JPH0920659A - 炎症性腹部疾患のためのカッパ−アヘン製剤作働薬 - Google Patents
炎症性腹部疾患のためのカッパ−アヘン製剤作働薬Info
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 炎症性腹部疾患の治療に適する薬剤調製物を
提供する。 【解決手段】 薬剤調製物は、一般式Ｉ、すなわち 【化１】 ［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ａ、Ａｒ、Ｄ
およびＨａｌは、請求項１で定義の通りである］の少な
くとも一つの化合物および／または生理学的に容認し得
るその塩の一つおよび／またはそのグリコシル化誘導体
の一つおよび少なくとも一つの生理学的に容認し得る賦
形剤または助剤を含む。
提供する。 【解決手段】 薬剤調製物は、一般式Ｉ、すなわち 【化１】 ［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ａ、Ａｒ、Ｄ
およびＨａｌは、請求項１で定義の通りである］の少な
くとも一つの化合物および／または生理学的に容認し得
るその塩の一つおよび／またはそのグリコシル化誘導体
の一つおよび少なくとも一つの生理学的に容認し得る賦
形剤または助剤を含む。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、炎症性腹部疾患の
治療に適する薬剤調製物であって、一般式Ｉ、すなわち
治療に適する薬剤調製物であって、一般式Ｉ、すなわち
【０００２】
【化３】 ［式中、Ｒ1は、Ａｒ、３〜７個のＣ原子を有するシク
ロアルキルまたは４〜８個のＣ原子を有するシクロアル
キルアルキルであり、Ｒ2は、Ａｒであり、Ｒ1およびＲ
2は合一してまた、
ロアルキルまたは４〜８個のＣ原子を有するシクロアル
キルアルキルであり、Ｒ2は、Ａｒであり、Ｒ1およびＲ
2は合一してまた、
【０００３】
【化４】 であり、Ｒ3は、Ｈ、ＯＨ、ＯＡまたはＡであり、Ｒ
4は、Ａ、またはＨａｌ、ＯＨ、ＯＡ、ＣＦ3、ＮＯ2、Ｎ
Ｈ2、ＮＨＡ、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＳＯ2ＡまたはＮＡ2で適
宜に一基または二基置換され得るフェニルであり、Ｒ5
は、ＯＨ、ＣＨ2ＯＨであり、Ｒ6およびＲ7は、それぞ
れ互いに独立して、Ｈ、Ｈａｌ、ＯＨ、ＯＡ、ＣＦ3、Ｎ
Ｈ2、ＮＨＡ、ＮＡ2、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯＮＨ2、ＮＯ2
またはメチレンジオキシであり、Ａは、１〜７個のＣ原
子を有するアルキルであり、Ａｒは、Ｎ、ＯまたはＳ原
子を適宜含み、かつＡ、Ｈａｌ、ＯＨ、ＯＡ、ＣＦ 3、Ｎ
Ｈ2、ＮＨＡ、ＮＡ2、ＮＨＣＯＡおよび／またはＮＨＣ
ＯＮＨ2で一基、二基または三基置換され得る単または
二環式芳香族原子団であり、Ｄは、ＣＨ2、Ｏ、Ｓ、Ｎ
Ｈ、ＮＡ、−ＣＨ2-ＣＨ2-、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ 2
ＮＨ−、−ＣＨ2-ＮＡ−または結合であり、Ｈａｌは、
Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである］の少なくとも一つの化
合物および／または生理学的に容認し得るその塩の一つ
および／またはそのグリコシル化(glycosylated)誘導体
の一つおよび少なくとも一つの生理学的に容認し得る賦
形剤または助剤を含んでなる医薬調製物に関する。
4は、Ａ、またはＨａｌ、ＯＨ、ＯＡ、ＣＦ3、ＮＯ2、Ｎ
Ｈ2、ＮＨＡ、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＳＯ2ＡまたはＮＡ2で適
宜に一基または二基置換され得るフェニルであり、Ｒ5
は、ＯＨ、ＣＨ2ＯＨであり、Ｒ6およびＲ7は、それぞ
れ互いに独立して、Ｈ、Ｈａｌ、ＯＨ、ＯＡ、ＣＦ3、Ｎ
Ｈ2、ＮＨＡ、ＮＡ2、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯＮＨ2、ＮＯ2
またはメチレンジオキシであり、Ａは、１〜７個のＣ原
子を有するアルキルであり、Ａｒは、Ｎ、ＯまたはＳ原
子を適宜含み、かつＡ、Ｈａｌ、ＯＨ、ＯＡ、ＣＦ 3、Ｎ
Ｈ2、ＮＨＡ、ＮＡ2、ＮＨＣＯＡおよび／またはＮＨＣ
ＯＮＨ2で一基、二基または三基置換され得る単または
二環式芳香族原子団であり、Ｄは、ＣＨ2、Ｏ、Ｓ、Ｎ
Ｈ、ＮＡ、−ＣＨ2-ＣＨ2-、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ 2
ＮＨ−、−ＣＨ2-ＮＡ−または結合であり、Ｈａｌは、
Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである］の少なくとも一つの化
合物および／または生理学的に容認し得るその塩の一つ
および／またはそのグリコシル化(glycosylated)誘導体
の一つおよび少なくとも一つの生理学的に容認し得る賦
形剤または助剤を含んでなる医薬調製物に関する。
【０００４】
【従来の技術】同様の構造の一般式を有する化合物およ
びそれらの適当な調製法は、公開ＤＥ4034785に記載が
ある。
びそれらの適当な調製法は、公開ＤＥ4034785に記載が
ある。
【０００５】炎症性腹部疾患は、しばしば結腸痛、消化
障害および最悪の場合は腸閉塞を引き起こす。後者は、
強い収縮性刺激、糞便およびガス滞留の結果としての疝
痛、嘔吐、さらに症状が持続して、脱水、腹部の反跳圧
痛、ついにはショックを起こす。
障害および最悪の場合は腸閉塞を引き起こす。後者は、
