PL185537B1 - Stosowanie substancji leczniczej z klasy dwufenyloacetamidów do wytwarzania preparatów leczniczych - Google Patents
Stosowanie substancji leczniczej z klasy dwufenyloacetamidów do wytwarzania preparatów leczniczychInfo
- Publication number
- PL185537B1 PL185537B1 PL96314996A PL31499696A PL185537B1 PL 185537 B1 PL185537 B1 PL 185537B1 PL 96314996 A PL96314996 A PL 96314996A PL 31499696 A PL31499696 A PL 31499696A PL 185537 B1 PL185537 B1 PL 185537B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- phenyl
- methyl
- hydroxypyrrolidinyl
- kappa
- halo
- Prior art date
Links
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 title 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 title 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 9
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 claims description 6
- 230000009471 action Effects 0.000 claims description 4
- 239000012907 medicinal substance Substances 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 229940127240 opiate Drugs 0.000 claims description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 9
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 5
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 abstract 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical compound O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000002618 kappa opiate receptor antagonist Substances 0.000 abstract 1
- -1 methylenedioxy Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 6
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 6
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 4
- 208000028774 intestinal disease Diseases 0.000 description 4
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000003243 intestinal obstruction Diseases 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 1-hexadecanoyl-2-octadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[C@@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 239000012154 double-distilled water Substances 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 230000037023 motor activity Effects 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MSYLETHDEIJMAF-UHFFFAOYSA-N 2,2-diphenylacetyl chloride Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(=O)Cl)C1=CC=CC=C1 MSYLETHDEIJMAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHJVRSWLHSJWIN-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trinitrobenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O NHJVRSWLHSJWIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZIDQFFGSBOEJGX-UHFFFAOYSA-N 3-[[carboxy(phenyl)methyl]amino]propanoic acid Chemical compound OC(=O)CCNC(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 ZIDQFFGSBOEJGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 108090000312 Calcium Channels Proteins 0.000 description 1
- 102000003922 Calcium Channels Human genes 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010008479 Chest Pain Diseases 0.000 description 1
- 102100025841 Cholecystokinin Human genes 0.000 description 1
- 101800001982 Cholecystokinin Proteins 0.000 description 1
- 208000002881 Colic Diseases 0.000 description 1
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 1
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 206010062501 Non-cardiac chest pain Diseases 0.000 description 1
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 229940065524 anticholinergics inhalants for obstructive airway diseases Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 150000003938 benzyl alcohols Chemical class 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 1
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940107137 cholecystokinin Drugs 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 230000007123 defense Effects 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 230000010243 gut motility Effects 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000008991 intestinal motility Effects 0.000 description 1
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 1
- 102000048260 kappa Opioid Receptors Human genes 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 210000000412 mechanoreceptor Anatomy 0.000 description 1
- 108091008704 mechanoreceptors Proteins 0.000 description 1
- 230000007659 motor function Effects 0.000 description 1
- 230000003387 muscular Effects 0.000 description 1
- 210000004126 nerve fiber Anatomy 0.000 description 1
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008855 peristalsis Effects 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 1
- 210000001044 sensory neuron Anatomy 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N sincalide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C1=CC=C(OS(O)(=O)=O)C=C1 IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000002123 temporal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- 210000001170 unmyelinated nerve fiber Anatomy 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 108020001588 κ-opioid receptors Proteins 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/04—Antipruritics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
Abstract
Stosowanie substancji leczniczej o nazwie chlorowodorek N-metylo-N-[(1S)-1 -fenylo-2-((3S)-3-hydroksypirolidynylo-1)-etylo]-2,2-dwufenyloacetamidu do wytwarza- nia preparatów leczniczych o farmakologicznym dzialaniu jako srodek kappa-opiatagoni- styczny do leczenia zapalnych schorzen jelitowych. PL PL PL PL PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest stosowanie substancji leczniczej o nazwie chlorowodorek N-metylo-N-[(1S)-1-fenylo-2-((3S)-3-hydroksypirolidynylo-1)-etylo]-2,2-dwufenyloacetamidu do wytwarzania preparatów leczniczych o farmakologicznym działaniu jako środek kappa-opiatagonistyczny do leczenia zapalnych schorzeń jelitowych.
