JPH09194482A - ピリド−縮合したチエニル−およびフラニル−オキサゾリジノン類 - Google Patents

ピリド−縮合したチエニル−およびフラニル−オキサゾリジノン類

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JPH09194482A
JPH09194482A JP9017559A JP1755997A JPH09194482A JP H09194482 A JPH09194482 A JP H09194482A JP 9017559 A JP9017559 A JP 9017559A JP 1755997 A JP1755997 A JP 1755997A JP H09194482 A JPH09194482 A JP H09194482A
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linear
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JP9017559A
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Bernd Dr Riedl
ベルント・リートル
Dieter Haebich
デイーター・ヘビヒ
Andreas Stolle
アンドレアス・シユトーレ
Martin Ruppelt
マルテイン・ルツペルト
Stephan Bartel
シユテフアン・バルテル
Walter Dr Guarnieri
ワルテル・グアルニーリ
Rainer Endermann
ライナー・エンデルマン
Hein-Peter Kroll
ハイン−ペーター・クロル
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
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  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

(57)【要約】 【課題】 抗バクテリア剤とし有用なピリド−縮合した
チエニル−およびフラニル−オキサゾリジノン類を提供
する。 【解決手段】 純粋な立体異性体としてのまたは立体異
性体混合物としての、一般式（Ｉ） 【化１】 ［式中、Ａは酸素もしくは硫黄原子またはＳＯ2基を表
し；Ｄ、Ｅ、ＧおよびＬは同一もしくは相異なりそして
これらの置換基の少なくとも１つは窒素原子を表しそし
て他のものは式−ＣＲ2の基を表し；Ｒ1はアジド、ヒド
ロキシルまたは式−ＯＲ10、Ｏ−ＳＯ2Ｒ11もしくは−
ＮＲ12Ｒ13の基を表す］の化合物。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は新規なピリド−縮合したチエニル
−およびフラニル−オキサゾリジノン類、それらの製造
方法および薬剤としての、特に抗バクテリア薬剤として
のそれらの使用に関する。
【０００２】抗バクテリア活性を有するＮ−アリールオ
キサゾリジノン類は、例えば、公報ＥＰ ３１１ ０９０
に開示されている。３−(窒素−置換された)フェニル−
５−ベータ−アミドメチルオキサゾリジン−２−オン類
はさらにＥＰ ６０９ ９０５Ａ１に開示されている。
【０００３】さらに、モノアミンオキシダーゼ−抑制活
性を有するオキサゾリジノン誘導体はＷＯ ９３ ０８
１７９ Ａに公表されており、そして付着受容器拮抗物
質としての活性を有するオキサゾリジノン誘導体はＥＰ
６４５ ３７６に公表されている。
【０００４】本発明は一般式（Ｉ）
【０００５】
【化１３】
【０００６】［式中、Ａは酸素もしくは硫黄原子または
ＳＯ2基を表し、そしてＤ、Ｅ、ＧおよびＬは同一もし
くは相異なりそしてこれらの置換基の少なくとも１つは
窒素原子を表しそして他のものは式−ＣＲ2の基を表
し、ここでＲ2は水素、シアノ、ニトロ、カルボキシ
ル、各々炭素数が７までの直鎖状もしくは分枝鎖状のア
ルキル、アシルもしくはアルコキシ、ハロゲンまたは式
−ＮＲ3Ｒ4、−ＣＯ−ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ7−ＣＯ−Ｒ8も
しくは−Ｓ(Ｏ)aＲ9の基を示し、ここでＲ3、Ｒ4、
Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は同一もしくは相異なりそして
水素、フェニルまたは炭素数６までの直鎖状もしくは分
枝鎖状のアルキルを示し、ａは数０、１または２を示
し、Ｒ9はフェニルまたは炭素数４までの直鎖状もしく
は分枝鎖状のアルキルを示し、Ｒ1はアジド、ヒドロキ
シルまたは式−ＯＲ10、Ｏ−ＳＯ2Ｒ11もしくは−ＮＲ
12Ｒ13の基を表し、ここでＲ10は炭素数８までの直鎖状
もしくは分枝鎖状のアシルまたはヒドロキシル保護基を
示し、Ｒ11は炭素数４までの直鎖状もしくは分枝鎖状の
アルキルまたは場合により炭素数４までの直鎖状もしく
は分枝鎖状のアルキルにより置換されていてもよいフェ
ニルを示し、Ｒ12およびＲ13は同一もしくは相異なりそ
して炭素数３〜６のシクロアルキル、水素、フェニルま
たは各々炭素数が８までの直鎖状もしくは分枝鎖状のア
ルキルもしくはアルコキシまたはアミノ保護基を示す
か、或いはＲ12またはＲ13が式−ＣＯ−Ｒ14、−ＣＳ−
Ｒ14′、Ｐ(Ｏ)(ＯＲ15)(ＯＲ16)または−ＳＯ2−Ｒ17
の基を示し、ここでＲ14およびＲ14′は同一もしくは相
異なりそして炭素数３〜６のシクロアルキル、トリフル
オロメチル、炭素数８までの直鎖状もしくは分枝鎖状の
アルコキシ、フェニル、ベンジルオキシまたは水素を示
すか、或いはＲ14およびＲ14′は炭素数８までの直鎖状
もしくは分枝鎖状のアルキルを示し、それは場合により
シアノ、ハロゲンまたはトリフルオロメチルにより置換
されていてもよく、或いは各々炭素数が６までの直鎖状
もしくは分枝鎖状のチオアルキルまたはアシルを示す
か、或いは式−ＮＲ18Ｒ19の基を示し、ここでＲ18およ
びＲ19は同一もしくは相異なりそして水素、フェニルま
たは炭素数６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル
を示すか、或いは群Ｓ、Ｎおよび／またはＯからの３個
までのヘテロ原子を有する５−員の芳香族複素環を示
し、Ｒ15およびＲ16は同一もしくは相異なりそして水素
または炭素数４までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキ
ルを示し、Ｒ17は炭素数４までの直鎖状もしくは分枝鎖
状のアルキルまたはフェニルを示す］のピリド−縮合し
たチエニル−およびフラニル−オキサゾリジノン類およ
びそれらの塩に関する。
【０００７】ピリド−縮合したチエニル−およびフラニ
ル−オキサゾリジノン類の生理学的に許容可能な塩は、
本発明に従う物質と鉱酸、カルボン酸またはスルホン酸
との塩であることができる。特に好適な塩は、例えば、
塩酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸、メタンスルホン酸、エ
タンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホ
ン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、
乳酸、酒石酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸または
安息香酸とのものである。
【０００８】挙げられる塩はさらに一般的な塩基との
塩、例えば、アルカリ金属塩（例えばナトリウムもしく
はカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えばカルシウ
ムもしくはマグネシウム塩）或いはアンモニアまたは有
機アミン、例えばジエチルアミン、トリエチルアミン、
エチルジイソプロピルアミン、プロカイン、ジベンジル
アミン、Ｎ−メチルモルホリン、ジヒドロアビエチルア
ミン、１−エフェナミンもしくはメチル−ピペリジン、
から誘導されるアンモニウム塩である。
【０００９】Ｃ1−Ｃ4-アルキルハライド、特にＣ1−Ｃ
4-アルキルアイオダイドとの反応生成物もさらに塩とし
て機能することができる。
【００１０】上記の定義の概念でのヒドロキシル保護基
は一般的には下記の群からの保護基を表す：トリメチル
シリル、トリイソプロピルシリル、ｔｅｒｔ−ブチル−
ジメチルシリル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニ
ル、２−ニトロベンジル、４−ニトロベンジル、ｔｅｒ
ｔ−ブチルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニ
ル、４−メトキシベンジル、４−メトキシベンジルオキ
シカルボニル、テトラヒドロピラニル、ホルミル、アセ
チル、トリクロロアセチル、２,２,２−トリクロロエト
キシカルボニル、メトキシエトキシメチル、[２−(トリ
メチルシリル)エトキシ]メチル、ベンゾイル、４−メチ
ルベンゾイル、４−ニトロベンゾイル、４−フルオロベ
ンゾイル、４−クロロベンゾイルまたは４−メトキシベ
ンゾイル。アセチル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
およびテトラヒドロピラニルが好適である。
【００１１】本発明の概念でのアミノ保護基はペプチド
化学において使用される一般的なアミノ保護基である。
【００１２】これらには好適には下記のものが包含され
る：ベンジルオキシカルボニル、２,４−ジメトキシベ
ンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシ
カルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニ
ル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、アリルオキシカル
