JPH09208470A - 珪素及び窒素を含む化合物を主剤としてなる抗腫瘍剤 - Google Patents
珪素及び窒素を含む化合物を主剤としてなる抗腫瘍剤Info
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- JPH09208470A JPH09208470A JP8015484A JP1548496A JPH09208470A JP H09208470 A JPH09208470 A JP H09208470A JP 8015484 A JP8015484 A JP 8015484A JP 1548496 A JP1548496 A JP 1548496A JP H09208470 A JPH09208470 A JP H09208470A
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Abstract
(57)【要約】
【目的】アミノ基とシリル基を有する有機化合物及びア
ドリアマイシンの混合物を主剤とする抗腫瘍剤に関す
る。 【構成】下記構造式（Ａ）又は構造式（Ｂ）で表わされ
る化合物とアドリアマイシンとの混合物からなる抗腫瘍
剤。 【化１】 【化２】 ［式中、Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4，Ｒ5，Ｒ6，Ｒ7，Ｒ8は水
素または炭素数１から１０のアルキル基、アリール基、
アラルキル基を表す。さらにＲ1とＲ2，Ｒ5とＲ6の対は
アルキレン、アリーレン、アラルキレンで結合していて
もよい。］
ドリアマイシンの混合物を主剤とする抗腫瘍剤に関す
る。 【構成】下記構造式（Ａ）又は構造式（Ｂ）で表わされ
る化合物とアドリアマイシンとの混合物からなる抗腫瘍
剤。 【化１】 【化２】 ［式中、Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4，Ｒ5，Ｒ6，Ｒ7，Ｒ8は水
素または炭素数１から１０のアルキル基、アリール基、
アラルキル基を表す。さらにＲ1とＲ2，Ｒ5とＲ6の対は
アルキレン、アリーレン、アラルキレンで結合していて
もよい。］
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明はアミノ基とシリル基を有
する有機化合物及びアドリアマイシンの混合物を主剤と
する抗腫瘍剤に関するものである。
する有機化合物及びアドリアマイシンの混合物を主剤と
する抗腫瘍剤に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】化学療法における従来の抗腫瘍剤は抗生
物質系（アドリアマイシンなど）および代謝拮抗剤系
（５−フルオロウラシルなど）に大別される。これらは
それぞれ、濃度依存性薬剤および時間依存性薬剤という
特徴を有しているが、いずれも正常細胞への毒性が高い
という問題点を併せ持つ。近年、外科療法技術の向上に
伴いますます化学療法、特に、副作用を極力軽減した抗
腫瘍剤への期待が高まりつつある。有機ケイ素化合物は
ロシアのＶｏｒｏｎｋｏｖらによってその強い生理活性
が見いだされ（シトラトン類）、詳細に検討されてきて
いる。しかしながらシトラトン類は置換基によっては猛
毒であり、青酸やストリキニーネより毒性が強いものも
ある。近年、信越化学および慶応大学のグループは種々
の有機ケイ素化合物の抗腫瘍特性に関して検討し、比較
的低毒性、高活性な抗腫瘍剤の開発を行なってきている
（日化誌、１９９０、Ｎｏ．５，５６６−５７４）。発
明者らはすでに珪素と窒素を合わせ持つ化合物（以下、
サイラミン類化合物という）の抗腫瘍特性に関して追及
することにより新しい環状及び鎖状サイラミン化合物の
抗腫瘍剤を開発してきている（特願平６−１５７５１８
号及び特願平６−１５７５１９号参照）。しかしなが
ら、これらのサイラミン化合物はアドリアマイシンなど
の抗腫瘍剤に比べて毒性が極めて低いものの、その抗腫
瘍活性が１／１０程度と低く、問題があった。
物質系（アドリアマイシンなど）および代謝拮抗剤系
（５−フルオロウラシルなど）に大別される。これらは