Związki o podobnej strukturze i odpowiednie sposoby ich wytwarzania są omówione w ogłoszeniowym opisie DE 40 34 785.
Zapalne schorzenia jelitowe często prowadzą do bólów jelita grubego, zaburzeń trawienia i w najgorszym przypadku do niedrożności jelit. To ostatnie jest związane z bólami, przypominającymi kolkę, wskutek gwałtownego bodźca skurczowego, z zaparciem stolca i wiatrów, wymiotami i z rosnącym czasem trwania stanu odwodnienia, z obroną mięśniową brzucha i wreszcie z wstrząsem.
Funkcjonalne schorzenia jelitowe sprowadzają się do najrozmaitszych przyczyn; między innymi do anomalii w kurczliwości mięśni gładkich jelita i w żołądkowe-jelitowej aktywności motorycznej. Nadmierna kurczliwość i zmieniona koordynacja aktywności motorycznej może wywoływać bóle wskutek zaktywowania mechano-receptora i wskutek nieprawidłowości transportu, które prowadzą do rozciągnięcia jelita. Przyczyny te dotychczas przyjmowano również do objaśniania bólów klatki piersiowej, które nie pochodzą z serca, jak i do objaśniania bólów syndromu podrażnionego jelita lub niestrawności nie związanej z wrzodem. Jednakże związek ten poparto dalej przez 24-godzinne rejestrowanie motorycznej funkcji przełykowej i żołądkowo-dwunastniczej u pacjentów, którzy cierpieli na bóle klatki piersiowej, nie pochodzące z serca, i na niestrawność, nie związaną z wrzodem (Katz, P.O. i współpracownicy, Ann.Intem.Med. (1987) 106, 593-7). Anomalie motoryczne mogą wystąpić u zwykłych osób sprawdzianowych bez objawów, lecz mogą też zniknąć, dzięki czemu można wykazać czasową korelację z objawami pacjenta (Fefer, L. i współpracownicy, Gastroenterology (1992) 102:A447 (Abstract).
Leczenie anomalii motorycznych za pomocą najrozmaitszych czynników terapeutycznie czynnych, takich przykładowo jak środki, które sprzyjają ruchom przewodu żołądkowo-jelitowego, jak środki antycholinoergiczne lub środki antagonistyczne wobec kanału wapniowego i cholecystokininy, jest w większości przypadków skuteczne w korekturze anomaliów motorycznych, środki te jednak nie zawsze poprawiają objawy u pacjentów.
Istnieje zatem dla wynalazku zadanie postawienia do dyspozycji preparatów leczniczych, które nadawałyby się do stosowania w leczeniu zapalnych schorzeń jelitowych i byłyby skuteczne, które równocześnie uśmierzałyby bóle związane z tym schorzeniem a w ostrym przypadku niedrożności jelitowej, grożącej bądź wywołanej przez to zapalne schorzenie jelitowe, normalizowałyby ponownie motorykę jelita lub uruchomiałyby ją ponownie. Równocześnie zadaniem wynalazku jest danie do dyspozycji preparatów leczniczych, które nie wykazują żadnego oddziaływania na normalną perystaltykę jelita, lecz powodują wyleczenie zapalnego schorzenia jelitowego.
185 537
Obecnie stwierdzono, że chlorowodorek N-metylo-N-[(1S)-1-fenylo-2-((3S)-3-hydroksypirolidynylo-1)-etylo]-2,2-dwufenyloacetamidu jest związkiem farmakologicznie czynnym, który nadzwyczaj korzystnie nadaje się jako substancja lecznicza do leczenia zapalnych schorzeń jelitowych.
