JPH09208516A - α，β−不飽和有機カルボン酸の製造方法 - Google Patents
α，β−不飽和有機カルボン酸の製造方法Info
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- JPH09208516A JPH09208516A JP9005425A JP542597A JPH09208516A JP H09208516 A JPH09208516 A JP H09208516A JP 9005425 A JP9005425 A JP 9005425A JP 542597 A JP542597 A JP 542597A JP H09208516 A JPH09208516 A JP H09208516A
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
- C07C51/377—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by splitting-off hydrogen or functional groups; by hydrogenolysis of functional groups
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- C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
- C07C51/36—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by hydrogenation of carbon-to-carbon unsaturated bonds
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Abstract
(57)【要約】
【課題】医薬及び農薬の合成中間体として重要なα，β
−不飽和酸の新規、かつ改善された製造法を提供するこ
と。 【解決方法】 一般式（III)： 【化１４】 〔式中、Ｒ1 は、Ｃ1 −Ｃ5 −アルキル；Ａｒは、場合
により、１つ以上の、ハロゲン、フェニル、Ｃ1 −Ｃ5
−アルキル、Ｃ1 −Ｃ5 −アルコキシ、過フッ化Ｃ1 −
Ｃ5 −アルキル又は過フッ化Ｃ1 −Ｃ5 −アルコキシ置
換基で置換されていてもよいアリール基を表す〕の化合
物を、強酸、及び必要であれば可溶化剤の存在下に０〜
４０℃の温度で脱水する一般式（Ｉ）のα，β−不飽和
酸の製造方法。
−不飽和酸の新規、かつ改善された製造法を提供するこ
と。 【解決方法】 一般式（III)： 【化１４】 〔式中、Ｒ1 は、Ｃ1 −Ｃ5 −アルキル；Ａｒは、場合
により、１つ以上の、ハロゲン、フェニル、Ｃ1 −Ｃ5
−アルキル、Ｃ1 −Ｃ5 −アルコキシ、過フッ化Ｃ1 −
Ｃ5 −アルキル又は過フッ化Ｃ1 −Ｃ5 −アルコキシ置
換基で置換されていてもよいアリール基を表す〕の化合
物を、強酸、及び必要であれば可溶化剤の存在下に０〜
４０℃の温度で脱水する一般式（Ｉ）のα，β−不飽和
酸の製造方法。
Description
【０００１】本発明は、一般式（Ｉ）：
【０００２】
【化６】
【０００３】〔式中、Ｒ1 は、Ｃ1 −Ｃ5 −アルキルを
表し；そしてＡｒは、場合により、１つ又はそれ以上
の、ハロゲン、フェニル、Ｃ1 −Ｃ5 −アルキル、Ｃ1
−Ｃ5 −アルコキシ、過フッ化Ｃ1 −Ｃ5 −アルキル又
は過フッ化Ｃ1 −Ｃ5 −アルコキシ置換基で置換されて
いてもよいアリール基を表す〕で示されるα，β−不飽
和酸の新規な製造方法に関する。
表し；そしてＡｒは、場合により、１つ又はそれ以上
の、ハロゲン、フェニル、Ｃ1 −Ｃ5 −アルキル、Ｃ1
−Ｃ5 −アルコキシ、過フッ化Ｃ1 −Ｃ5 −アルキル又
は過フッ化Ｃ1 −Ｃ5 −アルコキシ置換基で置換されて
いてもよいアリール基を表す〕で示されるα，β−不飽
和酸の新規な製造方法に関する。
【０００４】本発明の方法は、一般式（III)：
【０００５】
【化７】
【０００６】〔式中、Ｒ1 及びＡｒは、上記と同義であ
る〕で示される化合物を、強酸、及び必要であれば可溶
化剤の存在下に０〜４０℃の温度で脱水することを含
む。
る〕で示される化合物を、強酸、及び必要であれば可溶
化剤の存在下に０〜４０℃の温度で脱水することを含
む。
【０００７】式（Ｉ）の化合物は、既知である（例え
ば、米国特許第４，４０９，３９７号参照）。これら
は、薬理学的に有用な生成物（例えば、カルシウム拮抗
剤、〔１Ｓ，２Ｓ〕−２−〔２−〔〔３−（２−ベンズ
イミダゾリル）プロピル〕メチルアミノ〕エチル〕−６
−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−イソ
プロピル−２−ナフチルメトキシアセタート二塩酸塩
（ミベフラジル（mibefradil）））の製造、又は農薬の
製造のための重要な中間体である。即ち、式（Ｉ）の化
合物は、触媒としてVIII族の遷移金属（例えば、ロジウ
ム又はルテニウム）との光学活性なジホスフィン錯体の
存在下での不斉水素化により、式（II）：
ば、米国特許第４，４０９，３９７号参照）。これら
は、薬理学的に有用な生成物（例えば、カルシウム拮抗
剤、〔１Ｓ，２Ｓ〕−２−〔２−〔〔３−（２−ベンズ
イミダゾリル）プロピル〕メチルアミノ〕エチル〕−６
−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−イソ
プロピル−２−ナフチルメトキシアセタート二塩酸塩
（ミベフラジル（mibefradil）））の製造、又は農薬の
製造のための重要な中間体である。即ち、式（Ｉ）の化
合物は、触媒としてVIII族の遷移金属（例えば、ロジウ
