JPS6330309B2 - - Google Patents
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- JPS6330309B2 JPS6330309B2 JP57003238A JP323882A JPS6330309B2 JP S6330309 B2 JPS6330309 B2 JP S6330309B2 JP 57003238 A JP57003238 A JP 57003238A JP 323882 A JP323882 A JP 323882A JP S6330309 B2 JPS6330309 B2 JP S6330309B2
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
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Description
【発明の詳細な説明】
この発明は新規でしかも有用なベンゾチアジン
ジオキシド誘導体に関するものである。特にＮ―
（２―ピリジル）―２―メチル―４―ヒドロキシ
―2H―１，２―ベンゾチアジン―３―カルボキ
サミド１，１―ジオキシドとＮ―（６―メチル―
２―ピリジル）―２―メチル―４―ヒドロキシ―
2H―１，２―ベンゾチアジン―３―カルボキサ
ミド１，１―ジオキシドの新しい系列のアシル誘
導体に関するものでそれらは独特の化学療法剤と
しての性質からみて特別の価値があるものであ
る。 過去において、新しい抗炎症剤を得る種々の試
みがなされてきた。これらの努力の多くは、コル
チコステロイドのようなステロイド性化合物、あ
るいはフエニルブタゾン、インドメサシン等の酸
性の性質を持つ非ステロイド物質の合成と検索で
あつて、ピロキシカムとして知られる新薬も含ま
れる。後者の物質はU.S.特許No.3591584に請求、
記述されている抗炎症性の４―ヒドロキシ―2H
―１，２―ベンゾチアジン―３―カルボキサミド
の部類の一つである。しかしながら、より良い抗
炎症剤の研究を続ける時、局所的投与に適応した
抗炎症剤の必要性がある。 本発明によれば、ある種の新しいＮ―（２―ピ
リジル）―２―メチル―４―ヒドロキシ―2H―
１，２―ベンゾチアジン―３―カルボキサミド
１，１―ジオキシドとＮ―（６―メチル―２―ピ
リジル）―２―メチル―４―ヒドロキシ―2H―
１，２―ベンゾチアジン―３―カルボキサミド
１，１―ジオキシドのアシル誘導体は皮膚を含む
種々の炎症状態を軽減する非ステロイド系治療剤
として有効な事が判明した。本発明の新しい化合
物はＮ―（２―ピリジル）―２―メチル―４―ヒ
ドロキシ―2H―１，２―ベンゾチアジン―３―
カルボキサミド１，１―ジオキシドの誘導体で次
の様な構造式を持つ： ここでＲは２から９個の炭素原子を持つアルカ
ノイル、ベンゾイルトルオイル、低級アルカンス
ルホニルとベンゼンスルホニルなどの基より選
び、R1は水素あるいはメチルである。これらの
化合物は炎症状態を軽減するのに有効で、特に局
所的に投与の時有効である。 本発明で特に好適な化合物は、Ｎ―（２―ピリ
ジル）―２―メチル―４―アセトキシ―2H―１，
２―ベンゾチアジン―３―カルボキサミド１，１
―ジオキシド、Ｎ―（２―ピリジル）―２―メチ
ル―４―（ｎ―ブチリルオキシ）―2H―１，２
―ベンゾチアジン―３―カルボキサミド１，１―
ジオキシド、Ｎ―（６―メチル―２―ピリジル）
―２―メチル―４―アセトキシ―2H―１，２―
ベンゾチアジン―３―カルボキサミド１，１―ジ
オキシド、Ｎ―（２―ピリジル）―２―メチル―
４―ベンゾイルオキシ―2H―１，２―ベンゾチ
アジン―３―カルボキサミド１，１―ジオキシ
ド、Ｎ―（６―メチル―２―ピリジル）―２―メ
チル―４―ベンゾイルオキシ―2H―１，２―ベ
ンゾチアジン―３―カルボキサミド１，１―ジオ
キシド、Ｎ―（２―ピリジル）―２―メチル―４
―メタンスルホニルオキシ―2H―１，２―ベン
ゾチアジン―３―カルボキサミド１，１―ジオキ
シドとＮ―（６―メチル―２―ピリジル）―２―
メチル―４―メタンスルホニルオキシ―2H―１，
２―ベンゾチアジン―３―カルボキサミド１，１
―ジオキシドである。これらの化合物は皮膚の炎
症状態の治療に局所的に投与した時特に有効であ
る。 本発明の新しい化合物の製造の過程は、Ｎ―
（２―ピリジル）―２―メチル―ヒドロキシ―2H
―１，２―ベンゾチアジン―３―カルボキサミド
１，１―ジオキシドあるいはＮ―（６―メチル―
２―ピリジル）―４―ヒドロキシ―2H―ベンゾ
チアジン―３―カルボキサミド１，１―ジオキシ
ドを少くとも等モル以上のRXの構造を持つアシ
ルハライドで処理する。ここでＲは前に定義した
通りであり、Ｘは塩素あるいは臭素である。この
反応は通常実質的に無水状態で適当な量の適当な
標準的塩基試薬の存在下、反応不活性な有機溶媒
中で行う。一般的に、この反応は約０℃から約50
℃の温度範囲で、約1/2から64時間の反応時間で
行うが通常最も便利なのは反応を室温で行う事で
ある。どのような不活性の有機溶媒でも用いれる
が、一般的に最も使用が望ましい溶媒としては、
芳香族炭化水素、ハロゲン化低級・炭化水素、低
級アルキルケトン、低級アルカン炭化水素カルボ
ン酸の低級アルキルエステル、低級ジアルキルエ
ーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランなどが
ある。好ましい芳香族炭化水素としては、ベンゼ
ン、トルエン、キシレンなどがあり、好ましい、
ハロゲン化低級・炭化水素としてはメチレンクロ
ライド、クロロホルム、エチレンジクロライドと
ｓ―テトラクロロエタンなどがある；好ましい低
級アルキルケトンとしてはアセトン、メチルエチ
ルケトンとメチルイソブチルケトンがあり；好ま
しい低級アルキルエステルとしては酢酸メチル、
酢酸エチル、酢酸イソプロピル、プロピオン酸メ
チルとプロピオン酸エチルがある；一方好ましい
低級ジアルキルエーテルにはジエチルエーテル、
ジイソプロピルエーテルとジ―ｎ―ブチルエーテ
ルがある。この過程に用いる適当な標準塩基試薬
としては酸化マグネシウム、重炭酸ナトリウム、
炭酸ナトリウム、炭酸マグネシウムのようなアル
カリ金属とアルカリ土類金属の酸化物、重炭酸
塩、炭酸塩があり、同様にトリエチルアミン、
Ｎ，Ｎ―ジメチルアニリンとピリジンのような三
級アミンも用いる。反応で発生する遊離ハロゲン
化水素を中和するため充分な量の標準塩基試薬を
用いなければならない。トリエチルアミンが最も
好ましい、なぜなら、不溶性固体ハロゲン化水素
の沈殿の形で反応混合物から容易に除く事ができ
るからである。 また、Ｒが低級アルカンスルホニルあるいはベ
ンゼンスルホニル以外の本発明の化合物は、出発
原料のＮ―（２―ピリジル）―２―メチル―４―
ヒドロキシ―2H―１，２―ベンゾチアジン―３
―カルボキサミド１，１―ジオキシドを無水条件
下（Ｒ）2Oの構造式をもつ対応するカルボン酸無
水物（ここでＲは上記の但し書以外で前に定義さ
れたもの）より選んだアシル化剤と反応させても
得る事ができる。この反応は通常、触媒として三
級アミンのような有機塩基の存在下（絶対的に必
要ではないけれども）、約20℃から約120℃の温度
で、約1.5から24時間の反応時間で行う。４―ヒ
ドロキシ出発原料に対するアシル化剤のモル比は
約１：１から約５：１であり、一方、通常用いら
れる三級アミンの量は前記のアシル化剤の重量に
して約25から150％である（三級アミンは過剰に
使用し反応溶媒として用いる）。反応を溶媒なし
で行う事が可能で、いくつかの例においては非常
に望ましいが、例えばアシル化剤が固体の化合物
である場合など適した反応不活性の溶媒の使用が
もとめられる。適した溶媒としてはアセトン、メ
チルエチルケトン、ベンゼン、トルエン、キシレ
ン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、メチレン
クロライド、クロロホルム、エチレンジクロライ
ド、テトラクロロエタン、酢酸メチル、酢酸エチ
ル、酢酸イソプロピル、プロピオン酸メチル、プ
ロピオン酸エチル、ジエチルエーテル、ジイソプ
ロピルエーテル、ジ―ｎ―プロピルエーテルと類
似したもののような中性で不活性な無水の有機溶
媒がある。しかしながら前に指摘したように、も
し、アシル化剤が液体である時は単に過剰のアシ
ル化剤を用い、そのような溶媒なしで通常は反応
を行う。同様に、過剰の三級アミン試薬は又溶媒
としても用いる。溶媒そして／あるいは触媒試薬
として本反応で好ましい三級アミンとしてはトリ
エチルアミン、ジメチルアニリン、ピリジン、ピ
コリン、ルチジン、コリジンとキノリンがある。 本発明の新しいＮ―（２―ピリジル）―２―メ
チル―４―アシルオキシ―2H―１，２―ベンゾ
チアジン―３―カルボキサミド１，１―ジオキシ
ド誘導体を合成するのに必要な出発原料は両方と
も既知の化合物である。例えば、Ｎ―（２―ピリ
ジル）―２―メチル―４―ヒドロキシ―2H―１，
２―ベンゾチアジン―３―カルボキサミド１，１
―ジオキシド（ピロキシカム）とＮ―（６―メチ
ル―２―ピリジル）―２―メチル―４―ヒドロキ
シ―2H―１，２―ベンゾチアジン―３―カルボ
キサミド１，１―ジオキシドはJ.O.Lombardino
によるU.S特許No.3951584とJournal of
Medicinal Chemistry、Vol.16、p.493（1973）の
J.G.Lombardinoによる報文に使用できる有機物
質からの合成法が記述されている。本発明の新し
い誘導体を合成するのに用いるアシル化剤はすべ
て市販品である。 本発明によるＮ―（２―ピリジル）―２―メチ
ル―４―アシルオキシ―2H―１，２―ベンゾチ
アジン―３―カルボキサミド１，１―ジオキシド
類の化合物はすべて、抗炎症剤として治療に使用
される。例えば本発明のＮ―（２―ピリジル）―
２―メチル―４―（ｎ―ブチルオキシ）―2H―
１，２―ベンゾチアジン―３―カルボキサミド
１，１―ジオキシド、は標準カラゲニン―誘導ラ
ツト足浮腫試験〔C.A.Ninterその他、Proc.Soc.