Chlorowodorek N-metylo-N-[( 1S)-1 -fenylo-2-((3S)-3-hydroksypirolidynylo-1 )-etylo]-2,2-dwufenyloacetamidu w przeciwieństwie do innych związków o podobnym zakresie działania jest szczególnie odpowiedni do stosowania w preparatach farmaceutycznych do leczenia zapalnych schorzeń jelitowych, gdyż obok działania przeciwbólowego i przeciwzapalnego jest on odpowiedni do normalizowania zaburzeń motoryki jelit, wywołanych przez to schorzenie. W szczególności nadaje się on do przywracania ruchów jelita, gdy grozi lub już zaszła niedrożność jelita wskutek zapalnego schorzenia jelitowego. Działanie to można również stosować do leczenia pooperacyjnej niedrożności jelita i z nią związanych bólów.
W przypadku chlorowodorku N-metylo-N-[(1S)-1-fenylo-2-((3S)-3-hydroksypirolidynylo-1)-etylo]-2,2-dwufenyloacetamidu szczególnie korzystnym okazało się to, że on ze względu na swą budowę nie może jawnie przejść przez barierę krew-mózg i stąd też nie wykazuje żadnego potencjału uzależnieniowego. Do chwili obecnej także nie stwierdzono żadnych działań, które ograniczałyby w jakikolwiek sposób wykorzystanie sprzyjających oddziaływań dla zastrzeganych wskazań.
Chlorowodorek N-metylo-N-[( 1S)-1 -fenylo-2-((3S)-3-hydroksypirolidynylo-1 )-etylo]-2,2-dwufenyloacetamidu można zatem stosować do wytwarzania preparatów farmaceutycznych w ten sposób, że go wraz z co najmniej jedną substancją nośnikową lub pomocniczą, i ewentualnie z jedną lub wieloma dalszymi substancjami czynnymi, doprowadza się do odpowiedniej postaci dawkowania. Jako substancje nośnikowe wchodzą w rachubę substancje organiczne lub nieorganiczne, które nadają się do dojelitowego (np. doustnego lub doodbytniczego) lub pozajelitowego aplikowania i nie reagują z tym związkiem, przykładowo woda, oleje roślinne, alkohole benzylowe, glikole polietylenowe, trójoctan gliceryny i inne glicerydy kwasów tłuszczowych, żelatyna, lecytyna sojowa, węglowodany, takie jak laktoza lub skrobia, stearynian magnezu, talk lub celuloza.
Do podawania doustnego służą zwłaszcza tabletki, drażetki, kapsułki, syropy, soki lub kropelki. Interesującymi są szczególnie tabletki lakierowane i kapsułki z powłokami odpornymi na sok żołądkowy bądź z osłonkami kapsułkowymi.
Do stosowania doodbytniczego służą czopki, do pozajelitowego podawania służą roztwory, korzystnie roztwory oleiste lub wodne, nadto zawiesiny, emulsje lub implantaty.
Chlorowodorek N-metylo-N-[( 1S)-1 -fenylo-2-((3S)-3-hydroksypirolidynylo- 1)-etylo--2,2-dwufenyloacetamidu można też liofilizować, a otrzymane liofilizaty stosować np. do sporządzania preparatów do wstrzykiwań.
Omówione preparaty mogą być sterylizowane i/lub mogą zawierać substancje pomocnicze, takie jak środki konserwujące, stabilizujące i/lub zwilżające, emulgatory, sole do wywierania wpływu na ciśnienie osmotyczne, substancje buforowe, barwniki i/lub substancje zapachowe. Na życzenie mogą one zawierać również jedną lub wiele dalszych substancji czynnych, np. jedną lub wiele witamin, substancji moczopędnych, przeciwzapalnych.
Chlorowodorek N-metylo-N-[( 1S)-1 -fenylo-2-((3S)-3-hydroksypirolidynylo-1 )-etylo]-2,2-dwufenyloacetamidu stosuje się z reguły analogicznie do innych znanych, dla zastrzeganych wskazań dostępnych w handlu preparatów, korzystnie w dawkach około 1-50 mg, zwłaszcza 5-30 mg na jednostkę dawkowania. Dzienne dawkowanie mieści się korzystnie w zakresie około 0,02-20 mg/kg, zwłaszcza 0,2-0,4 mg/kg wagi ciała.