それぞれ、濃度依存性薬剤および時間依存性薬剤という
特徴を有しているが、いずれも正常細胞への毒性が高い
という問題点を併せ持つ。近年、外科療法技術の向上に
伴いますます化学療法、特に、副作用を極力軽減した抗
腫瘍剤への期待が高まりつつある。有機ケイ素化合物は
ロシアのＶｏｒｏｎｋｏｖらによってその強い生理活性
が見いだされ（シトラトン類）、詳細に検討されてきて
いる。しかしながらシトラトン類は置換基によっては猛
毒であり、青酸やストリキニーネより毒性が強いものも
ある。近年、信越化学および慶応大学のグループは種々
の有機ケイ素化合物の抗腫瘍特性に関して検討し、比較
的低毒性、高活性な抗腫瘍剤の開発を行なってきている
（日化誌、１９９０、Ｎｏ．５，５６６−５７４）。発
明者らはすでに珪素と窒素を合わせ持つ化合物（以下、
サイラミン類化合物という）の抗腫瘍特性に関して追及
することにより新しい環状及び鎖状サイラミン化合物の
抗腫瘍剤を開発してきている（特願平６−１５７５１８
号及び特願平６−１５７５１９号参照）。しかしなが
ら、これらのサイラミン化合物はアドリアマイシンなど
の抗腫瘍剤に比べて毒性が極めて低いものの、その抗腫
瘍活性が１／１０程度と低く、問題があった。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明は上述したよう
なサイラミン化合物の問題点を解決し、さらに低毒性で
高性能な新規抗腫瘍剤を提供することを主目的とする。
なサイラミン化合物の問題点を解決し、さらに低毒性で
高性能な新規抗腫瘍剤を提供することを主目的とする。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明の要旨は、下記構
造式（Ａ）で表わされる化合物
造式（Ａ）で表わされる化合物
【０００５】
【化３】
【０００６】［式中、Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4，Ｒ5，Ｒ6，
Ｒ7，Ｒ8は水素または炭素数１から１０のアルキル基、
アリール基、アラルキル基を表す。さらにＲ1とＲ2，Ｒ
5とＲ6の対はアルキレン、アリーレン、アラルキレンで
結合していてもよい。］とアドリアマイシンとの混合物
からなる抗腫瘍剤、及び、下記構造式（Ｂ）で表わされ
る化合物
Ｒ7，Ｒ8は水素または炭素数１から１０のアルキル基、
アリール基、アラルキル基を表す。さらにＲ1とＲ2，Ｒ
5とＲ6の対はアルキレン、アリーレン、アラルキレンで
結合していてもよい。］とアドリアマイシンとの混合物
からなる抗腫瘍剤、及び、下記構造式（Ｂ）で表わされ
る化合物
【０００６】
【化４】
【０００７】［式中、Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4，Ｒ5，Ｒ6，
Ｒ7，Ｒ8は水素または炭素数１から１０のアルキル基、
アリール基、アラルキル基を表す。さらにＲ1とＲ3，Ｒ
6とＲ7の対はアルキレン、アリーレン、アラルキレンで
結合していてもよい。］とアドリアマイシンとの混合物
からなる抗腫瘍剤である。
Ｒ7，Ｒ8は水素または炭素数１から１０のアルキル基、
アリール基、アラルキル基を表す。さらにＲ1とＲ3，Ｒ
6とＲ7の対はアルキレン、アリーレン、アラルキレンで
結合していてもよい。］とアドリアマイシンとの混合物
からなる抗腫瘍剤である。
【０００８】即ち、本発明においては、従来の抗生物質
系の抗腫瘍剤であるアドリアマイシンとサイラミン類化
合物を組み合わせることによって相剰的に抗腫瘍特性が
作用し、その結果、アドリアマイシン単独の毒性を相対
的に低下させることができる。本発明で使用する構造式
（Ａ）で表される化合物として、４，７，１３，１６−
テトラエチル−１，１，１０，１０−テトラメチル−
４，７，１３，１６−テトラアザ−１，１０−ジシラシ
クロオクタデカン、１，１，４，７，１０，１０，１
３，１６−オクタメチル−４，７，１３，１６−テトラ
アザ−１，１０−ジシラシクロオクタデカン、１，１，
４，７，１０，１０，１３，１６−オクタエチル−４，
７，１３，１６−テトラアザ−１，１０−ジシラシクロ
オクタデカン等を挙げることが出来る。