強い収縮性刺激、糞便およびガス滞留の結果としての疝
痛、嘔吐、さらに症状が持続して、脱水、腹部の反跳圧
痛、ついにはショックを起こす。
【０００６】機能的腹部疾患の原因は、多様である。と
くに、腸平滑筋の収縮性および胃腸管の運動活性の異常
に起因する。過剰な収縮活性および運動活性の変化した
共同作用は、力学的受容器の活性化によってまたは腸拡
張をもたらす輸送異常によって痛みを起こし得る。これ
らの原因は、今日まで、心臓に起因しない胸痛を説明す
るもの、また炎症性腹部症候群または潰瘍とは関連しな
い消化不良症による腹痛を説明するものとされてきた。
一方、この関係はさらに、心臓に起因しない胸痛または
潰瘍に起因しない消化不良症の患者の食道および胃十二
指腸機能運動の２４時間記録によって支持された（Kat
z, P.O. et al., Ann. Intern. Med., 106, 593-597, 1
987）。運動異常は無症状の対照の健康人においても起
き得るが、また消失し得ることから、時間的関係が患者
の症状について示され得る（Fefer,L. et al., Gastroe
nterology, 102, A447, 1992、要旨集）。
くに、腸平滑筋の収縮性および胃腸管の運動活性の異常
に起因する。過剰な収縮活性および運動活性の変化した
共同作用は、力学的受容器の活性化によってまたは腸拡
張をもたらす輸送異常によって痛みを起こし得る。これ
らの原因は、今日まで、心臓に起因しない胸痛を説明す
るもの、また炎症性腹部症候群または潰瘍とは関連しな
い消化不良症による腹痛を説明するものとされてきた。
一方、この関係はさらに、心臓に起因しない胸痛または
潰瘍に起因しない消化不良症の患者の食道および胃十二
指腸機能運動の２４時間記録によって支持された（Kat
z, P.O. et al., Ann. Intern. Med., 106, 593-597, 1
987）。運動異常は無症状の対照の健康人においても起
き得るが、また消失し得ることから、時間的関係が患者
の症状について示され得る（Fefer,L. et al., Gastroe
nterology, 102, A447, 1992、要旨集）。
【０００７】種々の治療活性剤、例えば胃腸管の動きを
促進するような薬剤、抗コリン性作働薬、またはカルシ
ウムチャネルおよびコレシストキニン拮抗剤などを用い
る運動異常の治療は、ほとんどの場合、運動異常の正常
化に有効であるが、患者の症状は必ずしも改善されな
い。
促進するような薬剤、抗コリン性作働薬、またはカルシ
ウムチャネルおよびコレシストキニン拮抗剤などを用い
る運動異常の治療は、ほとんどの場合、運動異常の正常
化に有効であるが、患者の症状は必ずしも改善されな
い。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】したがって、本発明の
目的は、炎症性腹部疾患に関連する痛みを軽減すると同
時に、炎症性腹部疾患によって起きそうなまたは起きる
急性の腸閉塞の場合には、腸の運動性を再び正常化する
かまたは目立った副作用を起こさずに運動再開させるよ
うな、炎症性腹部疾患の治療に用い得る有効な薬剤活性
化合物を提供することであった。さらに、本発明の目的
は、正常な腸管蠕動には影響しないが、炎症性腹部疾患
の治療効果を発揮するような薬剤活性化合物を提供する
ことにあった。
目的は、炎症性腹部疾患に関連する痛みを軽減すると同
時に、炎症性腹部疾患によって起きそうなまたは起きる
急性の腸閉塞の場合には、腸の運動性を再び正常化する
かまたは目立った副作用を起こさずに運動再開させるよ
うな、炎症性腹部疾患の治療に用い得る有効な薬剤活性
化合物を提供することであった。さらに、本発明の目的
は、正常な腸管蠕動には影響しないが、炎症性腹部疾患
の治療効果を発揮するような薬剤活性化合物を提供する
ことにあった。
【０００９】
【課題を解決するための手段】今、一般式Ｉ、すなわち
【００１０】
【化５】 ［式中、Ｒ1は、Ａｒ、３〜７個のＣ原子を有するシク
ロアルキルまたは４〜８個のＣ原子を有するシクロアル
キルアルキルであり、Ｒ2は、Ａｒであり、Ｒ1およびＲ
2は合一してまた、
ロアルキルまたは４〜８個のＣ原子を有するシクロアル
キルアルキルであり、Ｒ2は、Ａｒであり、Ｒ1およびＲ
2は合一してまた、
【００１１】
【化６】 であり、Ｒ3は、Ｈ、ＯＨ、ＯＡまたはＡであり、Ｒ
4は、Ａ、またはＨａｌ、ＯＨ、ＯＡ、ＣＦ3、ＮＯ2、Ｎ
Ｈ2、ＮＨＡ、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＳＯ2ＡまたはＮＡ2で適
宜に一基または二基置換され得るフェニルであり、Ｒ5
は、ＯＨ、ＣＨ2ＯＨであり、Ｒ6およびＲ7は、それぞ
れ互いに独立して、Ｈ、Ｈａｌ、ＯＨ、ＯＡ、ＣＦ3、Ｎ
Ｈ2、ＮＨＡ、ＮＡ2、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯＮＨ2、ＮＯ2
またはメチレンジオキシであり、Ａは、１〜７個のＣ原
子を有するアルキルであり、Ａｒは、Ｎ、ＯまたはＳ原
子を適宜含み、かつＡ、Ｈａｌ、ＯＨ、ＯＡ、ＣＦ 3、Ｎ
Ｈ2、ＮＨＡ、ＮＡ2、ＮＨＣＯＡおよび／またはＮＨＣ
ＯＮＨ2で一基、二基または三基置換され得る単または
二環式芳香族原子団であり、Ｄは、ＣＨ2、Ｏ、Ｓ、Ｎ
Ｈ、ＮＡ、−ＣＨ2-ＣＨ2-、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ 2
ＮＨ−、−ＣＨ2-ＮＡ−または結合であり、Ｈａｌは、
Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである］の少なくとも一つの化
合物および／または生理学的に容認し得るその塩の一