ム又はルテニウム）との光学活性なジホスフィン錯体の
存在下での不斉水素化により、式（II）：
【０００８】
【化８】
【０００９】〔式中、Ｒ1 及びＡｒは、上記と同義であ
る〕で示される光学活性な酸に直接変換することができ
る。
る〕で示される光学活性な酸に直接変換することができ
る。
【００１０】本発明の方法は、式（Ｉ）の化合物の製造
を実質的に単純化及び改善し、その結果、これまで好適
にはラセミ分割により単離されていた式（II）の化合物
が直接入手可能になった。対応するヒドロキシ化合物の
脱水による式（Ｉ）の化合物の調製法は、文献に報告さ
れている。即ち、例えば米国特許第４，４０９，３９７
号に、この脱水は、ｐ−トルエンスルホン酸又はＫＨＳ
Ｏ4 の存在下で実現することができると述べられてい
る。
を実質的に単純化及び改善し、その結果、これまで好適
にはラセミ分割により単離されていた式（II）の化合物
が直接入手可能になった。対応するヒドロキシ化合物の
脱水による式（Ｉ）の化合物の調製法は、文献に報告さ
れている。即ち、例えば米国特許第４，４０９，３９７
号に、この脱水は、ｐ−トルエンスルホン酸又はＫＨＳ
Ｏ4 の存在下で実現することができると述べられてい
る。
【００１１】米国特許第４，４０９，３９７号に推奨さ
れている酸は、式（III)の化合物の脱水に実際に作用す
るが、同時に起こる式（IV）の異性体の酸への脱水、及
び式（Ｖ）の化合物への脱水脱炭酸（後者が主反応とし
て起こる）のため、式（Ｉ）の化合物の収率は非常に低
い（スキーム１）。
れている酸は、式（III)の化合物の脱水に実際に作用す
るが、同時に起こる式（IV）の異性体の酸への脱水、及
び式（Ｖ）の化合物への脱水脱炭酸（後者が主反応とし
て起こる）のため、式（Ｉ）の化合物の収率は非常に低
い（スキーム１）。
【００１２】
【化９】
【００１３】〔上記式中、Ｒ1 及びＡｒは、上記と同義
であり；そしてＲ2 及びＲ3 は、それぞれ独立して、水
素又は直鎖（Ｃ1 −Ｃ4)−アルキル（ただし、Ｒ2 及び
Ｒ3 の基は、共に最大４個の炭素原子を有する）を表
す〕
であり；そしてＲ2 及びＲ3 は、それぞれ独立して、水
素又は直鎖（Ｃ1 −Ｃ4)−アルキル（ただし、Ｒ2 及び
Ｒ3 の基は、共に最大４個の炭素原子を有する）を表
す〕
【００１４】これらの同時に起こる反応を回避するため
に、引き続きけん化を伴うエステル段階への酸触媒脱水
を行うことができるが、この場合には更に２工程を要す
る。
に、引き続きけん化を伴うエステル段階への酸触媒脱水
を行うことができるが、この場合には更に２工程を要す
る。
【００１５】驚くべきことに、濃硫酸（Ｈ2 ＳＯ4)又は
ポリリン酸のような非常な強酸により、非常に効率的
で、０〜４０℃の温度、好適には２０〜２５℃の温度で
非常に穏やかな条件下での、式（III)の化合物の直接脱
水が可能になり、このため、式（Ｖ）の化合物への脱水
脱炭酸だけでなく、式（IV）の異性体の酸の形成も抑制
されることが分った。即ち、例えば濃Ｈ2 ＳＯ4 による
脱水では、式（Ｉ）の純粋な不飽和酸が９９％に及ぶ収
率で得られる。この反応において、硫酸は酸として機能
するのみでなく、水結合剤及び溶媒として機能する。更
なる利点は、この反応が、例えば、式（III)のヒドロキ
シ酸１部当たり濃Ｈ2 ＳＯ4 ２〜２．５部を使用して、
非常に高い濃度で行うことができるということである。
式（III)のヒドロキシ酸を結晶形態で使用するならば、
更に、Ｈ2 ＳＯ4 にもある程度溶解度を示す可溶化剤、
例えば、ＣＨ2 Ｃｌ2 、ジオキサン又は酢酸、好適には
ＣＨ2 Ｃｌ2 を使用することが有利である。
ポリリン酸のような非常な強酸により、非常に効率的
で、０〜４０℃の温度、好適には２０〜２５℃の温度で
非常に穏やかな条件下での、式（III)の化合物の直接脱
水が可能になり、このため、式（Ｖ）の化合物への脱水
脱炭酸だけでなく、式（IV）の異性体の酸の形成も抑制
されることが分った。即ち、例えば濃Ｈ2 ＳＯ4 による
脱水では、式（Ｉ）の純粋な不飽和酸が９９％に及ぶ収
率で得られる。この反応において、硫酸は酸として機能
するのみでなく、水結合剤及び溶媒として機能する。更
なる利点は、この反応が、例えば、式（III)のヒドロキ
シ酸１部当たり濃Ｈ2 ＳＯ4 ２〜２．５部を使用して、
非常に高い濃度で行うことができるということである。
式（III)のヒドロキシ酸を結晶形態で使用するならば、
更に、Ｈ2 ＳＯ4 にもある程度溶解度を示す可溶化剤、
例えば、ＣＨ2 Ｃｌ2 、ジオキサン又は酢酸、好適には
ＣＨ2 Ｃｌ2 を使用することが有利である。
【００１６】式（III)の化合物の脱水は、０〜４０℃、
好適には２０〜３５℃の温度で同様に穏やかな条件下
で、ポリリン酸を使用して同様の方法で行うことができ
る。しかし、他の強酸、例えば、ＨＣｌ、ＨＢｒ、Ｈ
Ｉ、Ｈ3 ＰＯ4 及びＨＣＯＯＨでは、穏やかな条件下で
は反応が起こらず、高温で上述の混合物が得られる。
好適には２０〜３５℃の温度で同様に穏やかな条件下
で、ポリリン酸を使用して同様の方法で行うことができ
る。しかし、他の強酸、例えば、ＨＣｌ、ＨＢｒ、Ｈ
Ｉ、Ｈ3 ＰＯ4 及びＨＣＯＯＨでは、穏やかな条件下で
は反応が起こらず、高温で上述の混合物が得られる。
【００１７】したがって、濃Ｈ2 ＳＯ4 を使用する洗練
された脱水が、式（Ｉ）の不飽和酸の製造のための極め
て有利な短い工程の合成法を提供する。即ち、これら
は、アリール酢酸から出発して、化学的な２工程（技術
的には１工程）法で、９５％に及ぶ全収率で得られる。
この合成法の更なる利点は、式（Ｉ）の不飽和酸が非常
に高純度で得られることであり、このことは、引き続い
ての不斉水素化のために非常に有利である。
