エチル−３−
メチルドデシル基、４−ペンチルデシル基、ｎ−ヘキサ
デシル基、１４−メチルペンタデシル基、６−エチルテ
トラデシル基、４−プロピルトリデシル基、２−ブチル
デシル基、ｎ−ヘプタデシル基、１５−メチルヘキサデ
シル基、７−エチルペンタデシル基、３−プロピルテト
ラデシル基、５−ペンチルドデシル基、ｎ−オクタデシ
ル基、１６−メチルヘプタデシル基、５−プロピルペン
タデシル基、ｎ−ノナデシル基、１７−メチルオクタデ
シル基、４−エチルヘプタデシル基等を示し、特に好ま
しいのは炭素数１ないし１０個のものであり、例えばメ
チル基、エチル基、ｎ−プロピル基、１−メチルエチル
基、ｎ−ブチル基、１−メチルプロピル基、２−メチル
プロピル基、１，１−ジメチルエチル基、ｎ−ペンチル
基、３−メチルブチル基、２，２−ジメチルプロピル
基、１，１−ジメチルプロピル基、ｎ−ヘキシル基、
３，３−ジメチルブチル、１−メチルペンチル基、２−
メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、４−メチル
ペンチル基、ｎ−ヘプチル基、１−メチルヘキシル基、
２−メチルヘキシル基、５−メチルヘキシル基、３−エ
チルペンチル基、ｎ−オクチル基、２−メチルヘプチル
基、５−メチルヘプチル基、２−エチルヘキシル基、２
−エチル−３−メチルペンチル基、３−エチル−２−メ
チルペンチル基、ｎ−ノニル基、ｎ−デシル基、２−メ
チルノニル基、８−メチルノニル基等である。特に好ま
しくは、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブ
チル基、２−チルプロピル基、３−メチルプロピル基、
３−メチルブチル基、３，３−ジメチルブチル基、ｎ−
ノニル基等である。

【０００８】置換されていてもよい直鎖状又は分岐鎖状
の炭素数１〜２０個のアルキル基とは、カルボキシル
基、水酸基、アリール基及びヘテロアリール基の群から
選ばれる１種以上で置換されていてもよいアルキル基を
示す。

【０００９】アリール基が置換されたアルキル基（アラ
ルキル基）とは、例えば、ベンジル基、１−フェニルエ
チル基、メチルベンジル基、ジメチルベンジル基、フル
オロベンジル基、クロロベンジル基、ジクロロベンジル
基、メトキシベンジル基、ジメトキシベンジル基、トリ
メトキシベンジル基、ニトロベンジル基、ジニトロベン
ジル基、フェネチル基等を示し、特に好ましいのはベン
ジル基である。

【００１０】ヘテロアリール基で置換されたアルキル基
とは、チエニル基、メチルチエニル、フリル基、ピロリ
ル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、イソチアゾリル
基、イソオキサゾリル基、ピラジニル基、ピリミジニル
基、ピリダゾニル基、ピロリニル基、イミダゾリジニル
基、イミダゾリニル基、ピラゾリジニル基、ピペリジニ
ル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、ピリジル基、モ
ルホリニル基が鎖上に存在する炭素数１〜２０のアルキ
ル基を示し、好ましいのは１−ピリジル基、２−ピリジ
ル基又は３−ピリジル基、より好ましくは３−ピリジル
基で置換された炭素数１〜４個の直鎖状又は分岐鎖状の
アルキル基である。

【００１１】カルボキシル基が置換されていてもよい直
鎖又は分岐鎖状のアルキル基とは、例えばカルボキシメ
チル基、１−カルボキシエチル基、２−カルボキシエチ
ル基、２−カルボキシ−ｎ−プロピル基、３−カルボキ
シ−ｎ−プロピル基、２−カルボキシ−１−メチルエチ
ル基、４−カルボキシ−ｎ−ブチル基、３−カルボキシ
−１−メチルプロピル基、３−カルボキシ−２−メチル
プロピル基、３−カルボキシ−３−メチルブチル基、２
−カルボキシ−３，３−ジメチルエチル基、５−カルボ
キシ−ｎ−ペンチル基、４−カルボキシ−３−メチルブ
チル基、４−カルボキシ−３，３−ジメチルブチル基、
３−カルボキシ−２，２−ジメチルプロピル基、３−カ
ルボキシ−１，１−ジメチルプロピル基、６−カルボキ
シ−ｎ−ヘキシル基、５−カルボキシ−１−メチルペン
チル基、５−カルボキシ−２−メチルペンチル基、５−
カルボキシ−３−メチルペンチル基、５−カルボキシ−
４−メチルペンチル基、７−カルボキシ−ｎ−ヘプチル
基、６−カルボキシ−１−メチルヘキシル基、６−カル
ボキシ−２−メチルヘキシル基、６−カルボキシ−５−
メチルヘキシル基、５−カルボキシ−３−エチルペンチ
ル基、８−カルボキシ−ｎ−オクチル基、５−カルボキ
シ−２−メチルヘプチル基、７−カルボキシ−５−メチ
ルヘプチル基、６−カルボキシ−２−エチルヘキシル
基、５−カルボキシ−２−エチル−３−メチルペンチル
基、５−カルボキシ−３−エチル−２−メチルペンチル
基、９−カルボキシ−ｎ−ノニル基、１０−カルボキシ
−ｎ−デシル基、９−カルボキシ−２−メチルノニル
基、９−カルボキシ−８−メチルノニル基、８−カルボ
キシ−５−エチルオクチル基、７−カルボキシ−３−エ
チル−２−メチルヘプチル基、６−ヘキシル−３，３−
ジエチルヘキシル基、１１−カルボキシ−ｎ−ウンデシ
ル基、１０−カルボキシ−２−メチルデシル基、１０−
カルボキシ−９−メチルデシル基、９−カルボキシ−４
−エチルノニル基、９−カルボキシ−３，５−ジメチル
ノニル基、８−カルボキシ−３−プロピルオクチル基、
８−カルボキシ−５−エチル−４−メチルオクチル基、
１２−カルボキシ−ｎ−ドデシル基又はカルボキシ基が
２個置換した１，２−ジカルボキシエチル基等を示す。
好ましくは、１−カルボキシメチル基、１−カルボキシ
エチル基、２−カルボキシ−ｎ−プロピル基、３−カル
ボキシ−３−メチルブチル基、４−カルボキシ−３，３
−ジメチルブチル基、９−カルボキシ−ｎ−ノニル基等
である。

【００１２】保護されていてもよいカルボキシル基の保
護基とは、保護基として通常用いられるものであり、ア
ルキル基、ベンジル基、メトキシベンジル基、アリル
基、メトキシメチル基、（２−メトキシエトキシ）メチ
ル基等を示す。

【００１３】保護されていてもよい水酸基が置換された
直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基とは、例えば２−ヒド
ロキシエチル基、２，３−ジヒドロキシ−ｎ−プロピル
基等を示す。

【００１４】上記水酸基の保護基とは、保護基として通
常用いられるものであり、例えばアシル基、アルキル
基、アラルキル基、ピラニル基、トリチル基、フラニル
基、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、イソプ
ロピルジメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシ
リル基、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基、テキシ
ルジメチルシリル基、アリル基、メトキシメチル基、
（２−メトキシエトキシ）メチル基、テトラヒドロピラ
ニル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基
又はプロポキシカルボニル基等を示す。

【００１５】上記アシル基としてはホルミル基、アセチ
ル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、
バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基、ラウロイ
ル基、ミリストイル基、パルミトイル基、ステアロイル
基又は炭素数３ないし６個のシクロヘキシルカルボニル
基等が好ましく、また芳香族アシル基としてはベンゾイ
ル基、メトキシカルボニルベンゾイル基、エトキシカル
ボニルベンゾイル基、メチルベンゾイル基、フルオロベ
ンゾイル基、クロロベンゾイル基、ブロモベンゾイル
基、ヨードベンゾイル基、ジフルオロベンゾイル基、ジ
クロロベンゾイル基、メトキシベンゾイル基、ジメトキ
シベンゾイル基、トリメトキシベンゾイル基、エトキシ
ベンゾイル基、ジエトキシベンゾイル基、トリエトキシ
ベンゾイル基、ニトロベンゾイル基、シアノベンゾイル
基等であり、より好適にはベンゾイル基、クロロベンゾ
イル基、ニトロベンゾイル基であり、又は炭素環式カル
ボニル基、又は芳香環上の適宜な位置に置換基を有して
いてもよいフロイル基、テノイル基、ニコチノイル基、
イソニコチノイル基等の複素環式カルボニル基等又はメ
トキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキ
シカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキ
シカルボニル基、トリクロロエトキシカルボニル基、ベ
ンジルオキシカルボニル基等を示す。