つ、とくに一般式Ｉ［式中、Ａｒはフェニルであり、Ｒ
3はＨであり、そしてＡはメチルである］の化合物は炎
症性腹部疾患の治療のための医薬物としてきわめて適す
る薬剤活性化合物であることが見出された。対応する疾
患の治療のためにとくに活性の化合物は、Ｒ5がＯＨ基
であり、Ｒ1およびＲ2がそれぞれＡｒである場合であ
る。この点で、とくにきわめて活性である化合物は、Ｒ
1、Ｒ2およびＲ4がフェニルであり、Ａがメチルであり、
Ｒ5がＯＨである一般式Ｉの化合物である。
4は、Ａ、またはＨａｌ、ＯＨ、ＯＡ、ＣＦ3、ＮＯ2、Ｎ
Ｈ2、ＮＨＡ、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＳＯ2ＡまたはＮＡ2で適
宜に一基または二基置換され得るフェニルであり、Ｒ5
は、ＯＨ、ＣＨ2ＯＨであり、Ｒ6およびＲ7は、それぞ
れ互いに独立して、Ｈ、Ｈａｌ、ＯＨ、ＯＡ、ＣＦ3、Ｎ
Ｈ2、ＮＨＡ、ＮＡ2、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯＮＨ2、ＮＯ2
またはメチレンジオキシであり、Ａは、１〜７個のＣ原
子を有するアルキルであり、Ａｒは、Ｎ、ＯまたはＳ原
子を適宜含み、かつＡ、Ｈａｌ、ＯＨ、ＯＡ、ＣＦ 3、Ｎ
Ｈ2、ＮＨＡ、ＮＡ2、ＮＨＣＯＡおよび／またはＮＨＣ
ＯＮＨ2で一基、二基または三基置換され得る単または
二環式芳香族原子団であり、Ｄは、ＣＨ2、Ｏ、Ｓ、Ｎ
Ｈ、ＮＡ、−ＣＨ2-ＣＨ2-、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ 2
ＮＨ−、−ＣＨ2-ＮＡ−または結合であり、Ｈａｌは、
Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである］の少なくとも一つの化
合物および／または生理学的に容認し得るその塩の一
つ、とくに一般式Ｉ［式中、Ａｒはフェニルであり、Ｒ
3はＨであり、そしてＡはメチルである］の化合物は炎
症性腹部疾患の治療のための医薬物としてきわめて適す
る薬剤活性化合物であることが見出された。対応する疾
患の治療のためにとくに活性の化合物は、Ｒ5がＯＨ基
であり、Ｒ1およびＲ2がそれぞれＡｒである場合であ
る。この点で、とくにきわめて活性である化合物は、Ｒ
1、Ｒ2およびＲ4がフェニルであり、Ａがメチルであり、
Ｒ5がＯＨである一般式Ｉの化合物である。
【００１２】本発明は、このように炎症性腹部疾患の治
療のための医薬物としての一般式Ｉの化合物の使用に加
えてまた、一般式Ｉの化合物を薬剤調製物の組成分とし
て含み、したがって炎症性腹部疾患およびそれらの関連
症状の有効治療、さらに激痛、とくに痛覚過敏症のため
の治療に用いられる調製物に関する。
療のための医薬物としての一般式Ｉの化合物の使用に加
えてまた、一般式Ｉの化合物を薬剤調製物の組成分とし
て含み、したがって炎症性腹部疾患およびそれらの関連
症状の有効治療、さらに激痛、とくに痛覚過敏症のため
の治療に用いられる調製物に関する。
【００１３】本発明はまた、ミエロパシー、火傷、日焼
けおよびリウマチ性障害において起きる痛みおよび痛覚
過敏症およびこれに関連して起きる炎症性反応の治療の
ための医薬物としての一般式Ｉの化合物の使用に関す
る。本発明はまた、術後痛、痛覚過敏症および腹部手術
後にしばしば起きる腸疝痛の治療のためのこれら医薬物
の使用に関する。本発明はさらに、神経皮膚炎の治療の
ための薬剤調製物におけるこれら対応化合物の使用に関
する。
けおよびリウマチ性障害において起きる痛みおよび痛覚
過敏症およびこれに関連して起きる炎症性反応の治療の
ための医薬物としての一般式Ｉの化合物の使用に関す
る。本発明はまた、術後痛、痛覚過敏症および腹部手術
後にしばしば起きる腸疝痛の治療のためのこれら医薬物
の使用に関する。本発明はさらに、神経皮膚炎の治療の
ための薬剤調製物におけるこれら対応化合物の使用に関
する。
【００１４】上記したように、同様の構造の一般式を有
する化合物およびそれらの調製法自体は、公開ＤＥ4034
785に開示されている。しかし、それらの治療的作用は
新規である。
する化合物およびそれらの調製法自体は、公開ＤＥ4034
785に開示されている。しかし、それらの治療的作用は
新規である。
【００１５】一般式Ｉの化合物および生理学的に容認し
得るそれらの塩は、とくに良好な鎮痛性作用を示す。こ
れに関して、これらは、とくに炎症関連の痛覚過敏に拮
抗するが、実際の炎症の抑制にも有効であり、広スペク
トルの作用を有する。
得るそれらの塩は、とくに良好な鎮痛性作用を示す。こ
れに関して、これらは、とくに炎症関連の痛覚過敏に拮
抗するが、実際の炎症の抑制にも有効であり、広スペク
トルの作用を有する。
【００１６】本発明による化合物は、マウスまたはラッ
トを用いた「苦悶試験」（方法はSiegmund et al., Pro
c. Soc. Exp. Biol., 95, 729-731, 1957を参照された
い）において活性を有することが実験的に示された。そ
のような鎮痛性作用は、マウスまたはラットを用いた
「尾部打ち振り試験」（方法についてはd'Amour and Sm
ith, J. Pharmacol. Exp. Ther., 72, 74-79, 1941を参
照されたい）さらに「ホットプレート試験」（Schmauss
and Yaksh, J. Pharmacol. Exp. Ther., 228, 1-12, 1
984およびそこでの引用文献を参照されたい）において
検出できる。とくに強い作用は、カラゲナン誘導痛覚過
敏モデルにおけるラットを用いて観察される（Bartoszy
k and Wild, Neuroscience Letters, 101, 95, 1989を