Specjalna dawka dla każdego określonego pacjenta zależy jednak od najrozmaitszych czynników, przykładowo od skuteczności zastosowanego specjalnego związku, od wieku, wagi ciała, ogólnego stanu zdrowia, płci, od diety, od momentu i sposobu aplikowania, od szybkości wydalania, od kombinacji leków i od stopnia ciężkości danego schorzenia, którego dotyczy ta terapia. Korzystne jest podawanie doustne.
Podane niżej przykłady objaśniają bliżej wynalazek, nie ograniczając jego zakresu.
Następnie są wszystkie temperatury podawane w stopniach Celsjusza.
185 537
Przykład I.
Chlorowodorek N-metylo-N-[( 1S)-1 -fenylo-2-((3S)-3-hydroksypirolidynylo-1 )-^t>0o]-2,2-dwufenyloacetamidu
W aparaturze o pojemności 500 ml umieszcza się 22 g N,N-[(3S)-3-hydroksy-czterometyloamidu] (2S))2-N-karboksyetylo-2-fenyloglicyny i rozpuszcza w 150 ml tetrahydrofuranu. Mieszając do całości wkrapla się roztwór, składający się ze 150 ml tetrahydrofuranu i 24,1 g chlorku dwufenyloacetylu, w ciągu 1 godziny w temperaturze 10-20°C, przy czym na początku tworzy się osad, który jednak w toku reakcji przechodzi ponownie do roztworu. Pod koniec reakcji ponownie tworzy się osad. Miesza się go nadal w ciągu 12 godzin w temperaturze pokojowej. Następnie chłodzi się do temperatury około 5°C, a wytrącony produkt odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem. Oddzielony produkt przemywa się za pomocą około 100 ml tetrahydrofuranu i suszy. Tą drogą otrzymuje się 39 g produktu surowego. Ten zaś przekrystalizowuje się za pomocą około 250 ml etanolu i 1 g węgla aktywnego. Otrzymuje się 33 g (73,2% wydajności teoretycznej) produktu.
Czynność farmaceutyczną substancji według wynalazku w leczeniu zapalnych schorzeń jelitowych badano według metody opisanej w European J. of Pharmacology 271 (1994) 245251. Badano działanie obwodowo działających środków kappa-agonistycznych na aktywność pilnujących jelito grube nerwów zarówno zdrowego jak i zapalonego jelita grubego. W tym celu z łącznie czternastu czuciowych włókien nerwowych, w przypadku których chodziło o osiem włókien-C (wolno przewodzących) i o sześć włókien-A (szybko przewodzących), zdejmowano odpowiedź na cykliczne zmiany ciśnienia.
Stany zapalne w obszarze jelita grubego wywoływano drogą aplikowania kwasu trójnitrobenzenosulfonowego. Pomiary przeprowadzano w czwartym dniu od zaaplikowania tej substancji.
Działanie chlorowodorku N-metylo-N-[(1S)-1-ffnylo-2-((3S)-3-hydroksypirolidynylo-l)-etylo]-2,2-dwufenyloacetamidu na rozładowanie nerwów porównywano przykładnie z działaniem standardowej substancji porównawczej ICI 204,488. Chlorowodorek N-metylo-N-[(1S)-1-fenylo-2-((3S1-3-hydroksypirolidynylo-1)-ftylo]-2,2-dwuf'fnyloacetamidu hamował zależnie od dawki odpowiedź nerwów na cykliczne podwyższanie ciśnienia. W nie zapalonym jelicie grubym o 75,4% zahamowano tę odpowiedź po dawce łącznie 32 mg/kg. W zapalonym jelicie dawka ta hamowała działanie nawet o 99,8%. Wartość ED50 w przypadku chlorowodorku N-mftylo-N-[(1S)-1-fenylo-2-((3S)-3-hydroksypirolidynylo-11-etylo]-2,2-dwufenyloacetamidu wynosiła 13 ± 4 mg/kg w nie zapalonym jelicie grubym. ICI 204,488 natomiast nawet po zaaplikowaniu wższej dawki nie wykazywał działania.