【００１６】水酸基が２個以上の場合の水酸基の保護基
とは、具体的には、メチリデン基、エチリデン基、イソ
プロピリデン基、ベンジリデン基等のアルキリデン基等
を示す。上記保護基は、必要に応じて常法に従ってヒド
ロキシル基の水素原子と容易に置換することができ、ま
た容易に除去することができるものである。

【００１７】Ｒ¹の置換されていてもよい直鎖状又は分
岐鎖状の炭素数２〜２０個のアルケニル基とは、例えば
ビニル基、１−プロペニル基、アリル基（又は２−プロ
ペニル基）、ブテニル基、３−メチル−２−ブテニル
基、１−メチル−２−プロペニル基、ヘキセニル基、デ
セニル基、ウンデセニル基、トリデセニル基、ペンタデ
セニル基、ヘプタデセニル基、ヘプタデカジエニル基、
ペンタデカトリエニル基、ノナデセニル基、ノナデカジ
エニル基、２−フェニルビニル基又は３−フェニル−２
−プロペニル等を示し、特に好ましいのはビニル基又は
アリル基である。

【００１８】Ｒ¹の置換されていてもよいアリール基と
は、例えばフェニル基、トルイル基、フルオロフェニル
基、クロロフェニル基、ブロモフェニル基、ヨードフェ
ニル基、ジフルオロフェニル基、ジクロロフェニル基、
メトキシフェニル基、ジメトキシフェニル基、トリメト
キシフェニル基、エトキシフェニル基、ジエトキシフェ
ニル基、トリエトキシフェニル基、カルボキシフェニル
基、メトキシカルボニルフェニル基、エトキシカルボニ
ルフェニル基、ニトロフェニル基、シアノフェニル基等
を示し、より好ましくは、トルイル基又はカルボキシフ
ェニル基であり、特に好ましくはカルボキシフェニル基
である。

【００１９】Ｒ²の低級アルキル基とは、炭素数１〜６
個の直鎖状又は分岐状のアルキル基を示し、具体的には
メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、１−メチルエチ
ル基、ｎ−ブチル基、１−メチルプロピル基、２−メチ
ルプロピル基、１，１−ジメチルエチル基、ｎ−ペンチ
ル基、３−メチルブチル基、２，２−ジメチルプロピル
基、１，１−ジメチルプロピル基、ｎ−ヘキシル基、１
−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、３−メチ
ルペンチル基、４−メチルペンチル基等を示し、特に好
ましくはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプ
ロピル基等である。

【００２０】Ｒ²のアシル基とは、具体的にはアセチル
基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バ
レリル基、イソバレリル基、ピバロイル基、ラウロイル
基、ミリストイル基、パルミトイル基等の脂肪族アシル
基を示し、特に好ましくはアセチル基、プロピオニル
基、ブチリル基、イソブチリル基である。また、芳香族
アシル基とは、ベンゾイル基、メトキシカルボニルベン
ゾイル基、エトキシカルボニルベンゾイル基、メチルベ
ンゾイル基、フルオロベンゾイル基、クロロベンゾイル
基、ブロモベンゾイル基、ヨードベンゾイル基、ジフル
オロベンゾイル基、ジクロロベンゾイル基、メトキシベ
ンゾイル基、ジメトキシベンゾイル基、トリメトキシベ
ンゾイル基、エトキシベンゾイル基、ジエトキシベンゾ
イル基、トリエトキシベンゾイル基、ニトロベンゾイル
基、シアノベンゾイル基等の芳香族アシル基を示し、特
に好ましくはベンゾイル基、メチルベンゾイル基、クロ
ルベンゾイル基、ニトロベンゾイル基又はメトキシベン
ゾイル基等である。

【００２１】Ｒ³の金属原子とは、ナトリウム、カリウ
ム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウム等を示
し、特に好ましいのはカリウム、ナトリウムである。

【００２２】Ｒ³の低級アルキル基とは、前述のＲ²のア
ルキル基で炭素数１〜６個の直鎖状又は分岐状のアルキ
ル基を示す。

【００２３】本発明の代表的な化合物を以下に例示する
が、本発明はこれらの化合物に限定されるものではな
い。化合物、２−ヒドロキシ−４−（カルボキシメチル
ジチオ）ブタン酸、２−ヒドロキシ−４−（２−メチル
−２−カルボキシプロピルジチオ）ブタン酸、２−ヒド
ロキシ−４−（９−カルボキシノニルジチオ）ブタン
酸、２−ヒドロキシ−４−（１，２−ジカルボキシエチ
ルジチオ）ブタン酸、２−ヒドロキシ−４−（１−カル
ボキシエチルジチオ）ブタン酸、２−ヒドロキシ−４−
（２，３−ジヒドロキシプロピルジチオ）ブタン酸、２
−ヒドロキシ−４−（２−ヒドロキシエチルジチオ）ブ
タン酸、２−ヒドロキシ−４−（メチルジチオ）ブタン
酸、２−ヒドロキシ−４−（デシルジチオ）ブタン酸、
２−ヒドロキシ−４−（３−ピリジルメチルジチオ）ブ
タン酸、２−ヒドロキシ−４−（２−カルボキシフェニ
ルジチオ）ブタン酸、２−ヒドロキシ−４−（アリルジ
チオ）ブタン酸、２−ヒドロキシ−４−（３−メチル−
３−カルボキシブチルジチオ）ブタン酸、２−ヒドロキ
シ−４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチルジチオ）
ブタン酸、２−ヒドロキシ−４−（３，３−ジメチル−
４−カルボキシ−２−ブチルジチオ）ブタン酸、２−ヒ
ドロキシ−４−（２−（カルボキシメチルチオ）エチル
ジチオ）ブタン酸、２−ヒドロキシ−４−（２−（カル
ボキシメトキシ）エチルジチオ）ブタン酸、２−ヒドロ
キシ−４−（３−ヒドロキシ−３−カルボキシブチルジ
チオ）ブタン酸、２−ヒドロキシ−４−（ナトリウム−
２−スルホナトエチルジチオ）ブタン酸、２−ヒドロキ
シ−４−（ｔｒａｎｓ−３−カルボキシ−２−プロペニ
ルジチオ）ブタン酸、２−ヒドロキシ−４−（ブチルジ
チオ）ブタン酸、２−ヒドロキシ−４−（ｔｒａｎｓ−
３−カルボキシ−２−メチル−２−プロペニルジチオ）
ブタン酸、２−ヒドロキシ−４−（ｃｉｓ−３−カルボ
キシ−２−メチル−２−プロペニルジチオ）ブタン酸。

【００２４】本発明の化合物は以下の各方法に従って製
造することができる。

【００２５】第一の製法は、式（ＩＩａ）Ｒ¹−ＳＨ（ＩＩａ）（式中、Ｒ¹は、前述と同意義を示す。）で表されるチ
オール誘導体を有機酸の存在下、スルフリルハライド
（ＩＩＩａ）と反応させ一般式（ＩＶａ）で示される反
応性誘導体物質とし、次に式（Ｖ）で示される２−ヒド
ロキシ−４−メルカプトブタン酸とを反応させることを
特徴とするアルキルジチオブタン酸誘導体の製造法であ
る。より詳細には、（ａ）所望の上記チオール誘導体を
酢酸等の有機酸の存在下、適宜な溶媒の存在下又は非存
在下、スルフリルハライドと反応させ、一般式（ＩＶ
ａ）で示される反応性誘導体物質とし、（ｂ）次に得ら
れた上記反応性活性物質と２−ヒドロキシ−４−メルカ
プトブタン酸とを反応させることを特徴とするアルキル
ジチオブタン酸誘導体の製造法である。上記反応は下記
反応式に示すとおりである。

【００２６】

【化３】

【００２７】（式中、Ｒ¹は、前述と同意義を示し、Ｘ
はハロゲン原子を示す）

【００２８】上記各反応は、ベンゼン、トルエン、キシ
レン、クロロホルム、四塩化炭素、塩化メチレン、ジメ
チルホルムアミド、ジエチルエーテル、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサン、アセトニトリル、ヘキサン、酢酸エ
チル等の溶媒中で行われる。２種又はそれ以上の溶媒を
混合して利用することもできる。上記反応の反応温度は
比較的広い温度範囲で変化させることができ、一般的に
は氷冷温度から溶媒の沸点間の適宜な温度で行うことが
できる。

【００２９】スルフリルクロライド、スルフリルブロマ
イド等のスルフリルハライド化合物（上記ＩＩＩａ）の
使用量は、化合物（ＩＩａ）の１モル当たり１〜３モル
が好適である。