系の抗腫瘍剤であるアドリアマイシンとサイラミン類化
合物を組み合わせることによって相剰的に抗腫瘍特性が
作用し、その結果、アドリアマイシン単独の毒性を相対
的に低下させることができる。本発明で使用する構造式
（Ａ）で表される化合物として、４，７，１３，１６−
テトラエチル−１，１，１０，１０−テトラメチル−
４，７，１３，１６−テトラアザ−１，１０−ジシラシ
クロオクタデカン、１，１，４，７，１０，１０，１
３，１６−オクタメチル−４，７，１３，１６−テトラ
アザ−１，１０−ジシラシクロオクタデカン、１，１，
４，７，１０，１０，１３，１６−オクタエチル−４，
７，１３，１６−テトラアザ−１，１０−ジシラシクロ
オクタデカン等を挙げることが出来る。
【０００９】これらの化合物は、先に出願した特願平６
−１５７５１８号に記載した方法によって得られる。即
ち、アルカリ金属化合物、例えばブチルリチウムを触媒
とし一般式（Ｘ） Ｈ2Ｃ＝ＣＨ−ＳｉＲ1Ｒ2ＣＨ＝ＣＨ2 （Ｘ） ［Ｒ1およびＲ2は前記と同義である。］で表せるビニル
シラン化合物と一般式（Ｙ） ＨＮＲ1ＣＨ2ＣＨ2ＮＨＲ2 （Ｙ） ［Ｒ1およびＲ2は前記と同義である。］で表されるＮ，
Ｎ’置換エチレンジアミン誘導体との反応によって合成
することができる。その反応機構としては、ビニルシラ
ン化合物とエチレンジアミン誘導体とが反応し、次いで
閉環する所謂環状２段付加反応と考えられる。その反応
式を示すと次の通りである。
−１５７５１８号に記載した方法によって得られる。即
ち、アルカリ金属化合物、例えばブチルリチウムを触媒
とし一般式（Ｘ） Ｈ2Ｃ＝ＣＨ−ＳｉＲ1Ｒ2ＣＨ＝ＣＨ2 （Ｘ） ［Ｒ1およびＲ2は前記と同義である。］で表せるビニル
シラン化合物と一般式（Ｙ） ＨＮＲ1ＣＨ2ＣＨ2ＮＨＲ2 （Ｙ） ［Ｒ1およびＲ2は前記と同義である。］で表されるＮ，
Ｎ’置換エチレンジアミン誘導体との反応によって合成
することができる。その反応機構としては、ビニルシラ
ン化合物とエチレンジアミン誘導体とが反応し、次いで
閉環する所謂環状２段付加反応と考えられる。その反応
式を示すと次の通りである。
【００１０】
【化５】
【００１１】本発明で使用する構造式（Ｂ）で表される
化合物として、３，６，１２，１５−テトラエチル−
９，９−ジメチル−３，６，１２，１５−テトラアザ−
９−シラヘプタデカン、６，１２−ジエチル−９，９−
ジメチル−３，６，１２，１５−テトラアザ−９−シラ
ヘプタデカン、４，７，７，１０−テトラメチル−１，
４，１０，１３−テトラアザ−７−シラトリデカン、
４，１０−ジエチル−７，７−ジメチル−１，４，１
０，１３−テトラアザ−７−シラトリデカン等を挙げる
ことができる。
化合物として、３，６，１２，１５−テトラエチル−
９，９−ジメチル−３，６，１２，１５−テトラアザ−
９−シラヘプタデカン、６，１２−ジエチル−９，９−
ジメチル−３，６，１２，１５−テトラアザ−９−シラ
ヘプタデカン、４，７，７，１０−テトラメチル−１，
４，１０，１３−テトラアザ−７−シラトリデカン、
４，１０−ジエチル−７，７−ジメチル−１，４，１
０，１３−テトラアザ−７−シラトリデカン等を挙げる
ことができる。
【００１２】これらの化合物の製造方法は先に示した特
願平６−１５７５１８号に記載した方法によって得られ
る。即ち、ビス（α、β−不飽和）シラン誘導体とアミ
ンとをアルカリ金属化合物を触媒として付加反応させる
ことによって得られる。この反応はアルカリ金属化合物
の存在下で行うことが好ましく、使用するアルカリ金属
触媒の調製法は極めて限定されており、使用するアミン
と特定の有機アルカリ金属との反応によって得られる。
使用される有機アルカリ金属としては、リチウムジイソ
プロピルアミドに代表される嵩高いリチウムアミド、ナ
トリウムアミドおよびカリウムアミド、ブチルリチウ
ム、ジフェニルリチウムなどのアルキル及びアリールリ
チウム、アラルキルリチウムなどがある。また、水素化
リチウム、水素化ナトリウムおよび水素化カリウムを使
うことも可能である。アルカリ金属化合物のアミンに対
するモル比は０．０１倍モルないし１００倍モルで可能
であり、０．１倍モルないし３倍モルがより好ましい。