された脱水が、式（Ｉ）の不飽和酸の製造のための極め
て有利な短い工程の合成法を提供する。即ち、これら
は、アリール酢酸から出発して、化学的な２工程（技術
的には１工程）法で、９５％に及ぶ全収率で得られる。
この合成法の更なる利点は、式（Ｉ）の不飽和酸が非常
に高純度で得られることであり、このことは、引き続い
ての不斉水素化のために非常に有利である。
【００１８】定義に使用される用語を以下に説明する：
「Ｃ1 −Ｃ5 −アルキル」は、本発明の範囲では、メチ
ル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ｉ−プロピ
ル、２−ブチル、２−ペンチルなどを意味し；「Ｃ1 −
Ｃ5 −アルコキシ」は、アルキル残基が前記と同義であ
る基を包含し；「過フッ化Ｃ1 −Ｃ5 −アルキル」及び
「過フッ化Ｃ1 −Ｃ5 −アルコキシ」は、本発明の範囲
では、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、ペ
ルフルオロプロピル、ペルフルオロブチル、ペルフルオ
ロペンチル、ペルフルオロ−ｉ−プロピル、ペルフルオ
ロ−２−ブチル、ペルフルオロ−ｔ−ブチル、ペルフル
オロ−２−ペンチル、トリフルオロメトキシ、ペンタフ
ルオロエトキシ、ペルフルオロプロピルオキシ、ペルフ
ルオロブチルオキシ、ペルフルオロペンチルオキシ、ペ
ルフルオロ−ｉ−プロピルオキシ、ペルフルオロ−２−
ブチルオキシ又はペルフルオロ−２−ペンチルオキシを
意味し；「場合により、１つ又はそれ以上の、ハロゲ
ン、フェニル、Ｃ1 −Ｃ5 −アルキル、Ｃ1 −Ｃ5 −ア
ルコキシ、過フッ化Ｃ1 −Ｃ5 −アルキル又は過フッ化
Ｃ1 −Ｃ5 −アルコキシ置換基で置換されていてもよい
アリール基」は、本発明の範囲では、フェニル、ｏ−、
ｍ−及び／又はｐ−位で、フッ素化、塩素化、アルキル
化及び／又はアルコキシル化されているフェニル（例え
ば、ｏ−フルオロ−、ｍ−フルオロ−、ｐ−フルオロ
−、ｏ−クロロ−、ｍ−クロロ−、ｐ−クロロ−、ｐ−
ブロモ−、ｐ−メチル−、ｐ−メトキシ−、ｐ−ＣＦ3
Ｏ−フェニルなど）、並びに１−又は２−ナフチル（こ
れらは、場合により、ハロゲン、Ｃ1 −Ｃ5 −アルキル
又はＣ1 −Ｃ5 −アルコキシで、モノ−又は複数−置換
されていてもよい）（例えば、６位でフッ素化、塩素
化、臭素化、アルキル化及び／又はアルコキシル化され
ている、２−ナフチル）を包含する。
「Ｃ1 −Ｃ5 −アルキル」は、本発明の範囲では、メチ
ル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ｉ−プロピ
ル、２−ブチル、２−ペンチルなどを意味し；「Ｃ1 −
Ｃ5 −アルコキシ」は、アルキル残基が前記と同義であ
る基を包含し；「過フッ化Ｃ1 −Ｃ5 −アルキル」及び
「過フッ化Ｃ1 −Ｃ5 −アルコキシ」は、本発明の範囲
では、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、ペ
ルフルオロプロピル、ペルフルオロブチル、ペルフルオ
ロペンチル、ペルフルオロ−ｉ−プロピル、ペルフルオ
ロ−２−ブチル、ペルフルオロ−ｔ−ブチル、ペルフル
オロ−２−ペンチル、トリフルオロメトキシ、ペンタフ
ルオロエトキシ、ペルフルオロプロピルオキシ、ペルフ
ルオロブチルオキシ、ペルフルオロペンチルオキシ、ペ
ルフルオロ−ｉ−プロピルオキシ、ペルフルオロ−２−
ブチルオキシ又はペルフルオロ−２−ペンチルオキシを
意味し；「場合により、１つ又はそれ以上の、ハロゲ
ン、フェニル、Ｃ1 −Ｃ5 −アルキル、Ｃ1 −Ｃ5 −ア
ルコキシ、過フッ化Ｃ1 −Ｃ5 −アルキル又は過フッ化
Ｃ1 −Ｃ5 −アルコキシ置換基で置換されていてもよい
アリール基」は、本発明の範囲では、フェニル、ｏ−、
ｍ−及び／又はｐ−位で、フッ素化、塩素化、アルキル
化及び／又はアルコキシル化されているフェニル（例え
ば、ｏ−フルオロ−、ｍ−フルオロ−、ｐ−フルオロ
−、ｏ−クロロ−、ｍ−クロロ−、ｐ−クロロ−、ｐ−
ブロモ−、ｐ−メチル−、ｐ−メトキシ−、ｐ−ＣＦ3
Ｏ−フェニルなど）、並びに１−又は２−ナフチル（こ
れらは、場合により、ハロゲン、Ｃ1 −Ｃ5 −アルキル
又はＣ1 −Ｃ5 −アルコキシで、モノ−又は複数−置換
されていてもよい）（例えば、６位でフッ素化、塩素
化、臭素化、アルキル化及び／又はアルコキシル化され
ている、２−ナフチル）を包含する。
【００１９】メチル及びエチルは、特に好適なＲ1 基で
ある。特にｐ−位で、フッ素、塩素、臭素、メチル、メ
トキシ又はトリフルオロメトキシで置換されているフェ
ニル基は、特に好適なアリール基Ａｒである。
ある。特にｐ−位で、フッ素、塩素、臭素、メチル、メ
トキシ又はトリフルオロメトキシで置換されているフェ
ニル基は、特に好適なアリール基Ａｒである。
【００２０】式(IIIａ）：
【００２１】
【化１０】
【００２２】〔式中、Ｒ11は、メチル又はエチルを表
し；そしてＸは、フッ素、塩素又は臭素を表す〕で示さ
れる化合物は、新規であり、また本発明の目的でもあ
る。
し；そしてＸは、フッ素、塩素又は臭素を表す〕で示さ
れる化合物は、新規であり、また本発明の目的でもあ
る。
【００２３】式（III)の化合物、したがって、式(III
ａ）の化合物も、式（VI）の対応するアリール酢酸から
出発してそれ自体既知の方法で調製することができる
（スキーム２参照）。この調製法は、例えば、２当量の
強塩基を使用して対応するアリール酢酸をジアニオンに
変換して、続いてアセトンと反応させることを含む。考
慮される強塩基は、リチウム及びナトリウムアミド、特
にリチウムジアルキルアミド、有機リチウム化合物又は
有機マグネシウム化合物、特にグリニャール試薬であ