【００３０】第二の製法は、式（ＩＩｂ）Ｒ¹−Ｌ（ＩＩｂ）（式中、Ｒ¹は、前述と同意義を表し、Ｌは脱離基を示
す。）で表される化合物とチオ硫酸のアルカリ塩又はア
ルカリ土類金属塩とを加熱還流下反応させ、得られた下
記一般式（ＩＶｂ）で示される反応性誘導体物質と一般
式（Ｖ）で示される２−ヒドロキシ−４−メルカプトブ
タン酸とを、塩基の存在下反応させることを特徴とする
アルキルジチオブタン酸誘導体の製造法である。より詳
細には、（ａ）所望の上記ハロゲン誘導体とチオ硫酸の
アルカリ塩又はアルカリ土類金属塩とを無溶媒又は適宜
な溶媒の存在下加熱還流下反応させ、反応活性物質と
し、（ｂ）得られた上記反応性活性物質と２−ヒドロキ
シ−４−メルカプトブタン酸とを、塩基の存在下反応さ
せることを特徴とするアルキルジチオブタン酸誘導体の
製造法である。例えばブロモプロピオン酸とチオ硫酸ナ
トリウムとを水に溶解させ、加熱することにより反応さ
せ、次に水を加えて濃度を調整し、例えば１Ｍのブンテ
塩（Ｂｕｎｔｅ）水溶液として、次工程の反応に使用す
ることができる。上記アルキルジチオブタン酸化合物
は、反応後、常法に従って、例えば濃縮、ろ過、抽出、
沈殿、クロマトグラフィー、再結晶又はそれらの組み合
わせからなる方法で単離・精製することができる。

【００３１】Ｌで示される脱離基としてはハロゲン、ス
ルホン酸エステル残基等を挙げることができる。上記反
応は下記反応式に示すとおりである。

【００３２】

【化４】

【００３３】（式中、Ｒ¹は、前述と同意義を示し、Ｌ
は脱離基、Ｍはアルカリ金属類又はアルカリ土類金属類
を示し、ｙは１又は２の整数を示す。）

【００３４】Ｍは、リチウム、カリウム、ナトリウム等
のアルカリ金属類（この場合はｙは１）、カルシウム、
マグネシウム等のアルカリ土類金属類（この場合はｙは
２）を示し、カリウム、ナトリウムが特に好ましい。例
えばｙが２で示される塩類としては、Ｎａ₂Ｓ₂Ｏ₃又は
Ｋ₂Ｓ₂Ｏ₃等、ｙが１で示される塩類としては、ＣａＳ₂
Ｏ₃を挙げることができる。

【００３５】チオ硫酸のアルカリ金属塩（IIIb）の使用
量は、化合物（IIb）の１モル当たり１ないし３モルが
好適であり、少なくとも等モルがより好ましい。

【００３６】上記各反応は、水又は水とベンゼン、トル
エン、キシレン、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩
化炭素、塩化メチレン、ジメチルホルムアミド、ジエチ
ルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセト
ニトリル、ヘキサン、酢酸エチル、あるいはメタノー
ル、エタノール等のアルコール類等の混合溶媒中で行わ
れる。２種又はそれ以上の溶媒を混合して利用すること
もできる。

【００３７】反応温度は比較的広い温度範囲で変化させ
ることができ、一般的には氷冷温度から溶媒の沸点間の
適宜な温度で行うことができる。

【００３８】第三の製法は、式（ＩＩｃ）Ｒ¹−ＳＨ（ＩＩｃ）（式中、Ｒ¹は、前述と同意義を示す。）で表されるチ
オール誘導体を塩基の存在下、アルキルスルホン酸ハラ
イドと反応させ一般式（ＩＶｃ）で示される反応性誘導
体物質とし、次に２−ヒドロキシ−４−メルカプトブタ
ン酸とを反応させることを特徴とするアルキルジチオブ
タン酸誘導体の製造法である。より詳細には、（ａ）所
望の上記チオール誘導体を塩基の存在下、無溶媒又は適
宜な溶媒の存在下、スルホン酸ハライドと反応させ、反
応性誘導体物質とし、（ｂ）次に得られた上記反応性活
性物質と２−ヒドロキシ−４−メルカプトブタン酸とを
反応させることを特徴とするアルキルジチオブタン酸誘
導体の製造法である。上記反応は下記反応式示すとおり
である。

【００３９】

【化５】

【００４０】（式中、Ｒ¹は前述と同意義を表し、Ｘは
ハロゲン原子を示す）

【００４１】上記反応式中のアルキルスルホン酸ハライ
ドとしては、具体的にはメタンスルホン酸クロライド又
はトシルクロライド等を挙げることができる。

【００４２】第四の製法は、化合物２−ヒドロキシ−４
−（３−メチル−３−カルボキシブチルジチオ）ブタン
酸を１具体例として説明する。２−ニトロベンゼンスル
フェニルクロライドの塩化メチレン溶液に氷冷下、２,
２−ジメチル−４−メルカプトブタン酸の塩化メチレン
溶液を滴下し、反応させ、反応生成物を常法に従って、
例えばシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて処理す
ることにより、２，２−ジメチル−４−（２−ニトロフ
ェニルジチオ）ブタン酸を得る。次に、この化合物と２
−ヒドロキシ−４−メルカプトブタン酸をアセトニトリ
ルに溶解させ、氷冷下トリエチルアミンを滴下する。反
応後、常法に従って処理し、２−ヒドロキシ−４−（３
−メチル−３−カルボキシブチルジチオ）ブタン酸を得
る方法である。

【００４３】第五の製法は、化合物２−ヒドロキシ−４
−（３−ヒドロキシ−３−カルボキシブチルジチオ）ブ
タン酸を１具体例として説明する。２−ニトロベンゼン
スルフェニルクロライドの塩化メチレン溶液に、２−ヒ
ドロキシ−４−メルカプトブタン酸の塩化メチレン溶液
を滴下し、反応させる。反応生成物を常法に従って、例
えばシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて処理し、
２−ヒドロキシ−４−（２−ニトロフェニルジチオ）ブ
タン酸を得る。次に、この化合物と２−ヒドロキシ−２
−メチル−４−メルカプトブタン酸をアセトニトリルに
溶解させ、氷冷下トリエチルアミンを滴下する。反応生
成物を常法に従って処理し、２−ヒドロキシ−４−（３
−ヒドロキシ−３−カルボキシブチルジチオ）ブタン酸
を得る方法である。

【００４４】上記各反応は、ベンゼン、トルエン、キシ
レン、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、塩
化メチレン、ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリ
ル、ヘキサン、酢酸エチル、メタノール、エタノール等
のアルコール類等の混合溶媒中で行うことができ、上記
２種又はそれ以上の溶媒を混合して利用することもでき
る。

【００４５】反応温度は比較的広い温度範囲で変化させ
ることができ、−５０℃から溶媒の沸点間の適宜な温度
で行うことができる。反応時間については特に制限され
ることはないが、好適には約３０分から１０時間の範囲
である。

【００４６】本発明の一般式（Ｉ）で示されるエステル
化合物は、常法に従って、例えば、メタノール、エタノ
ール、プロパノール、イソプロパノール等の適宜なアル
コール類とカルボン酸の活性誘導体、具体的には、一般
式（Ｉ）の化合物のハロゲン化物、酸無水物、混合酸無
水物（ジエチルクロロホスフェート又は２，４，６−ト
リイソプロピルベンゼンスルホニルクロライドを反応さ
せて調製した）、活性化エステル（例えばＮ−ヒドロキ
シサクシンイミドエステル、Ｎ−ヒドロキシフタルイミ
ドエステル、４−ニトロフェニルエステル等）、あるい
はアシルアジド又は混合炭酸無水物等としてエステル化
反応させることにより容易に得ることができる。一般式
（Ｉ）で示される化合物の無機塩は、常法に従って、例
えば、一般式（Ｉ）の化合物と等モルの炭酸水素ナトリ
ウムとを水及び／又は有機溶媒中で反応させることによ
り得ることができる。

【００４７】本発明の一般式（Ｉ）の化合物でＲ¹がピ
リジル基等の有機塩基を有する化合物の薬理学上許容さ
れる酸類と塩類は、常法に従って、例えば塩酸、硫酸、
硝酸等の無機酸又はシュウ酸、マレイン酸、メシル酸、
ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸の少なくとも等モル
量を適宜な溶媒の存在下反応させることにより得ること
ができる。