Exp.Biol.Ued．Vol、111、p544（1962）に記され
ている〕で顕微な活性を示した。即ち、経口投与
で33mg/Kgの量で浮腫を53％阻止する事が観察さ
れた。ラツトにおいて経口的に0.33〜33mg/Kgの
範囲の濃度で試験して、Ｎ―（２―ピリジル）―
２―メチル―４―（ｎ―ブチルオキシ）―2H―
１，２―ベンゾチアジン―３―カルボキサミド
１，１―ジオキシドが治療効果を示したことが観
察され、腎小体切除動物においてさえも有意に高
度な抗炎症活性を保持している。 更に、ここに記したベンゾチアジンジオキシド
のアシル誘導体の局所投与後の血中濃度は、本当
に顕微である。例えば、Ｎ―（２―ピリジル）―
２―メチル―４―（ｎ―ブチリルオキシ）―2H
―１，２―ベンゾチアジン―３―カルボキサミド
１，１―ジオキシドは１％の軟膏基剤として投与
後48時間後に0.11g/mlの誘導プロキシカム血中濃
度を犬において見い出した。一方プロキシカム自
身を同じ条件下に５％というもつと高濃度で投与
しても血中濃度は72時間の期間0.05g/mlより高く
なる事はない。 ここに記したＮ―（２―ピリジル）―２―メチ
ル―４―アシルオキシ―2H―１，２―ベンゾチ
アジン―３―カルボキサミド１，１―ジオキシド
抗炎症剤は経口的、非経口的あるいは局所的いず
れでも投与できる。体重、取り扱う実験材料の状
態、選択した投与方法等により変える事が必要だ
が、一般的にこれらの化合物の最も望ましい投与
量の範囲は約10mgから1000mg／日である。しかし
ながら、投薬量は体重Kg当り、１日当り約0.16mg
から約16mgが最も望ましい。それでも、剤型、そ
の投与が行われる期間と間隔、ならびに処理する
動物の種、及び上述の薬剤に対するその個々の反
応などにより変化させる。例えば、上述の範囲の
最低値よりも低い投薬量がより適当な場合もある
し、一方投薬量をまずいくつかの少い薬量に分割
し、１日かけて少しづつ投与することにより、よ
り多い投薬量でも有害な副作用なしに用いる事が
できる場合もある。 本発明のＮ―（２―ピリジル）―２―メチル―
４―アシルオキシ―2H―１，２―ベンゾチアジ
ン―３―カルボキサミド１，１―ジオキシド化合
物は単独でもあるいは薬剤的に容認されている担
体と合わせても前に示した３つの方式で投与でき
る。特に本発明の新しい治療剤は広い範囲の異つ
た薬剤型が投与できる、それには、種々の薬剤的
に容認されている不活性担体と一緒にした、錠
剤、カプセル、甘味入り錠剤、トローチ、ドロツ
プ、粉末、スプレー、クリーム、こう薬、座薬、
ゼリー、ペースト、外用水薬、軟膏、水性懸濁
液、注射液、甘味芳香性アルコール剤、シロツプ
とそれに類似したものの型がある。そのような担
体には固体の希釈剤あるいは充填剤、無菌の水性
媒体と種々の無毒な有機溶剤その他がある。さら
に、経口投与の薬剤組成には適当な甘みそして／
あるいは芳香をつけることができる。一般に、本
発明の治療効果のある化合物はそのような薬剤型
に重量で約0.5％から約90％の範囲の濃度で存在
する。 経口投与には、でんぷん、好ましくはポテトあ
るいはタピオカでんぷんアルジン酸やある種のケ
イ酸複合体のような種々の崩壊剤とポリビニルピ
ロリドン、蔗糖、ゼラチンやアラビアゴムのよう
な結合剤と共にクエン酸ナトリウム、炭酸カルシ
ウム、やリン酸２ナトリウムのような種々の賦形
剤を使用した錠剤を用いる。更に、ステアリン酸
マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムやタルク
のような潤滑剤がしばしば錠剤化の目的には有用
である。同様な種類の固体組成物はまたゼラチン
カプセルの充填材として用いられる；好ましい物
質としては高分子量のポリエチレングリコール同
様にラクトースあるいは乳糖がある。水性懸濁液
そして／あるいは甘味芳香性アルコール剤は経口
投与のために適しており、活性成分は種々の甘味
剤あるいは芳香剤、着色剤あるいは色素そしても
し望むなら乳化剤そして／あるいは懸濁剤を水、
エタノール、プロピレン、グリコール、グリセリ
ンや種々の同様なそれらの組み合わせなどのよう
な希釈剤と一緒に組み合わせる。 非経口投与には、Ｎ―（２―ピリジル）―２―
メチル―４―アシルオキシ―2H―１，２―ベン
ゾチアジン―３―カルボキサミド１，１―ジオキ
シド誘導体の溶液はゴマ油あるいはピーナツツ油
あるいは水性プロピレングリコールの溶液が用い
られる。もし必要なら水性溶液は適当に緩衝化
し、液体希釈液はまず充分な食塩あるいはグルコ
ースで等張化する。これらの溶液は静脈内、筋肉
内と皮下注射の目的に適している。更に、上述の
Ｎ―（２―ピリジル）―２―メチル―４―アシル
オキシ―2H―１，２―ベンゾチアジン―３―カ
ルボキサミド１，１―ジオキシド化合物は、皮膚
の炎症状態を治療する際に局所的に投与すること
が可能であり、この為には好ましくはクリーム、
ゼリー、ペースト、軟膏や類似した標準薬剤配合
で行う。 本発明の化合物の活性は（抗炎症剤として）前
述したようにC.A.Winterその他が以前
Proceedings of the Society of Experimental
Biology and Medicine Vol、111、p.544
（1962）で報告した一般的方法による標準カラゲ
ニン―誘導ラツト足浮腫試験を用いる事により最
も良く決定される。この試験において、抗炎症活
性は、カラゲニンの足裏注射による、雄白変種ラ
ツト（体重150〜190g）の後部足の浮腫形成のパ
ーセント阻害で測定する。通常水溶液の形状の薬
剤を経口投与して１時間後、１％水性懸濁液
（0.05ml）のカラゲニンを注射する。浮腫形成は
カラゲニンを注射して３時間後に、注射した足の
最初と３時間後の容積を測る事により評価する。
カラゲニン注射後３時間後の容積の増加が各々の
応答である。もし、薬剤感作動物（６ラツト／
群）と対照群（動物に賦形剤のみ与える）の間の
応答の相違が、アセチルサリチル酸（100mg/Kg）
あるいはフエニルブタゾン（33mg/Kg）（両方経口
投与による）のような標準化合物の結果と比較し
て有意であればその化合物は活性であると考えら
れる。 実施例 １ 1.66g（0.005モル）のＮ―（２―ピリジル）―
２―メチル―４―ヒドロキシ―2H―１，２―ベ
ンゾチアジン―３―カルボキサミド１，１―ジオ
キシド（ピロキシカム）を５mlのピリジンに懸濁
したものと３mlの無水酢酸の混合物を蒸気浴上で
溶液に変化があるまで加熱する。黄色溶液となつ
た溶液を更に同様の方法で1.5時間加熱し、その
後放置により室温（25℃）まで冷却する。反応混
合物を減圧下少量になるまで濃縮し、長時間放置
後目的の生成物を黄色沈殿として得る。この物質
を吸引過により回収し、ジエチルエーテルでよ
く洗浄し、真空乾燥して220mg（12％）の純粋の
Ｎ―（２―ピリジル）―２―メチル―４―アセト
キシ―2H―１，２―ベンゾチアジン―３―カル
ボキサミド１，１―ジオキシド（融点280―282
℃）を得る。純粋の生成物は更に質量分析スペク
トルと赤外吸収スペクトルにより確認した。塩化
第２鉄試薬と反応しないことは４―ヒドロキシ官
能基の欠如を示している。 実施例 ２ ０℃で乾燥窒素雰囲気下、25mlのメチレンクロ
ライドを含む乾燥３首丸底フラスコに、4.0g
（0.01208モル）のＮ―（２―ピリジル）―２―メ
チル―４―ヒドロキシ―2H―１，２―ベンゾチ
アジン―３―カルボキサミド１，１―ジオキシド
と1.22g（0.01208モル）のトルエチルアミン（1.7
ml）、を入れ、1.54g（0.0145モル）のｎ―ブチリ
ルクロライド（1.5ml）を除々に注意深く加える。
そのスラリーは冷却して（０℃）約15分間撹拌
し、その後室温（25℃）まで放置により加温し、
その温度で約16時間（終夜）撹拌する。反応混合
物を氷浴で冷却し、できるだけ多量のトリエチル
アミン塩酸塩を反応混合物から析出させ過によ
り除去する。液は真空下濃縮し、あわ状の油状
物を得る。それを新しいメチレンクロライドに再
溶解し、25mlずつの水で２回洗浄する。有機層を
分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し過後真
空下再び濃縮して濃厚で透明な黄色油状物を得
る。 上記の油状物を100mlの酢酸エチルに溶解し、
50mlづつの飽和重炭酸ナトリウム溶液で２回洗浄
する。分離した有機層を50mlの水で更に洗浄後、