参照）。これに関し、化合物はは皆無か僅少の身体依存
の傾向を示す。
トを用いた「苦悶試験」（方法はSiegmund et al., Pro
c. Soc. Exp. Biol., 95, 729-731, 1957を参照された
い）において活性を有することが実験的に示された。そ
のような鎮痛性作用は、マウスまたはラットを用いた
「尾部打ち振り試験」（方法についてはd'Amour and Sm
ith, J. Pharmacol. Exp. Ther., 72, 74-79, 1941を参
照されたい）さらに「ホットプレート試験」（Schmauss
and Yaksh, J. Pharmacol. Exp. Ther., 228, 1-12, 1
984およびそこでの引用文献を参照されたい）において
検出できる。とくに強い作用は、カラゲナン誘導痛覚過
敏モデルにおけるラットを用いて観察される（Bartoszy
k and Wild, Neuroscience Letters, 101, 95, 1989を
参照）。これに関し、化合物はは皆無か僅少の身体依存
の傾向を示す。
【００１７】加えて、周知の方法によって行われる対応
実験によって、顕著な抗炎症性、利尿促進性、抗痙攣性
および神経保護的作用が示された。化合物はカッパ−受
容体との結合反応性の点で高親和性を示す。
実験によって、顕著な抗炎症性、利尿促進性、抗痙攣性
および神経保護的作用が示された。化合物はカッパ−受
容体との結合反応性の点で高親和性を示す。
【００１８】同様の作用スペクトルを有する他の化合物
に対して、一般式Ｉの化合物は、鎮痛および抗炎症作用
に加えて炎症性腹部疾患によって起きる腸管運動障害の
正常化に適していることから、それら炎症性腹部疾患の
治療のための薬剤調製物における使用にとくに適してい
る。とくに、炎症性腹部疾患によって腸閉塞が起きるお
それがあるあるいは起きてしまった場合に腹部運動を再
開させるためにこれらは適している。この作用はまた、
術後腸疝痛およびそれに関連する痛みの治療のために適
用し得る。
に対して、一般式Ｉの化合物は、鎮痛および抗炎症作用
に加えて炎症性腹部疾患によって起きる腸管運動障害の
正常化に適していることから、それら炎症性腹部疾患の
治療のための薬剤調製物における使用にとくに適してい
る。とくに、炎症性腹部疾患によって腸閉塞が起きるお
それがあるあるいは起きてしまった場合に腹部運動を再
開させるためにこれらは適している。この作用はまた、
術後腸疝痛およびそれに関連する痛みの治療のために適
用し得る。
【００１９】上記の薬理学的活性のために、これら化合
物は熱や炎による火傷および重度の日焼けによる火傷の
双方の治療においてとくに適していることが証明され
た。とくに、実際の痛みおよび痛覚過敏性反応に加え
て、これら適応症における炎症プロセスが本発明の活性
化合物を含む適当な薬剤調製物の投与によってさらに影
響され得る。また、きわめて重症の火傷症例で生じる反
射性腸疝痛を予防または治療することができる。
物は熱や炎による火傷および重度の日焼けによる火傷の
双方の治療においてとくに適していることが証明され
た。とくに、実際の痛みおよび痛覚過敏性反応に加え
て、これら適応症における炎症プロセスが本発明の活性
化合物を含む適当な薬剤調製物の投与によってさらに影
響され得る。また、きわめて重症の火傷症例で生じる反
射性腸疝痛を予防または治療することができる。
【００２０】これに関連して、とくに、本発明による一
般式Ｉの化合物の影響下でアレルギー性皮膚反応が速や
かに衰退し、それに関連する掻痒が速やかにおさまるこ
とから、太陽光線に対するアレルギーの治療における有
利な作用を示す徴候もまた見出された。同様の肯定的結
果はまた、神経皮膚炎の治療において見出された。とく
に、疾患による皮膚の掻痒および炎症反応は、その疾患
中でも、上記活性化合物によって好ましい作用効果を受
ける。
般式Ｉの化合物の影響下でアレルギー性皮膚反応が速や
かに衰退し、それに関連する掻痒が速やかにおさまるこ
とから、太陽光線に対するアレルギーの治療における有
利な作用を示す徴候もまた見出された。同様の肯定的結
果はまた、神経皮膚炎の治療において見出された。とく
に、疾患による皮膚の掻痒および炎症反応は、その疾患
中でも、上記活性化合物によって好ましい作用効果を受
ける。
【００２１】さらに、一般式Ｉの化合物は、リウマチ性
疾患およびミエロパシーの治療において有効であること
が証明された。これに関連して、これら活性化合物がそ
れに関連する痛みに活性であり、またリウマチ性疾患に
おいて起きる炎症プロセスに確実に作用し、結果として
患者の全身状態の改善に寄与することはとくに有利であ
る。これに関連して、胃腸管の正常運動に悪影響を及ぼ
さないという有利性が示された。
疾患およびミエロパシーの治療において有効であること
が証明された。これに関連して、これら活性化合物がそ
れに関連する痛みに活性であり、またリウマチ性疾患に
おいて起きる炎症プロセスに確実に作用し、結果として
患者の全身状態の改善に寄与することはとくに有利であ
る。これに関連して、胃腸管の正常運動に悪影響を及ぼ
さないという有利性が示された。
【００２２】ここで記述する全適応領域において、とく
に、Ｎ−メチル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニル−２−
（（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エ
チル］−２、２−ジフェニルアセトアミドの塩酸塩の医
薬物としての使用が、各種の調製物形態においてとくに
効果的であることが明らかになった。