【００４８】

【実施例】

実施例１２−ヒドロキシ−４−（カルボキシメチルジチオ）ブタ
ン酸；メルカプト酢酸５０ｍｌと酢酸２０ｍｌを塩化メ
チレン２００ｍｌに溶解させ、氷冷下、塩化スルフリル
９０ｍｌを１．５時間で滴下した。つづいて室温で３０
分間撹拌した後、３時間加熱還流した。水１４ｍｌを加
熱還流下３０分かけて滴下した後、さらに５時間撹拌し
た。析出した結晶をロ取し、結晶を少量の塩化メチレン
で洗浄し、カルボキシメチルカルボキシメチルチオス
ルホネート（ＨＯＯＣＣＨ₂ＳＯ₂ＳＣＨ₂ＣＯＯＨ）を
４７ｇ（６１％）を得た。２−ヒドロキシ−４−メルカ
プトブタン酸１２ｇと上記製法で得たＨＯＯＣＣＨ₂Ｓ
Ｏ₂ＳＣＨ₂ＣＯＯＨとを水１００ｍｌに溶解させ、一夜
撹拌した。反応液に酢酸エチルと食塩を加え分配し、有
機層を乾燥（硫酸ナトリウム）した後、溶媒を留去し
た。得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（０〜２％メタノール／クロロホルム）に付し、相当
する流分から、２−ヒドロキシ−４−（カルボキシメチ
ルジチオ）ブタン酸７．３４ｇ（３６．８％）を無色固
体として得た。Ｈ−ＮＭＲ（９０ＭＨｚ，δｐｐｍ，ＣＤ₃ＯＤ）：
４．１８（ｄｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１
Ｈ），３．４９（ｓ，２Ｈ），２．８９（ｔ，２Ｈ，Ｊ
＝７．１Ｈｚ），２．１０（ｍ，１Ｈ）Ｃ−ＮＭＲ（２２．４９ＭＨｚ，δｐｐｍ，ＣＤ₃Ｏ
Ｄ）：１７７．２２，１７３．１０，６９．７３，４
２．０４，３４．８９，３４．６８元素分析（Ｃ₆Ｈ₁₀Ｏ₅Ｓ₂として）：理論値（％）３
１．８５（Ｃ），４．４５（Ｈ）、実測値（％）３１．
９６（Ｃ），４．３１（Ｈ）。

【００４９】実施例２２−ヒドロキシ−４−（１−カルボキシエチルジチオ）
ブタン酸；チオ乳酸１０．６ｇと酢酸３．０ｇを塩化メ
チレン１００ｍｌに溶解させ、氷冷下塩化スルフリル２
１ｇを滴下した。氷冷下１時間、室温下３０分間攪拌し
た後、３時間加熱還流した。水１．９ｍｌを加熱還流下
３０分かけて滴下した後、さらに５時間撹拌した。溶媒
を留去し、残分に水５０ｍｌと２−ヒドロキシ−４−メ
ルカプトブタン酸６ｇを加え、室温で１０時間撹拌し
た。反応溶液に酢酸エチルを加えて分配し、有機層を乾
燥（硫酸ナトリウム）した後、溶媒を留去した。得られ
た残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３〜４
％メタノール／クロロホルム）に付し、相当する流分か
ら２−ヒドロキシ−４−（１−カルボキシエチルジチ
オ）ブタン酸４．８ｇ（２０％）を得た。Ｈ−ＮＭＲ（９０ＭＨｚ，δｐｐｍ，ＣＤ₃ＯＤ）：
４．２３（ｄｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１
Ｈ），３．５５（ｍ，２Ｈ），２．８７（ｐｓｔ，２
Ｈ）２．６５（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｄ，Ｊ＝７．１
Ｈｚ，３Ｈ）Ｃ−ＮＭＲ（２２．４９ＭＨｚ，δｐｐｍ，ＣＤ₃Ｏ
Ｄ）：１７７．２３，１７５．８２，６９．８４，４
８．３３，３５．３３，３５．２２，３４．６８元素分析（Ｃ₇Ｈ₁₂Ｏ₅Ｓ₂として）：理論値（％）３
４．９９（Ｃ），５．０３（Ｈ）、実測値（％）３５．
２１（Ｃ），４．０８（Ｈ）。

【００５０】実施例３実施例１ないし２の方法に準拠して以下の化合物を合成
した。２−ヒドロキシ−４−（２−カルボキシフェニルジチ
オ）ブタン酸；Ｈ−ＮＭＲ（９０ＭＨｚ，δｐｐｍ，ＣＤ₃ＯＤ）：
１．７５〜２．４０（ｍ，２Ｈ），２．８４（ｔ，Ｊ＝
８Ｈｚ，２Ｈ），４．２３（ｄ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，Ｊ＝
４Ｈｚ，１Ｈ），７．２５〜８．３０（ｍ，４Ｈ）Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）：３４．７３，６９．８９，
１２６．１３，１２６．５７，１２８．７９，１３２．
６９，１３３．７２，１４２．４９，１６９．４２，１
７７．０６元素分析（Ｃ₁₁Ｈ₁₂Ｏ₅Ｓ₂として）：理論値（％）４
５．８２（Ｃ），４．１９（Ｈ）、実測値（％）４５．
８６（Ｃ）、４．０８（Ｈ）。

【００５１】実施例４２−ヒドロキシ−４−（１−カルボキシエチルジチオ）
ブタン酸；２−ブロモプロピオン酸３０ｇとチオ硫酸ナ
トリウム（Ｎａ₂Ｓ₂Ｏ₃）４８ｇを水１００ｍｌに溶解
させ、３時間加熱還流した。未反応の原料を除くために
少量の酢酸エチルを加え分配した。水層に水を加え１９
６ｍｌとし、１Ｍのブンテ塩（Ｂｕｎｔｅ）水溶液を調
製する。上記ブンテ塩水溶液１１０ｍｌに２−ヒドロキ
シ−４−メルカプト−ブタン酸１５ｇを水１００ｍｌを
加え、さらに氷冷下、水酸化ナトリウム１３．５ｇを含
む水溶液５０ｍｌを加えた。さらに１０分間撹拌後２０
％硫酸で中和（ｐＨ約２）し、酢酸エチルで抽出した。
有機層を乾燥した後、溶媒を留去し、得られた残分をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜３％メタノー
ル／クロロホルム）に付し、相当する流分から２−ヒド
ロキシ−４−（１−カルボキシエチルジチオ）ブタン酸
８．０２ｇ（３０．４％）を得た。機器分析値は実施例
２で得られたものと同一であった。

【００５２】実施例５２−ヒドロキシ−４−（カルボキシメチルジチオ）ブタ
ン酸；クロル酢酸４０ｇとチオ硫酸ナトリウム１００ｇ
を水２００ｍｌに溶解させ、４時間加熱還流した。沈殿
物をロ去し、未反応のクロル酢酸を酢酸エチルで分配し
て除去した。水層に水４００ｍｌを加え、１Ｍ−ブンテ
塩水溶液を調製した。次に、２−ヒドロキシ−４−メル
カプトブタン酸２０ｇを溶解させた水溶液１００ｍｌ
に、上記ブンテ塩水溶液１５０ｍｌを氷冷下滴下し、つ
づいて水酸化ナトリウム水溶液（１８ｇ／１００ｍｌ）
を滴下した。１０分間撹拌した後２０％硫酸で中和（ｐ
Ｈ約２）し、反応液に酢酸エチルを加え分配した。有機
層を乾燥（硫酸ナトリウム）後溶媒を留去して得られた
残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜３％
メタノール／クロロホルム）に付し、相当する流分から
２−ヒドロキシ−４−（カルボキシメチルジチオ）ブタ
ン酸１０ｇ（３０％）を無色固体として得た。機器分析
値は実施例１で得られたものと同一であった。

【００５３】実施例６２−ヒドロキシ−４−（２，３−ジヒドロキシプロピル
ジチオ）ブタン酸；３−クロロ−１，２−プロパンジオ
ール２５ｇとチオ硫酸ナトリウム６７．３ｇを水１００
ｍｌに溶解させ、加熱還流した。得られた反応液に２−
ヒドロキシ−４−メルカプトブタン酸３０．０ｇと水１
００ｍｌを加え、氷冷下、さらに水酸化ナトリウム水溶
液（１７．８ｇ／５０ｍｌ）を滴下し、１０分間撹拌し
た。硫酸水素カリウム６０ｇで中和後、食塩を加えて、
ＴＨＦで抽出した。有機層を乾燥（硫酸ナトリウム）
後、溶媒を留去して得られた残分をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（１〜４％メタノール／クロロホル
ム）に付し、相当する流分から２−ヒドロキシ−４−
（２，３−ジヒドロキシプロピルジチオ）ブタン酸１
３．１ｇ（２３．９％）を透明なシロップとして得た。Ｈ−ＮＭＲ（９０ＭＨｚ，δｐｐｍ，ＣＤ₃ＯＤ）：
４．２６（ｄｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１
Ｈ），３．８６（ｍ，１Ｈ），３．５６（ｍ，２Ｈ）
２．８５（ｍ，４Ｈ），２．０９（ｍ，２Ｈ）Ｃ−ＮＭＲ（２２．４９ＭＨｚ，δｐｐｍ，ＣＤ₃Ｏ
Ｄ）：１７７．２２，７１．５７，６９．５７，６５．
５６，４３．０２，３４．７８，３４．６６，３４．４
６元素分析（Ｃ₇Ｈ₁₄Ｏ₅Ｓ₂として）：理論値３４．７０
（Ｃ），５．８２（Ｈ）、実測値（％）３４．６３
（Ｃ），６．０１（Ｈ）。