無水硫酸ナトリウムで乾燥し、過後濃縮して濃
厚な油状物を得る。油状物を高真空下に置いてあ
わ出たせる。それに最小量の酢酸エチル（15ml）
を加え溶液とする。溶液を冷却し、器壁をかく
と、白色結晶性固体を得る、吸引過により取
し、少量のジエチルエーテルで洗浄後、デシケー
ター中で乾燥する。この方法により、最終的に
1.1g（23％）の純粋なＮ―（２―ピリジル）―２
―メチル―４―（ｎ―ブチリルオキシ）―2H―
１，２―ベンゾチアジン―３―カルボキサミド
１，１―ジオキシド（融点111―113℃）を得る。
純粋な生成物を更に質量分析スペクトル元素分析
により確認した。 元素分析 C19H19N3O5Sとして 計算値：Ｃ、56.85；Ｈ、4.77；Ｎ、10.47 実測値：Ｃ、56.27；Ｈ、4.82；Ｎ、10.43 実施例 ３ 磁気撹拌子、滴下ロート、窒素導入管を付けた
75mlの３首丸底フラスコに、2.0g（0.0060モル）
のＮ―（２―ピリジル）―２―メチル―４―ヒド
ロキシ―2H―１，２―ベンゾチアジン―３―カ
ルボキサミド１，１―ジオキシドと25mlのメチレ
ンクロライドを加え窒素雰囲気下にする。撹拌を
始めるとすみやかに黄色溶液となり、その溶液に
0.842ml（0.0060モル）のトリエチルアミンをす
ばやく加える。その溶液を氷浴で冷却し、0.848
ml（0.00724モル）のベンゾイルクロライドを10
mlのメチレンクロライドに溶解した溶液を滴下ロ
ートから徐々に５分以上かけて滴下する。反応混
合物を室温で４時間撹拌する。撹拌終了後反応混
合物に20mlの水を加え水層のPHを重炭酸ナトリウ
ムでPH８に調整する。この時分離する有機層を取
り、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。過し、
液を減圧下留去すると白色あわ状物を得る。こ
れを10mlの酢酸エチルと５分間スラリー状にす
る。やがて白色固体沈殿が結晶化する。この物質
を吸引過により取し、酢酸エチルでよく洗浄
して、純粋なＮ―（２―ピリジル）―２―メチル
―４―ベンゾイルオキシ―2H―１，２―ベンゾ
チアジン―３―カルボキサミド１，１―ジオキシ
ド（融点145―148℃）を508mg（19.5％）の収量
で得る。純粋な生成物は更に元素分析に加え質量
分析スペクトルと赤外吸収スペクトルのデータに
より確認した。 元素分析 C22H17N3O5SH2Oとして 計算値：Ｃ、58.27；Ｈ、4.19；Ｎ、9.26 実測値：Ｃ、58.02；Ｈ、4.18；Ｎ、9.01 更に母液より結晶性物質（477mg）が得られる。
その物質は153〜154℃で融解し、すべての点で本
来の生成物と同一である事を確認した。 実施例 ４ 磁気撹拌子、滴下ロート、窒素導入管を付けた
75mlの３首丸底フラスコに、2.0g（0.0060モル）
のＮ―（２―ピリジル）―２―メチル―４―ヒド
ロキシ―2H―１，２―ベンゾチアジン―３―カ
ルボキサミド１，１―ジオキシド、30mlのメチレ
ンクロライドと0.842ml（0.0060モル）のトルエ
チルアミンを入れる（すべて窒素雰囲気下であ
る）。撹拌を始めるとすみやかに黄色溶液となる。
溶液を氷浴で冷却し、0.564ml（0.0072モル）の
メタンスルホニルクロライド（メシルクロライ
ド）を10mlのメチレンクロライドに溶解した溶液
を滴下ロートより５分以上かけて滴下する。滴下
終了後には重い白色沈殿が生成するがその懸濁液
は室温（25℃）で終夜、約16時間撹拌する。反応
混合物に50mlのメチレンクロライドを加えると
（撹拌しながら）、黄色溶液となり、更に50mlの水
を加え、撹拌を５分間続ける。水層のPHはその時
点でPH２であるので、重炭酸ナトリウム溶液を加
えることによりPH値を12に調整する。分離した有
機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、過後真
空下透明な液を濃縮して黄色固体を得、それを
50mlの酢酸エチルでスラリー状とする。吸引過
により生成物を回収し、風乾して、最終的に
2.02g（81％）の収量で純粋なＮ―（２―ピリジ
ル）―２―メチル―４―メタンスルホニロキシ―
2H―１，２―ベンゾチアジン―３―カルボキサ
ミド１，１―ジオキシド、融点175−178℃、を得
る。純粋な生成物は更に、元素分析に加え質量分
析スペクトルと赤外吸収スペクトルにより確認し
た。 元素分析 C16H15N3O6S2として 計算値：Ｃ、46.93；Ｈ、3.69；Ｎ、10.26 実測値：Ｃ、47.07；Ｈ、3.93；Ｎ、10.17 実施例 ５ 磁気撹拌子、滴下ロート、窒素導入管を付けた
250mlの３首丸底フラスコに30g（0.0086モル）の
Ｎ―（６―メチル―２―ピリジル）―２―メチル
―４―ヒドロキシ―2H―１，２―ベンゾチアジ
ン―３―カルボキサミド１，１―ジオキシド、
125mlのメチレンクロライドと1.2ml（0.0086モ
ル）のトリエチルアミンを加え窒素雰囲気にす
る。撹拌を始め溶液を氷浴で冷却し、0.743ml
（0.010モル）のアセチルクロライドを30mlのメチ
レンクロライドに溶解した溶液を除々に５分以上
かけて滴下ロートから滴下する。反応混合液は室
温で約16時間（終夜）撹拌する。その後反応混合
液に30mlの水を加え水層のPHを重炭酸ナトリウム
でPH10に調整する。有機層を分取し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥する。過し液をほとんど乾
固するまで減圧下留去すると黄色ゴム状物を得、
それを10mlの酢酸エチルに溶解し10分間撹拌す
る。黄色固体沈殿がやがて結晶化する。この物質
を吸引過により回収し、酢酸エチルでよく洗浄
して、最終的に1.12g（34％）の純粋なＮ―（６―
メチル―２―ピリジル）―２―メチル―４―アセ
トキシ―2H―１，２―ベンゾチアジン―３―カ
ルボキサミド１，１―ジオキシド（融点159−162
℃）を得る。純粋な生成物は更に元素分析に加
え、質量分析スペクトル、薄層クロマトグラフイ
ーと赤外吸収スペクトルにより確認した。 元素分析 C18H17N3O5Sとして 計算値：Ｃ：55.80；Ｈ、4.42；Ｎ、10.84 実測値：Ｃ、55.50；Ｈ、4.49；Ｎ、10.95 実施例 ６ 磁気撹拌子、滴下ロート、窒素導入管を付けた
250mlの３首丸底フラスコに3.5g（0.01013モル）
のＮ―（６―メチル―２―ピリジル）―２―メチ
ル―４―ヒドロキシ―2H―１，２―ベンゾチア
ジン―３―カルボキサミド１，１―ジオキシドと
50mlのメチレンクロライドを入れ窒素雰囲気とす
る。撹拌を始め、その有機懸濁液に、1.4ml
（0.0101モル）のトリエチルアミンを加える。黄
色溶液が得られるので氷浴で冷却し、1.4ml
（0.0121モル）のベンゾイルクロライドを10mlの
メチレンクロライドに溶解した溶液を滴下ロート
より徐々に10分以上かけて滴下する。反応混合物
は室温で約64時間（週末を通して）撹拌する。そ
の後反応混合物に50mlの水を加え、酸性の水層を
重炭酸ナトリウムでPH12に調整する。有機層を分
取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。過
し、液を減圧下ほとんど乾固するまで留去する
と黄色ゴム状物を得、それを30mlの酢酸エチルと
スラリー状にする。黄色固体物質がやがて有機溶
液から結晶化するので吸収過により取する。
その物質を少量の酢酸エチルで洗浄すると白色固
体生成物となるので風乾し、最終的に2.09g（46
％）の純粋なＮ―（６―メチル―２―ピリジル）
―２―メチル―４―ベンゾイルオキシ―2H―１，
２―ベンゾチアジン―３―カルボキサミド１，１
―ジオキシド、m.p.162〜164℃、を得る。純粋な
生成物は更に元素分析に加え、質量分析スペクト
ル、薄層クロマトグラフイーと赤外吸収スペクト
ルにより確認した。 元素分析 C23H19N3O5Sとして 計算値：Ｃ、61.45；Ｈ、4.26；Ｎ、9.34 実測値：Ｃ、61.10；Ｈ、4.62；Ｎ、9.30 実施例 ７ 磁気撹拌子、滴下ロート、窒素導入管を付けた
250mlの３首丸底フラスコに、3.0g（0.00868モル）
のＮ―（６―メチル―２―ピリジル）―２―メチ
ル―４―ヒドロキシ―2H―１，２―ベンゾチア
ジン―３―カルボキサミド１，１―ジオキシド、
100mlのメチレンクロライドと1.2ml（0.00868モ