願平６−１５７５１８号に記載した方法によって得られ
る。即ち、ビス（α、β−不飽和）シラン誘導体とアミ
ンとをアルカリ金属化合物を触媒として付加反応させる
ことによって得られる。この反応はアルカリ金属化合物
の存在下で行うことが好ましく、使用するアルカリ金属
触媒の調製法は極めて限定されており、使用するアミン
と特定の有機アルカリ金属との反応によって得られる。
使用される有機アルカリ金属としては、リチウムジイソ
プロピルアミドに代表される嵩高いリチウムアミド、ナ
トリウムアミドおよびカリウムアミド、ブチルリチウ
ム、ジフェニルリチウムなどのアルキル及びアリールリ
チウム、アラルキルリチウムなどがある。また、水素化
リチウム、水素化ナトリウムおよび水素化カリウムを使
うことも可能である。アルカリ金属化合物のアミンに対
するモル比は０．０１倍モルないし１００倍モルで可能
であり、０．１倍モルないし３倍モルがより好ましい。
【００１３】この反応は、不活性溶媒の存在下で行うこ
ともできる。溶媒としてはジエチルエーテル、ジオキサ
ン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジグライ
ム等のエーテル類、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサ
ン、オクタン等の脂肪族炭化水素、ベンゼン、トルエン
等の芳香族炭化水素ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド、ヘキサメチルホスホリックトリア
ミド等の非プロトン性極性溶媒等、反応条件下でアルカ
リ金属アミド触媒と反応しない液体を用いることができ
る。この中でテトラヒドロフラン等のエーテル類、ベン
ゼン等の芳香族炭化水素類及びヘキサン等の脂肪族炭化
水素類が好ましい。用いる溶媒の量は体積でビス（α、
β−不飽和）シラン誘導体の０．１ないし５０倍が好ま
しく、より好ましくは０．５ないし２０倍である。溶媒
の相対量が多くなると反応は一般に遅くなる。反応を行
う温度については特に制限はないが、−７８℃ないし１
５０℃が好ましくより好ましくは０℃ないし８０℃であ
る。また反応時間に制限はないが１分ないし１０００時
間が好ましく、更に好ましくは１０分ないし１００時間
である。
ともできる。溶媒としてはジエチルエーテル、ジオキサ
ン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジグライ
ム等のエーテル類、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサ
ン、オクタン等の脂肪族炭化水素、ベンゼン、トルエン
等の芳香族炭化水素ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド、ヘキサメチルホスホリックトリア
ミド等の非プロトン性極性溶媒等、反応条件下でアルカ
リ金属アミド触媒と反応しない液体を用いることができ
る。この中でテトラヒドロフラン等のエーテル類、ベン
ゼン等の芳香族炭化水素類及びヘキサン等の脂肪族炭化
水素類が好ましい。用いる溶媒の量は体積でビス（α、
β−不飽和）シラン誘導体の０．１ないし５０倍が好ま
しく、より好ましくは０．５ないし２０倍である。溶媒
の相対量が多くなると反応は一般に遅くなる。反応を行
う温度については特に制限はないが、−７８℃ないし１
５０℃が好ましくより好ましくは０℃ないし８０℃であ
る。また反応時間に制限はないが１分ないし１０００時
間が好ましく、更に好ましくは１０分ないし１００時間
である。
【００１４】これらの環状及び鎖状サイラミン化合物
（以下、単にサイラミン化合物という）とアドリアマイ
シンを混合し、抗腫瘍剤としての評価を行う。これら環
状及び鎖状サイラミン化合物とアドリアマイシンとの混
合比は重量で０．０１から５００が良く、より好ましく
は０．１から５０である。サイラミン化合物とアドリア
マイシンとの混合には溶媒を使うこともできる。使われ
る溶媒としては水の他にリン酸バッファーやＨＥＰＥＳ
バッファーなど各種緩衝液が用いられる。また、サイラ