る。グリニャール試薬（ＲＭｇＸ、Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ）、
特にＭｅＭｇＣｌ、ＥｔＭｇＣｌ又はｉＰｒｏｐＭｇＣ
ｌは、経済的な根拠から好適である。必要であれば、カ
ルボン酸Ｎａ塩形成のために１当量の強塩基をＮａＨで
置き換えることもでき、又は１当量の強塩基を省くため
に酸のアルカリ若しくはアルカリ土類金属塩を直接使用
することもできる。
ａ）の化合物も、式（VI）の対応するアリール酢酸から
出発してそれ自体既知の方法で調製することができる
（スキーム２参照）。この調製法は、例えば、２当量の
強塩基を使用して対応するアリール酢酸をジアニオンに
変換して、続いてアセトンと反応させることを含む。考
慮される強塩基は、リチウム及びナトリウムアミド、特
にリチウムジアルキルアミド、有機リチウム化合物又は
有機マグネシウム化合物、特にグリニャール試薬であ
る。グリニャール試薬（ＲＭｇＸ、Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ）、
特にＭｅＭｇＣｌ、ＥｔＭｇＣｌ又はｉＰｒｏｐＭｇＣ
ｌは、経済的な根拠から好適である。必要であれば、カ
ルボン酸Ｎａ塩形成のために１当量の強塩基をＮａＨで
置き換えることもでき、又は１当量の強塩基を省くため
に酸のアルカリ若しくはアルカリ土類金属塩を直接使用
することもできる。
【００２４】所望であれば、式（III)のヒドロキシ酸
は、純粋な形で単離して結晶化することができる；しか
し有利には油状粗生成物として直接脱水が行われる。
は、純粋な形で単離して結晶化することができる；しか
し有利には油状粗生成物として直接脱水が行われる。
【００２５】
【化１１】
【００２６】〔式中、Ｒ1 及びＡｒは、上記と同義であ
る〕
る〕
【００２７】本発明の更なる目的は、式（IIｂ）：
【００２８】
【化１２】
【００２９】で示される光学活性な酸を、式（Ｉｂ）：
【００３０】
【化１３】
【００３１】で示される化合物〔ここで、式（Ｉｂ）の
化合物は、式(IIIｂ）の化合物の脱水により製造され
る〕の、触媒として光学活性なルテニウムジホスフィン
錯体〔例えば、ルテニウム（Ｒ）−（６，６′−ジメチ
ルビフェニル−２，２′−ジイル）−ビス（ジフェニル
ホスフィン）、ルテニウム（Ｒ）−（６，６′−ジメト
キシビフェニル−２，２′−ジイル）ビス（ジフェニル
ホスフィン）又はルテニウム〔（Ｒ）−１−｛（１Ｓ，
２Ｒ）−１′，２−ビス−ジフェニルホスファニル−フ
ェロセニル｝−エチル〕−メチル−（２−ピペリジン−
１−イル−エチル）−アミン錯体〕の存在下でのエナン
チオ選択的水素化により製造することである。
化合物は、式(IIIｂ）の化合物の脱水により製造され
る〕の、触媒として光学活性なルテニウムジホスフィン
錯体〔例えば、ルテニウム（Ｒ）−（６，６′−ジメチ
ルビフェニル−２，２′−ジイル）−ビス（ジフェニル
ホスフィン）、ルテニウム（Ｒ）−（６，６′−ジメト
キシビフェニル−２，２′−ジイル）ビス（ジフェニル
ホスフィン）又はルテニウム〔（Ｒ）−１−｛（１Ｓ，
２Ｒ）−１′，２−ビス−ジフェニルホスファニル−フ
ェロセニル｝−エチル〕−メチル−（２−ピペリジン−
１−イル−エチル）−アミン錯体〕の存在下でのエナン
チオ選択的水素化により製造することである。
【００３２】化合物（Ｓ）−２−（ｐ−フルオロフェニ
ル）−３−メチル−酪酸を、塩化メチレン、塩化チオニ
ル、三塩化アルミニウム及びエチレンを使用して６−フ
ルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−イソプロ
ピル−２−ナフタレノンに変換し、これを酢酸tert−ブ
チルを使用して対応するテトラヒドロナフタレンヒドロ
キシエステルに変換し後者を、ベンズイミダゾリルプロ
ピルアミンを使用してＥＰ−Ｂ−０ ２６８ １４８に
よる既知の方法により、〔１Ｓ，２Ｓ〕−２−〔２−
〔〔３−（２−ベンズイミダゾリル）プロピル〕メチル
アミノ〕エチル〕−６−フルオロ−１，２，３，４−テ
トラヒドロ−１−イソプロピル−２−ナフチルメトキシ
アセタート二塩酸塩（ミベフラジル（mibefradil））へ
変換する。
ル）−３−メチル−酪酸を、塩化メチレン、塩化チオニ
ル、三塩化アルミニウム及びエチレンを使用して６−フ
ルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−イソプロ
ピル−２−ナフタレノンに変換し、これを酢酸tert−ブ
チルを使用して対応するテトラヒドロナフタレンヒドロ
キシエステルに変換し後者を、ベンズイミダゾリルプロ
ピルアミンを使用してＥＰ−Ｂ−０ ２６８ １４８に
よる既知の方法により、〔１Ｓ，２Ｓ〕−２−〔２−
〔〔３−（２−ベンズイミダゾリル）プロピル〕メチル
アミノ〕エチル〕−６−フルオロ−１，２，３，４−テ
トラヒドロ−１−イソプロピル−２−ナフチルメトキシ
アセタート二塩酸塩（ミベフラジル（mibefradil））へ
変換する。
【００３３】以下の実施例は、本発明を更に詳細に説明
することを意図するものであり、本発明を何ら限定する
ものではない。実施例に使用される略語は、以下の意味
を有する： （Ｒ）−ＢＩＰＨＥＭＰ＝（Ｒ）−（６，６′−ジメチ
ルビフェニル−２，２′−ジイル）ビス（ジフェニルホ
スフィン） （Ｒ）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ＝（Ｒ）−（６，６′−ジ
メトキシビフェニル−２，２′−ジイル）ビス（ジフェ
ニルホスフィン） （Ｒ，Ｓ）−ＢＰＰＦＡ−ＥＰＩＰ＝〔（Ｒ）−１−
｛（１Ｓ，２Ｒ）−１′，２−ビス−ジフェニルホスフ
ァニル−フェロセニル｝−エチル〕−メチル−（２−ピ