ル）のトリエチルアミンを入れ、窒素雰囲気にす
る。撹拌を始めるとすみやかに黄色溶液となる。
溶液を氷浴で冷却し、0.812ml（0.0104モル）の
メタンスルホニルクロライド（メシルクロライ
ド）を10mlのメチレンクロライドに溶解した溶液
を、滴下ロートより徐々に５分以上かけて、滴下
する。反応混合物（黄色溶液）は室温で約16時間
（終夜）撹拌する。その後反応混合物に30mlの水
を加え、酸性の水層のPHを重炭酸ナトリウムでPH
10に調整する。有機層を分取し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥する。過し、液を減圧下ほとん
ど乾固するまで留去すると黄色ゴム状物を得、そ
れを30mlの酢酸エチルと20分間スラリー状とす
る。淡黄色固体を有機混合物から吸引過により
取して風乾し、最終的に1.57g（44％）の純粋な
Ｎ―（６―メチル―２―ピリジル）―２―メチル
―４―メタンスルホニロキシ―2H―１，２―ベ
ンゾチアジン―３―カルボキサミド１，１―ジオ
キシド、（融点189−191℃）を得る。純粋な生成
物は更に元素分析に加え、質量分析スペクトルと
赤外吸収スペクトルにより確認した。 元素分析 C17H17N3O6S2として 計算値：Ｃ、48.22；Ｈ、4.04；Ｎ、9.92 実測値：Ｃ、48.73；Ｈ、4.11；Ｎ、10.09 実施例 ８ Ｎ―（２―ピリジン）―２―メチル―４―ヒド
ロキシ―2H―１，２―ベンゾチアジン―３―カ
ルボキサミド１，１―ジオキシドおよびＮ―（６
―メチル―２―ピリジル）―４―ヒドロキシ―
2H―１，２―ベンゾチアジン―３―カルボキサ
ミド１，１―ジオキシドの各アシル誘導体を前述
の実施例に記載の方法を使用し、適当な４―ヒド
ロキシ化合物を出発化合物として使用して製造し
た： Ｎ―（２―ピリジル）―２―メチル―４―（ｐ
―トルオイルオキシ）―2H―１，２―ベンゾチ
アジン―３―カルボキサミド１，１―ジオキシ
ド、融点174−175℃； Ｎ―（２―ピリジル）―２―メチル―４―ベン
ゼンスルホニルオキシ―2H―１，２―ベンゾチ
アジン―３―カルボキサミド１，１―ジオキシ
ド、融点180−182℃； Ｎ―（６―メチル―２―ピリジル）―２―メチ
ル―４―（ｐ―トルオイルオキシ）―2H―１，
２―ベンゾチアジン―３―カルボキサミド１，１
―ジオキシド、融点156―158℃； およびＮ―（６―メチル―２―ピリジル）―２
―メチル―４―ベンゼンスルニルオキシ―2H―
１，２―ベンゾチアジン―３―カルボキサミド
１，１―ジオキシド、融点168―170℃。 参考例 １ 軟膏の形状の薬剤組成は、次の成分を下に記す
重量比で後で示す方法により混合する事により製
する： Ｎ―（２―ピリジル）―２―メチル―
４―（ｎ―ブチリロキシ）―2H―１，
２―ベンゾチアジン―３―カルボキサ
ミド１，１―ジオキシド …1.0 レシチン …0.8 ソルビタントリオレエート …0.1 アメルレート P1 …53.0 アメルコール L5002 …35.0 蜜ろう …10.0 1アメルレートＰはアメリカン・コレステロー
ル・プロダクツ社（American Cholesterol
Products、Inc.of Edison、New Jersey）の登
録商標で本質的にラノリンの直鎖、分枝鎖とヒド
ロキシ酸のイソプロピルエステルから成るステロ
ールの乳化−軟化−浸透剤 2アメリコール L500はアメリカン・コレス
テロール・プロダクツ社（American
Cholesterol Products Inc of Edison、New
Jersey）の登録商標で、本質的にラノリンステロ
ールと高級アルコールの分画を多く含む多くのス
テロールの抽出物を濃縮した混合物から成るステ
ロールの乳化−軟化−浸透剤 Ｎ―（２―ピリジル）―２―メチル―４―（ｎ
―ブチリルオキシ）―2H―１，２―ベンゾチア
ジン―３―カルボキサミド１，１―ジオキシド
（本質的に活性成分）を混合する前に、上記の軟
膏基剤のすべての成分（上記の薬剤担体の組み合
わせから本質的に活性な成分を引いたもの）をま
ず90℃以下で一緒に溶解し、徐々に室温（25℃）
に冷却する。続いて乾燥窒素雰囲気下、約50〜60
℃で混合物をあわせ加温、撹拌する。室温まで冷
却後、得られる固形化軟膏は動物への局所投与に
適している事が判明した。この軟膏（本質的活性
成分を1.0％の濃度で含む）を直接犬の皮膚に塗
布すると、誘導されるＮ―（２―ピリジル）―２
―メチル―４―ヒドロキシ―2H―１，２―ベン
ゾチアジン―３―カルボキサミド１，１―ジオキ
シド（プロキシカム）の血中濃度は、投与48時間
後0.11g/mlの高さであり、一方プロキシカム自身
を同じ軟膏基剤に５％の濃度で用いても投与後72
時間の期間その血中濃度は0.05g/mlを越さない。 参考例 ２ 乾燥固体薬剤組成は次の成分を、以下に明記し
た重量の比で一緒に混合する事により製する： Ｎ―（２―ピリジル）―２―メチル―４
―（ｎ―ブチリルオキシ）―2H―１，
２―ベンゾチアジン―３―カルボキサミ
ド１，１―ジオキシド …50 クエン酸ナトリウム …25 アルジン酸 …10 ポリビニルピロリドン …10 ステアリン酸マグネシウム …５ 乾燥組成分を充分に混合した後、その混合物か
ら錠剤を作る、各錠の大きさは活性成分を100mg
含有するようにする。同じ方法で単に適当量のＮ
―（２―ピリジル）―２―メチル―４―アシルオ
キシ―2H―１，２―ベンゾチアジン―３―カル
ボキサミド１，１―ジオキシド誘導体を各々の場
合にあわせて用い、５、10、25、50mgの活性成分
を含む錠剤を製する。 参考例 ３ 乾燥固体薬剤組成は次の成分を以下に明記した
重量比で一緒に混合する事により製する： Ｎ―（２―ピリジル）―２―メチル―４
―メタンスルホニルオキシ―2H―１，
２―ベンゾチアジン―３―カルボキサミ
ド１，１―ジオキシド …50 炭酸カルシウム …20 ポリエチレングリコール、平均分子量4000 …30 上記の乾燥固体混合物を充分にかき回し、完全
に均一な粉末生成物とする。各々のカプセルに
250mgの活性成分を含有させるのに充分な量の粉
末を各々の場合に用い、上記薬剤組成分を含む、
やわらかで強力性があり、固く詰まつたゼラチン
カプセルを製する。 参考例 ４ Ｎ―（２―ピリジル）―２―メチル―４―アセ
トキシ―2H―１，２―ベンゾチアジン―３―カ
ルボキサミド１，１―ジオキシドを含む水性プロ
ピレングリコール溶液は、その化合物を、プロピ
レングリコール―水（１：３重量比）に温和に加
熱して溶解させる事により製する。用いる化合物
の量は最終溶液がml当り５mgの活性成分を含むよ
うに製する。室温まで冷却後、Seitzフイルター
を通して滅菌する、このようにして得られた滅菌
水性プロピレングリコール溶液は動物への筋肉内
投与に適している。 薬理試験例 Ｎ―（２―ピリジル）―２―メチル―４―ヒド
ロキシ―2H―１，２―ベンゾチアジン―３―カ
ルボキサミド１，１―ジオキシドおよびＮ―（６
―メチル―２―ピリジル）―２―メチル―４―ヒ
ドロキシ―2H―１，２―ベンゾチアジン―３―
カルボキシド１，１―ジオキシドの各々のアシル
誘導体の抗炎症活性をラツトで試験した。プロシ
ーデイング・オブ・ザ．ソサイエテイ・フオー・
エクスペリメンタル・ソサイエテイー・エンド・
メデイシン（Proceedings of the Society for
Experimental Society and Medicine）、
Vol.111、p544（1962）においてC.A.Winterらに
よつて初めて報告された方法に従い、標準的なカ
ラゲニン誘導ラツト後肢浮腫試験を行つた。下表
の化合物を下記レベルの投与量で経口投与し、得
られた結果は各試験化合物によつて得られた浮腫
形成抑制％（媒体のみ投与した対照との比較）と
して報告された。 【表】
ジオキシド誘導体に関するものである。特にＮ―
（２―ピリジル）―２―メチル―４―ヒドロキシ
―2H―１，２―ベンゾチアジン―３―カルボキ
サミド１，１―ジオキシドとＮ―（６―メチル―
２―ピリジル）―２―メチル―４―ヒドロキシ―
2H―１，２―ベンゾチアジン―３―カルボキサ
ミド１，１―ジオキシドの新しい系列のアシル誘
導体に関するものでそれらは独特の化学療法剤と
しての性質からみて特別の価値があるものであ
る。 過去において、新しい抗炎症剤を得る種々の試
みがなされてきた。これらの努力の多くは、コル
チコステロイドのようなステロイド性化合物、あ