【００５４】実施例４ないし６の方法に準拠して以下の
実施例７ないし１２の化合物を合成した。

【００５５】実施例７２−ヒドロキシ−４−（２−メチル−２−カルボキシプ
ロピルジチオ）ブタン酸；Ｈ−ＮＭＲ（９０ＭＨｚ，δｐｐｍ，ＣＤ₃ＯＤ）：
１．２６（ｓ，６Ｈ），１．７５〜２．４０（ｍ，２
Ｈ），２．８２（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），３．３１
（ｓ，２Ｈ），４．２５（ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，Ｊ＝４Ｈ
ｚ，１Ｈ）Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）：２４．７１，３３．７５，
３４．３０，４３．７２，５１．４２，６８．９７，１
７６．７９，１７９．５５元素分析（Ｃ₉Ｈ₁₆Ｏ₅Ｓ₂として）：理論値（％）４
０．２８（Ｃ），６．０１（Ｈ）、実測値（％）４０．
４９（Ｃ），５．７９（Ｈ）。

【００５６】実施例８２−ヒドロキシ−４−（９−カルボキシノニルジチオ）
ブタン酸；Ｈ−ＮＭＲ（９０ＭＨｚ，δｐｐｍ，ＣＤ₃ＯＤ）：
１．２〜１．９（１４Ｈ，ｍ），１．９〜２．４（４
Ｈ，ｍ），２．７２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），
２．８０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．２５（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，Ｊ＝４．２Ｈｚ）Ｃ−ＮＭＲ（２２．４９ＭＨｚ；δｐｐｍ，ＣＤ₃Ｏ
Ｄ）：２６．０６，２９．４２，３０．１８，３０．４
０，３４．９５，３５．２７，３９．３１，６９．８
９，１７７．３８，１７７．６５元素分析（Ｃ₁₄Ｈ₂₆Ｏ₅Ｓ₂として）：理論値（％）４
９．６８（Ｃ），７．７４（Ｈ）、実測値（％）４９．
９６（Ｃ），７．５１（Ｈ）。

【００５７】実施例９２−ヒドロキシ−４−（１，２−ジカルボキシエチル）
ジチオブタン酸；Ｈ−ＮＭＲ（９０ＭＨｚ，δｐｐｍ，ＣＤ₃ＯＤ）：
１．８〜２．３（２Ｈ，ｍ），２．７〜３．１（４Ｈ，
ｍ），３．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，Ｊ＝
６．２Ｈｚ），４．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７Ｈ
ｚ，Ｊ＝４．４Ｈｚ）元素分析（Ｃ₈Ｈ₁₂Ｏ₇Ｓ₂として）：理論値（％）３
３．８０（Ｃ），４．２５（Ｈ）、実測値（％）３３．
６９（Ｃ），４．１２（Ｈ）。

【００５８】実施例１０２−ヒドロキシ−４−（デシルジチオ）ブタン酸；Ｈ−ＮＭＲ（９０ＭＨｚ，δｐｐｍ，ＣＤ₃ＯＤ）：
０．９０（ｂｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ），１．０５〜２．
４０（ｍ，１８Ｈ）、２．７２（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２
Ｈ），２．８０（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），４．２４
（ｄ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ）Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）：１４．４１，２３．６，２
９．４２，３０．２３，３０．３４，３０．５６，３
２．９４，３５．００，３５．３３，３９．８２，６
９．８９，１７７．２８元素分析（Ｃ₁₄Ｈ₂₈Ｏ₃Ｓ₂として）：理論値５４．５１
（Ｃ），９．１５（Ｈ）、実測値（％）５４．４８
（Ｃ），９．０８（Ｈ）。

【００５９】実施例１１２−ヒドロキシ−４−（３−ピリジルメチルジチオ）ブ
タン酸；Ｈ−ＮＭＲ（９０ＭＨｚ，δｐｐｍ，ＣＤ₃ＯＤ）：
１．７〜２．３（２Ｈ，ｍ），２．８４（２Ｈ，ｔ，Ｊ
＝７．１２Ｈｚ），３．９６（２Ｈ，ｓ），４．２５
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ｊ＝４．３Ｈｚ），
７．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，Ｊ＝４．９Ｈ
ｚ），７．８〜８．０（１Ｈ，ｍ），８．４〜８．６
（２Ｈ，ｍ）元素分析（Ｃ₁₀Ｈ₁₃ＮＯ₃Ｓ₂として）：理論値４６．３
１（Ｃ），５．０５（Ｈ）、実測値（％）４６．４８
（Ｃ），４．８１（Ｈ）。

【００６０】実施例１２２−ヒドロキシ−４−（アリルジチオ）ブタン酸；Ｈ−ＮＭＲ（９０ＭＨｚ，δｐｐｍ，ＣＤ₃ＯＤ）：
１．７５〜２．４０（ｍ，２Ｈ），２．８５（ｔ，Ｊ＝
８Ｈｚ，Ｊ＝２Ｈｚ），３．３０〜３．４１（ｍ，２
Ｈ），４．２０（ｄ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，Ｊ＝４Ｈｚ，１
Ｈ），４．９５−５．２５（ｍ，２Ｈ），５．５０〜
６．１０（ｍ，１Ｈ）元素分析（Ｃ₇Ｈ₁₂Ｏ₃Ｓ₂として）：理論値４０．３７
（Ｃ），５．８１（Ｈ）、実測値（％）４０．４３
（Ｃ），５．７２（Ｈ）

【００６１】実施例１３２−ヒドロキシ−４−（２−ヒドロキシエチルジチオ）
ブタン酸；メルカプトエタノール１０ｇとトリエチルア
ミン１３ｇのメチレンクロライド溶液にメシルクロライ
ド１４．７ｇを−３０〜−５０℃で滴下した後、室温で
撹拌した。塩酸水溶液で洗浄後、有機層乾燥（硫酸ナト
リウム）後溶媒を留去して得られた残分を２−ヒドロキ
シ−４−メルカプトブタン酸のアルカリ水溶液（ＮａＯ
Ｈ５．８ｇ／水１００ｍｌ）に冷却下加え、室温で２時
間撹拌した。反応液に塩酸を加えｐＨ１に調整した後、
酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥（硫酸ナトリウ
ム）後溶媒を留去して得られた残分をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（０〜４％メタノール／クロロホル
ム）に付し、相当する流分から２−ヒドロキシ−４−
（２−ヒドロキシエチルジチオ）ブタン酸４．７ｇ（３
０％）を得た。Ｈ−ＮＭＲ（９０ＭＨｚ，δｐｐｍ，ＣＤ₃ＯＤ）：
１．７５〜２．４０（ｍ，２Ｈ），２．８３（ｔ，Ｊ＝
７Ｈｚ，４Ｈ），３．８６（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），
４．２０（ｄ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ）元素分析（Ｃ₆Ｈ₁₂Ｏ₄Ｓ₂として）：理論値（％）３
３．９０（Ｃ），５．７０（Ｈ）、実測値（％）３４．
０４（Ｃ），５．６１（Ｈ）。

【００６２】実施例１４実施例１３の方法に準拠して以下の化合物を合成した。２−ヒドロキシ−４−（メチルジチオ）ブタン酸；Ｈ−ＮＭＲ（９０ＭＨｚ，δｐｐｍ，ＣＤ₃ＯＤ）：
１．７５〜２．４０（ｍ，２Ｈ），２．４０（ｓ，３
Ｈ），２．８５（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），３．２８
（ｄ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ）Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）：２３．０９，３３．１６，
６８．７６，１７８．３０元素分析（Ｃ₅Ｈ₁₀Ｏ₃Ｓ₂として）：理論値（％）３
３．００（ｃ），５．５０（Ｈ）、実測値（％）３２．
７２（Ｃ），５．６１（Ｈ）。

【００６３】実施例１５２−ヒドロキシ−４−（３−メチル−３−カルボキシブ
チルジチオ）ブタン酸；２−ニトロベンゼンスルフェニ
ルクロライド１０ｇの塩化メチレン溶液（１００ｍｌ）
に氷冷下、２，２−ジメチル−４−メルカプトブタン酸
５．５８ｇの塩化メチレン溶液を滴下した。１時間後、
溶媒を留去して得られた残分をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（クロロホルム）に付し、相当する流分か
ら２．２−ジメチル−４−（２−ニトロフェニルジチ
オ）ブタン酸、９．５８ｇ（８４％）を得た。次に、こ
の化合物と２−ヒドロキシ−４−メルカプトブタン酸
４．３２ｇをアセトニトリル１００ｍｌに溶解させ、氷
冷下トリエチルアミン１３ｍｌを滴下した。３０分後、
反応液の溶媒を留去し、１０％塩酸水を加え、酢酸エチ
ルで抽出した。有機層を乾燥した後、溶媒を留去し、得
られた残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２
％メタノール／クロロホルム）に付し、相当する流分か
ら２−ヒドロキシ−４−（３−メチル−３−カルボキシ
ブチルジチオ）ブタン酸４．５１ｇ（５１％）を得た。