ペリジン−１−イル−エチル）−アミン ＯＡｃ＝アセタート ＣＯＤ＝１，５−シクロオクタジエン ＲＴ＝室温
することを意図するものであり、本発明を何ら限定する
ものではない。実施例に使用される略語は、以下の意味
を有する： （Ｒ）−ＢＩＰＨＥＭＰ＝（Ｒ）−（６，６′−ジメチ
ルビフェニル−２，２′−ジイル）ビス（ジフェニルホ
スフィン） （Ｒ）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ＝（Ｒ）−（６，６′−ジ
メトキシビフェニル−２，２′−ジイル）ビス（ジフェ
ニルホスフィン） （Ｒ，Ｓ）−ＢＰＰＦＡ−ＥＰＩＰ＝〔（Ｒ）−１−
｛（１Ｓ，２Ｒ）−１′，２−ビス−ジフェニルホスフ
ァニル−フェロセニル｝−エチル〕−メチル−（２−ピ
ペリジン−１−イル−エチル）−アミン ＯＡｃ＝アセタート ＣＯＤ＝１，５−シクロオクタジエン ＲＴ＝室温
【００３４】
実施例１ ２−（ｐ−フルオロフェニル）−３−メチルクロトン酸
の調製（ヒドロキシ酸を単離せずに） ａ）マグネシウム削りくず２４．３ｇ（１．００mol)
を、アルゴン下で、還流冷却器、メカニカルスターラ
ー、５００ml滴下ロート、温度計及び不活性ガス気化装
置を取付けた１．５リットル四つ口スルホン化フラスコ
中で撹拌しながら、テトラヒドロフラン５０mlに懸濁し
た。１，２−ジブロモエタン０．５mlを滴下により添加
後、反応温度を約３０℃に維持しながら、９０分以内に
テトラヒドロフラン２２５ml中の塩化イソプロピル８
６．４ｇ（１．１０mol)の溶液を滴下により添加した。
得られた暗灰色の懸濁液をＲＴで更に１８時間撹拌し
た。次に、テトラヒドロフラン１５０ml中のｐ−フルオ
ロフェニル酢酸７３．０ｇ（０．４７３mol)の溶液を、
約２５℃に温度を維持しながら９０分以内にこの混合物
に滴下により添加し、次いでこの懸濁液を３５〜４０℃
に加熱して、この温度で更に１時間撹拌した。冷却後、
アセトン３０．０ｇ（０．５１６mol)を、約２５℃で３
０分以内に滴下により添加し、続いてこの混合物を３５
〜４０℃で更に１時間撹拌した。反応混合物を、氷浴で
＜３０℃に冷却しながら１４．２％硫酸３５０mlで処理
した。水相を分離し、テトラヒドロフラン２００mlで抽
出して、有機相を合わせて、ロータリーエバポレーター
で５０℃で溶媒を留去した。暗色の粘性油として粗生の
２−（ｐ−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−３−
メチル酪酸１１０ｇを得た。
の調製（ヒドロキシ酸を単離せずに） ａ）マグネシウム削りくず２４．３ｇ（１．００mol)
を、アルゴン下で、還流冷却器、メカニカルスターラ
ー、５００ml滴下ロート、温度計及び不活性ガス気化装
置を取付けた１．５リットル四つ口スルホン化フラスコ
中で撹拌しながら、テトラヒドロフラン５０mlに懸濁し
た。１，２−ジブロモエタン０．５mlを滴下により添加
後、反応温度を約３０℃に維持しながら、９０分以内に
テトラヒドロフラン２２５ml中の塩化イソプロピル８
６．４ｇ（１．１０mol)の溶液を滴下により添加した。
得られた暗灰色の懸濁液をＲＴで更に１８時間撹拌し
た。次に、テトラヒドロフラン１５０ml中のｐ−フルオ
ロフェニル酢酸７３．０ｇ（０．４７３mol)の溶液を、
約２５℃に温度を維持しながら９０分以内にこの混合物
に滴下により添加し、次いでこの懸濁液を３５〜４０℃
に加熱して、この温度で更に１時間撹拌した。冷却後、
アセトン３０．０ｇ（０．５１６mol)を、約２５℃で３
０分以内に滴下により添加し、続いてこの混合物を３５
〜４０℃で更に１時間撹拌した。反応混合物を、氷浴で
＜３０℃に冷却しながら１４．２％硫酸３５０mlで処理
した。水相を分離し、テトラヒドロフラン２００mlで抽
出して、有機相を合わせて、ロータリーエバポレーター
で５０℃で溶媒を留去した。暗色の粘性油として粗生の
２−（ｐ−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−３−
メチル酪酸１１０ｇを得た。
【００３５】ｂ）この油状物（マグネティックスターラ
ー、滴下ロート及び温度計を取付けた１リットル丸底フ
ラスコに入っている）を、５〜１０分で、反応温度が２
０℃を越えないように氷浴で冷却しながら、濃硫酸２４
０ｇで処理した。得られた反応混合物を２０℃で４５分
間撹拌し、次に十分に撹拌しながら氷／水混合物１kg中
に注ぎ入れた。石竹色の沈殿物を吸引濾過し、各回水１
００mlで３回、及び各回ヘキサン２００mlで２回洗浄し
て、最後に５０℃に加熱しながらメタノール５００mlに
とった。得られた石竹色の溶液を、脱色活性炭８ｇと共
に５０℃で３０分間撹拌し、濾過して濃縮した。固体残
渣を、５０℃でヘキサン５００mlに懸濁し、吸引濾過し
て、ＲＴに冷却後、各回ヘキサン５０mlで２回洗浄し
て、１mbarで１時間乾燥した。融点１２４〜１２６℃；
ＧＣ純度９９．８面積％；ｐ−フルオロフェニル酢酸に
基づく収率９５．７％の白色粉末として２−（ｐ−フル
オロフェニル）−３−メチルクロトン酸８８．０ｇを得
た。
ー、滴下ロート及び温度計を取付けた１リットル丸底フ
ラスコに入っている）を、５〜１０分で、反応温度が２
０℃を越えないように氷浴で冷却しながら、濃硫酸２４
０ｇで処理した。得られた反応混合物を２０℃で４５分
間撹拌し、次に十分に撹拌しながら氷／水混合物１kg中
に注ぎ入れた。石竹色の沈殿物を吸引濾過し、各回水１
００mlで３回、及び各回ヘキサン２００mlで２回洗浄し
て、最後に５０℃に加熱しながらメタノール５００mlに
とった。得られた石竹色の溶液を、脱色活性炭８ｇと共
に５０℃で３０分間撹拌し、濾過して濃縮した。固体残