に、Ｎ−メチル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニル−２−
（（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エ
チル］−２、２−ジフェニルアセトアミドの塩酸塩の医
薬物としての使用が、各種の調製物形態においてとくに
効果的であることが明らかになった。
【００２３】加えて、本発明の化合物の場合は、その構
造から血液脳関門を通過できないことが明らかで、した
がって依存性の可能性を示さないということはきわめて
有利となる。また、今日まで、請求の範囲に示した適応
症のための有利な作用の使用を限定するような作用は見
出されていない。
造から血液脳関門を通過できないことが明らかで、した
がって依存性の可能性を示さないということはきわめて
有利となる。また、今日まで、請求の範囲に示した適応
症のための有利な作用の使用を限定するような作用は見
出されていない。
【００２４】
【発明の実施の形態】したがって、一般式Ｉの化合物お
よび生理学的に容認し得るそれらの塩は、少なくとも一
つの賦形剤または補助物質とともに、必要であれば一つ
またはそれ以上の他の活性化合物と組み合わせて適当な
投薬成形物にすることによって薬剤調製物の生産に用い
ることができる。このようにして得られる調製物は、ヒ
ト用または動物用医薬物として用いることができる。適
当な賦形剤は、経腸的（例えば経口または経直腸）また
は非経腸的投与に適しており、かつ新規の化合物と反応
しない有機または無機物質であって、例えば、水、植物
油、ベンジルアルコール、ポリエチレングリコール、三
酢酸グリセリンおよび他の脂肪酸グリセリド、ゼラチ
ン、大豆レシチン、乳糖またはデンプンなどの炭水化
物、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはセルロー
スなどがあげられる。
よび生理学的に容認し得るそれらの塩は、少なくとも一
つの賦形剤または補助物質とともに、必要であれば一つ
またはそれ以上の他の活性化合物と組み合わせて適当な
投薬成形物にすることによって薬剤調製物の生産に用い
ることができる。このようにして得られる調製物は、ヒ
ト用または動物用医薬物として用いることができる。適
当な賦形剤は、経腸的（例えば経口または経直腸）また
は非経腸的投与に適しており、かつ新規の化合物と反応
しない有機または無機物質であって、例えば、水、植物
油、ベンジルアルコール、ポリエチレングリコール、三
酢酸グリセリンおよび他の脂肪酸グリセリド、ゼラチ
ン、大豆レシチン、乳糖またはデンプンなどの炭水化
物、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはセルロー
スなどがあげられる。
【００２５】経口的投与にはとくに錠剤、被覆錠剤、カ
プセル、シロップ、ジュースまたはドロップが用いられ
る。注目されるものは、腸溶性被覆またはカプセルシェ
ルを有する特殊被覆錠剤およびカプセルである。直腸適
用には座剤が用いられ、非経腸的投与には溶液、そして
また懸濁液、乳濁液またはインプラントが用いられる。
プセル、シロップ、ジュースまたはドロップが用いられ
る。注目されるものは、腸溶性被覆またはカプセルシェ
ルを有する特殊被覆錠剤およびカプセルである。直腸適
用には座剤が用いられ、非経腸的投与には溶液、そして
また懸濁液、乳濁液またはインプラントが用いられる。
【００２６】本発明によって特許請求された活性化合物
はまた、凍結乾燥することができ、得られる凍結乾燥物
は、例えば注射用調製物の製造に用いられる。
はまた、凍結乾燥することができ、得られる凍結乾燥物
は、例えば注射用調製物の製造に用いられる。
【００２７】上記調製物は、滅菌が可能で、そして／ま
たは、保存剤、安定剤および／または湿潤剤、乳化剤、
浸透圧に影響する塩、緩衝性物質、着色物質、風味物質
などの補助物質を含むことができる。必要であれば、こ
れらはまた、例えば一つまたはそれ以上のビタミン、利
尿剤または抗炎症剤などの一つまたはそれ以上の追加の
活性化合物を含むことができる。
たは、保存剤、安定剤および／または湿潤剤、乳化剤、
浸透圧に影響する塩、緩衝性物質、着色物質、風味物質
などの補助物質を含むことができる。必要であれば、こ
れらはまた、例えば一つまたはそれ以上のビタミン、利
尿剤または抗炎症剤などの一つまたはそれ以上の追加の
活性化合物を含むことができる。
【００２８】本発明の一般式Ｉの化合物は、特許請求し
た適応症のための公知の市販調製物と同様に一般に投与
されるが、好ましくは用量単位当り約１〜５０ｍｇ、と
くに５〜３０ｍｇである。日用量は、好ましくは約０．
０２〜２０ｍｇ／ｋｇ体重、とくに０．２〜０．４ｍｇ
／ｋｇ体重である。
た適応症のための公知の市販調製物と同様に一般に投与
されるが、好ましくは用量単位当り約１〜５０ｍｇ、と
くに５〜３０ｍｇである。日用量は、好ましくは約０．
０２〜２０ｍｇ／ｋｇ体重、とくに０．２〜０．４ｍｇ
／ｋｇ体重である。
【００２９】しかし、それぞれ個々の患者の特定の用量
は、多様な要因、例えば、使用される特定化合物の活
性、年齢、体重、全身的健康状態、性別、食餌、投与時
間および経路、排泄速度、併用薬剤および治療対象の特
定疾患の軽重などによって異なる。経口投与が好まし
い。
は、多様な要因、例えば、使用される特定化合物の活
性、年齢、体重、全身的健康状態、性別、食餌、投与時
間および経路、排泄速度、併用薬剤および治療対象の特
定疾患の軽重などによって異なる。経口投与が好まし
い。
【００３０】以下の実施例によって、本発明をより具体
的に説明するが、実施例は本発明を限定するものではな
い。
的に説明するが、実施例は本発明を限定するものではな
い。