Hamujące działanie chlorowodorku N-metylo-N-[(1S)-1-fenylo-2-((3S)-3-hydroksypirolidynylo-1)-ftylo]-2,2-dwufenyloacetamidu naturalnie wywołuje się wskutek zaktywowania receptorów kappa-opioidowych na czuciowych zakończeniach nerwów, podczas gdy ICI 204,488 nie wykazuje żadnego działania na te receptory.
Podane niżej przykłady dotyczą preparatów farmaceutycznych.
Przykład II.
Fiolki do wstrzykiwań
Roztwór 100 g chlorowodorku N-metylo-N-[(1S)-1-ffnylo-2-((3S1-3-hydroksypirolidynylo-11-etylo]-2,2-dwufenyloacetamidu i 5 g wodorofosforanu dwusodowego w 3 litrach podwójnie destylowanej wody nastawia się za pomocą 2n kwasu solnego na odczyn o wartości pH=6,5, sączy w warunkach sterylnych, napełnia nim fiolki, liofilizuje i sterylnie zamyka. Każda fiolka zawiera 5 mg substancji czynnej.
Przykład III.
Czopki
Mieszaninę 20 g chlorowodorku N-metylo-N-[(1S)-1-ffnylo-2-((3S1-3-hydroksypirolidynylo-l)-ftylo]-2,2-dwuffnyloacftamidu ze 100 g lecytyny sojowej i 1400 g masła kakaowego stapia się, wlewa do form i pozostawia do zakrzepnięcia. Każdy czopek zawiera 20 mg substancji czynnej.
185 537
Przykład IV.
Roztwór
Sporządza się roztwór 1 g chlorowodorku N-metylo-N-[(1S)-1-fenylo-2-((3S)-3-hydroksypirolidynylo-1)-etylo]-2,2-dwufenyloacetamidu, 9,38 g NaH2PO4 · 2H2O, 28,48 g NaJIPCb · 12H2O i 0,1 g chlorku benzalkoniowego w 940 ml podwójnie destylowanej wody. Odczyn roztworu nastawia się na wartość pH=6,8, uzupełnia do objętości 1 litra i sterylizuje drogą naświetlania.
Przykład V.
Maść
500 mg chlorowodorku N-metylo-N-[(1S)-1-fenylo-2-((3S)-3-hydroksypirolidynylo-1)-etylo]-2,2-dwufenyloacetamidu miesza się z 99,5 g wazeliny w warunkach aseptycznych.
Przykład VI.
Tabletki
Mieszaninę 1 kg chlorowodorku N-metylo-N-[(1S)-1-fenylo-2-((3S)-3-hydroksypirolidynylo-1)-etylo]-2,2-dwufenyloacetamidu, 4 kg laktozy, 1,2 kg skrobi ziemniaczanej, 0,2 kg talku i 0,1 kg stearynianu magnezu poddaje się zwykłemu prasowaniu do postaci tabletek tak, żeby każda tabletka zawierała 10 mg substancji czynnej.
Przykład VII.
Drażetki
Analogicznie do przykładu VI wytłacza się tabletki, na które następnie w znany sposób nakłada się powłokę z sacharozy, skrobi ziemniaczanej, talku, tragakantu i barwnika.
Przykład VIII.
Kapsułki
Twarde kapsułki żelatynowe w zwykły sposób napełnia się za pomocą 2 kg chlorowodorku N-metylo-N-[( 1S)-1 -fenylo-2-((3S)-3-hydroksypirolidynylo-1 )-etylo]-2,2-dwufenyloacetamidu tak, żeby każda kapsułka zawierała 20 mg substancji czynnej.
Przykład IX.
Ampułki
Roztwór 1 kg chlorowodorku N-metylo-N-[(lS)-l-fenylo-2-((3S)-3-hydroksypirolidynylo-l)-etylo]-2,2-dwufenyloacetamidu w 60 litrach dwukrotnie destylowanej wody przesącza się sterylnie, przesączonym roztworem napełnia się ampułki, liofilizuje w warunkach sterylnych i sterylnie zamyka. Każda ampułka zawiera 10 mg substancji czynnej.
185 537
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 60 egz.
Cena 2.00 zł.