ボニル、フタロイル、２,２,２−トリクロロエトキシカ
ルボニル、フルオレニル−９−メトキシカルボニル、ホ
ルミル、アセチル、２−クロロアセチル、２,２,２−ト
リフルオロアセチル、２,２,２−トリクロロアセチル、
ベンゾイル、４−クロロベンゾイル、４−ブロモベンゾ
イル、４−ニトロベンゾイル、フタルイミド、イソバレ
ロイルまたはベンジルオキシメチレン、４−ニトロベン
ジル、２,４−ジニトロベンジル、４−ニトロフェニ
ル、４−メトキシフェニルまたはトリフェニルメチル。
【００１３】本発明に従う化合物は像および鏡像として
行動する（鏡像異性体）または像および鏡像として行動
しない（ジアステレオマー）立体異性体形で存在するこ
とができる。本発明は鏡像異性体もしくはジアステレオ
マーまたはそれらの各々の混合物の両者に関する。ジア
ステレオマーと同様に、ラセミ形を既知の方法で立体異
性体的に均一な成分に分離することができる。
【００１４】一般式（Ｉ）の好適な化合物は、Ａが酸素
もしくは硫黄原子またはＳＯ2基を表し、そしてＤ、
Ｅ、ＧおよびＬが同一もしくは相異なりそしてこれらの
置換基の少なくとも１つは窒素原子を表しそして他のも
のは式−ＣＲ2の基を表し、ここでＲ2が水素、炭素数６
までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、弗素、塩素
または臭素を示し、Ｒ1がアジド、ヒドロキシルまたは
式−ＯＲ10、Ｏ−ＳＯ2Ｒ11もしくは−ＮＲ12Ｒ13の基
を表し、ここでＲ10が炭素数６までの直鎖状もしくは分
枝鎖状のアシルまたはベンジルを示し、Ｒ11が炭素数３
までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、フェニルま
たはトリルを示し、Ｒ12およびＲ13が同一もしくは相異
なりそしてシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘ
キシル、水素、フェニルまたは各々炭素数が６までの直
鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルもしくはアルコキシ、
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルまたはベンジルオキシカ
ルボニルを示すか、或いはＲ12またはＲ13が式−ＣＯ−
Ｒ14、−ＣＳ−Ｒ14′、Ｐ(Ｏ)(ＯＲ15)(ＯＲ16)または
−ＳＯ2−Ｒ17の基を示し、ここでＲ14およびＲ14′が
同一もしくは相異なりそしてシクロプロピル、シクロブ
チル、シクロペンチル、シクロヘキシル、トリフルオロ
メチル、または炭素数６までの直鎖状もしくは分枝鎖状
のアルコキシ、フェニル、ベンジルオキシまたは水素を
示すか、或いはＲ14およびＲ14′が炭素数６までの直鎖
状もしくは分枝鎖状のアルキルを示し、それは場合によ
りシアノ、弗素、塩素、臭素またはトリフルオロメチル
により置換されていてもよく、或いは各々炭素数が５ま
での直鎖状もしくは分枝鎖状のチオアルキルまたはアシ
ルを示すか、或いは式−ＮＲ18Ｒ19の基を示し、ここで
Ｒ18およびＲ19が同一もしくは相異なりそして水素、フ
ェニルまたは炭素数４までの直鎖状もしくは分枝鎖状の
アルキル、或いはイソキサゾリル、フリル、チエニル、
ピリル、オキサゾリルまたはイミダゾリルを示し、Ｒ15
およびＲ16が同一もしくは相異なりそして水素または炭
素数３までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを示
し、Ｒ17が炭素数３までの直鎖状もしくは分枝鎖状のア
ルキルまたはフェニルを示すものおよびそれらの塩であ
る。
【００１５】一般式（Ｉ）の特に好適な化合物は、Ａが
酸素もしくは硫黄原子またはＳＯ2基を表し、そして
Ｄ、Ｅ、ＧおよびＬが同一もしくは相異なりそしてこれ
らの置換基の少なくとも１つは窒素原子を表しそして他
のものは式−ＣＲ2の基を表し、ここでＲ2が水素、炭素
数３までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルまたは弗
素を示し、Ｒ1がアジド、ヒドロキシルまたは式−ＯＲ
10、Ｏ−ＳＯ2Ｒ11もしくは−ＮＲ12Ｒ13の基を表し、
ここでＲ10が炭素数５までの直鎖状もしくは分枝鎖状の
アシルまたはベンジルを示し、Ｒ11がメチル、エチル、
フェニルまたはトリルを示し、Ｒ12およびＲ13が同一も
しくは相異なりそしてシクロプロピル、シクロペンチ
ル、シクロヘキシル、水素、フェニルまたは各々炭素数
が５までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルもしくは
アルコキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルまたはベン
ジルオキシカルボニルを示すか、或いはＲ12またはＲ13
が式−ＣＯ−Ｒ14、−ＣＳ−Ｒ14′、Ｐ(Ｏ)(ＯＲ15)
(ＯＲ16)または−ＳＯ2−Ｒ17の基を示し、ここでＲ14
およびＲ14′が同一もしくは相異なりそしてシクロプロ
ピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシ
ル、トリフルオロエチル、または炭素数５までの直鎖状
もしくは分枝鎖状のアルコキシ、フェニル、ベンジルオ
キシまたは水素を示すか、或いはＲ14およびＲ14′が炭
素数５までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを示
し、それは場合によりシアノ、弗素、塩素、臭素または
トリフルオロメチルにより置換されていてもよく、或い
は各々炭素数が４までの直鎖状もしくは分枝鎖状のチオ
アルキルまたはアシルを示すか、或いは式−ＮＲ18Ｒ19
の基を示し、ここでＲ18およびＲ19が同一もしくは相異
なりそして水素、フェニルまたは炭素数３までの直鎖状
もしくは分枝鎖状のアルキル、或いはイソキサゾリル、
フリル、オキサゾリルまたはイミダゾリルを示し、Ｒ15
およびＲ16が同一もしくは相異なりそして水素、メチル
またはエチルを示し、Ｒ17がメチルまたはフェニルを示
すものおよびそれらの塩である。
【００１６】一般式（Ｉ）の非常に特に好適な化合物
は、オキサゾリジノン基が５−員環複素環と位置２で結
合されているものである。
【００１７】［Ａ］一般式（II）または（III）
【００１８】
【化１４】
【００１９】［式中、Ａ、Ｄ、Ｅ、ＧおよびＬは上記の
意味を有する］の化合物を不活性溶媒中で、適宜塩基の
存在下に、臭化リチウム／(Ｃ4Ｈ9)3Ｐ(Ｏ)および一般
式（IV）
【００２０】
【化１５】
【００２１】［式中、ＱはＣ1−Ｃ6-アシルオキシを表
す］のエポキシド類と反応させ、そしてＲ1＝ＯＨの場
合ヒドロキシル官能基を典型的なエステル加水分解によ
りまたは典型的なエステル交換により遊離させるか、或
いは［Ｂ］一般式（Ｖ）
【００２２】
【化１６】
【００２３】［式中、Ａ、Ｄ、Ｅ、ＧおよびＬは上記の
意味を有し、そしてＸは典型的な保護基を表す］の化合
物を不活性溶媒中でそして塩基の存在下に一般式（IV）
のエポキシド類と反応させるか、或いは［Ｃ］Ｒ1＝Ｏ
Ｈの場合、一般式（III）の化合物を最初にアルコール
中で窒素の除去により一般式（Ｖａ）
【００２４】
【化１７】
【００２５】［式中、Ａ、Ｄ、Ｅ、ＧおよびＬは上記の
意味を有し、そしてＹは直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ2
−Ｃ6-アルキルを表す］の化合物に転化し、そしてそれ
らを第二段階で不活性溶媒中でそして塩基の存在下に
［Ａ］に記載された一般式（IV）のエポキシド類と反応
させるか、或いは［Ｄ］一般式（VI）
【００２６】
【化１８】
【００２７】［式中、Ａ、Ｄ、Ｅ、ＧおよびＬは上記の
意味を有する］の化合物を酸および炭酸ジエチルと直接
反応させるか、または一般式（VI）の化合物と酸との反
応により一般式（VII）
【００２８】
【化１９】
【００２９】［式中、Ａ、Ｄ、Ｅ、ＧおよびＬは上記の
意味を有する］の化合物を最初に製造し、そして次に不
活性溶媒中で助剤の存在下に環化するか、或いは［Ｅ］
一般式（Ｉａ）
【００３０】
【化２０】
【００３１】［式中、Ａ、Ｄ、Ｅ、ＧおよびＬは上記の
意味を有する］の化合物を最初に、不活性溶媒中でそし
て塩基の存在下に、場合により適当に置換されていても
よい塩化(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル−またはフェニルスルホ
ニルとの反応により対応する一般式（Ｉｂ）
【００３２】
【化２１】
【００３３】［式中、Ａ、Ｄ、Ｅ、ＧおよびＬは上記の
意味を有し、そしてＲ11は上記の意味を有する］の化合
物に転化し、次に不活性溶媒中でナトリウムアジドを使
用して一般式（Ｉｃ）
【００３４】
【化２２】
【００３５】［式中、Ａ、Ｄ、Ｅ、ＧおよびＬは上記の
意味を有する］のアジド類を製造し、これらを別の段階
で不活性溶媒中の(Ｃ1−Ｃ4−Ｏ)3−ＰまたはＰＰｈ3お
よび酸との反応により一般式（Ｉｄ）
【００３６】
【化２３】
【００３７】［式中、Ａ、Ｄ、Ｅ、ＧおよびＬは上記の
意味を有する］のアミン類に転化し、そして不活性溶媒
中で無水酢酸または一般式（VIII） Ｒ20−ＣＯ−Ｒ14 （VIII） ［式中、Ｒ14は上記の意味を有し、そしてＲ20はハロゲ
ンまたは基−ＯＣＯＲ14を表す］の他のアシル化剤との
反応により一般式（Ｉｅ）
【００３８】
【化２４】
【００３９】［式中、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、ＬおよびＲ14は
上記の意味を有する］の化合物を製造し、そしてＲ1＝
ＮＲ12−ＣＳ−Ｒ14′の場合、一般式（Ｉｄ）の化合物
をジチオカルボン酸エチルおよびトリエチルアミンと反
応させ、そしてＲ1＝ＮＲ12−ＣＳ−ＮＲ18Ｒ19の場
合、チオイソシアナート類と反応させ、そしてＳ−オキ