【００３１】以下において温度はすべて摂氏（℃）で表
す。
す。
【００３２】
［実施例１］Ｎ−メチル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニル−２−
（（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エ
チル］−２、２−ジフェニルアセトアミド、塩酸塩 ２２ｇの（２Ｓ）−２−Ｎ−カルボキシエチル−２−フ
ェニルグリシン−Ｎ、Ｎ−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシ
テトラメチルアミド］を最初に５００ｍｌの装置容器に
入れて１５０ｍｌのテトラヒドロフラン中に溶解する。
攪拌しながら、１５０ｍｌのテトラヒドロフランおよび
２４．１ｇの塩化ジフェニルアセチルからなる溶液を１
０−２０℃で１時間かけて滴下して加える。沈殿が初め
に形成されるが、反応進行中に再び溶液となる。反応終
結にかけて沈殿が再形成される。混合物を室温でさらに
１２時間攪拌する。次いでそれを約５℃まで冷却して、
沈殿物を吸引によって濾過する。分離物を約１００ｍｌ
のテトラヒドロフランで洗浄して乾燥する。このように
して、３９ｇの粗生成物が得られる。これを約２５０ｍ
ｌのエタノールおよび１ｇの活性炭素を用いて再結晶さ
せる。
（（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エ
チル］−２、２−ジフェニルアセトアミド、塩酸塩 ２２ｇの（２Ｓ）−２−Ｎ−カルボキシエチル−２−フ
ェニルグリシン−Ｎ、Ｎ−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシ
テトラメチルアミド］を最初に５００ｍｌの装置容器に
入れて１５０ｍｌのテトラヒドロフラン中に溶解する。
攪拌しながら、１５０ｍｌのテトラヒドロフランおよび
２４．１ｇの塩化ジフェニルアセチルからなる溶液を１
０−２０℃で１時間かけて滴下して加える。沈殿が初め
に形成されるが、反応進行中に再び溶液となる。反応終
結にかけて沈殿が再形成される。混合物を室温でさらに
１２時間攪拌する。次いでそれを約５℃まで冷却して、
沈殿物を吸引によって濾過する。分離物を約１００ｍｌ
のテトラヒドロフランで洗浄して乾燥する。このように
して、３９ｇの粗生成物が得られる。これを約２５０ｍ
ｌのエタノールおよび１ｇの活性炭素を用いて再結晶さ
せる。
【００３３】収量：３３ｇ（理論量の７３．２％） 炎症性腹部疾患の治療における本発明の物質の薬剤活性
を、European J. of Pharmacology, 271, 245-251, 199
4に記載の方法によって調べた。
を、European J. of Pharmacology, 271, 245-251, 199
4に記載の方法によって調べた。
【００３４】周辺作用性カッパ−作働薬の大腸神経活性
への作用を、健康人および炎症性大腸を有するヒトの双
方について調べた。この目的のために、全部で１４個の
感覚神経繊維（うち８個はＣ繊維（遅伝導性）であり、
６個はＡ繊維（速伝導性）である）の周期圧変化への応
答を決定した。
への作用を、健康人および炎症性大腸を有するヒトの双
方について調べた。この目的のために、全部で１４個の
感覚神経繊維（うち８個はＣ繊維（遅伝導性）であり、
６個はＡ繊維（速伝導性）である）の周期圧変化への応
答を決定した。
【００３５】腸領域の炎症を、トリニトロベンゼンスル
ホン酸の投与によって作った。測定はこの物質の投与後
４日目に行った。
ホン酸の投与によって作った。測定はこの物質の投与後
４日目に行った。
【００３６】Ｎ−メチル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニ
ル−２−（（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−
イル）エチル］−２、２−ジフェニルアセトアミド塩酸
塩の神経発射への作用を、例えば、標準比較物質ICI 20
4,488の作用と比較した。Ｎ−メチル−Ｎ−［（１Ｓ）
−１−フェニル−２−（（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロ
リジン−１−イル）エチル］−２、２−ジフェニルアセ
トアミド塩酸塩は、周期圧増加に対する神経応答の用量
依存性阻害を示した。炎症のない大腸においては、応答
は全量３２ｍｇ／ｋｇの投与後に７５．４％阻害され
た。炎症を有する大腸においては、この投与によって９
９．８％の作用が実際に阻害された。Ｎ−メチル−Ｎ−
［（１Ｓ）−１−フェニル−２−（（３Ｓ）−３−ヒド
ロキシピロリジン−１−イル）エチル］−２、２−ジフ
ェニルアセトアミド塩酸塩のＥＤ50値は、炎症のない大
腸において１３±４ｍｇ／ｋｇであった。これに対し
て、ICI 204,488では、全量２ｍｇ／ｋｇの投与後で
も、作用が認められなかった。
ル−２−（（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−
イル）エチル］−２、２−ジフェニルアセトアミド塩酸
塩の神経発射への作用を、例えば、標準比較物質ICI 20
4,488の作用と比較した。Ｎ−メチル−Ｎ−［（１Ｓ）
−１−フェニル−２−（（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロ
リジン−１−イル）エチル］−２、２−ジフェニルアセ
トアミド塩酸塩は、周期圧増加に対する神経応答の用量
依存性阻害を示した。炎症のない大腸においては、応答
は全量３２ｍｇ／ｋｇの投与後に７５．４％阻害され
た。炎症を有する大腸においては、この投与によって９