Claims (1)
- Zastrzeżenie patentoweStosowanie substancji leczniczej o nazwie chlorowodorek N-metylo-N-[(1S)-1-fenylo-2-((3S)-3-hydroksypirolidynylo-1)-etylo]-2,2-dwufenyloacetamidu do wytwarzania preparatów leczniczych o farmakologicznym działaniu jako środek kappa-opiatagonistyczny do leczenia zapalnych schorzeń jelitowych.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19523502A DE19523502A1 (de) | 1995-06-28 | 1995-06-28 | Kappa-Opiatagonisten für entzündliche Darmerkrankungen |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL314996A1 PL314996A1 (en) | 1997-01-06 |
| PL185537B1 true PL185537B1 (pl) | 2003-05-30 |
Family
ID=7765475
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL96314996A PL185537B1 (pl) | 1995-06-28 | 1996-06-27 | Stosowanie substancji leczniczej z klasy dwufenyloacetamidów do wytwarzania preparatów leczniczych |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5776972A (pl) |
| EP (1) | EP0752246B1 (pl) |
| JP (2) | JP4415075B2 (pl) |
| KR (1) | KR100501612B1 (pl) |
| CN (1) | CN1119147C (pl) |
| AR (1) | AR004671A1 (pl) |
| AT (1) | ATE214275T1 (pl) |
| AU (1) | AU708699B2 (pl) |
| BR (1) | BR9602915A (pl) |
| CA (1) | CA2179955C (pl) |
| CO (1) | CO4700454A1 (pl) |
| CZ (1) | CZ289805B6 (pl) |
| DE (2) | DE19523502A1 (pl) |
| DK (1) | DK0752246T3 (pl) |
| ES (1) | ES2171577T3 (pl) |
| HU (1) | HU226976B1 (pl) |
| NO (1) | NO309674B1 (pl) |
| PL (1) | PL185537B1 (pl) |
| PT (1) | PT752246E (pl) |
| RU (1) | RU2190401C2 (pl) |
| SI (1) | SI0752246T1 (pl) |
| SK (1) | SK283497B6 (pl) |
| TR (1) | TR199600497A2 (pl) |
| TW (1) | TW430557B (pl) |
| UA (1) | UA51615C2 (pl) |
| ZA (1) | ZA965480B (pl) |
Families Citing this family (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5763445A (en) | 1996-03-08 | 1998-06-09 | Adolor Corporation | Kappa agonist compounds pharmaceutical formulations and method of prevention and treatment of pruritus therewith |
| US6239154B1 (en) | 1996-03-08 | 2001-05-29 | Adolor Corporation | Kappa agonist compounds pharmaceutical formulations and method of prevention and treatment of pruritus therewith |
| US6303611B1 (en) * | 1996-03-08 | 2001-10-16 | Adolor Corporation | Kappa agonist compounds and pharmaceutical formulations thereof |
| ATE235903T1 (de) * | 1996-12-02 | 2003-04-15 | Kyorin Seiyaku Kk | Neue derivate von n-substituierten pyrrolidin derivaten und deren herstellungsverfahren |
| US6133307A (en) * | 1997-04-30 | 2000-10-17 | Warner-Lambert Company | Certain benzofuranyl-N-[pyrrolidin-1-YL]-N-methyl-acetamide derivatives useful as opioid agonists |
| US5760023A (en) * | 1997-07-14 | 1998-06-02 | Adolor Corporation | Kappa agonist anti-pruritic pharmaceutical formulations and method of treating pruritus therewith |
| MXPA99011298A (es) * | 1997-07-14 | 2004-10-28 | Adolor Corp | Formulaciones farmaceuticas antiprurito de agonista kappa y metodo para tratar prurito con las mismas. |
| DE19827633A1 (de) * | 1998-04-20 | 1999-10-21 | Merck Patent Gmbh | Verfahren zur Herstellung von enantiomerenreinem N-Methyl-N-[(1S)-1-phenyl-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl)ethyl]-2,2-diphenylacetamid |
| DE10116978A1 (de) * | 2001-04-05 | 2002-10-10 | Merck Patent Gmbh | Kappa-Opiatagonisten für die Behandlung von Erkrankungen der Blase |
| US20050176746A1 (en) * | 2002-05-17 | 2005-08-11 | Frank Weber | Use of compounds that are effective as selective opiate receptor modulators |