ミンの溶解性向上のため、エタノールを混入することも
可能である。溶媒の使用量は任意であるが、サイラミン
に対して重量比で０．１から５００位が適当である。こ
のようにして得られたサイラミン／アドリアマイシン混
合溶液は殺菌後腫瘍に投与される。殺菌法はあらゆるも
のが可能であるが、オートクレープ及び０．２２μｍの
シリンジフィルタが簡便で都合がよい。薬剤の投与は癌
の大きさに対してそれぞれ異なるが、アドリアマイシン
に対して０．０１ｍｇ／ｋｇから１００ｍｇ／ｋｇ，サ
イラミン化合物に対して０．１ｍｇから１０００ｍｇ／
ｋｇが良く、アドリアマイシンに対して０．１ｍｇ／ｋ
ｇから１０ｍｇ／ｋｇ、サイラミン化合物に対して１ｍ
ｇから２００ｍｇ／ｋｇが最も適当である。投与部位は
皮下、腹腔、経口、静脈及び動脈注射いずれも可能であ
る。
（以下、単にサイラミン化合物という）とアドリアマイ
シンを混合し、抗腫瘍剤としての評価を行う。これら環
状及び鎖状サイラミン化合物とアドリアマイシンとの混
合比は重量で０．０１から５００が良く、より好ましく
は０．１から５０である。サイラミン化合物とアドリア
マイシンとの混合には溶媒を使うこともできる。使われ
る溶媒としては水の他にリン酸バッファーやＨＥＰＥＳ
バッファーなど各種緩衝液が用いられる。また、サイラ
ミンの溶解性向上のため、エタノールを混入することも
可能である。溶媒の使用量は任意であるが、サイラミン
に対して重量比で０．１から５００位が適当である。こ
のようにして得られたサイラミン／アドリアマイシン混
合溶液は殺菌後腫瘍に投与される。殺菌法はあらゆるも
のが可能であるが、オートクレープ及び０．２２μｍの
シリンジフィルタが簡便で都合がよい。薬剤の投与は癌
の大きさに対してそれぞれ異なるが、アドリアマイシン
に対して０．０１ｍｇ／ｋｇから１００ｍｇ／ｋｇ，サ
イラミン化合物に対して０．１ｍｇから１０００ｍｇ／
ｋｇが良く、アドリアマイシンに対して０．１ｍｇ／ｋ
ｇから１０ｍｇ／ｋｇ、サイラミン化合物に対して１ｍ
ｇから２００ｍｇ／ｋｇが最も適当である。投与部位は
皮下、腹腔、経口、静脈及び動脈注射いずれも可能であ
る。
【００１５】
【実施例】以下、実施例により本発明を更に詳細に説明
するが、これらの実施例は本発明の範囲をなんら限定す
るものではない。 実施例１ まずＣＤＦ１（♀）マウス６匹にＰ３８８マウス白血病
細胞１．０×１０6ｃｅｌｌｓを投与し、担癌マウスを
作製した。１日後、５日後及び９日後にそれぞれ、下記
の構造式（Ｃ）を有する４，７，１３，１６−テトラエ
チル−１，１，１０，１０−テトラメチル−４，７，１
３，１６−テトラアザ−１，１０−ジシラシクロオクタ
デカンとアドリアマイシンの混合物（それぞれ投与量５
０ｍｇ／ｋｇと４ｍｇ／ｋｇ）を腹腔投与した。２５日
目及び２７日目に１匹ずつ死亡し、他の４匹は６０日間
生存した。投与日数と生存割合との関係を図１ａに示し
た。また、投与日数と体重減少とを後述する対照群
（ｂ，ｃ及びｄを）と比較して図２ａに示した。図２ａ
より体重減少は対照群に比して僅かであった。
するが、これらの実施例は本発明の範囲をなんら限定す
るものではない。 実施例１ まずＣＤＦ１（♀）マウス６匹にＰ３８８マウス白血病
細胞１．０×１０6ｃｅｌｌｓを投与し、担癌マウスを
作製した。１日後、５日後及び９日後にそれぞれ、下記
の構造式（Ｃ）を有する４，７，１３，１６−テトラエ
チル−１，１，１０，１０−テトラメチル−４，７，１
３，１６−テトラアザ−１，１０−ジシラシクロオクタ
デカンとアドリアマイシンの混合物（それぞれ投与量５
０ｍｇ／ｋｇと４ｍｇ／ｋｇ）を腹腔投与した。２５日
目及び２７日目に１匹ずつ死亡し、他の４匹は６０日間
生存した。投与日数と生存割合との関係を図１ａに示し
た。また、投与日数と体重減少とを後述する対照群
（ｂ，ｃ及びｄを）と比較して図２ａに示した。図２ａ
より体重減少は対照群に比して僅かであった。
【００１６】
【化６】
【００１７】参考例１ 実施例１と同様に担癌マウスを作製し１日後、５日後及
び９日後にそれぞれ、リン酸緩衝液（ｐｈ＝７．４；イ
オン強度＝０．１）０．１ｍｌ／１０ｇを腹腔投与し
た。１２日目に５匹、１４日目に１匹死亡した。投与日