シド類の場合には、酸化を一般的方法に従い行い、そし
て適宜、すでに存在している別の置換基または官能基を
一般的な方法、例えば、アルキル化、レドックス反応、
置換反応および／もしくは加水分解または保護基の導入
および減成、に従い導入しまたは誘導体化し、そして適
宜、立体異性体を一般的方法に従い分離することを特徴
とする、本発明に従う一般式（Ｉ）の化合物の製造方法
も見いだされた。
【００４０】本発明に従う方法の変法は以下の反応式に
より例えば説明することができる。
【００４１】
【化２５】
【００４２】
【化２６】
【００４３】
【化２７】
【００４４】
【化２８】
【００４５】
【化２９】
【００４６】個々の工程段階によるが、適当な溶媒は反
応条件下で変化しない一般的な溶媒である。これらには
好適にはアルコール類、例えばメタノール、エタノー
ル、プロパノールもしくはイソプロパノール、またはエ
ーテル類、例えばジエチルエーテル、ジオキサン、１,
２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、グリコー
ルジメチルエーテルもしくはｔｅｒｔ−ブチルメチルエ
ーテル、またはケトン類、例えばアセトンもしくはブタ
ノン、またはアミド類、例えばジメチルホルムアミドも
しくはヘキサメチル−ホスホルアミド、または炭化水素
類、例えばヘキサン、ベンゼン、ジクロロベンゼン、キ
シレンもしくはトルエン、またはジメチルスルホキシ
ド、アセトニトリル、酢酸エチル、またはハロ炭化水素
類、例えば塩化メチレン、クロロホルムもしくは四塩化
炭素、またはピリジン、ピコリンもしくはＮ−メチルピ
ペリジンが包含される。上記の溶媒の混合物を使用する
こともできる。
【００４７】個々の工程段階によるが、適当な塩基は一
般的な無機または有機塩基である。これらには好適には
アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウムもしく
はカリウム、またはアルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸ナ
トリウムもしくはカリウム、またはアルカリ金属アルコ
キシド類、例えばナトリウムもしくはカリウムメトキシ
ド、またはナトリウムもしくはカリウムエトキシド、ま
たは有機アミン類、例えばエチルジイソプロピルアミ
ン、トリエチルアミン、ピコリン、ピリジン類もしくは
Ｎ−メチルピペリジン、またはアミド類、例えばナトリ
ウムアミドもしくはリチウムジイソプロピルアミド、ま
たはリチウムＮ−シリルアルキルアミド類、例えばリチ
ウムＮ−(ビス)トリフェニルシリルアミドまたはリチウ
ムアルキル類、例えばｎ−ブチルリチウムが包含され
る。
【００４８】塩基は、１モルの一般式（II）、（II
I）、（IV）および（Ｖａ）の化合物を基にして、１モ
ル〜１０モル、好適には１モル〜３モルの量で使用され
る。
【００４９】全ての反応は一般的には常圧、高められた
または減じられた圧力（例えば０.５〜５バール）で実
施される。一般的には、反応は常圧で実施される。
【００５０】方法［Ａ］は好適にはキシレンまたはジク
ロロベンゼン中で、適宜トリエチルアミンの存在下で、
還流下で実施される。
【００５１】塩基で触媒作用を受けるエステル交換は上
記のアルコール類の１種、好適にはメタノールを使用し
て、−１０℃〜＋４０℃の温度範囲で、好適には室温
で、実施される。
【００５２】適当な塩基は一般的には炭酸水素ナトリウ
ム、ナトリウムメトキシド、ヒドラジン水和物、炭酸カ
リウムまたは炭酸セシウムである。炭酸セシウムが好適
である。
【００５３】方法［Ｂ］は上記のエーテル類の１種中
で、リチウムアルキル化合物またはリチウムＮ−シリル
アミド類、例えばｎ−ブチルリチウム、リチウムジイソ
プロピルアミドまたはリチウムビストリメチルシリルア
ミドを使用して、好適にはテトラヒドロフランおよびリ
チウムビス−トリメチルシリルアミドまたはｎ−ブチル
リチウム中で、−１００℃〜＋２０℃の、好適には−７
５℃〜−４０℃の温度範囲で実施される。
【００５４】方法［Ｃ］に関しては、その後の環化がテ
トラヒドロフランである場合に第１段階に適するアルコ
ール類は好適には上記のものである。
【００５５】環化に適する塩基は好適には上記のリチウ
ムＮ−シリルアルキル化合物またはｎ−ブチルリチウム
である。ｎ−ブチルリチウムが特に好適である。
【００５６】第１反応段階は適当なアルコールの沸点に
おいて実施されそして環化は−７０℃〜室温の温度範囲
で実施される。
【００５７】環化［Ｄ］は助剤の存在下でおよび／また
は酸の存在下で実施される。
【００５８】適当な酸は一般的には無機酸、例えば、塩
酸もしくは硫酸、または炭素数１−６の場合により弗
素、塩素および／もしくは臭素により置換されていても
よい有機カルボン酸、例えば酢酸、トリフルオロ酢酸、
トリクロロ酢酸もしくはプロピオン酸、またはＣ1−Ｃ4
-アルキル基もしくはアリール基を有するスルホン酸、
例えばメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼン
スルホン酸もしくはトルエンスルホン酸である。塩酸が
特に好適である。
【００５９】酸は１モルの一般式（VI）の化合物に関し
て１モル〜１０モル、好適には１モル〜２モルの量で使
用される。
【００６０】適当な助剤は一般的な試薬、例えばホスゲ
ン、カルボニルジイミダゾールまたは炭酸ジエチルもし
くはクロロ蟻酸トリクロロメチルである。カルボニルジ
イミダゾール、炭酸ジエチルおよびクロロ蟻酸トリクロ
ロメチルが好適である。
【００６１】適当な溶媒は上記のハロゲノ炭化水素類で
ある。塩化メチレンが好適である。
【００６２】環化は一般的には−２０℃〜１００℃の温
度範囲で、好適には−２０℃〜室温において実施され
る。
【００６３】アシル化［Ｅ］は一般的には上記のエーテ
ル類またはハロゲノ炭化水素類の１種中で、好適にはテ
トラヒドロフランまたは塩化メチレン中で、−３０℃〜
５０℃の、好適には−１０℃〜室温の、温度範囲で実施
される。
【００６４】還元は一般的には水素化物を使用して不活
性溶媒中でまたはボラン類、ジボラン類もしくはそれら
の複合化合物を使用して実施される。
【００６５】還元は一般的には水素により水中でまたは
不活性有機溶媒、例えばアルコール類、エーテル類もし
くはハロゲノ炭化水素類、またはそれらの混合物の中
で、触媒、例えばラネーニッケル、パラジウム、獣炭上
のパラジウムもしくは白金を用いて、或いは水素化物ま
たはボラン類を使用して不活性溶媒中で、適宜触媒の存
在下で、実施することができる。
【００６６】還元は好適には水素化物、例えば複合ホウ
水素化物または水素化アルミニウム類、およびボラン類
を使用して実施される。ホウ水素化ナトリウム、ホウ水
素化リチウム、シアノホウ水素化ナトリウム、水素化ア
ルミニウムリチウム、水素化ビス−(２−メトキシエト
キシ)−アルミニウムナトリウムまたはボラン−テトラ
ヒドロフランがここでは特に好適に使用される。
【００６７】アジドの還元［Ｅ］は(ＣＨ3Ｏ)3Ｐおよび
塩酸を使用して実施される。
【００６８】還元は一般的には−５０℃〜溶媒の各々の
沸点、好適には−２０℃〜＋９０℃の温度範囲で実施さ
れる。
【００６９】この概念で適する溶媒は反応条件下で変化
しない全ての不活性有機溶媒である。これらには好適に
はアルコール類、例えばメタノール、エタノール、プロ
パノールもしくはイソプロパノール、またはエーテル
類、例えばジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒド
ロフラン、グリコールジメチルエーテルもしくはジエチ
レングリコールジメチルエーテル、またはアミド類、例
えばヘキサメチルホスホルアミドもしくはジメチルホル
ムアミド、または酢酸が包含される。上記の溶媒の混合
物を使用することもできる。
【００７０】ヒドロキシル保護基は一般的には普遍的な
方法に従い、例えば上記の不活性溶媒中での触媒の存在
下における水素気体を使用するベンジルエーテル類の水
素化分解により除去される。
【００７１】アミノ保護基も一般的には普遍的な方法に
より除去され、すなわちＢｏｃは好適には塩酸を使用し
てジオキサン中で、Ｆｍｏｃはピペリジンを使用して、
そしてＺはＨＢｒ／ＨＯＡｃを使用してまたは水素化分
解により除去される。
【００７２】レドックス反応、還元的アミノ化、エステ
ル交換およびＮ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）また
はＮ−クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）を使用するメチ
ル基のハロゲン化が好適に挙げられ、それらは以下で例
として説明される。
【００７３】アルキル化用に適する溶媒は反応条件下で
変化しない一般的な有機溶媒である。これらには好適に
はエーテル類、例えばジエチルエーテル、ジオキサン、
テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテル、ま
たは炭化水素類、例えばベンゼン、トルエン、キシレ
ン、ヘキサン、シクロヘキサンもしくは石油画分、また
はハロゲノ炭化水素類、例えばジクロロメタン、トリク
ロロメタン、テトラクロロメタン、ジクロロエチレン、
トリクロロエチレンもしくはクロロベンゼン、または酢
酸エチル、またはトリエチルアミン、ピリジン、ジメチ
ルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、アセトニトリ
ル、アセトンまたはニトロメタンが包含される。上記の
溶媒の混合物を使用することもできる。ジクロロメタ
ン、ジメチルスルホキシドおよびジメチルホルムアミド
が好適である。
【００７４】アルキル化は上記の溶媒中で０℃〜＋１５
０℃の温度において、好適には室温〜＋１００℃におい
て、常圧で除去される。
【００７５】アミド化およびスルホアミド化は一般的に
は不活性溶媒中で塩基および脱水剤の存在下で実施され
る。
【００７６】この概念で適する溶媒は反応条件下で変化