渣を、５０℃でヘキサン５００mlに懸濁し、吸引濾過し
て、ＲＴに冷却後、各回ヘキサン５０mlで２回洗浄し
て、１mbarで１時間乾燥した。融点１２４〜１２６℃；
ＧＣ純度９９．８面積％；ｐ−フルオロフェニル酢酸に
基づく収率９５．７％の白色粉末として２−（ｐ−フル
オロフェニル）−３−メチルクロトン酸８８．０ｇを得
た。
【００３６】実施例２ ２−（ｐ−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−３−
メチル酪酸中間体の結晶化を伴う２−（ｐ−フルオロフ
ェニル）−３−メチルクロトン酸の調製 ａ）実施例１ａ）と同様にして得られたテトラヒドロフ
ラン中の２−（ｐ−フルオロフェニル）−３−ヒドロキ
シ−３−メチル酪酸（例えば、ｐ−フルオロフェニル酢
酸０．４７３mol)の溶液を、ＭｇＳＯ4 で乾燥し、濾過
して溶媒を留去した。この粘性残渣を５０℃でトルエン
１００mlに溶解し、この溶液を脱色活性炭と共に５０℃
で１５分間撹拌し、濾過してロータリーエバポレーター
で５０℃で濃縮した。トルエン約３０mlを留去後、残渣
を５０℃でヘキサン３００mlで処理した。最後には氷浴
中で冷却後、結晶化物を吸引濾過し、各回ヘキサン５０
mlで２回洗浄し、次に１５Torr／８０℃で１時間乾燥し
た。融点８６〜８８℃；ＧＣ純度９８％の白色結晶とし
て２−（ｐ−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−３
−メチル酪酸９７．０ｇ（９６．５％）を得た。
メチル酪酸中間体の結晶化を伴う２−（ｐ−フルオロフ
ェニル）−３−メチルクロトン酸の調製 ａ）実施例１ａ）と同様にして得られたテトラヒドロフ
ラン中の２−（ｐ−フルオロフェニル）−３−ヒドロキ
シ−３−メチル酪酸（例えば、ｐ−フルオロフェニル酢
酸０．４７３mol)の溶液を、ＭｇＳＯ4 で乾燥し、濾過
して溶媒を留去した。この粘性残渣を５０℃でトルエン
１００mlに溶解し、この溶液を脱色活性炭と共に５０℃
で１５分間撹拌し、濾過してロータリーエバポレーター
で５０℃で濃縮した。トルエン約３０mlを留去後、残渣
を５０℃でヘキサン３００mlで処理した。最後には氷浴
中で冷却後、結晶化物を吸引濾過し、各回ヘキサン５０
mlで２回洗浄し、次に１５Torr／８０℃で１時間乾燥し
た。融点８６〜８８℃；ＧＣ純度９８％の白色結晶とし
て２−（ｐ−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−３
−メチル酪酸９７．０ｇ（９６．５％）を得た。
【００３７】ｂ）ＣＨ2 Ｃｌ2 の２００ml中の２−（ｐ
−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−３−メチル酪
酸９６．５ｇの溶液を氷浴で冷却し、次に温度を≦２０
℃に維持して３０分以内に濃硫酸２４０ｇの滴下により
処理した。次にロータリーエバポレーターで２０℃にし
てＣＨ2 Ｃｌ2 を除去した。この帯黄色溶液を２０℃で
更に４５分間撹拌し、次に十分に撹拌しながら氷／水混
合物１kg中に注ぎ入れた。白色の沈殿物を吸引濾過し、
各回水１００mlで３回、及び各回ヘキサン１００mlで２
回洗浄し、最後に乾燥用オーブンで４０℃で１６時間及
び１００℃で２時間乾燥した。融点１２４〜１２６℃；
ＧＣ純度９９．９％；ｐ−フルオロフェニル酢酸に基づ
く収率９５．６％の白色粉末として２−（ｐ−フルオロ
フェニル）−３−メチルクロトン酸８７．５ｇを得た。
−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−３−メチル酪
酸９６．５ｇの溶液を氷浴で冷却し、次に温度を≦２０
℃に維持して３０分以内に濃硫酸２４０ｇの滴下により
処理した。次にロータリーエバポレーターで２０℃にし
てＣＨ2 Ｃｌ2 を除去した。この帯黄色溶液を２０℃で
更に４５分間撹拌し、次に十分に撹拌しながら氷／水混
合物１kg中に注ぎ入れた。白色の沈殿物を吸引濾過し、
各回水１００mlで３回、及び各回ヘキサン１００mlで２
回洗浄し、最後に乾燥用オーブンで４０℃で１６時間及
び１００℃で２時間乾燥した。融点１２４〜１２６℃；
ＧＣ純度９９．９％；ｐ−フルオロフェニル酢酸に基づ
く収率９５．６％の白色粉末として２−（ｐ−フルオロ
フェニル）−３−メチルクロトン酸８７．５ｇを得た。
【００３８】更に精製するため、この物質７６．７ｇを
５０℃でＣＨ2 Ｃｌ2 ３００mlに溶解した。この溶液を
硫酸マグネシウム５ｇ及び脱色活性炭２ｇで処理し、撹
拌し、冷却後濾過した。この無色の瀘液を、５０℃でロ
ータリーエバポレーターでアルゴン下に濃縮した。ＣＨ
2 Ｃｌ2 約３００mlを蒸留後、残渣を５０℃でヘキサン
１００mlで処理し、更に溶媒７５mlを留去して、この混
合物を再度ヘキサン７５mlで処理した。最後には氷浴で
冷却後、結晶化物を吸引濾過し、各回ヘキサン５０mlで
２回洗浄して、乾燥用オーブンで５０℃で１時間乾燥し
た。融点１２４〜１２６℃；ＧＣ純度９９．９５％の白
色粉末として２−（ｐ−フルオロフェニル）−３−メチ
ルクロトン酸７５．４ｇを得た。結晶化収率は９８．３
％であり、全収率は、２−（ｐ−フルオロフェニル）−
３−ヒドロキシ−３−メチル酪酸に基づき９７％、そし
てｐ−フルオロフェニル酢酸に基づき９４％であった。
５０℃でＣＨ2 Ｃｌ2 ３００mlに溶解した。この溶液を
硫酸マグネシウム５ｇ及び脱色活性炭２ｇで処理し、撹
拌し、冷却後濾過した。この無色の瀘液を、５０℃でロ
ータリーエバポレーターでアルゴン下に濃縮した。ＣＨ
2 Ｃｌ2 約３００mlを蒸留後、残渣を５０℃でヘキサン
１００mlで処理し、更に溶媒７５mlを留去して、この混
合物を再度ヘキサン７５mlで処理した。最後には氷浴で