数と生存割合との関係を図１ｂに示した。 参考例２ 実施例１と同様に担癌マウスを作製し１日後、５日後及
び９日後にそれぞれ、化合物Ｃ５０ｍｇ／ｋｇを腹腔投
与した。１１日目に１匹、１２日目に２匹，１３日目に
２匹死亡した。投与日数と生存割合との関係を図１ｃに
示した。 参考例３ 実施例１と同様に担癌マウスを作製し１日後、５日後及
び９日後にそれぞれ、アドリアマイシン４ｍｇ／ｋｇを
腹腔投与した。２３日目に１匹、２５日目に２匹，２４
日目に１匹死亡した．投与日数と生存割合との関係を図
１ｄに示した。アドリアマイシン投与後の体重の減少を
図２ｄに示した。この図より体重の減少は実施例１より
大きかった。
び９日後にそれぞれ、リン酸緩衝液（ｐｈ＝７．４；イ
オン強度＝０．１）０．１ｍｌ／１０ｇを腹腔投与し
た。１２日目に５匹、１４日目に１匹死亡した。投与日
数と生存割合との関係を図１ｂに示した。 参考例２ 実施例１と同様に担癌マウスを作製し１日後、５日後及
び９日後にそれぞれ、化合物Ｃ５０ｍｇ／ｋｇを腹腔投
与した。１１日目に１匹、１２日目に２匹，１３日目に
２匹死亡した。投与日数と生存割合との関係を図１ｃに
示した。 参考例３ 実施例１と同様に担癌マウスを作製し１日後、５日後及
び９日後にそれぞれ、アドリアマイシン４ｍｇ／ｋｇを
腹腔投与した。２３日目に１匹、２５日目に２匹，２４
日目に１匹死亡した．投与日数と生存割合との関係を図
１ｄに示した。アドリアマイシン投与後の体重の減少を
図２ｄに示した。この図より体重の減少は実施例１より
大きかった。
【００１８】実施例２ ＣＤＦ１（♀）マウス６匹にＰ３８８マウス白血病細胞
１．０×１０6ｃｅｌｌｓを投与し、担癌マウスを作製
した。１日後、５日後及び９日後にそれぞれ、化合物
（Ｃ）とアドリアマイシンの混合物（それぞれ投与量５
０ｍｇ／ｋｇと４ｍｇ／ｋｇ）を腹腔投与した。また２
日後、３日後、４日後、６日後、７日後、８日後、に化
合物（Ｃ）５０ｍｇ／ｋｇを腹腔投与した。６０日後６
匹すべてが生存していた。
１．０×１０6ｃｅｌｌｓを投与し、担癌マウスを作製
した。１日後、５日後及び９日後にそれぞれ、化合物
（Ｃ）とアドリアマイシンの混合物（それぞれ投与量５
０ｍｇ／ｋｇと４ｍｇ／ｋｇ）を腹腔投与した。また２
日後、３日後、４日後、６日後、７日後、８日後、に化
合物（Ｃ）５０ｍｇ／ｋｇを腹腔投与した。６０日後６
匹すべてが生存していた。
【００１９】参考例４ 実施例２と同様に担癌マウスを作製し、１日から９日ま
で毎日１回、リン酸緩衝液（ｐｈ＝７．４；イオン強度
＝０．１）０．１ｍｌ／１０ｇを腹腔投与した。１２日
目に５匹、１３日目に１匹死亡した。 参考例５ 実施例１と同様に担癌マウスを作製し、１日から９日ま
で毎日１回、化合物Ｄ５０ｍｇ／ｋｇを腹腔投与した。
１４日目に１匹、１５日目に２匹，１７日目に１、１８
日目に２匹死亡した。
で毎日１回、リン酸緩衝液（ｐｈ＝７．４；イオン強度
＝０．１）０．１ｍｌ／１０ｇを腹腔投与した。１２日
目に５匹、１３日目に１匹死亡した。 参考例５ 実施例１と同様に担癌マウスを作製し、１日から９日ま
で毎日１回、化合物Ｄ５０ｍｇ／ｋｇを腹腔投与した。
１４日目に１匹、１５日目に２匹，１７日目に１、１８
日目に２匹死亡した。
【００２０】実施例３ まず、ＣＤＦ１（♀）マウス６匹にＰ３８８マウス白血
病細胞１．０×１０6ｃｅｌｌｓを投与し、担癌マウス
を作製した。１日後、５日後及び９日後にそれぞれ、下
記の構造式（Ｄ）を有する３，６，１２，１５−テトラ
エチル−９，９−ジメチル−３，６，１２，１５−テト
ラアザ−９−シラヘプタデカンとアドリアマイシンの混
合物（それぞれ投与量５０ｍｇ／ｋｇと４ｍｇ／ｋｇ）
を腹腔投与した。２３日目、２５日目および３０日目に
１匹ずつ死亡し、他の３匹は６０日間生存した。また、
体重減少も後述する対照群に比べて僅かであった。
病細胞１．０×１０6ｃｅｌｌｓを投与し、担癌マウス
を作製した。１日後、５日後及び９日後にそれぞれ、下
記の構造式（Ｄ）を有する３，６，１２，１５−テトラ
エチル−９，９−ジメチル−３，６，１２，１５−テト
ラアザ−９−シラヘプタデカンとアドリアマイシンの混