るいはフエニルブタゾン、インドメサシン等の酸
性の性質を持つ非ステロイド物質の合成と検索で
あつて、ピロキシカムとして知られる新薬も含ま
れる。後者の物質はU.S.特許No.3591584に請求、
記述されている抗炎症性の４―ヒドロキシ―2H
―１，２―ベンゾチアジン―３―カルボキサミド
の部類の一つである。しかしながら、より良い抗
炎症剤の研究を続ける時、局所的投与に適応した
抗炎症剤の必要性がある。 本発明によれば、ある種の新しいＮ―（２―ピ
リジル）―２―メチル―４―ヒドロキシ―2H―
１，２―ベンゾチアジン―３―カルボキサミド
１，１―ジオキシドとＮ―（６―メチル―２―ピ
リジル）―２―メチル―４―ヒドロキシ―2H―
１，２―ベンゾチアジン―３―カルボキサミド
１，１―ジオキシドのアシル誘導体は皮膚を含む
種々の炎症状態を軽減する非ステロイド系治療剤
として有効な事が判明した。本発明の新しい化合
物はＮ―（２―ピリジル）―２―メチル―４―ヒ
ドロキシ―2H―１，２―ベンゾチアジン―３―
カルボキサミド１，１―ジオキシドの誘導体で次
の様な構造式を持つ： ここでＲは２から９個の炭素原子を持つアルカ
ノイル、ベンゾイルトルオイル、低級アルカンス
ルホニルとベンゼンスルホニルなどの基より選
び、R1は水素あるいはメチルである。これらの
化合物は炎症状態を軽減するのに有効で、特に局
所的に投与の時有効である。 本発明で特に好適な化合物は、Ｎ―（２―ピリ
ジル）―２―メチル―４―アセトキシ―2H―１，
２―ベンゾチアジン―３―カルボキサミド１，１
―ジオキシド、Ｎ―（２―ピリジル）―２―メチ
ル―４―（ｎ―ブチリルオキシ）―2H―１，２
―ベンゾチアジン―３―カルボキサミド１，１―
ジオキシド、Ｎ―（６―メチル―２―ピリジル）
―２―メチル―４―アセトキシ―2H―１，２―
ベンゾチアジン―３―カルボキサミド１，１―ジ
オキシド、Ｎ―（２―ピリジル）―２―メチル―
４―ベンゾイルオキシ―2H―１，２―ベンゾチ
アジン―３―カルボキサミド１，１―ジオキシ
ド、Ｎ―（６―メチル―２―ピリジル）―２―メ
チル―４―ベンゾイルオキシ―2H―１，２―ベ
ンゾチアジン―３―カルボキサミド１，１―ジオ
キシド、Ｎ―（２―ピリジル）―２―メチル―４
―メタンスルホニルオキシ―2H―１，２―ベン
ゾチアジン―３―カルボキサミド１，１―ジオキ
シドとＮ―（６―メチル―２―ピリジル）―２―
メチル―４―メタンスルホニルオキシ―2H―１，
２―ベンゾチアジン―３―カルボキサミド１，１
―ジオキシドである。これらの化合物は皮膚の炎
症状態の治療に局所的に投与した時特に有効であ
る。 本発明の新しい化合物の製造の過程は、Ｎ―
（２―ピリジル）―２―メチル―ヒドロキシ―2H
―１，２―ベンゾチアジン―３―カルボキサミド
１，１―ジオキシドあるいはＮ―（６―メチル―
２―ピリジル）―４―ヒドロキシ―2H―ベンゾ
チアジン―３―カルボキサミド１，１―ジオキシ
ドを少くとも等モル以上のRXの構造を持つアシ
ルハライドで処理する。ここでＲは前に定義した
通りであり、Ｘは塩素あるいは臭素である。この
反応は通常実質的に無水状態で適当な量の適当な
標準的塩基試薬の存在下、反応不活性な有機溶媒
中で行う。一般的に、この反応は約０℃から約50
℃の温度範囲で、約1/2から64時間の反応時間で
行うが通常最も便利なのは反応を室温で行う事で
ある。どのような不活性の有機溶媒でも用いれる
が、一般的に最も使用が望ましい溶媒としては、
芳香族炭化水素、ハロゲン化低級・炭化水素、低
級アルキルケトン、低級アルカン炭化水素カルボ
ン酸の低級アルキルエステル、低級ジアルキルエ
ーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランなどが
ある。好ましい芳香族炭化水素としては、ベンゼ
ン、トルエン、キシレンなどがあり、好ましい、
ハロゲン化低級・炭化水素としてはメチレンクロ
ライド、クロロホルム、エチレンジクロライドと
ｓ―テトラクロロエタンなどがある；好ましい低
級アルキルケトンとしてはアセトン、メチルエチ
ルケトンとメチルイソブチルケトンがあり；好ま
しい低級アルキルエステルとしては酢酸メチル、
酢酸エチル、酢酸イソプロピル、プロピオン酸メ
チルとプロピオン酸エチルがある；一方好ましい
低級ジアルキルエーテルにはジエチルエーテル、
ジイソプロピルエーテルとジ―ｎ―ブチルエーテ
ルがある。この過程に用いる適当な標準塩基試薬
としては酸化マグネシウム、重炭酸ナトリウム、
炭酸ナトリウム、炭酸マグネシウムのようなアル
カリ金属とアルカリ土類金属の酸化物、重炭酸
塩、炭酸塩があり、同様にトリエチルアミン、
Ｎ，Ｎ―ジメチルアニリンとピリジンのような三
級アミンも用いる。反応で発生する遊離ハロゲン
化水素を中和するため充分な量の標準塩基試薬を
用いなければならない。トリエチルアミンが最も
好ましい、なぜなら、不溶性固体ハロゲン化水素
の沈殿の形で反応混合物から容易に除く事ができ
るからである。 また、Ｒが低級アルカンスルホニルあるいはベ
ンゼンスルホニル以外の本発明の化合物は、出発
原料のＮ―（２―ピリジル）―２―メチル―４―
ヒドロキシ―2H―１，２―ベンゾチアジン―３
―カルボキサミド１，１―ジオキシドを無水条件
下（Ｒ）2Oの構造式をもつ対応するカルボン酸無
水物（ここでＲは上記の但し書以外で前に定義さ
れたもの）より選んだアシル化剤と反応させても
得る事ができる。この反応は通常、触媒として三
級アミンのような有機塩基の存在下（絶対的に必
要ではないけれども）、約20℃から約120℃の温度
で、約1.5から24時間の反応時間で行う。４―ヒ
ドロキシ出発原料に対するアシル化剤のモル比は
約１：１から約５：１であり、一方、通常用いら
れる三級アミンの量は前記のアシル化剤の重量に
して約25から150％である（三級アミンは過剰に
使用し反応溶媒として用いる）。反応を溶媒なし
で行う事が可能で、いくつかの例においては非常
に望ましいが、例えばアシル化剤が固体の化合物
である場合など適した反応不活性の溶媒の使用が
もとめられる。適した溶媒としてはアセトン、メ
チルエチルケトン、ベンゼン、トルエン、キシレ
ン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、メチレン
クロライド、クロロホルム、エチレンジクロライ
ド、テトラクロロエタン、酢酸メチル、酢酸エチ
ル、酢酸イソプロピル、プロピオン酸メチル、プ
ロピオン酸エチル、ジエチルエーテル、ジイソプ
ロピルエーテル、ジ―ｎ―プロピルエーテルと類
似したもののような中性で不活性な無水の有機溶
媒がある。しかしながら前に指摘したように、も
し、アシル化剤が液体である時は単に過剰のアシ
ル化剤を用い、そのような溶媒なしで通常は反応
を行う。同様に、過剰の三級アミン試薬は又溶媒
としても用いる。溶媒そして／あるいは触媒試薬
として本反応で好ましい三級アミンとしてはトリ
エチルアミン、ジメチルアニリン、ピリジン、ピ
コリン、ルチジン、コリジンとキノリンがある。 本発明の新しいＮ―（２―ピリジル）―２―メ
チル―４―アシルオキシ―2H―１，２―ベンゾ
チアジン―３―カルボキサミド１，１―ジオキシ
ド誘導体を合成するのに必要な出発原料は両方と
も既知の化合物である。例えば、Ｎ―（２―ピリ
ジル）―２―メチル―４―ヒドロキシ―2H―１，
２―ベンゾチアジン―３―カルボキサミド１，１
―ジオキシド（ピロキシカム）とＮ―（６―メチ
ル―２―ピリジル）―２―メチル―４―ヒドロキ
シ―2H―１，２―ベンゾチアジン―３―カルボ
キサミド１，１―ジオキシドはJ.O.Lombardino
によるU.S特許No.3951584とJournal of
Medicinal Chemistry、Vol.16、p.493（1973）の
J.G.Lombardinoによる報文に使用できる有機物
質からの合成法が記述されている。本発明の新し
い誘導体を合成するのに用いるアシル化剤はすべ
て市販品である。 本発明によるＮ―（２―ピリジル）―２―メチ
ル―４―アシルオキシ―2H―１，２―ベンゾチ
アジン―３―カルボキサミド１，１―ジオキシド
類の化合物はすべて、抗炎症剤として治療に使用
される。例えば本発明のＮ―（２―ピリジル）―
２―メチル―４―（ｎ―ブチルオキシ）―2H―
１，２―ベンゾチアジン―３―カルボキサミド
１，１―ジオキシド、は標準カラゲニン―誘導ラ
ツト足浮腫試験〔C.A.Ninterその他、Proc.Soc.