しない不活性有機溶媒である。これらにはハロゲノ炭化
水素類、例えばジクロロメタン、トリクロロメタン、テ
トラクロロメタン、１,２−ジクロロエタン、トリクロ
ロエタン、テトラクロロエタン、１,２−ジクロロエチ
レンもしくはトリクロロエチレン、炭化水素類、例えば
ベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキ
サンもしくは石油画分、ニトロメタン、ジメチルホルム
アミド、アセトニトリルまたはテトラヒドロフランが包
含される。溶媒の混合物を使用することもできる。ジク
ロロメタンおよびテトラヒドロフランが特に好適であ
る。
【００７７】アミド化およびスルホアミド化用に適する
塩基は一般的な塩基性化合物である。これらにはアルカ
リ金属およびアルカリ土類金属水酸化物、例えば水酸化
リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムもしくは
水酸化バリウム、アルカリ金属水素化物、例えば水素化
ナトリウム、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属炭
酸塩、例えば炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウム、ま
たはアルカリ金属アルコキシド類、例えば、ナトリウム
メトキシドもしくはエトキシド、カリウムメトキシドも
しくはエトキシドまたはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシ
ド、或いは有機アミン類、例えば水酸化ベンジルトリメ
チルアンモニウム、水酸化テトラブチルアンモニウム、
ピリジン、トリエチルアミンまたはＮ−メチルピペリジ
ンが包含される。
【００７８】アミド化およびスルホアミド化は一般的に
は０℃〜１５０℃、好適には２５℃〜４０℃の温度範囲
で実施される。
【００７９】アミド化およびスルホアミド化は一般的に
は常圧で実施される。しかしながら、この工程を減じら
れた圧力および高められた圧力（例えば０.５〜５バー
ルの範囲内）で実施することもできる。
【００８０】アミド化およびスルホアミド化を実施する
時には、塩基は一般的には１モルの各々のカルボン酸に
関して１〜３モル、好適には１〜１.５モルの量で使用
される。
【００８１】適当な脱水試薬はカルボジイミド類、例え
ば、ジイソプロピルカルボジイミド、ジシクロヘキシル
カルボジイミドもしくはＮ−(３−ジメチルアミノプロ
ピル)−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩またはカル
ボニル化合物、例えばカルボニルジイミダゾールまたは
１,２−オキサゾリウム化合物、例えば２−エチル−５
−フェニル−１,２−オキサゾリウム−３−スルホネー
トまたは無水プロパンホスホン酸またはクロロ蟻酸イソ
ブチルまたはヘキサフルオロ燐酸ベンゾトリアゾリルオ
キシ−トリス−(ジメチルアミノ)−ホスホニウムまたは
アミドリン酸ジフェニルまたは塩化メタンスルホニルで
あり、適宜例えばトリエチルアミンまたはＮ−エチルモ
ルホリンまたはＮ−メチルピペリジンまたは４−ジメチ
ルアミノピリジンの如き塩基の存在下であってもよい。
【００８２】加水分解に適する塩基は一般的な無機塩基
である。これらには好適にはアルカリ金属水酸化物また
はアルカリ土類金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウムもしくは水酸化バリウム、またはア
ルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸ナトリウムもしくはカリ
ウムまたは炭酸水素ナトリウムが包含される。水酸化ナ
トリウムおよび水酸化カリウムが特に好適に使用され
る。
【００８３】加水分解に適する溶媒は水または加水分解
用に一般的な有機溶媒である。これらには好適にはアル
コール類、例えばメタノール、エタノール、プロパノー
ル、イソプロパノールもしくはブタノール、またはエー
テル類、例えばテトラヒドロフランもしくはジオキサ
ン、またはジメチルホルムアミドもしくはジメチルスル
ホキシドが包含される。アルコール類、例えばメタノー
ル、エタノール、プロパノールまたはイソプロパノール
が特に好適に使用される。上記の溶媒の混合物を使用す
ることもできる。
【００８４】加水分解は一般的には０℃〜＋１００℃
の、好適には＋２０℃〜＋８０℃の、温度範囲で実施さ
れる。
【００８５】一般的には、加水分解は常圧で実施され
る。しかしながら、減じられた圧力または高められた圧
力（例えば０.５〜５バール）で行うこともできる。
【００８６】加水分解を実施する時には、塩基は一般的
には１モルのエステルに関して１〜３モル、好適には１
〜１.５モルの量で使用される。モル量の反応物が特に
好適に使用される。
【００８７】エステル化は一般的には適当なアルコール
類を使用して酸、好適には硫酸、の存在下で、０℃〜１
５０℃の、好適には５０℃〜１００℃の温度範囲でそし
て常圧で実施される。
【００８８】一般式（IV）および（VIII）の化合物は既
知であるかまたは一般的な方法により製造することがで
きる。
【００８９】一般式（VII）の化合物は主として新規で
ありそして例えば上記の如くして製造することができ
る。
【００９０】一般式（II）の化合物はある場合には既知
であるかまたは新規でありそして例えば適当なアミン類
を上記の溶媒の１種、好適にはキシレン、中で還流温度
で反応させることにより製造することができる。
【００９１】一般式（III）の化合物はある場合には既
知であるかまたは新規でありそして例えば適当なカルボ
ン酸から出発し、クロロ蟻酸イソブチル／アセトン、ナ
トリウムアジド／水またはジフェニルホスホリルアジド
／テトラヒドロフランとまたはキシレンもしくは塩化メ
チレンと、上記の塩基の１種、好適にはトリエチルアミ
ンの存在下で、−１０℃〜室温において反応させること
により製造することができる。
【００９２】一般式（Ｖ）および（Ｖａ）の化合物はあ
る場合には既知であるかまたは新規でありそして適当な
カルボン酸アジドからの窒素の除去および適当なアルコ
ール類との反応によりまたは上記の溶媒の１種、好適に
はテトラヒドロフランもしくはジオキサン中での−１０
℃〜２００℃の、好適には０℃〜１５０℃の温度範囲で
の適当なアミン類とクロロ蟻酸エステル類、好適にはク
ロロ蟻酸ベンジルとの反応により製造することができ
る。
【００９３】一般式（Ｉａ）の化合物は新規でありそし
て、例えば、［Ａ］、［Ｂ］、［Ｄ］または［Ｅ］に記
載されている通りにして製造することができる。
【００９４】一般式（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）およ
び（Ｉｅ）の化合物は新規でありそして上記の通りにし
て製造することができる。
【００９５】一般式（VI）の化合物は主として既知であ
るかまたは新規でありそして、例えば、遊離アミン類
（Ｉａ）から出発し、メタノール中でそして酢酸ナトリ
ウム／シアノホウ水素化ナトリウムまたはホウ水素化ナ
トリウムおよびメタノールの存在下で−２０℃〜＋４０
℃の、好適には−１０℃〜２０℃の温度範囲で且つ常圧
でグリセルアルデヒドのアセトニド(acetonide)と反応
させることにより製造することができる。
【００９６】最少抑制濃度（ＭＩＣ）はイソ−センシテ
スト(Iso-Sensitest)寒天（オキソイド(Oxoid)）上での
連続的希釈法により測定された。各々の試験物質に関し
て、各場合とも２倍希釈時に低下する濃度の活性化合物
を含有するような多数の寒天板を製造した。寒天板にマ
ルチポイント・イノキュレーター（デンレイ(Denley)）
を用いて接種した。接種用には、各々の接種点が約１０
4個のコロニー−形成粒子を含有するように予め希釈さ
れた病原性有機体の一夜培養物を使用した。接種した寒
天板を３７℃で培養し、そして約２０時間後に微生物生
育を読み取った。ＭＩＣ（μｇ／ｍｌ）は肉眼で生育を
検出できなかった最低活性濃度を示す。
【００９７】
【表１】
【００９８】急速に生育するマイコバクテリアのために
は、ＭＩＣ測定をスウェソン(Sweson)により記載された
ブロス微量希釈法に従い行った[J.M. Swnson, C. Thorn
berry, U.A. Silcox, Rapidly growing mycobacteria.
Testing of susceptibilityto 34 antimicrobial agent
s by broth microdilution. Antimicrobial Agentsand
Chemotherapy Vol. 22, 186-192 (1982) 参照］。これ
との差は０.１容量％のツィーン(Tween)８０で処理した
脳−心臓抽出物培地であった。
【００９９】使用したマイコバクテリア菌株はＤＳＭ
（German Collection of Microorganisms, Braunschwei
g)から入手した。それらを３７℃において湿った室内で
培養した。
【０１００】調合物を含まない対照が生育の結果として
曇った時である２−４日後にＭＩＣを読み取った。ＭＩ
Ｃは肉眼で見える生育を完全に抑制する最低調合物濃度
であると定義される。
【０１０１】
【表２】
【０１０２】本発明に従う一般式（Ｉ）、（Ｉａ）、
（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）および（Ｉｅ）の化合物
は、低い毒性と組み合わされた、特にグラム−陽性バク
テリアおよびマイコバクテリア、インフルエンザ菌(Hae
mophilus influenzae)および急速生育マイコバクテリア
のための嫌気性微生物に対する広い抗バクテリアスペク
トルを有する。これらの性質により、それらをヒトおよ
び動物薬品における化学療法活性化合物として使用する
ことができる。
【０１０３】本発明に従う化合物はバクテリアおよびバ
クテリア様微生物、例えばマイコプラズマに対して特に