冷却後、結晶化物を吸引濾過し、各回ヘキサン５０mlで
２回洗浄して、乾燥用オーブンで５０℃で１時間乾燥し
た。融点１２４〜１２６℃；ＧＣ純度９９．９５％の白
色粉末として２−（ｐ−フルオロフェニル）−３−メチ
ルクロトン酸７５．４ｇを得た。結晶化収率は９８．３
％であり、全収率は、２−（ｐ−フルオロフェニル）−
３−ヒドロキシ−３−メチル酪酸に基づき９７％、そし
てｐ−フルオロフェニル酢酸に基づき９４％であった。
【００３９】実施例３ 塩化エチルマグネシウムを塩基として ｐ−フルオロフェニル酢酸７０．０ｇ（０．４５４mol)
を、実施例１ａ）と同様に、塩基として塩化エチルマグ
ネシウムと反応させた。暗色の油状物として粗生の２−
（ｐ−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−３−メチ
ル酪酸１０４ｇを得た。
を、実施例１ａ）と同様に、塩基として塩化エチルマグ
ネシウムと反応させた。暗色の油状物として粗生の２−
（ｐ−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−３−メチ
ル酪酸１０４ｇを得た。
【００４０】実施例４ 塩化メチルマグネシウムを塩基として ｐ−フルオロフェニル酢酸５２．５ｇ（０．３４mol)
を、実施例１ａ）と同様に、塩基として塩化メチルマグ
ネシウムと反応させた。暗色の油状物として粗生の２−
（ｐ−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−３−メチ
ル酪酸６３．６ｇを得た。
を、実施例１ａ）と同様に、塩基として塩化メチルマグ
ネシウムと反応させた。暗色の油状物として粗生の２−
（ｐ−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−３−メチ
ル酪酸６３．６ｇを得た。
【００４１】実施例５ ポリリン酸による脱水 ポリリン酸９０ｇを３５０mlスルホン化フラスコに入れ
た。次に、これを、２０〜２５℃でＣＨ2 Ｃｌ2 の７０
ml中の２−（ｐ−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ
−３−メチル酪酸１０．０ｇ（４７mmol）の溶液の滴下
により処理した。この粘性の黄色の混合物を、温度を３
５℃に上げて２時間撹拌した。氷水で加水分解後、この
混合物を一晩静置し、次いでエーテルで処理した。有機
相を分離し、水で３回洗浄し、ＭｇＳＯ4 で乾燥し、濾
過して、瀘液を濃縮した。残渣をＣＨ2 Ｃｌ2 に溶解
し、この溶液をヘキサンで処理して、結晶化が起こるま
でロータリーエバポレーターで濃縮した。ＲＴで１時間
放置後、結晶を吸引濾過して、冷ヘキサンで洗浄した。
白色粉末として２−（ｐ−フルオロフェニル）−３−メ
チルクロトン酸６．７ｇ（７３％）を得た。
た。次に、これを、２０〜２５℃でＣＨ2 Ｃｌ2 の７０
ml中の２−（ｐ−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ
−３−メチル酪酸１０．０ｇ（４７mmol）の溶液の滴下
により処理した。この粘性の黄色の混合物を、温度を３
５℃に上げて２時間撹拌した。氷水で加水分解後、この
混合物を一晩静置し、次いでエーテルで処理した。有機
相を分離し、水で３回洗浄し、ＭｇＳＯ4 で乾燥し、濾
過して、瀘液を濃縮した。残渣をＣＨ2 Ｃｌ2 に溶解
し、この溶液をヘキサンで処理して、結晶化が起こるま
でロータリーエバポレーターで濃縮した。ＲＴで１時間
放置後、結晶を吸引濾過して、冷ヘキサンで洗浄した。
白色粉末として２−（ｐ−フルオロフェニル）−３−メ
チルクロトン酸６．７ｇ（７３％）を得た。
【００４２】実施例６ ２−（ｐ−クロロフェニル）−３−メチルクロトン酸の
調製 ａ）２−（ｐ−クロロフェニル）−３−ヒドロキシ−３
−メチル酪酸 マグネシウム削りくず２４．３ｇ（１．００mol)を、ア
ルゴン下に、還流冷却器、メカニカルスターラー、５０
０ml滴下ロート、温度計及び不活性ガス気化装置を取付
けた１．５リットル四つ口フラスコ中で撹拌しながら、
テトラヒドロフラン５０mlに懸濁した。１，２−ジブロ
モエタン０．５mlを滴下により添加後、反応温度を３０
〜３５℃に維持しながら、９０分以内にテトラヒドロフ
ラン２２５ml中の塩化イソプロピル８６．４ｇ（１．１
０mol)の溶液を滴下により添加した。得られた暗灰色の
懸濁液をＲＴで更に１８時間撹拌した。次に、テトラヒ
ドロフラン１５０ml中のｐ−クロロフェニル酢酸８０．
６ｇ（０．４７３mol)の溶液を、反応温度が２５℃を越
えないように、１時間以内に滴下により添加した。得ら
れた粘性の帯黄色懸濁液を、更に１時間３５℃に加熱し
た。次に、アセトン３０．０ｇ（０．５１６mol)を、２
５℃で３０分以内に滴下により添加し、続いてこの混合
物を更に１時間３５℃に加熱した。反応混合物を、氷浴
で＜３０℃に冷却しながら１４．２％硫酸３５０mlで処
理した。有機相を分離し、水相をテトラヒドロフラン１
００mlで抽出して、合わせた有機抽出物を、ロータリー
エバポレーターで５０℃で蒸発乾固した。粗生成油とし
て粗生の２−（ｐ−クロロフェニル）−３−ヒドロキシ
−３−メチル酪酸１２０．９ｇを得た。ＥｔＯＨ／水
（１：２）からの結晶化により、融点６５℃の白色結晶
として分析用試料を得た。
調製 ａ）２−（ｐ−クロロフェニル）−３−ヒドロキシ−３
−メチル酪酸 マグネシウム削りくず２４．３ｇ（１．００mol)を、ア
ルゴン下に、還流冷却器、メカニカルスターラー、５０
０ml滴下ロート、温度計及び不活性ガス気化装置を取付
けた１．５リットル四つ口フラスコ中で撹拌しながら、
テトラヒドロフラン５０mlに懸濁した。１，２−ジブロ
モエタン０．５mlを滴下により添加後、反応温度を３０