Exp.Biol.Ued．Vol、111、p544（1962）に記され
ている〕で顕微な活性を示した。即ち、経口投与
で33mg/Kgの量で浮腫を53％阻止する事が観察さ
れた。ラツトにおいて経口的に0.33〜33mg/Kgの
範囲の濃度で試験して、Ｎ―（２―ピリジル）―
２―メチル―４―（ｎ―ブチルオキシ）―2H―
１，２―ベンゾチアジン―３―カルボキサミド
１，１―ジオキシドが治療効果を示したことが観
察され、腎小体切除動物においてさえも有意に高
度な抗炎症活性を保持している。 更に、ここに記したベンゾチアジンジオキシド
のアシル誘導体の局所投与後の血中濃度は、本当
に顕微である。例えば、Ｎ―（２―ピリジル）―
２―メチル―４―（ｎ―ブチリルオキシ）―2H
―１，２―ベンゾチアジン―３―カルボキサミド
１，１―ジオキシドは１％の軟膏基剤として投与
後48時間後に0.11g/mlの誘導プロキシカム血中濃
度を犬において見い出した。一方プロキシカム自
身を同じ条件下に５％というもつと高濃度で投与
しても血中濃度は72時間の期間0.05g/mlより高く
なる事はない。 ここに記したＮ―（２―ピリジル）―２―メチ
ル―４―アシルオキシ―2H―１，２―ベンゾチ
アジン―３―カルボキサミド１，１―ジオキシド
抗炎症剤は経口的、非経口的あるいは局所的いず
れでも投与できる。体重、取り扱う実験材料の状
態、選択した投与方法等により変える事が必要だ
が、一般的にこれらの化合物の最も望ましい投与
量の範囲は約10mgから1000mg／日である。しかし
ながら、投薬量は体重Kg当り、１日当り約0.16mg
から約16mgが最も望ましい。それでも、剤型、そ
の投与が行われる期間と間隔、ならびに処理する
動物の種、及び上述の薬剤に対するその個々の反
応などにより変化させる。例えば、上述の範囲の
最低値よりも低い投薬量がより適当な場合もある
し、一方投薬量をまずいくつかの少い薬量に分割
し、１日かけて少しづつ投与することにより、よ
り多い投薬量でも有害な副作用なしに用いる事が
できる場合もある。 本発明のＮ―（２―ピリジル）―２―メチル―
４―アシルオキシ―2H―１，２―ベンゾチアジ
ン―３―カルボキサミド１，１―ジオキシド化合
物は単独でもあるいは薬剤的に容認されている担
体と合わせても前に示した３つの方式で投与でき
る。特に本発明の新しい治療剤は広い範囲の異つ
た薬剤型が投与できる、それには、種々の薬剤的
に容認されている不活性担体と一緒にした、錠
剤、カプセル、甘味入り錠剤、トローチ、ドロツ
プ、粉末、スプレー、クリーム、こう薬、座薬、
ゼリー、ペースト、外用水薬、軟膏、水性懸濁
液、注射液、甘味芳香性アルコール剤、シロツプ
とそれに類似したものの型がある。そのような担
体には固体の希釈剤あるいは充填剤、無菌の水性
媒体と種々の無毒な有機溶剤その他がある。さら
に、経口投与の薬剤組成には適当な甘みそして／
あるいは芳香をつけることができる。一般に、本
発明の治療効果のある化合物はそのような薬剤型
に重量で約0.5％から約90％の範囲の濃度で存在
する。 経口投与には、でんぷん、好ましくはポテトあ
るいはタピオカでんぷんアルジン酸やある種のケ
イ酸複合体のような種々の崩壊剤とポリビニルピ
ロリドン、蔗糖、ゼラチンやアラビアゴムのよう
な結合剤と共にクエン酸ナトリウム、炭酸カルシ
ウム、やリン酸２ナトリウムのような種々の賦形
剤を使用した錠剤を用いる。更に、ステアリン酸
マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムやタルク
のような潤滑剤がしばしば錠剤化の目的には有用
である。同様な種類の固体組成物はまたゼラチン
カプセルの充填材として用いられる；好ましい物
質としては高分子量のポリエチレングリコール同
様にラクトースあるいは乳糖がある。水性懸濁液
そして／あるいは甘味芳香性アルコール剤は経口
投与のために適しており、活性成分は種々の甘味
剤あるいは芳香剤、着色剤あるいは色素そしても
し望むなら乳化剤そして／あるいは懸濁剤を水、
エタノール、プロピレン、グリコール、グリセリ
ンや種々の同様なそれらの組み合わせなどのよう
な希釈剤と一緒に組み合わせる。 非経口投与には、Ｎ―（２―ピリジル）―２―
メチル―４―アシルオキシ―2H―１，２―ベン
ゾチアジン―３―カルボキサミド１，１―ジオキ
シド誘導体の溶液はゴマ油あるいはピーナツツ油
あるいは水性プロピレングリコールの溶液が用い
られる。もし必要なら水性溶液は適当に緩衝化
し、液体希釈液はまず充分な食塩あるいはグルコ
ースで等張化する。これらの溶液は静脈内、筋肉
内と皮下注射の目的に適している。更に、上述の
Ｎ―（２―ピリジル）―２―メチル―４―アシル
オキシ―2H―１，２―ベンゾチアジン―３―カ
ルボキサミド１，１―ジオキシド化合物は、皮膚
の炎症状態を治療する際に局所的に投与すること
が可能であり、この為には好ましくはクリーム、
ゼリー、ペースト、軟膏や類似した標準薬剤配合
で行う。 本発明の化合物の活性は（抗炎症剤として）前
述したようにC.A.Winterその他が以前
Proceedings of the Society of Experimental
Biology and Medicine Vol、111、p.544
（1962）で報告した一般的方法による標準カラゲ
ニン―誘導ラツト足浮腫試験を用いる事により最
も良く決定される。この試験において、抗炎症活
性は、カラゲニンの足裏注射による、雄白変種ラ
ツト（体重150〜190g）の後部足の浮腫形成のパ
ーセント阻害で測定する。通常水溶液の形状の薬
剤を経口投与して１時間後、１％水性懸濁液
（0.05ml）のカラゲニンを注射する。浮腫形成は
カラゲニンを注射して３時間後に、注射した足の
最初と３時間後の容積を測る事により評価する。
カラゲニン注射後３時間後の容積の増加が各々の
応答である。もし、薬剤感作動物（６ラツト／
群）と対照群（動物に賦形剤のみ与える）の間の
応答の相違が、アセチルサリチル酸（100mg/Kg）
あるいはフエニルブタゾン（33mg/Kg）（両方経口
投与による）のような標準化合物の結果と比較し
て有意であればその化合物は活性であると考えら
れる。 実施例 １ 1.66g（0.005モル）のＮ―（２―ピリジル）―
２―メチル―４―ヒドロキシ―2H―１，２―ベ
ンゾチアジン―３―カルボキサミド１，１―ジオ
キシド（ピロキシカム）を５mlのピリジンに懸濁
したものと３mlの無水酢酸の混合物を蒸気浴上で
溶液に変化があるまで加熱する。黄色溶液となつ
た溶液を更に同様の方法で1.5時間加熱し、その
後放置により室温（25℃）まで冷却する。反応混
合物を減圧下少量になるまで濃縮し、長時間放置
後目的の生成物を黄色沈殿として得る。この物質
を吸引過により回収し、ジエチルエーテルでよ
く洗浄し、真空乾燥して220mg（12％）の純粋の
Ｎ―（２―ピリジル）―２―メチル―４―アセト
キシ―2H―１，２―ベンゾチアジン―３―カル
ボキサミド１，１―ジオキシド（融点280―282
℃）を得る。純粋の生成物は更に質量分析スペク
トルと赤外吸収スペクトルにより確認した。塩化
第２鉄試薬と反応しないことは４―ヒドロキシ官
能基の欠如を示している。 実施例 ２ ０℃で乾燥窒素雰囲気下、25mlのメチレンクロ
ライドを含む乾燥３首丸底フラスコに、4.0g
（0.01208モル）のＮ―（２―ピリジル）―２―メ
チル―４―ヒドロキシ―2H―１，２―ベンゾチ
アジン―３―カルボキサミド１，１―ジオキシド
と1.22g（0.01208モル）のトルエチルアミン（1.7
ml）、を入れ、1.54g（0.0145モル）のｎ―ブチリ
ルクロライド（1.5ml）を除々に注意深く加える。
そのスラリーは冷却して（０℃）約15分間撹拌
し、その後室温（25℃）まで放置により加温し、
その温度で約16時間（終夜）撹拌する。反応混合
物を氷浴で冷却し、できるだけ多量のトリエチル
アミン塩酸塩を反応混合物から析出させ過によ
り除去する。液は真空下濃縮し、あわ状の油状
物を得る。それを新しいメチレンクロライドに再
溶解し、25mlずつの水で２回洗浄する。有機層を
分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し過後真
空下再び濃縮して濃厚で透明な黄色油状物を得
る。 上記の油状物を100mlの酢酸エチルに溶解し、
50mlづつの飽和重炭酸ナトリウム溶液で２回洗浄
する。分離した有機層を50mlの水で更に洗浄後、
無水硫酸ナトリウムで乾燥し、過後濃縮して濃
厚な油状物を得る。油状物を高真空下に置いてあ
わ出たせる。それに最小量の酢酸エチル（15ml）
を加え溶液とする。溶液を冷却し、器壁をかく
と、白色結晶性固体を得る、吸引過により取
し、少量のジエチルエーテルで洗浄後、デシケー
ター中で乾燥する。この方法により、最終的に