有効である。それらは従ってそのような病原性有機体に
より引き起こされる局部的および全身的感染症の予防お
よび化学療法のためのヒトおよび動物薬品において特に
非常に適する。
【０１０４】本発明は、無毒の不活性な製薬学的に適す
る賦形剤の他に、１種もしくはそれ以上の本発明に従う
化合物を含有するかまたは１種もしくはそれ以上の本発
明に従う活性化合物からなる製薬学的調合物、およびこ
れらの調合物の製造方法を含む。
【０１０５】１種もしくは複数の活性化合物は場合によ
り１種もしくはそれ以上の上記の賦形剤中でマイクロカ
プセル化された形態で存在することもできる。
【０１０６】治療的に活性な化合物は製薬学的調合物中
に合計混合物の約０.１〜９９.５、好適には約０.５〜
９５、重量％の濃度で存在すべきである。
【０１０７】本発明に従う化合物とは別に、上記の製薬
学的調合物は他の製薬学的に活性な化合物を含有するこ
ともできる。
【０１０８】一般的には、ヒトおよび動物薬品の両者に
おいて、所望する結果を得るためには本発明に従う１種
もしくは複数の活性化合物を２４時間毎に約０.５〜約
５００、好適には５〜１００、ｍｇ／ｋｇの体重の合計
量で、適宜５、６回の個別薬用量の形態で、投与するこ
とが有利であることが判明した。個々の薬用量は本発明
に従う１種もしくは複数の活性化合物を好適には約１〜
約８０、特に３〜３０、ｍｇ／ｋｇの体重の量で含有す
る。
【０１０９】活性スペクトルを広げる目的のためおよび
活性増加を得るために、本発明に従う化合物を他の抗生
物質と組み合わせることもできる。
【０１１０】実験の項に対する付記 クロマトグラフィー用に使用される溶離剤のリスト： Ｉ ジクロロメタン：メタノール II トルエン：酢酸エチル III アセトニトリル：水 IV 酢酸エチル Ｖ 石油エーテル：酢酸エチル略語： Ｚ ベンジルオキシカルボニル Ｂｏｃ ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル ＤＭＦ ジメチルホルムアミド Ｐｈ フェニル Ｍｅ メチル ＴＨＦ テトラヒドロフラン ＣＤＩ カルボニルジイミダゾール ＤＣＥ ジクロロエタン
【０１１１】
【実施例】出発化合物 実施例Ｉ ３−アミノ−６−メチル−チエノ[２,３−ｂ]ピリジン
−２−カルボン酸メチルにおいて
【０１１２】
【化３０】
【０１１３】４５ｇ（２９５ミリモル）の２−クロロ−
６−メチルピリジン−３−カルボニトリルを１８０ｍｌ
のＤＭＳＯ中に溶解しそして９０ｍｌ（６４９ミリモ
ル）のトリエチルアミンおよび２８ｍｌ（３１０ミリモ
ル）のメルカプト酢酸メチルで処理し、そして混合物を
８０℃において１８時間撹拌する。それを室温に放冷
し、氷水上に注ぎ、沈澱を吸引濾別し、そして残渣を石
油エーテルで洗浄しそして再循環空気炉の中で６０℃で
乾燥する。
【０１１４】収量：６３ｇ（９６％） ＭＳ：２２２［Ｍ+,１００％］1 Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ6−ＤＭＳＯ,ＴＭＳ）：８.４（ｄ,Ｊ
＝９Ｈｚ,１Ｈ）；７.８３（ｄ,Ｊ＝９Ｈｚ,１Ｈ）；
７.２６（ｓ,２Ｈ）；３.８（ｓ,３Ｈ）；２.５８（ｓ,
３Ｈ）。
【０１１５】実施例II ３−アミノ−５−メチル−チエノ[２,３−ｂ]ピリジン
−２−カルボン酸メチル
【０１１６】
【化３１】
【０１１７】３７.５ｇ（２５０ミリモル）の２−メル
カプト−３−シアノ−５−メチルピリジンを１７５ｍｌ
のＤＭＳＯ中に溶解しそして７６ｍｌ（５５０ミリモ
ル）のトリエチルアミンで処理する。２２ｍｌ（２５０
ミリモル）のクロロ酢酸メチルを５分間にわたりこのよ
うにして得られた溶液に滴下する。混合物を８０℃で５
時間撹拌し、氷水に加え、そして沈澱した固体を吸引濾
別し、ジエチルエーテルで良く洗浄しそして再循環空気
炉の中で５０℃で乾燥する。
【０１１８】収量：５３.５ｇ（９６％） ＭＳ：２２２［Ｍ+,１００％］1 Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ6−ＤＭＳＯ）：８.５５（ｓ,１Ｈ）；
８.３５（ｓ,１Ｈ）；７.２５（ｓ,２Ｈ）；３.７（ｓ,
３Ｈ）；２.４（ｓ,３Ｈ）。
【０１１９】実施例III ６−メチル−チエノ[２,３−ｂ]ピリジン−２−カルボ
ン酸メチル
【０１２０】
【化３２】
【０１２１】２０９ｍｌの水を６２８ｍｌの濃Ｈ2ＳＯ4
と注意深く混合し、そして溶液を０℃に冷却し、６２ｇ
（２７９ミリモル）の実施例Ｉからの化合物で処理す
る。６１.５ｇ（８９４ミリモル）の亜硝酸ナトリウム
の２８０ｍｌの水中溶液を次に反応溶液の内部温度が＋
５℃を越えないようにして滴下する。添加が完了した後
に、混合物を０℃で１時間撹拌する。このようにして得
られた反応溶液を１.６７５リットルの５０％強度次燐
酸の中に内部温度が＋７℃を越えないようにして加え
る。添加が完了した後に、混合物を０℃で３０分間撹拌
しそして＋４℃に一夜保つ。それを次に固体ＮａＨＣＯ
3で中和し（激しく発泡）そして沈澱した固体を吸引濾
別する。残渣を２リットルのアセトン中で１０分間撹拌
し、吸引濾別し、そして再循環空気炉の中で５０℃で乾
燥する。
【０１２２】収量：２４.３ｇ（４２％） ＭＳ：２０７［Ｍ+,９０％］1 Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ6−ＤＭＳＯ,ＴＭＳ）：８.３（ｄ,Ｊ
＝９Ｈｚ,１Ｈ）；８.１５（ｓ,１Ｈ）；７.４（ｄ,Ｊ
＝９Ｈｚ,１Ｈ）；３.９（ｄ,３Ｈ）；２.６３（ｓ,３
Ｈ）。
【０１２３】実施例IV ６−メチル−チエノ[２,３−ｂ]ピリジン−２−カルボ
ン酸
【０１２４】
【化３３】
【０１２５】２３ｇ（１１１ミリモル）の実施例IIIか
らの化合物を６６０ｍｌのエタノール中に溶解し、９
３.５ｇ（１.６６モル）の水酸化カリウムで処理しそし
て３０分間にわたり還流下で加熱する。室温に冷却した
後に、沈澱を吸引濾別しそしてエタノールで良く洗浄す
る。沈澱を水中に溶解しそして酢酸を使用してｐＨ４に
酸性化する。沈澱した酸を吸引濾別し、２リットルの石
油エーテルで洗浄しそして再循環空気容器の中で５０℃
で乾燥する。
【０１２６】収量：１８.６ｇ（８７％） ＭＳ：２０７［Ｍ+,９０％］1 Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ6−ＤＭＳＯ,ＴＭＳ）：１２.１（ｓ,
１Ｈ）；８.２８（ｄ,Ｊ＝９Ｈｚ,１Ｈ）；８.０５
（ｓ,１Ｈ）；７.３９（ｄ,Ｊ＝９Ｈｚ,１Ｈ）；２.６
２（ｓ,３Ｈ）。
【０１２７】表Ｉに示された化合物は化合物Ｉ−IV用の
工程と同様にして製造される。
【０１２８】
【表３】
【０１２９】実施例VII ６−メチル−チエノ[２,３−ｂ]ピリジン−２−カルボ
ン酸アジド
【０１３０】
【化３４】
【０１３１】１８ｇ（９３.２ミリモル）の実施例IVか
らの化合物を１８０ｍｌのアセトン中に溶解しそして１
５.４ｍｌ（１１０ミリモル）のトリエチルアミンで処
理する。この反応混合物を−１５℃に冷却しそして１
５.４ｍｌ（１２１ミリモル）のクロロ蟻酸イソブチル
の７７ｍｌのアセトン中溶液で内部温度が−５℃を越え
ないようにしてゆっくり処理する。混合物を−１０℃で
２時間撹拌し、９ｇ（１４０ミリモル）のナトリウムア
ジドの水中溶液を滴下し、混合物を０℃において２時間
撹拌しそして２.５リットルの氷水上に注ぎ、そして沈
着した沈澱を吸引濾別し、水で良く洗浄しそして空気中
で乾燥する。
【０１３２】収量：１８ｇ（理論値の８９％）実施例VIII ２−ブチルオキシカルボニルアミノ−６−メチル−チエ
ノ[２,３−ｂ]ピリジン
【０１３３】
【化３５】
【０１３４】１８ｇ（８２ミリモル）の実施例VIIから
の化合物を３９０ｍｌの沸騰ブタノール中に一部分ずつ
加える。添加が完了した後に、混合物を還流下で１０分
間撹拌し、室温に冷却し、濃縮し、残渣をジエチルエー
テル中で撹拌し、吸引濾別しそして再循環空気炉の中で
５０℃で乾燥する。
【０１３５】収量：２０.３ｇ（９３％） 融点：１６２℃1 Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ6−ＤＭＳＯ,ＴＭＳ）：７.８８（ｄ,
Ｊ＝９Ｈｚ,１Ｈ）；７.２４（ｄ,Ｊ＝９Ｈｚ,１Ｈ）；
６.７５（ｓ,１Ｈ）；４.１８（ｔ,Ｊ＝７Ｈｚ,２
Ｈ）；２.５３（ｓ,３Ｈ）；１.６５（ｑ,Ｊ＝７Ｈｚ,
２Ｈ）；１.３９（ｈ,Ｊ＝７Ｈｚ,２Ｈ）；０.９３
（ｔ,Ｊ＝７Ｈｚ,３Ｈ）。
【０１３６】表IIに示された化合物は化合物VIIおよびV
III用の工程と同様にして製造される。
【０１３７】
【表４】
【０１３８】製造実施例 実施例１ (５Ｒ)−３−[６−メチル−ピリド[２,３−ｂ]チエニ
ル]−５−ヒドロキシメチル−オキサゾリジン−２−オ
ン
【０１３９】
【化３６】
【０１４０】２０.３ｇ（７６.８ミリモル）の実施例VI
IIからの化合物を１５０ｍｌのＴＨＦ中に溶解し、１０
ｍｇのベンジリデンベンジルイミンで処理しそして−７
０℃に冷却する。約３１ｍｌのｎ−ブチルリチウムのヘ
キサン中２.５Ｎ溶液を次に色が赤に変わるまでゆっく
り滴下する。１０.９ｍｌ（７６.８ミリモル）の(Ｒ)−
酪酸グリシジルを次に滴下する。混合物を室温に放冷
し、飽和塩化アンモニウム溶液で処理し、室温で３０分
間撹拌し、そして沈着した沈澱を吸引濾別する。残渣を
少量の水および大量のジエチルエーテルで洗浄しそして
再循環空気炉の中で５０℃で乾燥する。
【０１４１】収量：１９.７ｇ（理論値の９７％） 融点：２４５℃分解 Ｒf：０.２４（Ｉ,１００：５） ＭＳ：２６５［（Ｍ＋Ｈ）+,１００％］1 Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ6−ＤＭＳＯ,ＴＭＳ）：７.９５（ｄ,
Ｊ＝９Ｈｚ,１Ｈ）；７.２５（ｄ,Ｊ＝９Ｈｚ,１Ｈ）；
６.６９（ｓ,１Ｈ）；５.３（ｓ,１Ｈ）；４.８−４.９
６（ｍ,１Ｈ）；４.１８（ｔ,Ｊ＝９.５Ｈｚ,１Ｈ）；
３.９３（ｄｄ,Ｊ＝９.５Ｈｚ,６.５Ｈｚ,１Ｈ）；３.