【００６４】Ｈ−ＮＭＲ（９０ＭＨｚ，δｐｐｍ，ＣＤ
₃ＯＤ）：１．１９（ｓ，６Ｈ），１．７〜２．３（ｍ,
４Ｈ）,２．５〜２．８（ｍ,２Ｈ），２．８１（ｔ，Ｊ
=７．１Ｈｚ，２Ｈ）,４．２５（ｄｄ，Ｊ＝８．１Ｈ
ｚ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）：２５．５７，３４．８４，
３５．２２，４１．４５，４２．９１，６９．７９，１
７７．２８，１８０．９０元素分析（Ｃ₁₀Ｈ₁₈Ｏ₅Ｓ₂として）：理論値（％）４
２．５４（Ｃ），６．４２（Ｈ）、実測値（％）４２．
５９（Ｃ），６．４８（Ｈ）。

【００６５】実施例１５と同様にして以下の実施例１６
〜１８の化合物を得た。

【００６６】実施例１６２−ヒドロキシ−４−（３,３−ジメチル−４−カルボ
キシ−２−ブチルジチオ）ブタン酸；Ｈ−ＮＭＲ（９０ＭＨｚ，δｐｐｍ，ＣＤ₃ＯＤ）：
１．０４（ｓ，６Ｈ）,１．６〜２．３（ｍ,４Ｈ）,
２．２０（ｓ,２Ｈ），２．７４（ｔ，Ｊ=９．３Ｈｚ，
２Ｈ）,２．８２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）,４．２
６（ｄｄ，Ｊ=８．１Ｈｚ，Ｊ=４．４Ｈｚ）元素分析（Ｃ₁₁Ｈ₂₀Ｏ₅Ｓ₂として）：理論値（％）４
４．５８（Ｃ），６．８０（Ｈ）、実測値（％）４４．
３６（Ｃ），６．８２（Ｈ）。

【００６７】実施例１７２−ヒドロキシ−４−（２−（カルボキシメチルチオ）
エチルジチオ）ブタン酸；Ｈ−ＮＭＲ（９０ＭＨｚ，δｐｐｍ，ＣＤ₃ＯＤ）：
１．８〜２．３（ｍ，２Ｈ），２．８３（ｔ，Ｊ＝７．
１Ｈｚ，２Ｈ），２．９８（ｓ，４Ｈ），３．３０
（ｓ，２Ｈ），４．２５（ｄｄ，Ｊ=８．１Ｈｚ，Ｊ＝
４．２Ｈｚ，１Ｈ）元素分析（Ｃ₈Ｈ₁₄Ｏ₅Ｓ₃として）：理論値（％）３
３．５５（Ｃ），４．９３（Ｈ）、実測値（％）３３．
３１（Ｃ），４．８８（Ｈ）。

【００６８】実施例１８２−ヒドロキシ−４−（２−（カルボキシメトキシ）エ
チルジチオ）ブタン酸；Ｈ−ＮＭＲ（９０ＭＨｚ，δｐｐｍ，ＣＤ₃ＯＤ）：
１．８〜２．３（ｍ，２Ｈ），２．８５（ｔ，Ｊ＝７．
３Ｈｚ，２Ｈ），２．９３（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２
Ｈ），３．８０（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），４．１
１（ｓ，２Ｈ），４．２５（ｄｄ，Ｊ=８．１Ｈｚ，Ｊ=
４．４Ｈｚ，１Ｈ）元素分析（Ｃ₈Ｈ₁₄Ｏ₆Ｓ₂として）：理論値（％）３
５．５５（Ｃ），５．２２（Ｈ）、実測値（％）３５．
４１（Ｃ），５．３４（Ｈ）。

【００６９】実施例１９２−ヒドロキシ−４−（３−ヒドロキシ−３−カルボキ
シブチルジチオ）ブタン酸；２−ニトロベンゼンスルフ
ェニルクロライド９．４５ｇの塩化メチレン溶液（１０
０ｍｌ）に、室温で２−ヒドロキシ−４−メルカプトブ
タン酸７．８ｇの塩化メチレン溶液を滴下した。１時間
後、反応液を水洗し、有機層を乾燥（硫酸ナトリウム）
した後、溶媒を留去した。得られた残分をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（３％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ₃）
に付し、相当する流分から２−ヒドロキシ−４−（２−
ニトロフェニルジチオ）ブタン酸６．７ｇを得た。次
に、この化合物と２−ヒドロキシ−２−メチル−４−メ
ルカプトブタン酸３ｇをアセトニトリル１００ｍｌに溶
解させ、氷冷下トリエチルアミン１４ｍｌを滴下した。
１０分後、反応液の溶媒を留去し、１０％塩酸水を加
え、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥した後、溶媒
を留去し、得られた残分をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ₃）に付し、相当す
る流分から２−ヒドロキシ−４−（３−ヒドロキシ−３
−カルボキシブチルジチオ）ブタン酸３．４ｇ（６０
％）を得た。

【００７０】実施例１９と同様にして以下の実施例２０
の化合物を合成した。実施例２０２−ヒドロキシ−４−（ナトリウム−２−スルホナトエ
チルジチオ）ブタン酸；Ｈ−ＮＭＲ（９０ＭＨｚ，δｐｐｍ，ＣＤ₃ＯＤ）：
１．８５〜２．３（ｍ，２Ｈ），２．８４（ｔ，Ｊ=
７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．９５〜３．２０（ｍ，２
Ｈ），３．２０〜３．４５（ｍ，２Ｈ），４．２４（ｄ
ｄ，Ｊ=７．３Ｈｚ，１Ｈ）Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）：３２．８３，３３．７０，
３４．１３，５１．４７，６７．４６，６９．４６，１
７８．２０元素分析（Ｃ₆Ｈ₁₁Ｏ₆Ｓ₃Ｎａとして）：理論値（％）
３３．００（ｃ），５．５０（Ｈ）、実測値（％）３
２．７２（Ｃ），５．６１（Ｈ）。

【００７１】実施例４と同様にして以下の実施例２１〜
２４の化合物を合成した。実施例２１２−ヒドロキシ−４−（ｔｒａｎｓ−３−カルボキシ−
２−プロペニルジチオ）ブタン酸；Ｈ−ＮＭＲ（９０ＭＨｚ，δｐｐｍ，ＣＤ₃ＯＤ）：
１．７５〜２．４（ｍ，２Ｈ），２．８３（ｔ，Ｊ=
７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．４６（ｄｄ，Ｊ=７．７Ｈ
ｚ，Ｊ=１．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｄｄ，Ｊ=８．
１Ｈｚ，Ｊ=４．２Ｈｚ），５．９１（ｄｔ，Ｊ＝１
５．４Ｈｚ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ
ｔ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）元素分析（Ｃ₈Ｈ₁₂Ｏ₅Ｓ₂として）：理論値（％）３
８．０９（Ｃ），４．７９（Ｈ）、実測値（％）３７．
９８（Ｃ），４．７８（Ｈ）。

【００７２】実施例２２２−ヒドロキシ−４−（ブチルジチオ）ブタン酸；Ｈ−ＮＭＲ（９０ＭＨｚ，δｐｐｍ，ＣＤ₃ＯＤ）：
０．９３（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ,３Ｈ）,１．２〜１．８
（ｍ，９Ｈ），１．８〜２．３（ｍ，２Ｈ），２．７２
（ｔ，Ｊ=７．１Ｈｚ,２Ｈ）,２．８０（ｔ，Ｊ=８．１
Ｈｚ,２Ｈ）,４．２５（ｄｄ，Ｊ=８．１Ｈｚ,Ｊ=４．
４Ｈｚ,１Ｈ）Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）：１３．９２，２２．４９，
３２．３５，３４．９５，３５．２２，３９．４４，６
９．８４，１７７．３３元素分析（Ｃ₈Ｈ₁₆Ｏ₃Ｓ₂として）：理論値（％）４
２．８３（Ｃ），７．１９（Ｈ）、実測値（％）４２．
７１（Ｃ），７．２２（Ｈ）。

【００７３】実施例２３２−ヒドロキシ−４−（ｔｒａｎｓ−３−カルボキシ−
２−メチル−２−プロペニルジチオ）ブタン酸；Ｈ−ＮＭＲ（９０ＭＨｚ，δｐｐｍ，ＣＤ₃ＯＤ）：
１．８〜２．３（ｍ，２Ｈ），２．２１（ｄ，Ｊ＝１．
２２Ｈｚ，３Ｈ），２．７９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２
Ｈ），３．３９（ｄ，Ｊ＝０．７３Ｈｚ，２Ｈ），４．
２４（ｄｄ，Ｊ＝８．０５Ｈｚ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１
Ｈ），５．８〜５．９（ｍ，１Ｈ）Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）：１７．７２，３４．９０，
６９．７９，１２０．２３，１５４．３１，１６９．３
７，１７７．２２元素分析（Ｃ₈Ｈ₁₄Ｏ₅Ｓ₂として）：理論値（％）４
０．５９（Ｃ），５．３０（Ｈ）、実測値（％）４０．
４１（Ｃ），５．３６（Ｈ）。