９．８％の作用が実際に阻害された。Ｎ−メチル−Ｎ−
［（１Ｓ）−１−フェニル−２−（（３Ｓ）−３−ヒド
ロキシピロリジン−１−イル）エチル］−２、２−ジフ
ェニルアセトアミド塩酸塩のＥＤ50値は、炎症のない大
腸において１３±４ｍｇ／ｋｇであった。これに対し
て、ICI 204,488では、全量２ｍｇ／ｋｇの投与後で
も、作用が認められなかった。
【００３７】したがって、Ｎ−メチル−Ｎ−［（１Ｓ）
−１−フェニル−２−（（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロ
リジン−１−イル）エチル］−２、２−ジフェニルアセ
トアミド塩酸塩の阻害作用は、明らかに感覚神経終末上
のカッパ−オピオイド受容体の活性化によって生じ、一
方、ICI 204,488はこれら受容体に作用しない。
−１−フェニル−２−（（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロ
リジン−１−イル）エチル］−２、２−ジフェニルアセ
トアミド塩酸塩の阻害作用は、明らかに感覚神経終末上
のカッパ−オピオイド受容体の活性化によって生じ、一
方、ICI 204,488はこれら受容体に作用しない。
【００３８】以下の実施例は、薬剤調製物に関する。 ［実施例Ａ］：注射用液 １００ｇの一般式Ｉの活性化合物および５ｇのリン酸水
素二ナトリウムの３リットルの再蒸留水溶液を２Ｎ塩酸
でｐＨ６．５に調整して、滅菌濾過してから、注射液用
小瓶に充填し、滅菌条件下で凍結乾燥して、滅菌密封す
る。各注射液用小瓶は５ｍｇの活性化合物を含む。 ［実施例Ｂ］：座剤 ２０ｇの一般式Ｉの活性化合物を、１００ｇの大豆レシ
チンおよび１４００ｇのカカオバターと混合融解して、
混合物を鋳型に注いでから放冷する。各座剤は２０ｍｇ
の活性化合物を含む。 ［実施例Ｃ］：溶液 １ｇの一般式Ｉの活性化合物、９．３８ｇのＮａＨ2PＯ
4・２Ｈ2Ｏ、２８．４８ｇのＮａ2ＨＰＯ4・１２Ｈ2Ｏお
よび０．１ｇの塩化ベンザルコニウムを９４０ｍｌの再
蒸留水に溶かして溶液を調製する。溶液をｐＨ６．８に
調整して、１リットルにして、照射滅菌する。 ［実施例Ｄ］：軟膏 ５００ｍｇの一般式Ｉの活性化合物を９９．５ｇのペト
ロラタムと無菌条件下で混合する。 ［実施例Ｅ］：錠剤 １ｋｇの一般式Ｉの活性化合物、４ｋｇの乳糖、１．２
ｋｇのポテト澱粉、０．２ｋｇのタルクおよび０．１ｋ
ｇのステアリン酸マグネシウムの混合物を通常の方法で
錠剤に圧縮して、各錠剤が１０ｍｇの活性化合物を含む
ようにする。 ［実施例Ｆ］：被覆錠剤 実施例Ｅと同様にして錠剤を圧縮して、次いで通常の方
法でショ糖、ポテト澱粉、タルク、トラガカントゴムお
よび着色剤からなる被覆物で被覆する。 ［実施例Ｇ］：カプセル ２ｋｇの一般式Ｉの活性化合物を、各カプセルが２０ｍ
ｇの活性化合物を含むように通常の方法でハードゼラチ
ンカプセルに充填する。 ［実施例Ｈ］：アンプル １ｋｇの一般式Ｉの活性化合物を６０リットルの再蒸留
水に溶解した溶液を濾過滅菌して、アンプルに充填し、
無菌条件下で凍結乾燥して、滅菌密封する。各アンプル
は１０ｍｇの活性化合物を含む。
素二ナトリウムの３リットルの再蒸留水溶液を２Ｎ塩酸
でｐＨ６．５に調整して、滅菌濾過してから、注射液用
小瓶に充填し、滅菌条件下で凍結乾燥して、滅菌密封す
る。各注射液用小瓶は５ｍｇの活性化合物を含む。 ［実施例Ｂ］：座剤 ２０ｇの一般式Ｉの活性化合物を、１００ｇの大豆レシ
チンおよび１４００ｇのカカオバターと混合融解して、
混合物を鋳型に注いでから放冷する。各座剤は２０ｍｇ
の活性化合物を含む。 ［実施例Ｃ］：溶液 １ｇの一般式Ｉの活性化合物、９．３８ｇのＮａＨ2PＯ
4・２Ｈ2Ｏ、２８．４８ｇのＮａ2ＨＰＯ4・１２Ｈ2Ｏお
よび０．１ｇの塩化ベンザルコニウムを９４０ｍｌの再
蒸留水に溶かして溶液を調製する。溶液をｐＨ６．８に
調整して、１リットルにして、照射滅菌する。 ［実施例Ｄ］：軟膏 ５００ｍｇの一般式Ｉの活性化合物を９９．５ｇのペト
ロラタムと無菌条件下で混合する。 ［実施例Ｅ］：錠剤 １ｋｇの一般式Ｉの活性化合物、４ｋｇの乳糖、１．２
ｋｇのポテト澱粉、０．２ｋｇのタルクおよび０．１ｋ
ｇのステアリン酸マグネシウムの混合物を通常の方法で
錠剤に圧縮して、各錠剤が１０ｍｇの活性化合物を含む
ようにする。 ［実施例Ｆ］：被覆錠剤 実施例Ｅと同様にして錠剤を圧縮して、次いで通常の方
法でショ糖、ポテト澱粉、タルク、トラガカントゴムお
よび着色剤からなる被覆物で被覆する。 ［実施例Ｇ］：カプセル ２ｋｇの一般式Ｉの活性化合物を、各カプセルが２０ｍ
ｇの活性化合物を含むように通常の方法でハードゼラチ
ンカプセルに充填する。 ［実施例Ｈ］：アンプル １ｋｇの一般式Ｉの活性化合物を６０リットルの再蒸留
水に溶解した溶液を濾過滅菌して、アンプルに充填し、
無菌条件下で凍結乾燥して、滅菌密封する。各アンプル
は１０ｍｇの活性化合物を含む。
フロントページの続き (71)出願人 591032596 Ｆｒａｎｋｆｕｒｔｅｒ Ｓｔｒ． 250, Ｄ−64293 Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，Ｆｅｄ ｅｒａｌ Ｒｅｐｕｂｌｉｃ ｏｆ Ｇｅ ｒｍａｎｙ (72)発明者 アンドリュー バーバー ドイツ連邦共和国 64293 ダルムシュタ ット フランクフルター シュトラーセ 250 メルク カーゲーアーアー内 (72)発明者 クリストフ ザイフリート ドイツ連邦共和国 64293 ダルムシュタ ット フランクフルター シュトラーセ 250 メルク カーゲーアーアー内 (72)発明者 ゲルト バートシーク ドイツ連邦共和国 64293 ダルムシュタ ット フランクフルター シュトラーセ 250 メルク カーゲーアーアー内 (72)発明者 ルドルフ ゴットシュリッヒ ドイツ連邦共和国 64293 ダルムシュタ ット フランクフルター シュトラーセ 250 メルク カーゲーアーアー内