５５−３.８（ｍ,２Ｈ）；２.５５（ｓ,３Ｈ）。
【０１４２】表１に示された化合物は化合物１と同様に
して製造される。
【０１４３】
【表５】
【０１４４】実施例４ (５Ｒ)−３−[６−メチル−ピリド[２,３−ｂ]チエニ
ル]−５−メタンスルホニルオキシメチル−オキサゾリ
ジン−２−オン
【０１４５】
【化３７】
【０１４６】１８.８ｇ（７１ミリモル）の実施例１か
らの化合物の２９０ｍｌのピリジン中溶液を０℃に冷却
しそして１１ｍｌ（１４２ミリモル）の塩化メタンスル
ホニルでゆっくり処理する。混合物を４℃に１６時間保
ちそして濃縮する。残渣を５％強度炭酸水素ナトリウム
溶液中に撹拌添加し、吸引濾別し、水およびジエチルエ
ーテルで洗浄しそして再循環空気炉の中で５０℃で乾燥
する。
【０１４７】収量：２３ｇ（理論値の９５％） Ｒf：０.４７（Ｉ,１００：５）実施例５ (５Ｒ)−３−[６−メチル−ピリド[２,３−ｂ]チエニ
ル]−５−アジド−メチル−オキサゾリジン−２−オン
【０１４８】
【化３８】
【０１４９】２３ｇ（６７.１ミリモル）の実施例４か
らの化合物を１６０ｍｌのＤＭＦ中に溶解し、そして
４.８ｇ（７４ミリモル）のナトリウムアジドで処理す
る。このようにして得られた反応混合物を７０℃におい
て１６時間撹拌する。それを室温に放冷しそして２リッ
トルの氷水上に注ぐ。沈澱した固体を吸引濾別し、水お
よび石油エーテルで洗浄しそして空気中で乾燥する。
【０１５０】収量：１７.９ｇ（理論値の９２％） Ｒf：０.３１（Ｉ,１００：２） 融点：１８１℃分解 ＭＳ：２９０［（Ｍ＋Ｈ）+,１００％］1 Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ6−ＤＭＳＯ,ＴＭＳ）：７.９６（ｄ,
Ｊ＝９Ｈｚ,１Ｈ）；７.７５（ｄ,Ｊ＝９Ｈｚ,１Ｈ）；
６.７２（ｓ,１Ｈ）；４.９８−５.１２（ｍ,１Ｈ）；
４.２４（ｔ,Ｊ＝９.５Ｈｚ,１Ｈ）；３.７８−３.９
（ｍ,３Ｈ）；２.５５（ｓ,３Ｈ）。
【０１５１】表２に示された化合物は実施例４および５
と同様にして製造される。
【０１５２】
【表６】
【０１５３】実施例８ (５Ｓ)−３−[６−メチル−ピリド[２,３−ｂ]チエニ
ル]−５−アミノメチル−オキサゾリジン−２−オン塩
酸塩
【０１５４】
【化３９】
【０１５５】５ｇ（１７.３ミリモル）の実施例５から
の化合物を４００ｍｌのエタノール中に溶解し、５００
ｍｇの活性炭上５％強度パラジウムで処理しそして３バ
ールの水素圧下で１６時間水素化する。触媒を濾別し、
溶液を濃縮し、残渣を塩化メチレン中に加えそして溶液
を５ｍｌのエーテル中４.５Ｎ ＨＣｌでゆっくり処理す
る。混合物を室温で１時間撹拌し、固体を吸引濾別しそ
してエーテルで洗浄する。残渣を再循環炉空気炉の中で
４０℃において乾燥する。
【０１５６】収量：５.７４ｇ（理論値の９８％）1 Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）：８.３（ｄ,Ｊ＝９Ｈｚ,１
Ｈ）；７.５（ｄ,Ｊ＝９Ｈｚ,１Ｈ）；６.７８（ｓ,１
Ｈ）；５.１１−５.２７（ｍ,１Ｈ）；４.３７（ｔ,Ｊ
＝９.５Ｈｚ,１Ｈ）；３.９５（ｄｄ,Ｊ＝９.５Ｈｚ,Ｊ
＝６.５Ｈｚ,１Ｈ）；３.３０−３.５（ｍ,２Ｈ）；２.
６５（ｓ,３Ｈ）。
【０１５７】表３に示された化合物は化合物８と同様に
して製造される。
【０１５８】
【表７】
【０１５９】実施例１１ (５Ｓ)−３−[６−メチル−ピリド[２,３−ｂ]チエニ
ル]−５−アセチルアミノメチル−オキサゾリジン−２
−オン
【０１６０】
【化４０】
【０１６１】１.５ｇ（４.１ミリモル）の実施例８から
の化合物を１.１４ｍｌ（８.２ミリモル）のトリエチル
アミンで処理しそして８ｍｌのピリジン中に溶解する。
反応溶液を０℃に冷却しそして０.７３ｍｌ（１０.２ミ
リモル）の塩化アセチルを滴下する。０℃における４時
間後に、混合物を１ｍｌのメタノールで処理し、濃縮し
そしてシリカゲル上でクロマトグラフィーにかける（塩
化メチレン：メタノール＝１００：３）。
【０１６２】収量：０.８４ｇ（６７％） 融点：２１５℃分解 Ｒf：０.４４（Ｉ,１０.１） ＭＳ：３０６［（Ｍ＋Ｈ）+,１００％］1 Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ6−ＤＭＳＯ,ＴＭＳ）：８.３（ｔ,Ｊ
＝６.５Ｈｚ,１Ｈ）；７.９５（ｄ,Ｊ＝９Ｈｚ,１
Ｈ）；７.２５（ｄ,Ｊ＝９Ｈｚ,１Ｈ）；６.６８（ｓ,
１Ｈ）；４.８３−４.９８（ｍ,１Ｈ）；４.２（ｔ,Ｊ
＝９.５Ｈｚ,１Ｈ）；３.８３（ｄｄ,Ｊ＝９.５Ｈｚ,Ｊ
＝６.５Ｈｚ,１Ｈ）；３.４７（ｔ,Ｊ＝６Ｈｚ,２
Ｈ）；２.５５（ｓ,３Ｈ）；１.８５（ｓ,３Ｈ）。
【０１６３】実施例１２ (５Ｓ)−３−[６−メチル−ピリド[２,３−ｂ]チエニ
ル]−５−チオアセチルアミノメチル−オキサゾリジン
−２−オン
【０１６４】
【化４１】
【０１６５】６７３ｍｇ（２ミリモル）の実施例８から
の化合物を４ｍｌのＴＨＦ中に溶解し、そして溶液を
０.６１ｍｌ（４.４ミリモル）のトリエチルアミンおよ
び０.２６ｍｌ（２.２ミリモル）のジチオ酢酸エチルで
処理しそして室温で１８時間撹拌する。それを濃縮しそ
して残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかける
（塩化メチレン：メタノール＝１００：１）。
【０１６６】収量：４７５ｍｇ（７５％） 融点：２０２℃分解 Ｒf：０.３（Ｉ,１００：５） ＭＳ：３２１（Ｍ+,２０％）1 Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ6−ＤＭＳＯ,ＴＭＳ）：１０.４５
（ｓ,１Ｈ）；７.９５（ｄ,Ｊ＝９Ｈｚ,１Ｈ）；７.２
５（ｄ,Ｊ＝９Ｈｚ,１Ｈ）；６.６８（ｓ,１Ｈ）；５.
０５−５.２（ｍ,１Ｈ）；４.２５（ｔ,Ｊ＝９.５Ｈｚ,
１Ｈ）；３.９８（ｔ,Ｊ＝６.５Ｈｚ,２Ｈ）；３.９
（ｄｄ,Ｊ＝９.５Ｈｚ,Ｊ＝６.５Ｈｚ,１Ｈ）；２.５５
（ｓ,３Ｈ）；２.４３（ｓ,３Ｈ）。
【０１６７】表４に示された化合物は実施例１１および
１２の工程と同様にして製造された。
【０１６８】
【表８】
【０１６９】
【表９】
【０１７０】
【表１０】
【０１７１】本発明の主なる特徴および態様は以下のと
おりである。
【０１７２】１．純粋な立体異性体としてのまたは立体
異性体混合物としての、一般式（Ｉ）
【０１７３】
【化４２】
【０１７４】［式中、Ａは酸素もしくは硫黄原子または
ＳＯ2基を表し、そしてＤ、Ｅ、ＧおよびＬは同一もし
くは相異なりそしてこれらの置換基の少なくとも１つは
窒素原子を表しそして他のものは式−ＣＲ2の基を表
し、ここでＲ2は水素、シアノ、ニトロ、カルボキシ
ル、各々炭素数が７までの直鎖状もしくは分枝鎖状のア
ルキル、アシルもしくはアルコキシ、ハロゲンまたは式
−ＮＲ3Ｒ4、−ＣＯ−ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ7−ＣＯ−Ｒ8も
しくは−Ｓ(Ｏ)aＲ9の基を示し、ここでＲ3、Ｒ4、
Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は同一もしくは相異なりそして
水素、フェニルまたは炭素数６までの直鎖状もしくは分
枝鎖状のアルキルを示し、ａは数０、１または２を示
し、Ｒ9はフェニルまたは炭素数４までの直鎖状もしく
は分枝鎖状のアルキルを示し、Ｒ1はアジド、ヒドロキ
シルまたは式−ＯＲ10、Ｏ−ＳＯ2Ｒ11もしくは−ＮＲ
12Ｒ13の基を表し、ここでＲ10は炭素数８までの直鎖状
もしくは分枝鎖状のアシルまたはヒドロキシル保護基を
示し、Ｒ11は炭素数４までの直鎖状もしくは分枝鎖状の
アルキルまたは場合により炭素数４までの直鎖状もしく
は分枝鎖状のアルキルにより置換されていてもよいフェ
ニルを示し、Ｒ12およびＲ13は同一もしくは相異なりそ
して炭素数３〜６のシクロアルキル、水素、フェニルま
たは各々炭素数が８までの直鎖状もしくは分枝鎖状のア
ルキルもしくはアルコキシまたはアミノ保護基を示す
か、或いはＲ12またはＲ13が式−ＣＯ−Ｒ14、−ＣＳ−
Ｒ14′、Ｐ(Ｏ)(ＯＲ15)(ＯＲ16)または−ＳＯ2−Ｒ17
の基を示し、ここでＲ14およびＲ14′は同一もしくは相
異なりそして炭素数３〜６のシクロアルキル、トリフル
オロメチル、炭素数８までの直鎖状もしくは分枝鎖状の
アルコキシ、フェニル、ベンジルオキシまたは水素を示
すか、或いはＲ14およびＲ14′は炭素数８までの直鎖状
もしくは分枝鎖状のアルキルを示し、それは場合により
シアノ、ハロゲンまたはトリフルオロメチルにより置換
されていてもよく、或いは各々炭素数が６までの直鎖状
もしくは分枝鎖状のチオアルキルまたはアシルを示す
か、或いは式−ＮＲ18Ｒ19の基を示し、ここでＲ18およ
びＲ19は同一もしくは相異なりそして水素、フェニルま
たは炭素数６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル
を示すか、或いは群Ｓ、Ｎおよび／またはＯからの３個
までのヘテロ原子を有する５−員の芳香族複素環を示
し、Ｒ15およびＲ16は同一もしくは相異なりそして水素
または炭素数４までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキ
ルを示し、Ｒ17は炭素数４までの直鎖状もしくは分枝鎖
状のアルキルまたはフェニルを示す］の化合物、および
それらの塩。
【０１７５】２．純粋な立体異性体としてのまたは立体
異性体混合物としての、Ａが酸素もしくは硫黄原子また
はＳＯ2基を表し、そしてＤ、Ｅ、ＧおよびＬが同一も
しくは相異なりそしてこれらの置換基の少なくとも１つ
は窒素原子を表しそして他のものは式−ＣＲ2の基を表
し、ここでＲ2が水素、炭素数６までの直鎖状もしくは
分枝鎖状のアルキル、弗素、塩素または臭素を示し、Ｒ
1がアジド、ヒドロキシルまたは式−ＯＲ10、Ｏ−ＳＯ2