合物（それぞれ投与量５０ｍｇ／ｋｇと４ｍｇ／ｋｇ）
を腹腔投与した。２３日目、２５日目および３０日目に
１匹ずつ死亡し、他の３匹は６０日間生存した。また、
体重減少も後述する対照群に比べて僅かであった。
【００２１】
【化７】
【００２２】参考例６ 実施例１と同様に担癌マウスを作製し１日後、５日後及
び９日後にそれぞれ、化合物Ｄ５０ｍｇ／ｋｇを腹腔投
与した。１１日目に２匹、１２日目に１匹、１３日目に
２匹、１４日目に１匹死亡した。
び９日後にそれぞれ、化合物Ｄ５０ｍｇ／ｋｇを腹腔投
与した。１１日目に２匹、１２日目に１匹、１３日目に
２匹、１４日目に１匹死亡した。
【００２３】
【発明の効果】本発明の鎖状及び環状サイラミン化合物
はアドリアマイシンと適当な割合で混合して用いたと
き、著しい抗腫瘍特性を発現した。アドリアマイシン単
独では毒性が強く、問題が有るものの、混合系では著し
く高い活性のため、相対的に毒性が低下しこれまでに知
られている以上に高性能の新しい抗腫瘍剤として提供さ
れた。
はアドリアマイシンと適当な割合で混合して用いたと
き、著しい抗腫瘍特性を発現した。アドリアマイシン単
独では毒性が強く、問題が有るものの、混合系では著し
く高い活性のため、相対的に毒性が低下しこれまでに知
られている以上に高性能の新しい抗腫瘍剤として提供さ
れた。
【図１】サイラミン化合物およびアドリアマイシン投与
によるマウス生存割合の継時変化（ａ：化合物Ｃ５０ｍ
ｇ／ｋｇ＋アドリアマイシン４ｍｇ／ｋｇ；ｂ：リン酸
緩衝液０．１ｍｌ／１０ｇ； ｃ：化合物Ｃ５０ｍｇ／
ｋｇ； ｄ：アドリアマイシン４ｍｇ／ｋｇ；１、５、
９日３回投与）
によるマウス生存割合の継時変化（ａ：化合物Ｃ５０ｍ
ｇ／ｋｇ＋アドリアマイシン４ｍｇ／ｋｇ；ｂ：リン酸
緩衝液０．１ｍｌ／１０ｇ； ｃ：化合物Ｃ５０ｍｇ／
ｋｇ； ｄ：アドリアマイシン４ｍｇ／ｋｇ；１、５、
９日３回投与）
【図２】サイラミン化合物およびアドリアマイシン投与
によるマウス重量の継時変化（ａ：化合物Ｃ５０ｍｇ／
ｋｇ＋アドリアマイシン４ｍｇ／ｋｇ； ｂ：リン酸緩
衝液０．１ｍｌ／１０ｇ； ｃ：化合物Ｃ５０ｍｇ／ｋ
ｇ； ｄ：アドリアマイシン４ｍｇ／ｋｇ；１、５、９
日３回投与）
によるマウス重量の継時変化（ａ：化合物Ｃ５０ｍｇ／
ｋｇ＋アドリアマイシン４ｍｇ／ｋｇ； ｂ：リン酸緩
衝液０．１ｍｌ／１０ｇ； ｃ：化合物Ｃ５０ｍｇ／ｋ
ｇ； ｄ：アドリアマイシン４ｍｇ／ｋｇ；１、５、９
日３回投与）
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 //(Ａ６１Ｋ 31/695 31:71）
Claims (2)
- 【請求項１】下記構造式（Ａ）で表わされる化合物 【化１】 ［式中、Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4，Ｒ5，Ｒ6，Ｒ7，Ｒ8は水
素または炭素数１から１０のアルキル基、アリール基、
アラルキル基を表す。さらにＲ1とＲ2，Ｒ5とＲ6の対は
アルキレン、アリーレン、アラルキレンで結合していて
もよい。］とアドリアマイシンとの混合物からなる抗腫
瘍剤 - 【請求項２】下記構造式（Ｂ）で表わされる化合物 【化２】 ［式中、Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4，Ｒ5，Ｒ6，Ｒ7，Ｒ8は水
素または炭素数１から１０のアルキル基、アリール基、
アラルキル基を表す。さらにＲ1とＲ3，Ｒ6とＲ7の対は
アルキレン、アリーレン、アラルキレンで結合していて
もよい。］とアドリアマイシンとの混合物からなる抗腫
瘍剤
Priority Applications (7)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP01548496A JP3674724B2 (ja) | 1996-01-31 | 1996-01-31 | 珪素及び窒素を含む化合物を主剤としてなる抗腫瘍剤 |
| CNB971900493A CN1195525C (zh) | 1996-01-31 | 1997-01-29 | 以含硅和氮的化合物为主剂的抗肿瘤剂 |