1.1g（23％）の純粋なＮ―（２―ピリジル）―２
―メチル―４―（ｎ―ブチリルオキシ）―2H―
１，２―ベンゾチアジン―３―カルボキサミド
１，１―ジオキシド（融点111―113℃）を得る。
純粋な生成物を更に質量分析スペクトル元素分析
により確認した。 元素分析 C19H19N3O5Sとして 計算値：Ｃ、56.85；Ｈ、4.77；Ｎ、10.47 実測値：Ｃ、56.27；Ｈ、4.82；Ｎ、10.43 実施例 ３ 磁気撹拌子、滴下ロート、窒素導入管を付けた
75mlの３首丸底フラスコに、2.0g（0.0060モル）
のＮ―（２―ピリジル）―２―メチル―４―ヒド
ロキシ―2H―１，２―ベンゾチアジン―３―カ
ルボキサミド１，１―ジオキシドと25mlのメチレ
ンクロライドを加え窒素雰囲気下にする。撹拌を
始めるとすみやかに黄色溶液となり、その溶液に
0.842ml（0.0060モル）のトリエチルアミンをす
ばやく加える。その溶液を氷浴で冷却し、0.848
ml（0.00724モル）のベンゾイルクロライドを10
mlのメチレンクロライドに溶解した溶液を滴下ロ
ートから徐々に５分以上かけて滴下する。反応混
合物を室温で４時間撹拌する。撹拌終了後反応混
合物に20mlの水を加え水層のPHを重炭酸ナトリウ
ムでPH８に調整する。この時分離する有機層を取
り、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。過し、
液を減圧下留去すると白色あわ状物を得る。こ
れを10mlの酢酸エチルと５分間スラリー状にす
る。やがて白色固体沈殿が結晶化する。この物質
を吸引過により取し、酢酸エチルでよく洗浄
して、純粋なＮ―（２―ピリジル）―２―メチル
―４―ベンゾイルオキシ―2H―１，２―ベンゾ
チアジン―３―カルボキサミド１，１―ジオキシ
ド（融点145―148℃）を508mg（19.5％）の収量
で得る。純粋な生成物は更に元素分析に加え質量
分析スペクトルと赤外吸収スペクトルのデータに
より確認した。 元素分析 C22H17N3O5SH2Oとして 計算値：Ｃ、58.27；Ｈ、4.19；Ｎ、9.26 実測値：Ｃ、58.02；Ｈ、4.18；Ｎ、9.01 更に母液より結晶性物質（477mg）が得られる。
その物質は153〜154℃で融解し、すべての点で本
来の生成物と同一である事を確認した。 実施例 ４ 磁気撹拌子、滴下ロート、窒素導入管を付けた
75mlの３首丸底フラスコに、2.0g（0.0060モル）
のＮ―（２―ピリジル）―２―メチル―４―ヒド
ロキシ―2H―１，２―ベンゾチアジン―３―カ
ルボキサミド１，１―ジオキシド、30mlのメチレ
ンクロライドと0.842ml（0.0060モル）のトルエ
チルアミンを入れる（すべて窒素雰囲気下であ
る）。撹拌を始めるとすみやかに黄色溶液となる。
溶液を氷浴で冷却し、0.564ml（0.0072モル）の
メタンスルホニルクロライド（メシルクロライ
ド）を10mlのメチレンクロライドに溶解した溶液
を滴下ロートより５分以上かけて滴下する。滴下
終了後には重い白色沈殿が生成するがその懸濁液
は室温（25℃）で終夜、約16時間撹拌する。反応
混合物に50mlのメチレンクロライドを加えると
（撹拌しながら）、黄色溶液となり、更に50mlの水
を加え、撹拌を５分間続ける。水層のPHはその時
点でPH２であるので、重炭酸ナトリウム溶液を加
えることによりPH値を12に調整する。分離した有
機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、過後真
空下透明な液を濃縮して黄色固体を得、それを
50mlの酢酸エチルでスラリー状とする。吸引過
により生成物を回収し、風乾して、最終的に
2.02g（81％）の収量で純粋なＮ―（２―ピリジ
ル）―２―メチル―４―メタンスルホニロキシ―
2H―１，２―ベンゾチアジン―３―カルボキサ
ミド１，１―ジオキシド、融点175−178℃、を得
る。純粋な生成物は更に、元素分析に加え質量分
析スペクトルと赤外吸収スペクトルにより確認し
た。 元素分析 C16H15N3O6S2として 計算値：Ｃ、46.93；Ｈ、3.69；Ｎ、10.26 実測値：Ｃ、47.07；Ｈ、3.93；Ｎ、10.17 実施例 ５ 磁気撹拌子、滴下ロート、窒素導入管を付けた
250mlの３首丸底フラスコに30g（0.0086モル）の
Ｎ―（６―メチル―２―ピリジル）―２―メチル
―４―ヒドロキシ―2H―１，２―ベンゾチアジ
ン―３―カルボキサミド１，１―ジオキシド、
125mlのメチレンクロライドと1.2ml（0.0086モ
ル）のトリエチルアミンを加え窒素雰囲気にす
る。撹拌を始め溶液を氷浴で冷却し、0.743ml
（0.010モル）のアセチルクロライドを30mlのメチ
レンクロライドに溶解した溶液を除々に５分以上
かけて滴下ロートから滴下する。反応混合液は室
温で約16時間（終夜）撹拌する。その後反応混合
液に30mlの水を加え水層のPHを重炭酸ナトリウム
でPH10に調整する。有機層を分取し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥する。過し液をほとんど乾
固するまで減圧下留去すると黄色ゴム状物を得、
それを10mlの酢酸エチルに溶解し10分間撹拌す
る。黄色固体沈殿がやがて結晶化する。この物質
を吸引過により回収し、酢酸エチルでよく洗浄
して、最終的に1.12g（34％）の純粋なＮ―（６―
メチル―２―ピリジル）―２―メチル―４―アセ
トキシ―2H―１，２―ベンゾチアジン―３―カ
ルボキサミド１，１―ジオキシド（融点159−162
℃）を得る。純粋な生成物は更に元素分析に加
え、質量分析スペクトル、薄層クロマトグラフイ
ーと赤外吸収スペクトルにより確認した。 元素分析 C18H17N3O5Sとして 計算値：Ｃ：55.80；Ｈ、4.42；Ｎ、10.84 実測値：Ｃ、55.50；Ｈ、4.49；Ｎ、10.95 実施例 ６ 磁気撹拌子、滴下ロート、窒素導入管を付けた
250mlの３首丸底フラスコに3.5g（0.01013モル）
のＮ―（６―メチル―２―ピリジル）―２―メチ
ル―４―ヒドロキシ―2H―１，２―ベンゾチア
ジン―３―カルボキサミド１，１―ジオキシドと
50mlのメチレンクロライドを入れ窒素雰囲気とす
る。撹拌を始め、その有機懸濁液に、1.4ml
（0.0101モル）のトリエチルアミンを加える。黄
色溶液が得られるので氷浴で冷却し、1.4ml
（0.0121モル）のベンゾイルクロライドを10mlの
メチレンクロライドに溶解した溶液を滴下ロート
より徐々に10分以上かけて滴下する。反応混合物
は室温で約64時間（週末を通して）撹拌する。そ
の後反応混合物に50mlの水を加え、酸性の水層を
重炭酸ナトリウムでPH12に調整する。有機層を分
取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。過
し、液を減圧下ほとんど乾固するまで留去する
と黄色ゴム状物を得、それを30mlの酢酸エチルと
スラリー状にする。黄色固体物質がやがて有機溶
液から結晶化するので吸収過により取する。
その物質を少量の酢酸エチルで洗浄すると白色固
体生成物となるので風乾し、最終的に2.09g（46
％）の純粋なＮ―（６―メチル―２―ピリジル）
―２―メチル―４―ベンゾイルオキシ―2H―１，
２―ベンゾチアジン―３―カルボキサミド１，１
―ジオキシド、m.p.162〜164℃、を得る。純粋な
生成物は更に元素分析に加え、質量分析スペクト
ル、薄層クロマトグラフイーと赤外吸収スペクト
ルにより確認した。 元素分析 C23H19N3O5Sとして 計算値：Ｃ、61.45；Ｈ、4.26；Ｎ、9.34 実測値：Ｃ、61.10；Ｈ、4.62；Ｎ、9.30 実施例 ７ 磁気撹拌子、滴下ロート、窒素導入管を付けた
250mlの３首丸底フラスコに、3.0g（0.00868モル）
のＮ―（６―メチル―２―ピリジル）―２―メチ
ル―４―ヒドロキシ―2H―１，２―ベンゾチア
ジン―３―カルボキサミド１，１―ジオキシド、
100mlのメチレンクロライドと1.2ml（0.00868モ
ル）のトリエチルアミンを入れ、窒素雰囲気にす
る。撹拌を始めるとすみやかに黄色溶液となる。
溶液を氷浴で冷却し、0.812ml（0.0104モル）の
メタンスルホニルクロライド（メシルクロライ
ド）を10mlのメチレンクロライドに溶解した溶液
を、滴下ロートより徐々に５分以上かけて、滴下
する。反応混合物（黄色溶液）は室温で約16時間
（終夜）撹拌する。その後反応混合物に30mlの水
を加え、酸性の水層のPHを重炭酸ナトリウムでPH
10に調整する。有機層を分取し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥する。過し、液を減圧下ほとん
ど乾固するまで留去すると黄色ゴム状物を得、そ