Ｒ11もしくは−ＮＲ12Ｒ13の基を表し、ここでＲ10が炭
素数６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアシルまたはベ
ンジルを示し、Ｒ11が炭素数３までの直鎖状もしくは分
枝鎖状のアルキル、フェニルまたはトリルを示し、Ｒ12
およびＲ13が同一もしくは相異なりそしてシクロプロピ
ル、シクロペンチル、シクロヘキシル、水素、フェニル
または各々炭素数が６までの直鎖状もしくは分枝鎖状の
アルキルもしくはアルコキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニルまたはベンジルオキシカルボニルを示すか、或い
はＲ12またはＲ13が式−ＣＯ−Ｒ14、−ＣＳ−Ｒ14′、
Ｐ(Ｏ)(ＯＲ15)(ＯＲ16)または−ＳＯ2−Ｒ17の基を示
し、ここでＲ14およびＲ14′が同一もしくは相異なりそ
してシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、
シクロヘキシル、トリフルオロメチル、または炭素数６
までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ、フェニ
ル、ベンジルオキシまたは水素を示すか、或いはＲ14お
よびＲ14′が炭素数６までの直鎖状もしくは分枝鎖状の
アルキルを示し、それは場合によりシアノ、弗素、塩
素、臭素またはトリフルオロメチルにより置換されてい
てもよく、或いは各々炭素数が５までの直鎖状もしくは
分枝鎖状のチオアルキルまたはアシルを示すか、或いは
式−ＮＲ18Ｒ19の基を示し、ここでＲ18およびＲ19が同
一もしくは相異なりそして水素、フェニルまたは炭素数
４までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを示すか、
或いはイソキサゾリル、フリル、チエニル、ピリル、オ
キサゾリルまたはイミダゾリルを示し、Ｒ15およびＲ16
が同一もしくは相異なりそして水素または炭素数３まで
の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを示し、Ｒ17が炭
素数３までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルまたは
フェニルを示す、上記１の一般式（Ｉ）の化合物、それ
らの塩。
【０１７６】３．純粋な立体異性体としてのまたは立体
異性体混合物としての、Ａが酸素もしくは硫黄原子また
はＳＯ2基を表し、そしてＤ、Ｅ、ＧおよびＬが同一も
しくは相異なりそしてこれらの置換基の少なくとも１つ
は窒素原子を表しそして他のものは式−ＣＲ2の基を表
し、ここでＲ2が水素、炭素数３までの直鎖状もしくは
分枝鎖状のアルキルまたは弗素を示し、Ｒ1がアジド、
ヒドロキシルまたは式−ＯＲ10、Ｏ−ＳＯ2Ｒ11もしく
は−ＮＲ12Ｒ13の基を表し、ここでＲ10が炭素数５まで
の直鎖状もしくは分枝鎖状のアシルまたはベンジルを示
し、Ｒ11がメチル、エチル、フェニルまたはトリルを示
し、Ｒ12およびＲ13が同一もしくは相異なりそしてシク
ロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、水素、
フェニルまたは各々炭素数が５までの直鎖状もしくは分
枝鎖状のアルキルもしくはアルコキシ、ｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルを示す
か、或いはＲ12またはＲ13が式−ＣＯ−Ｒ14、−ＣＳ−
Ｒ14′、Ｐ(Ｏ)(ＯＲ15)(ＯＲ16)または−ＳＯ2−Ｒ17
の基を示し、ここでＲ14およびＲ14′が同一もしくは相
異なりそしてシクロプロピル、シクロブチル、シクロペ
ンチル、シクロヘキシル、トリフルオロエチル、または
炭素数５までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ、
フェニル、ベンジルオキシまたは水素を示すか、或いは
Ｒ14およびＲ14′が炭素数５までの直鎖状もしくは分枝
鎖状のアルキルを示し、それは場合によりシアノ、弗
素、塩素、臭素またはトリフルオロメチルにより置換さ
れていてもよく、或いは各々炭素数が４までの直鎖状も
しくは分枝鎖状のチオアルキルまたはアシルを示すか、
或いは式−ＮＲ18Ｒ19の基を示し、ここでＲ18およびＲ
19が同一もしくは相異なりそして水素、フェニルまたは
炭素数３までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを示
すか、或いはイソキサゾリル、フリル、オキサゾリルま
たはイミダゾリルを示し、Ｒ15およびＲ16が同一もしく
は相異なりそして水素、メチルまたはエチルを示し、Ｒ
17がメチルまたはフェニルを示す、上記１の一般式
（Ｉ）の化合物、それらの塩。
【０１７７】４．純粋な立体異性体としてのまたは立体
異性体混合物としての、オキサゾリジノン基が５−員環
複素環と位置２で結合されている上記１の一般式（Ｉ）
の化合物、およびそれらの塩。
【０１７８】５．(５Ｓ)−３−[６−メチル−ピリド
[２,３−ｂ]チエニル]−５−チオアセチルアミノメチル
−オキサゾリジン−２−オン、(５Ｓ)−３−[５−メチ
ル−ピリド[２,３−ｂ]チエニル]−５−アセチルアミノ
メチル−オキサゾリジン−２−オン、(５Ｓ)−３−[ピ
リド[２,３−ｂ]チエン−２−イル]−５−チオアセチル
−アミノメチル−オキサゾリジン−２−オン、１−メチ
ル−３−(２−オキソ−３−[５−(５Ｓ)−メチル−チエ
ノ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル]−オキサゾリジン−
５−イルメチル)−チオウレア、および(５Ｓ)−３−[５
−メチル−ピリド[２,３−ｂ]−チエニル]−５−チオア
セチルアミノメチル−オキサゾリジン−２−オンよりな
る群から選択される、上記１の化合物。
【０１７９】６．［Ａ］一般式（II）または（III）
【０１８０】
【化４３】
【０１８１】［式中、Ａ、Ｄ、Ｅ、ＧおよびＬは上記１
に示された意味を有する］の化合物を不活性溶媒中で、
適宜塩基の存在下に、臭化リチウム／(Ｃ4Ｈ9)3Ｐ(Ｏ)
および一般式（IV）
【０１８２】
【化４４】
【０１８３】［式中、ＱはＣ1−Ｃ6-アシルオキシを表
す］のエポキシド類と反応させ、そしてＲ1＝ＯＨの場
合ヒドロキシル官能基を典型的なエステル加水分解によ
りまたは典型的なエステル交換により遊離させるか、或
いは［Ｂ］一般式（Ｖ）
【０１８４】
【化４５】
【０１８５】［式中、Ａ、Ｄ、Ｅ、ＧおよびＬは上記の
意味を有し、そしてＸは典型的な保護基を表す］の化合
物を不活性溶媒中でそして塩基の存在下に一般式（IV）
のエポキシド類と反応させるか、或いは［Ｃ］Ｒ1＝Ｏ
Ｈの場合、一般式（III）の化合物を最初にアルコール
中で窒素の除去により一般式（Ｖａ）
【０１８６】
【化４６】
【０１８７】［式中、Ａ、Ｄ、Ｅ、ＧおよびＬは上記の
意味を有し、そしてＹは直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ2
−Ｃ6-アルキルを表す］の化合物に転化し、そしてそれ
らを第二段階で不活性溶媒中でそして塩基の存在下に
［Ａ］に記載された一般式（IV）のエポキシド類と反応
させるか、或いは［Ｄ］一般式（VI）
【０１８８】
【化４７】
【０１８９】［式中、Ａ、Ｄ、Ｅ、ＧおよびＬは上記の
意味を有する］の化合物を酸および炭酸ジエチルと直接
反応させるか、または一般式（VI）の化合物と酸との反
応により一般式（VII）
【０１９０】
【化４８】
【０１９１】［式中、Ａ、Ｄ、Ｅ、ＧおよびＬは上記の
意味を有する］の化合物を最初に製造し、そして次に不
活性溶媒中で助剤の存在下に環化するか、或いは［Ｅ］
一般式（Ｉａ）
【０１９２】
【化４９】
【０１９３】［式中、Ａ、Ｄ、Ｅ、ＧおよびＬは上記の
意味を有する］の化合物を最初に、不活性溶媒中でそし
て塩基の存在下に、場合により適当に置換されていても
よい塩化(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル−またはフェニルスルホ
ニルとの反応により対応する一般式（Ｉｂ）
【０１９４】
【化５０】
【０１９５】［式中、Ａ、Ｄ、Ｅ、ＧおよびＬは上記の
意味を有し、そしてＲ11は上記１に示された意味を有す
る］の化合物に転化し、次に不活性溶媒中でナトリウム
アジドを使用して一般式（Ｉｃ）
【０１９６】
【化５１】
【０１９７】［式中、Ａ、Ｄ、Ｅ、ＧおよびＬは上記の
意味を有する］のアジド類を製造し、これらを別の段階
で不活性溶媒中の(Ｃ1−Ｃ4−Ｏ)3−ＰまたはＰＰｈ3お
よび酸との反応により一般式（Ｉｄ）
【０１９８】
【化５２】
【０１９９】［式中、Ａ、Ｄ、Ｅ、ＧおよびＬは上記の
意味を有する］のアミン類に転化し、そして不活性溶媒
中で無水酢酸または一般式（VIII） Ｒ20−ＣＯ−Ｒ14 （VIII） ［式中、Ｒ14は上記１に示された意味を有し、そしてＲ
20はハロゲンまたは基−ＯＣＯＲ14を表す］の他のアシ
ル化剤との反応により一般式（Ｉｅ）
【０２００】
【化５３】
【０２０１】［式中、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、ＬおよびＲ14は
上記の意味を有する］の化合物を製造し、そしてＲ1＝
ＮＲ12−ＣＳ−Ｒ14′の場合、一般式（Ｉｄ）の化合物
をジチオカルボン酸エチルおよびトリエチルアミンと反
応させ、そしてＲ1＝ＮＲ12−ＣＳ−ＮＲ18Ｒ19の場
合、チオイソシアナート類と反応させ、そしてＳ−オキ
シド類の場合には、酸化を一般的方法に従い行い、そし
て適宜、すでに存在している別の置換基または官能基を
一般的な方法、例えば、アルキル化、レドックス反応、
置換反応および／もしくは加水分解または保護基の導入
および減成、に従い導入しまたは誘導体化し、そして適