【００７４】実施例２４２−ヒドロキシ−４−（ｃｉｓ−３−カルボキシ−２−
メチル−２−プロペニルジチオ）ブタン酸；Ｈ−ＮＭＲ（９０ＭＨｚ，δｐｐｍ，ＣＤ₃ＯＤ）：
１．８〜２．３（ｍ，２Ｈ），２．００（ｄ，Ｊ＝１．
５Ｈｚ，３Ｈ），２．７９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２
Ｈ），３．９８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ），４．２
２（ｄｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），
５．７５〜５．９（ｍ，１Ｈ）元素分析（Ｃ₉Ｈ₁₄Ｏ₅Ｓ₂として）：理論値（％）４
０．５９（Ｃ），５．３０（Ｈ）、実測値（％）４０．
４７（Ｃ），５．３２（Ｈ）。

【００７５】本発明の化合物及びその薬理学上許容され
る塩類は、腎臓疾患及び肝臓疾患治療剤として有用であ
る。すなわち、本発明の化合物及びその薬理学上許容さ
れる塩類は、腎臓疾患治療剤として、例えば、ネフロー
ゼ症候群、糖尿病性腎障害、糖尿病性腎障害による白内
障、高尿酸血症による腎障害、痛風腎による腎障害、急
性腎不全による腎障害、腎臓疾患が薬物により誘発され
る腎障害である腎臓疾患治療剤、又は腎臓疾患が、重金
属により誘発される腎障害である腎臓疾患治療剤等に有
用である。

【００７６】本発明の化合物及びその薬理学上許容され
る塩類は肝臓疾患治療剤として、例えば、肝炎、脂肪
肝、中毒性肝障害、肝硬変又は糖尿病由来の肝臓疾患で
ある肝臓疾患治療剤等に有用である。

【００７７】本発明の化合物の薬理試験及びその結果に
ついて以下に述べる。

【００７８】急性毒性試験本発明の化合物群のマウスの急性経口毒性ＬＤ₅₀値は約
７００〜２１００ｍｇ／ｋｇであった。

【００７９】腎障害抑制試験試験例１腎毒性軽減作用：ラットにおけるピュ−ロマイシンアミ
ノヌクレオシド（ＰＡＮ）腎毒性に対する軽減効果（試験方法）Ｗｉｓｔａｒ系雄ラット（体重１９６〜２
１４ｇ）を１群５匹として用い、ＰＡＮ８０ｍｇ／５ｍ
ｌ／ｋｇをｄａｙ０に静脈内投与した。実施例１の化合
物を１ｍｍｏｌ／５ｍｌ／ｋｇ／ｄａｙの用量でｄａｙ
１からｄａｙ４まで、及び７、８日に経口投与した。ｄ
ａｙ８、１０、１５及びｄａｙ２２の各日毎に、２４時
間尿を採取し、尿中の総尿蛋白量、尿アルブミン量、ま
た血清尿素窒素（ＵＮ）、クレアチニン（ＣＲＥ）、コ
レステロール（ＣＨＯ）、トリグリセリド（ＴＧ）はｄ
ａｙ８、１０、１５及び２２に採血した血液を用いて、
自動分析装置（日立７０７０型）により測定した。さら
に、ｄａｙ２２に腎臓を摘出（ｄａｙ１３）して重量を
測定し、その重量比（腎重量／体重）を算出した。

【００８０】上記化合物は、経口投与でＰＡＮによる尿
蛋白量、尿アルブミン量、血清尿素窒素（ＵＮ）、クレ
アチニン（ＣＲＥ）、コレステロール（ＣＨＯ）、トリ
グリセリド（ＴＧ）の上昇を明らかに抑制し、その腎毒
性を軽減した。また、対照群にみられた腎重量の増加も
明らかに抑制した。その結果は下記表に示したとおりで
ある。

【００８１】

【表１】

【００８２】

【表２】

【００８３】

【表３】

【００８４】試験例２Ｗｉｓｔａｒ系雄ラット（体重１９６〜２１４ｇ）を１
群５匹として用い、ＰＡＮ（２５ｍｇ／ｋｇ×３）をｄ
ａｙ０に静脈内投与した。実施例３の化合物１ｍｍｏｌ
／５ｍｌ／ｋｇ／ｄａｙの用量でｄａｙ１からｄａｙ４
まで静脈内投与した。ｄａｙ７、９及びｄａｙ１１の各
日毎に、試験例１に準拠して血漿尿素窒素（ＢＵＮ）、
クレアチニン（ＣＲＥ）、コレステロール（ＣＨＯ）、
トリグリセリド（ＴＧ）を測定した。その結果を下記表
に示す。

【００８５】

【表４】

【００８６】

【表５】

【００８７】

【表６】

【００８８】試験例３ストレプトゾトシン（ＳＴＺ）糖尿病性腎障害モデルに
対する効果（試験方法）ストレプトゾトシン（４０ｍｇ／ｋｇ）を
ｄａｙ１に靜注し、ｄａｙ１７で血糖値、ＣＨＯ値、尿
中ＡＬＢ値及び体重を指標に群分けした。実施例１の化
合物の経口投与は、２０より毎日（週５日間、１ｍｍｏ
ｌ／ｋｇ／ｄａｙ）行った。対照群には生理食塩水を投
与し、以下に述べる項目、すなわち体重変化、血漿ＧＬ
Ｕ、血漿ＢＵＮ、血漿ＣＲＥ、血漿ＣＨＯ、血漿ＴＧ、
血漿ＡＬＢ、血漿ＴＰ、血漿ＧＯＴ、血漿ＧＰＴ、尿
量、尿中グルコース、尿中総蛋白、尿中ＡＬＢ等につい
て測定した。その結果、本発明の化合物は、対照群に比
べ体重の増加し、血漿ＧＬＵ、血漿ＢＵＮ、血漿ＣＨ
Ｏ、血漿ＴＧ、血漿ＧＯＴ、血漿ＧＰＴ等の増加は抑制
され、尿量、尿中グルコース、尿中総蛋白、尿中ＡＬＢ
等の量は、対照群と比べて減少傾向にあった。また、対
照群に比べると腎重量の増加は明らかに抑制され、腎毒
性が軽減されたことを示した。

【００８９】上記の結果から、本発明の化合物は、腎障
害の指標（ＧＯＴ、ＧＰＴ、ＣＨＯ、ＴＧ等）を全て改
善しているので腎臓疾患の治療薬として有用であり、肝
障害の指標を全て改善し、血糖の上昇も見られないこと
から、肝臓疾患の治療薬としても有用である。

【００９０】また、本発明の化合物は、血中の脂質を低
下させる効果がある。この場合に脂質は低下するが、体
重は増加させながら腎障害の改善した。すなわち、本発
明の化合物は、腎障害の指標及び肝障害の指標を全て改
善し、血糖値の上昇も見られないので、腎臓疾患、肝臓
疾患等の治療薬として有用である。

【００９１】本発明の化合物及びその薬理学上許容され
る塩類は、腎障害の改善と共に血糖値を低下させる作用
を示した。このことから本発明の化合物は糖尿病性腎疾
患の治療薬としても有用である。試験方法及びその結果
は以下に示すとおりであった。（試験方法）ストレプトゾトシン（ＳＴＺ、４０ｍｇ／
ｋｇ）をｄａｙ１に靜注し、ｄａｙ１７で血糖値、ＣＨ
Ｏ値、尿中ＡＬＢ値及び体重を指標に群分けした。被験
薬の経口投与は、ｄａｙ２７より毎日（週５日間）行っ
た。フルクトース負荷は、被験薬投与５〜６時間後に行
った。ｄａｙ１１６で実験を終了した。（結果）ＳＴＺ糖尿病性腎障害モデルに対して、フルク
トースを負荷して各種評価パラメータを検討したとこ
ろ、腎障害は改善された。また、１ｍｍｏｌの連投で血
清脂質の上昇が抑制された。

【００９２】フルクトース（２ｇ／ｋｇ，ｐｏ）負荷し
たＳＴＺ糖尿病性腎障害モデルでの白内障の発現に対す
る効果を試験した。本発明の化合物は、対照群に比べて
顕著に白内障の発現を抑制した。その結果は、下記表に
示す通りであった。