| WO2004039785A1 (en) * | 2002-11-01 | 2004-05-13 | Pfizer Products Inc. | Process for the preparation of pyrrolidinyl ethylamine compounds via a copper-mediated aryl amination |
| DE10259245A1 (de) * | 2002-12-17 | 2004-07-01 | Merck Patent Gmbh | Derivate des Asimadolins mit kovalent gebundenen Säuren |
| WO2005002622A1 (ja) * | 2003-07-04 | 2005-01-13 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | 疼痛閾値低下抑制剤 |
| US7642274B2 (en) | 2003-07-04 | 2010-01-05 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | Inhibitor of pain threshold decrease |
| US20080090859A1 (en) * | 2003-10-30 | 2008-04-17 | Tioga Pharmaceuticals, Inc. | Use of Selective Opiate Receptor Modulators In the Treatment Of Neuropathy |
| US7160902B2 (en) * | 2003-11-14 | 2007-01-09 | Adolor Corporation | Amide derivatives and methods of their use |
| CN101677997B (zh) * | 2007-03-30 | 2012-05-09 | 泰奥加制药公司 | 用于治疗腹泻型和交替型肠易激综合征的κ-阿片剂激动剂 |
| US9487510B2 (en) | 2012-03-05 | 2016-11-08 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Substituted heterocyclic acetamides as kappa opioid receptor (KOR) agonists |
| EA201691489A1 (ru) * | 2014-01-24 | 2016-12-30 | Кадила Хелзкэр Лимитед | Новые гетероциклические соединения в качестве агонистов каппа-опиодиов |
| EP3558300B1 (en) | 2016-12-21 | 2021-11-24 | Tioga Pharmaceuticals, Inc. | Solid pharmaceutical formulations of asimadoline |
| WO2019122361A1 (en) | 2017-12-22 | 2019-06-27 | Dr. August Wolff Gmbh & Co. Kg Arzneimittel | Asimadoline for use in treating pulmonary diseases, vascular diseases, and sepsis |
| EP3932390A1 (en) | 2020-07-02 | 2022-01-05 | Dr. August Wolff GmbH & Co. KG Arzneimittel | Topical gel formulation containing asimadoline |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4663343A (en) * | 1985-07-19 | 1987-05-05 | Warner-Lambert Company | Substituted naphthalenyloxy-1,2-diaminocyclohexyl amide compounds |
| US5232978A (en) * | 1988-12-23 | 1993-08-03 | Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung | 1-(2-arylethyl)-pyrrolidines |
| DE4034785A1 (de) * | 1990-11-02 | 1992-05-07 | Merck Patent Gmbh | 1-(2-arylethyl)-pyrrolidine |
| US5232266A (en) * | 1989-07-24 | 1993-08-03 | Mork William J | Upholstered article of furniture with interchangeable seating module |
| DE4215213A1 (de) * | 1992-05-09 | 1993-11-11 | Merck Patent Gmbh | Arylacetamide |
-
1995
- 1995-06-28 DE DE19523502A patent/DE19523502A1/de not_active Withdrawn
-
1996
- 1996-06-12 TR TR96/00497A patent/TR199600497A2/xx unknown
- 1996-06-20 DK DK96109915T patent/DK0752246T3/da active
- 1996-06-20 DE DE59608861T patent/DE59608861D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-20 EP EP96109915A patent/EP0752246B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-20 SI SI9630475T patent/SI0752246T1/xx unknown
- 1996-06-20 ES ES96109915T patent/ES2171577T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-20 AT AT96109915T patent/ATE214275T1/de active
- 1996-06-20 PT PT96109915T patent/PT752246E/pt unknown
- 1996-06-24 AU AU56162/96A patent/AU708699B2/en not_active Ceased
- 1996-06-25 CZ CZ19961866A patent/CZ289805B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-06-26 RU RU96112771/14A patent/RU2190401C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-06-26 CA CA002179955A patent/CA2179955C/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-06-26 JP JP16598896A patent/JP4415075B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-06-27 BR BR9602915A patent/BR9602915A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-06-27 NO NO962720A patent/NO309674B1/no unknown