Claims (11)
- 【請求項１】 一般式Ｉ、すなわち 【化１】 ［式中、 Ｒ1は、Ａｒ、３〜７個のＣ原子を有するシクロアルキ
ルまたは４〜８個のＣ原子を有するシクロアルキルアル
キルであり、 Ｒ2は、Ａｒであり、 Ｒ1およびＲ2は合一してまた、 【化２】 であり、 Ｒ3は、Ｈ、ＯＨ、ＯＡまたはＡであり、 Ｒ4は、Ａ、またはＨａｌ、ＯＨ、ＯＡ、ＣＦ3、ＮＯ2、
ＮＨ2、ＮＨＡ、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＳＯ2ＡまたはＮＡ2で
適宜に一基または二基置換され得るフェニルであり、 Ｒ5は、ＯＨ、ＣＨ2ＯＨであり、 Ｒ6およびＲ7は、それぞれ互いに独立して、Ｈ、Ｈａ
ｌ、ＯＨ、ＯＡ、ＣＦ3、ＮＨ2、ＮＨＡ、ＮＡ2、ＮＨＣＯ
Ａ、ＮＨＣＯＮＨ2、ＮＯ2またはメチレンジオキシであ
り、 Ａは、１〜７個のＣ原子を有するアルキルであり、 Ａｒは、Ｎ、ＯまたはＳ原子を適宜含み、かつＡ、Ｈａ
ｌ、ＯＨ、ＯＡ、ＣＦ 3、ＮＨ2、ＮＨＡ、ＮＡ2、ＮＨＣ
ＯＡおよび／またはＮＨＣＯＮＨ2で一基、二基または
三基置換され得る単または二環式芳香族原子団であり、 Ｄは、ＣＨ2、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＡ、−ＣＨ2-ＣＨ2-、−
ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ 2ＮＨ−、−ＣＨ2-ＮＡ−または
結合であり、 Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである］の医薬物で
あって、Ｎ−メチル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニル−
２−（（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イ
ル）エチル］−２、２−ジフェニルアセトアミド塩酸塩
を除く。 - 【請求項２】 式中、Ａｒはフェニルであり、Ｒ3はＨ
であり、Ａはメチルである、請求項１に記載の一般式Ｉ
の医薬物。 - 【請求項３】 式中、Ｒ1はＡｒであり、Ｒ2はＡｒであ
り、Ｒ5はＯＨである、請求項１に記載の一般式Ｉの医
薬物。 - 【請求項４】 式中、Ｒ1はフェニルであり、Ｒ2はフェ
ニルであり、Ｒ4はフェニルであり、Ｒ5はＯＨであり、
Ａはメチルである、請求項１に記載の一般式Ｉの医薬
物。 - 【請求項５】 請求項１〜４のいずれか１項に記載の医
薬物および生理学的に容認し得るそれらの塩の、カッパ
−アヘン製剤作働薬としての薬理作用を有する薬剤調製
物の製造のための使用。 - 【請求項６】 Ｎ−メチル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェ
ニル−２−（（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１
−イル）エチル］−２、２−ジフェニルアセトアミド塩
酸塩の、カッパ−アヘン製剤作働薬としての薬理作用を
有する薬剤調製物の製造のための使用。 - 【請求項７】 炎症性腹部疾患の治療のための請求項５
または６項に記載の使用。 - 【請求項８】 ミエロパシーにおいて起きる痛みおよび
痛覚過敏症の治療ためのカッパ−アヘン製剤作働薬とし
ての請求項５または６項に記載の使用。 - 【請求項９】 リウマチ性疾患、火傷、日焼けまたは神
経皮膚炎における痛み、痛覚過敏症および炎症反応の治
療のための請求項５または６項に記載の使用。 - 【請求項１０】 術後痛、痛覚過敏症および術後腸疝痛
の治療のための請求項５または６項に記載の使用。 - 【請求項１１】 請求項１〜４の少なくとも一つの医薬
物および／または一般式Ｉの化合物のグリコライズド(g
lycolized)誘導体の一つまたはＮ−メチル−Ｎ−［（１
Ｓ）−１−フェニル−２−（（３Ｓ）−３−ヒドロキシ
ピロリジン−１−イル）エチル］−２、２−ジフェニル
アセトアミド塩酸塩を含んでなることを特徴とする薬剤
調製物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19523502A DE19523502A1 (de) | 1995-06-28 | 1995-06-28 | Kappa-Opiatagonisten für entzündliche Darmerkrankungen |
| DE19523502-9 | 1995-06-28 |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2008112917A Division JP5308056B2 (ja) | 1995-06-28 | 2008-04-23 | 炎症性腹部疾患のためのカッパ−アヘン製剤作働薬 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0920659A true JPH0920659A (ja) | 1997-01-21 |
| JPH0920659A5 JPH0920659A5 (ja) | 2004-07-15 |
| JP4415075B2 JP4415075B2 (ja) | 2010-02-17 |
Family
ID=7765475
Family Applications (2)
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