| EP97901772A EP0819432B1 (en) | 1996-01-31 | 1997-01-29 | Antitumor agents comprising as the principal agent compounds containing silicon and nitrogen |
| DE69728220T DE69728220T2 (de) | 1996-01-31 | 1997-01-29 | Antitumormittel mit silizium und stickstoff enthaltenden verbindungen als hauptbestandteil |
| KR1019970705991A KR100411027B1 (ko) | 1996-01-31 | 1997-01-29 | 규소및질소를함유한화합물을주제로한항종양제 |
| US08/913,219 US5910485A (en) | 1996-01-31 | 1997-01-29 | Antitumor agents comprising as the principal compounds containing silicon and nitrogen |
| PCT/JP1997/000200 WO1997027859A1 (en) | 1996-01-31 | 1997-01-29 | Antitumor agents comprising as the principal agent compounds containing silicon and nitrogen |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP01548496A JP3674724B2 (ja) | 1996-01-31 | 1996-01-31 | 珪素及び窒素を含む化合物を主剤としてなる抗腫瘍剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH09208470A true JPH09208470A (ja) | 1997-08-12 |
| JP3674724B2 JP3674724B2 (ja) | 2005-07-20 |
Family
ID=11890078
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP01548496A Expired - Fee Related JP3674724B2 (ja) | 1996-01-31 | 1996-01-31 | 珪素及び窒素を含む化合物を主剤としてなる抗腫瘍剤 |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3674724B2 (ja) |
| KR (1) | KR100411027B1 (ja) |
| CN (1) | CN1195525C (ja) |
-
1996
- 1996-01-31 JP JP01548496A patent/JP3674724B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
1997
- 1997-01-29 CN CNB971900493A patent/CN1195525C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-01-29 KR KR1019970705991A patent/KR100411027B1/ko not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP3674724B2 (ja) | 2005-07-20 |
| KR100411027B1 (ko) | 2004-03-31 |
| CN1178466A (zh) | 1998-04-08 |
| KR19980702585A (ko) | 1998-07-15 |
| CN1195525C (zh) | 2005-04-06 |
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