宜、立体異性体を一般的方法に従い分離することを特徴
とする、上記１の一般式（Ｉ）の化合物の製造方法。
【０２０２】７．疾病の抑制における使用のための上記
１〜５の１項に従う化合物。
【０２０３】８．薬剤の製造のための上記１〜５の１項
に従う化合物の使用。
【０２０４】９．上記１〜５の１項に従う化合物を含ん
でなる薬剤。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 アンドレアス・シユトーレ ドイツ42115ブツペルタール・パールケシ ユトラーセ80 (72)発明者 マルテイン・ルツペルト ドイツ42115ブツペルタール・ニユツツエ ンベルガーシユトラーセ351 (72)発明者 シユテフアン・バルテル ドイツ51465ベルギツシユグラートバツ ハ・マルガレテンヘーエ７ (72)発明者 ワルテル・グアルニーリ ドイツ53909ツユルピヒ・ビーゼンシユト ラーセ３ (72)発明者 ライナー・エンデルマン ドイツ42113ブツペルタール・インデンビ ルケン152アー (72)発明者 ハイン−ペーター・クロル ドイツ42115ブツペルタール・パールケシ ユトラーセ96

Claims (3)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 純粋な立体異性体としてのまたは立体異
    性体混合物としての、一般式（Ｉ） 【化１】 ［式中、Ａは酸素もしくは硫黄原子またはＳＯ2基を表
    し、そしてＤ、Ｅ、ＧおよびＬは同一もしくは相異なり
    そしてこれらの置換基の少なくとも１つは窒素原子を表
    しそして他のものは式−ＣＲ2の基を表し、ここでＲ2は
    水素、シアノ、ニトロ、カルボキシル、各々炭素数が７
    までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、アシルもし
    くはアルコキシ、ハロゲンまたは式−ＮＲ3Ｒ4、−ＣＯ
    −ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ7−ＣＯ−Ｒ8もしくは−Ｓ(Ｏ)aＲ9
    の基を示し、ここでＲ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8
    は同一もしくは相異なりそして水素、フェニルまたは炭
    素数６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを示
    し、ａは数０、１または２を示し、Ｒ9はフェニルまた
    は炭素数４までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを
    示し、Ｒ1はアジド、ヒドロキシルまたは式−ＯＲ10、
    Ｏ−ＳＯ2Ｒ11もしくは−ＮＲ12Ｒ13の基を表し、ここ
    でＲ10は炭素数８までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアシ
    ルまたはヒドロキシル保護基を示し、Ｒ11は炭素数４ま
    での直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルまたは場合によ
    り炭素数４までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルに
    より置換されていてもよいフェニルを示し、Ｒ12および
    Ｒ13は同一もしくは相異なりそして炭素数３〜６のシク
    ロアルキル、水素、フェニルまたは各々炭素数が８まで
    の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルもしくはアルコキ
    シまたはアミノ保護基を示すか、或いはＲ12またはＲ13
    が式−ＣＯ−Ｒ14、−ＣＳ−Ｒ14′、Ｐ(Ｏ)(ＯＲ15)
    (ＯＲ16)または−ＳＯ2−Ｒ17の基を示し、ここでＲ14
    およびＲ14′は同一もしくは相異なりそして炭素数３〜
    ６のシクロアルキル、トリフルオロメチル、炭素数８ま
    での直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ、フェニル、
    ベンジルオキシまたは水素を示すか、或いはＲ14および
    Ｒ14′は炭素数８までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアル
    キルを示し、それは場合によりシアノ、ハロゲンまたは
    トリフルオロメチルにより置換されていてもよく、或い
    は各々炭素数が６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のチオ
    アルキルまたはアシルを示すか、或いは式−ＮＲ18Ｒ19
    の基を示し、ここでＲ18およびＲ19は同一もしくは相異
    なりそして水素、フェニルまたは炭素数６までの直鎖状
    もしくは分枝鎖状のアルキルを示すか、或いは群Ｓ、Ｎ
    および／またはＯからの３個までのヘテロ原子を有する
    ５−員の芳香族複素環を示し、Ｒ15およびＲ16は同一も
    しくは相異なりそして水素または炭素数４までの直鎖状
    もしくは分枝鎖状のアルキルを示し、Ｒ17は炭素数４ま
    での直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルまたはフェニル
    を示す］の化合物、およびそれらの塩。
  2. 【請求項２】 ［Ａ］一般式（II）または（III） 【化２】 ［式中、Ａ、Ｄ、Ｅ、ＧおよびＬは請求項１に示された
    意味を有する］の化合物を不活性溶媒中で、適宜塩基の
    存在下に、臭化リチウム／(Ｃ4Ｈ9)3Ｐ(Ｏ)および一般
    式（IV） 【化３】 ［式中、ＱはＣ1−Ｃ6-アシルオキシを表す］のエポキ
    シド類と反応させ、そしてＲ1＝ＯＨの場合ヒドロキシ
    ル官能基を典型的なエステル加水分解によりまたは典型
    的なエステル交換により遊離させるか、或いは［Ｂ］一
    般式（Ｖ） 【化４】 ［式中、Ａ、Ｄ、Ｅ、ＧおよびＬは上記の意味を有し、
    そしてＸは典型的な保護基を表す］の化合物を不活性溶
    媒中でそして塩基の存在下に一般式（IV）のエポキシド
    類と反応させるか、或いは［Ｃ］Ｒ1＝ＯＨの場合、一
    般式（III）の化合物を最初にアルコール中で窒素の除
    去により一般式（Ｖａ） 【化５】 ［式中、Ａ、Ｄ、Ｅ、ＧおよびＬは上記の意味を有し、
    そしてＹは直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ2−Ｃ6-アルキ
    ルを表す］の化合物に転化し、そしてそれらを第二段階
    で不活性溶媒中でそして塩基の存在下に［Ａ］に記載さ
    れた一般式（IV）のエポキシド類と反応させるか、或い
    は［Ｄ］一般式（VI） 【化６】 ［式中、Ａ、Ｄ、Ｅ、ＧおよびＬは上記の意味を有す
    る］の化合物を酸および炭酸ジエチルと直接反応させる
    か、または一般式（VI）の化合物と酸との反応により一
    般式（VII） 【化７】 ［式中、Ａ、Ｄ、Ｅ、ＧおよびＬは上記の意味を有す
    る］の化合物を最初に製造し、そして次に不活性溶媒中
    で助剤の存在下に環化するか、或いは［Ｅ］一般式（Ｉ
    ａ） 【化８】 ［式中、Ａ、Ｄ、Ｅ、ＧおよびＬは上記の意味を有す
    る］の化合物を最初に、不活性溶媒中でそして塩基の存
    在下に、場合により適当に置換されていてもよい塩化
    (Ｃ1−Ｃ4)−アルキル−またはフェニルスルホニルとの
    反応により対応する一般式（Ｉｂ） 【化９】 ［式中、Ａ、Ｄ、Ｅ、ＧおよびＬは上記の意味を有し、
    そしてＲ11は請求項１に示された意味を有する］の化合
    物に転化し、次に不活性溶媒中でナトリウムアジドを使
    用して一般式（Ｉｃ） 【化１０】 ［式中、Ａ、Ｄ、Ｅ、ＧおよびＬは上記の意味を有す
    る］のアジド類を製造し、これらを別の段階で不活性溶
    媒中の(Ｃ1−Ｃ4−Ｏ)3−ＰまたはＰＰｈ3および酸との
    反応により一般式（Ｉｄ） 【化１１】 ［式中、Ａ、Ｄ、Ｅ、ＧおよびＬは上記の意味を有す
    る］のアミン類に転化し、そして不活性溶媒中で無水酢
    酸または一般式（VIII） Ｒ20−ＣＯ−Ｒ14 （VIII） ［式中、Ｒ14は請求項１に示された意味を有し、そして
    Ｒ20はハロゲンまたは基−ＯＣＯＲ14を表す］の他のア
    シル化剤との反応により一般式（Ｉｅ） 【化１２】 ［式中、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、ＬおよびＲ14は上記の意味を
    有する］の化合物を製造し、そしてＲ1＝ＮＲ12−ＣＳ
    −Ｒ14′の場合、一般式（Ｉｄ）の化合物をジチオカル
    ボン酸エチルおよびトリエチルアミンと反応させ、そし
    てＲ1＝ＮＲ12−ＣＳ−ＮＲ18Ｒ19の場合、チオイソシ
    アナート類と反応させ、そしてＳ−オキシド類の場合に
    は、酸化を一般的方法に従い行い、そして適宜、すでに
    存在している別の置換基または官能基を一般的な方法、
    例えば、アルキル化、レドックス反応、置換反応および
    ／もしくは加水分解または保護基の導入および減成、に
    従い導入しまたは誘導体化し、そして適宜、立体異性体
    を一般的方法に従い分離することを特徴とする、請求項
    １に記載の一般式（Ｉ）の化合物の製造方法。
  3. 【請求項３】 請求項１に記載の化合物を含んでなる薬
    剤。
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