【００９３】

【表７】

【００９４】以上の結果から、本発明の化合物及びその
薬理学上許容される塩類は、優れた薬理作用を有するこ
とがわかる。すなわち、本発明の化合物及びその薬理学
上許容される塩類は、腎臓疾患治療剤として極めて有用
である。腎臓疾患としては、ネフローゼ症候群、糖尿病
性腎障害、糖尿病性腎障害による白内障、高尿酸血症に
よる腎障害、痛風腎による腎障害、急性腎不全による腎
障害、腎臓疾患が、薬物により誘発される腎障害である
腎臓疾患治療剤、又は腎臓疾患が、重金属により誘発さ
れる腎障害である腎臓疾患治療剤等に有用である。ま
た、本発明の化合物及びその薬理学上許容される塩類は
肝臓疾患治療剤、例えば、肝臓疾患が、肝炎、脂肪肝、
中毒性肝障害、肝硬変又は糖尿病由来の肝臓疾患である
肝臓疾患治療剤として極めて有用である。

【００９５】本発明の化合物は、患者には通常の投与法
によって経口又は非経口で投与することができる。さら
に本発明の化合物は単独、又は適合性のある医薬担体と
ともに処方することにより使用することができる。

【００９６】担体物質としては、水、ゼラチン、アラビ
アゴム、乳糖、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、
タルク、植物油、ポリアルキレングリコール、ワセリン
等の腸管、経皮又は非経口投与に適した有機又は無機の
不活性担体物質である。製剤としては、錠剤、糖衣錠、
腸溶錠、顆粒剤、散剤、坐剤、カプセル、腸溶カプセル
等の固形製剤、軟膏等の半固形製剤、又は例えば溶液、
懸濁剤又は乳剤等の液体製剤等がある。上記各製剤は常
法に従って製造することができる。又、保存剤、安定化
剤、セッティング剤、乳化剤、風味改善剤、塩類、緩衝
剤等の補助剤を添加することもできる。

【００９７】本発明の化合物は、医薬として使用する場
合にはそれぞれ単独で又は２種以上の異なった化合物を
組み合わせて使用することができる。使用量は医薬組成
物の全重量当たり約０．１から９９．５％好ましくは
０．５から９５％である。

【００９８】本発明の化合物の患者に対する１日当たり
の投与量は、使用する用途、体重、年齢、治療を受ける
状態により変化するが、一般的には一人当たり０．５〜
３０００ｍｇの範囲であり好ましくは約３〜１０００ｍ
ｇである。

【００９９】製剤例１常法により次の組成により錠剤を作成する。実施例１の化合物２５ｍｇ乳糖６０ｍｇバレイショデンプン４０ｍｇポリビニルアルコール２ｍｇステアリン酸マグネシウム１ｍｇ

【０１００】製剤例２常法により次の組成により顆粒剤を作成する。実施例２の化合物５０ｍｇ乳糖１５ｍｇトウモロコシデンプン１０ｍｇヒドロキシプロピルセルロース２０ｍｇポリビニルアルコール５ｍｇ

【０１０１】製剤例３常法により次の組成により散剤を作成する。実施例３の化合物２５ｍｇ乳糖２７５ｍｇ

【０１０２】製剤例４製剤例３で得られた散剤をカプセル容器に充填してカプ
セル剤とする。実施例１の化合物２５ｍｇ乳糖２７５ｍｇ

【０１０３】

【発明の効果】本発明により、新規なアルキルジチオブ
タン酸誘導体、並びに該誘導体を有効成分とする腎臓疾
患及び肝臓疾患を提供することができた。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者菅原智且富山県中新川郡上市町横法音寺55番地富士化学工業株式会社内 (72)発明者森口幸栄富山県中新川郡上市町横法音寺55番地富士化学工業株式会社内 (72)発明者遠藤武富山県中新川郡上市町横法音寺55番地富士化学工業株式会社内

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式（Ｉ）【化１】（式中、Ｒ¹は、（ｉ）保護されていてもよいカルボキ
シル基、保護されていてもよい水酸基、スルホン基、ア
リール基及びヘテロアリール基の群から選ばれる１種以
上で置換されていてもよい直鎖状又は分岐鎖状の炭素数
１〜２０個のアルキル基、（ｉｉ）置換されていてもよ
いアリール基、（ｉｉｉ）保護されていてもよいカルボ
キシル基で置換されていてもよい直鎖状又は分岐鎖状の
炭素数３〜２０個のアルケニル基又は（ｉｖ）ＨＯＯＣ
−（ＣＨ₂）_m−Ｘ−（ＣＨ₂）_n−基（ここでＸはＳ又は
Ｏであり、ｍは１≦ｍ≦６、ｎは１≦ｎ＜６を示し、カ
ルボキシル基は保護されていてもよい）を示し、Ｒ
²は、水素原子、低級アルキル基、アシル基を示し、Ｒ³
は、水素原子、低級アルキル基を示す。）で示されるア
ルキルジチオブタン酸誘導体及びその薬理学上許容され
る塩。
【請求項２】Ｒ¹が、保護されていてもよいカルボキシ
ル基、保護されていてもよい水酸基、アリール基及びヘ
テロアリール基の群から選ばれる１種以上で置換されて
いてもよい直鎖状又は分岐鎖状の炭素数１〜２０個のア
ルキル基である請求項１記載のアルキルジチオブタン酸
誘導体及びその薬理学上許容される塩。
【請求項３】Ｒ¹が、置換されていてもよいアリール基
である請求項１記載のアルキルジチオブタン酸誘導体及
びその薬理学上許容される塩。
【請求項４】Ｒ¹が、保護されていてもよいカルボキシ
ル基で置換されていてもよい直鎖状又は分岐鎖状の炭素
数３〜２０個のアルケニル基である請求項１記載のアル
キルジチオブタン酸誘導体及びその薬理学上許容される
塩。
【請求項５】Ｒ¹が、ＨＯＯＣ−（ＣＨ₂）_m−Ｘ−（Ｃ
Ｈ₂）_n−（ここでＸはＳ又はＯであり、ｍは１≦ｍ≦
６、ｎは１≦ｎ＜６を示し、カルボキシル基は保護され
ていてもよい）である請求項１記載のアルキルジチオブ
タン酸誘導体及びその薬理学上許容される塩。
【請求項６】化合物、２−ヒドロキシ−４−（カルボキ
シメチルジチオ）ブタン酸、２−ヒドロキシ−４−（２
−メチル−２−カルボキシプロピルジチオ）ブタン酸、
２−ヒドロキシ−４−（９−カルボキシノニルジチオ）
ブタン酸、２−ヒドロキシ−４−（１，２−ジカルボキ
シエチルジチオ）ブタン酸、２−ヒドロキシ−４−（１
−カルボキシエチルジチオ）ブタン酸、２−ヒドロキシ
−４−（２，３−ジヒドロキシプロピルジチオ）ブタン
酸、２−ヒドロキシ−４−（２−ヒドロキシエチルジチ
オ）ブタン酸、２−ヒドロキシ−４−（メチルジチオ）
ブタン酸、２−ヒドロキシ−４−（デシルジチオ）ブタ
ン酸、２−ヒドロキシ−４−（３−ピリジルメチルジチ
オ）ブタン酸、２−ヒドロキシ−４−（２−カルボキシ
フェニルジチオ）ブタン酸、２−ヒドロキシ−４−（ア
リルジチオ）ブタン酸、２−ヒドロキシ−４−（３−メ
チル−３−カルボキシブチルジチオ）ブタン酸、２−ヒ
ドロキシ−４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチルジ
チオ）ブタン酸、２−ヒドロキシ−４−（３，３−ジメ
チル−４−カルボキシ−２−プロペニルジチオ）ブタン
酸、２−ヒドロキシ−４−（２−（カルボキシメチルチ
オ）エチルジチオ）ブタン酸、２−ヒドロキシ−４−
（２−（カルボキシメトキシ）エチルジチオ）ブタン
酸、２−ヒドロキシ−４−（３−ヒドロキシ−３−カル
ボキシブチルジチオ）ブタン酸、２−ヒドロキシ−４−
（ナトリウム−２−スルホナトエチルジチオ）ブタン
酸、２−ヒドロキシ−４−（ｔｒａｎｓ−３−カルボキ
シ−２−プロペニルジチオ）ブタン酸、２−ヒドロキシ
−４−（ブチルジチオ）ブタン酸、２−ヒドロキシ−４
−（ｔｒａｎｓ−３−カルボキシ−２−メチル−２−プ
ロペニルジチオ）ブタン酸、２−ヒドロキシ−４−（ｃ
ｉｓ−３−カルボキシ−２−メチル−２−プロペニルジ
チオ）ブタン酸。
【請求項７】請求項１〜６記載の化合物及びその薬理学
上許容される塩類からなる腎臓疾患治療剤。
【請求項８】請求項１〜６記載の化合物及びその薬理学
上許容される塩類からなる肝臓疾患治療剤。