れを30mlの酢酸エチルと20分間スラリー状とす
る。淡黄色固体を有機混合物から吸引過により
取して風乾し、最終的に1.57g（44％）の純粋な
Ｎ―（６―メチル―２―ピリジル）―２―メチル
―４―メタンスルホニロキシ―2H―１，２―ベ
ンゾチアジン―３―カルボキサミド１，１―ジオ
キシド、（融点189−191℃）を得る。純粋な生成
物は更に元素分析に加え、質量分析スペクトルと
赤外吸収スペクトルにより確認した。 元素分析 C17H17N3O6S2として 計算値：Ｃ、48.22；Ｈ、4.04；Ｎ、9.92 実測値：Ｃ、48.73；Ｈ、4.11；Ｎ、10.09 実施例 ８ Ｎ―（２―ピリジン）―２―メチル―４―ヒド
ロキシ―2H―１，２―ベンゾチアジン―３―カ
ルボキサミド１，１―ジオキシドおよびＮ―（６
―メチル―２―ピリジル）―４―ヒドロキシ―
2H―１，２―ベンゾチアジン―３―カルボキサ
ミド１，１―ジオキシドの各アシル誘導体を前述
の実施例に記載の方法を使用し、適当な４―ヒド
ロキシ化合物を出発化合物として使用して製造し
た： Ｎ―（２―ピリジル）―２―メチル―４―（ｐ
―トルオイルオキシ）―2H―１，２―ベンゾチ
アジン―３―カルボキサミド１，１―ジオキシ
ド、融点174−175℃； Ｎ―（２―ピリジル）―２―メチル―４―ベン
ゼンスルホニルオキシ―2H―１，２―ベンゾチ
アジン―３―カルボキサミド１，１―ジオキシ
ド、融点180−182℃； Ｎ―（６―メチル―２―ピリジル）―２―メチ
ル―４―（ｐ―トルオイルオキシ）―2H―１，
２―ベンゾチアジン―３―カルボキサミド１，１
―ジオキシド、融点156―158℃； およびＮ―（６―メチル―２―ピリジル）―２
―メチル―４―ベンゼンスルニルオキシ―2H―
１，２―ベンゾチアジン―３―カルボキサミド
１，１―ジオキシド、融点168―170℃。 参考例 １ 軟膏の形状の薬剤組成は、次の成分を下に記す
重量比で後で示す方法により混合する事により製
する： Ｎ―（２―ピリジル）―２―メチル―
４―（ｎ―ブチリロキシ）―2H―１，
２―ベンゾチアジン―３―カルボキサ
ミド１，１―ジオキシド …1.0 レシチン …0.8 ソルビタントリオレエート …0.1 アメルレート P1 …53.0 アメルコール L5002 …35.0 蜜ろう …10.0 1アメルレートＰはアメリカン・コレステロー
ル・プロダクツ社（American Cholesterol
Products、Inc.of Edison、New Jersey）の登
録商標で本質的にラノリンの直鎖、分枝鎖とヒド
ロキシ酸のイソプロピルエステルから成るステロ
ールの乳化−軟化−浸透剤 2アメリコール L500はアメリカン・コレス
テロール・プロダクツ社（American
Cholesterol Products Inc of Edison、New
Jersey）の登録商標で、本質的にラノリンステロ
ールと高級アルコールの分画を多く含む多くのス
テロールの抽出物を濃縮した混合物から成るステ
ロールの乳化−軟化−浸透剤 Ｎ―（２―ピリジル）―２―メチル―４―（ｎ
―ブチリルオキシ）―2H―１，２―ベンゾチア
ジン―３―カルボキサミド１，１―ジオキシド
（本質的に活性成分）を混合する前に、上記の軟
膏基剤のすべての成分（上記の薬剤担体の組み合
わせから本質的に活性な成分を引いたもの）をま
ず90℃以下で一緒に溶解し、徐々に室温（25℃）
に冷却する。続いて乾燥窒素雰囲気下、約50〜60
℃で混合物をあわせ加温、撹拌する。室温まで冷
却後、得られる固形化軟膏は動物への局所投与に
適している事が判明した。この軟膏（本質的活性
成分を1.0％の濃度で含む）を直接犬の皮膚に塗
布すると、誘導されるＮ―（２―ピリジル）―２
―メチル―４―ヒドロキシ―2H―１，２―ベン
ゾチアジン―３―カルボキサミド１，１―ジオキ
シド（プロキシカム）の血中濃度は、投与48時間
後0.11g/mlの高さであり、一方プロキシカム自身
を同じ軟膏基剤に５％の濃度で用いても投与後72
時間の期間その血中濃度は0.05g/mlを越さない。 参考例 ２ 乾燥固体薬剤組成は次の成分を、以下に明記し
た重量の比で一緒に混合する事により製する： Ｎ―（２―ピリジル）―２―メチル―４
―（ｎ―ブチリルオキシ）―2H―１，
２―ベンゾチアジン―３―カルボキサミ
ド１，１―ジオキシド …50 クエン酸ナトリウム …25 アルジン酸 …10 ポリビニルピロリドン …10 ステアリン酸マグネシウム …５ 乾燥組成分を充分に混合した後、その混合物か
ら錠剤を作る、各錠の大きさは活性成分を100mg
含有するようにする。同じ方法で単に適当量のＮ
―（２―ピリジル）―２―メチル―４―アシルオ
キシ―2H―１，２―ベンゾチアジン―３―カル
ボキサミド１，１―ジオキシド誘導体を各々の場
合にあわせて用い、５、10、25、50mgの活性成分
を含む錠剤を製する。 参考例 ３ 乾燥固体薬剤組成は次の成分を以下に明記した
重量比で一緒に混合する事により製する： Ｎ―（２―ピリジル）―２―メチル―４
―メタンスルホニルオキシ―2H―１，
２―ベンゾチアジン―３―カルボキサミ
ド１，１―ジオキシド …50 炭酸カルシウム …20 ポリエチレングリコール、平均分子量4000 …30 上記の乾燥固体混合物を充分にかき回し、完全
に均一な粉末生成物とする。各々のカプセルに
250mgの活性成分を含有させるのに充分な量の粉
末を各々の場合に用い、上記薬剤組成分を含む、
やわらかで強力性があり、固く詰まつたゼラチン
カプセルを製する。 参考例 ４ Ｎ―（２―ピリジル）―２―メチル―４―アセ
トキシ―2H―１，２―ベンゾチアジン―３―カ
ルボキサミド１，１―ジオキシドを含む水性プロ
ピレングリコール溶液は、その化合物を、プロピ
レングリコール―水（１：３重量比）に温和に加
熱して溶解させる事により製する。用いる化合物
の量は最終溶液がml当り５mgの活性成分を含むよ
うに製する。室温まで冷却後、Seitzフイルター
を通して滅菌する、このようにして得られた滅菌
水性プロピレングリコール溶液は動物への筋肉内
投与に適している。 薬理試験例 Ｎ―（２―ピリジル）―２―メチル―４―ヒド
ロキシ―2H―１，２―ベンゾチアジン―３―カ
ルボキサミド１，１―ジオキシドおよびＮ―（６
―メチル―２―ピリジル）―２―メチル―４―ヒ
ドロキシ―2H―１，２―ベンゾチアジン―３―
カルボキシド１，１―ジオキシドの各々のアシル
誘導体の抗炎症活性をラツトで試験した。プロシ
ーデイング・オブ・ザ．ソサイエテイ・フオー・
エクスペリメンタル・ソサイエテイー・エンド・
メデイシン（Proceedings of the Society for
Experimental Society and Medicine）、
Vol.111、p544（1962）においてC.A.Winterらに
よつて初めて報告された方法に従い、標準的なカ
ラゲニン誘導ラツト後肢浮腫試験を行つた。下表
の化合物を下記レベルの投与量で経口投与し、得
られた結果は各試験化合物によつて得られた浮腫
形成抑制％（媒体のみ投与した対照との比較）と
して報告された。 【表】
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式； の化合物。（式中、Ｒは、炭素数２〜９のアルカ
ノイル、ベンゾイル、トルオイル、低級アルカン
スルホニル、ベンゼンスルホニルから成る群から
選ばれ、R1は水素又はメチルである）。 ２ Ｒがアルカノイル、R1は水素又はメチルで
ある特許請求の範囲第１項の化合物。 ３ Ｒがベンゾイル、R1が水素又はメチルであ
る特許請求の範囲第１項の化合物。 ４ Ｒが低級アルカンスルホニル、R1が水素又
はメチルである特許請求の範囲第１項の化合物。 ５ Ｎ―（２―ピリジル）―２―メチル―４―ア
セトキシ―2H―１，２―ベンゾチアジン―３―
カルボキサミド１，１―ジオキシドである特許請
求の範囲第１項の化合物。 ６ Ｎ―（２―ピリジル）―２―メチル―４―
（ｎ―ブチリルオキシ）―2H―１，２―ベンゾチ
アジン―３―カルボキサミド１，１―ジオキシド
である特許請求の範囲第１項の化合物。 ７ Ｎ―（６―メチル―２―ピリジル）―２―メ
チル―４―アセトキシ―2H―１，２―ベンゾチ
アジン―３―カルボキサミド１，１―ジオキシド
である特許請求の範囲第１項の化合物。 ８ Ｎ―（２―ピリジル）―２―メチル―４―メ
タンスルホニルオキシ―2H―１，２―ベンゾチ
アジン―３―カルボキサミド１，１―ジオキシド
である特許請求の範囲第１項の化合物。 ９ Ｎ―（６―メチル―２―ピリジル）―２―メ
チル―４―メタンスルホニルオキシ―2H―１，
２―ベンゾチアジン―３―カルボキサミド１，１
―ジオキシドである特許請求の範囲第１項の化合
物。
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