- 1996-06-27 TW TW085107762A patent/TW430557B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-06-27 PL PL96314996A patent/PL185537B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-06-27 UA UA96062557A patent/UA51615C2/uk unknown
- 1996-06-27 ZA ZA965480A patent/ZA965480B/xx unknown
- 1996-06-27 KR KR1019960024568A patent/KR100501612B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1996-06-27 CN CN96110142A patent/CN1119147C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-06-27 SK SK843-96A patent/SK283497B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-06-27 US US08/671,502 patent/US5776972A/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-28 AR ARP960103374A patent/AR004671A1/es not_active Application Discontinuation
- 1996-06-28 HU HU9601798A patent/HU226976B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1996-06-28 CO CO96034158A patent/CO4700454A1/es unknown
-
1998
- 1998-02-20 US US09/027,228 patent/US5977161A/en not_active Expired - Lifetime
-
2008
- 2008-04-23 JP JP2008112917A patent/JP5308056B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL185537B1 (pl) | Stosowanie substancji leczniczej z klasy dwufenyloacetamidów do wytwarzania preparatów leczniczych | |
| Engelman et al. | Biochemical and pharmacologic effects of α-methyltyrosine in man | |
| CA2576238C (en) | Method of stimulating the motility of the gastrointestinal system using growth hormone secretagogues | |
| JPS61277620A (ja) | 排尿困難治療剤 | |
| KR20150041634A (ko) | 시스타티오닌-γ-리아제(ＣＳＥ) 억제제 | |
| NO321606B1 (no) | Pyrrolderivater og medisinsk sammensetning | |
| AU653902B2 (en) | 6-chloro-5-fluoro-3-(2-thenoyl)-2-oxindole-1- carboxamide as an analgesic and anti-inflammatory agent | |
| JP2005530779A (ja) | ベンラファキシンとその誘導体を用いた胃腸または尿生殖器痛障害の治療方法 | |
| US20260001872A1 (en) | Benzisothiazole compound and application thereof, and pharmaceutical composition and application thereof | |
| CA2443019C (en) | Kappa-opiate agonists for the treatment of bladder diseases | |
| JPH02196715A (ja) | カテコール誘導体を有効成分として含有する胃腸管の潰瘍、障害およびこれらに類似の症状のための治療または予防剤 | |
| JP2000159665A (ja) | リウマチの予防または治療剤 | |
| US4701457A (en) | Amidinoureas for treating irritable bowel syndrome | |
| JPS5842191B2 (ja) | コウエンシヨウセイノジヒドロフランカン マタハ ジヒドロピランカンガンユウアリ−ルアルカンサンノ セイゾウホウ | |
| US4562188A (en) | Triazinones for treating irritable bowel syndrome | |
| Flowers et al. | Antihistamines. | |
| DE69103068T2 (de) | Therapeutisches Mittel gegen Pollakiurie, Harndrang oder Harninkontinenz, das alpha-Phenyl-alpha-Pyridylalkan-Carbonsäurederivate enthält. | |
| US3483294A (en) | 1,1-diethyl-2-methyl - 3 - diphenylmethylenepyrrolidinium halide compositions and therapy | |
| JP2000239163A (ja) | 腸疾患の治療剤 | |
| Moses einhorn | The use of a new antispasmodic drug in gastro-enterology a preliminary report | |
| AU2007207867B2 (en) | Kappa-opiate agonists for the treatment of bladder diseases | |
| JPH04234318A (ja) | 胃腸系の異型性β−アドレナリン受容体を刺激する治療剤 | |
| JPS62267224A (ja) | 膀胱疾患治療剤 | |
| KR20050059293A (ko) | 배변 기능 장애의 치료 및/또는 예방제 | |
| JP2000034229A (ja) | 筋クランプ治療剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20140627 |