〜３５℃に維持しながら、９０分以内にテトラヒドロフ
ラン２２５ml中の塩化イソプロピル８６．４ｇ（１．１
０mol)の溶液を滴下により添加した。得られた暗灰色の
懸濁液をＲＴで更に１８時間撹拌した。次に、テトラヒ
ドロフラン１５０ml中のｐ−クロロフェニル酢酸８０．
６ｇ（０．４７３mol)の溶液を、反応温度が２５℃を越
えないように、１時間以内に滴下により添加した。得ら
れた粘性の帯黄色懸濁液を、更に１時間３５℃に加熱し
た。次に、アセトン３０．０ｇ（０．５１６mol)を、２
５℃で３０分以内に滴下により添加し、続いてこの混合
物を更に１時間３５℃に加熱した。反応混合物を、氷浴
で＜３０℃に冷却しながら１４．２％硫酸３５０mlで処
理した。有機相を分離し、水相をテトラヒドロフラン１
００mlで抽出して、合わせた有機抽出物を、ロータリー
エバポレーターで５０℃で蒸発乾固した。粗生成油とし
て粗生の２−（ｐ−クロロフェニル）−３−ヒドロキシ
−３−メチル酪酸１２０．９ｇを得た。ＥｔＯＨ／水
（１：２）からの結晶化により、融点６５℃の白色結晶
として分析用試料を得た。
【００４３】ｂ）２−（ｐ−クロロフェニル）−３−メ
チルクロトン酸 上記で得られた粗生成２−（ｐ−クロロフェニル）−３
−ヒドロキシ−３−メチル酪酸１２０．９ｇを、マグネ
ティックスターラー、温度計及び滴下ロートを取付けた
１リットル丸底フラスコ中でＣＨ2 Ｃｌ2 ２００mlに溶
解した。反応温度が２０℃を越えないように氷浴中で冷
却しながら、この溶液を濃硫酸２４０ｇで処理した。次
にロータリーエバポレーターで２０℃でＣＨ2 Ｃｌ2 を
除去した。残渣の暗色の油状物を５０℃で更に３０分間
撹拌し、次いで十分に撹拌しながら氷１kgに注ぎ入れ
た。石竹色の沈殿物を吸引濾過し、各回水１００mlで３
回洗浄して、ＣＨ2 Ｃｌ2 ４００mlにとった。この溶液
を硫酸マグネシウム２０ｇ及び脱色活性炭１ｇと共に撹
拌し、スピーデックス（Speedex)２００ｇで濾過してＣ
Ｈ2 Ｃｌ2 １００mlで洗浄した。瀘液をロータリーエバ
ポレーターで濃縮した。溶媒約２５０mlを留去後、残渣
をヘキサン２５０mlで処理した。この工程を２回繰り返
して、結晶化させた。この結晶を吸引濾過し、ヘキサン
１００mlで濯ぎ、０．１mbarで乾燥した。融点１４４〜
１４５℃；ｐ−クロロフェニル酢酸に基づく収率７６．
６％の白色結晶として２−（ｐ−クロロフェニル）−３
−メチルクロトン酸７６．３ｇを得た。
チルクロトン酸 上記で得られた粗生成２−（ｐ−クロロフェニル）−３
−ヒドロキシ−３−メチル酪酸１２０．９ｇを、マグネ
ティックスターラー、温度計及び滴下ロートを取付けた
１リットル丸底フラスコ中でＣＨ2 Ｃｌ2 ２００mlに溶
解した。反応温度が２０℃を越えないように氷浴中で冷
却しながら、この溶液を濃硫酸２４０ｇで処理した。次
にロータリーエバポレーターで２０℃でＣＨ2 Ｃｌ2 を
除去した。残渣の暗色の油状物を５０℃で更に３０分間
撹拌し、次いで十分に撹拌しながら氷１kgに注ぎ入れ
た。石竹色の沈殿物を吸引濾過し、各回水１００mlで３
回洗浄して、ＣＨ2 Ｃｌ2 ４００mlにとった。この溶液
を硫酸マグネシウム２０ｇ及び脱色活性炭１ｇと共に撹
拌し、スピーデックス（Speedex)２００ｇで濾過してＣ
Ｈ2 Ｃｌ2 １００mlで洗浄した。瀘液をロータリーエバ
ポレーターで濃縮した。溶媒約２５０mlを留去後、残渣
をヘキサン２５０mlで処理した。この工程を２回繰り返
して、結晶化させた。この結晶を吸引濾過し、ヘキサン
１００mlで濯ぎ、０．１mbarで乾燥した。融点１４４〜
１４５℃；ｐ−クロロフェニル酢酸に基づく収率７６．
６％の白色結晶として２−（ｐ−クロロフェニル）−３
−メチルクロトン酸７６．３ｇを得た。
【００４４】実施例７ ７．１． ２−（ｐ−フルオロフェニル）−３−メチル
クロトン酸の不斉水素化 ａ）ルテニウム触媒水素化 グローブボックス（Ｏ2 含量＜１ppm)中で、メタノール
１００mlにＲｕ（ＯＡｃ)2〔（Ｒ）−ＢＩＰＨＥＭＰ〕
０．４１８ｇ（０．５４４mmol）を溶解してＲＴで１０
分間撹拌することにより、触媒溶液を調製した。次に、
２−（ｐ−フルオロフェニル）−３−メチルクロトン酸
２１１．２ｇ（１．０８７５mol)及びメタノール７００
mlを２リットルオートクレーブに入れて、上記で調製し
た触媒溶液を添加した。オートクレーブを密閉し、１０
℃で１５０〜１８０bar の圧力下で撹拌しながら水素化
を行った。２４時間後１００％変換した。水素化溶液か
ら５０℃／２００mbarで溶媒を留去して、残渣を１０８
〜１１０℃／０．０１mbarで蒸留した。融点５３〜５６
℃；９６．６％eeのＲＴで凝固する無色の油状物とし
て、（Ｓ）−２−（ｐ−フルオロフェニル）−３−メチ
ル酪酸２０８．１ｇ（９７．５％）を得た。
クロトン酸の不斉水素化 ａ）ルテニウム触媒水素化 グローブボックス（Ｏ2 含量＜１ppm)中で、メタノール
１００mlにＲｕ（ＯＡｃ)2〔（Ｒ）−ＢＩＰＨＥＭＰ〕
０．４１８ｇ（０．５４４mmol）を溶解してＲＴで１０
分間撹拌することにより、触媒溶液を調製した。次に、
２−（ｐ−フルオロフェニル）−３−メチルクロトン酸
２１１．２ｇ（１．０８７５mol)及びメタノール７００
mlを２リットルオートクレーブに入れて、上記で調製し
た触媒溶液を添加した。オートクレーブを密閉し、１０
℃で１５０〜１８０bar の圧力下で撹拌しながら水素化
を行った。２４時間後１００％変換した。水素化溶液か
ら５０℃／２００mbarで溶媒を留去して、残渣を１０８
〜１１０℃／０．０１mbarで蒸留した。融点５３〜５６
℃；９６．６％eeのＲＴで凝固する無色の油状物とし
て、（Ｓ）−２−（ｐ−フルオロフェニル）−３−メチ
ル酪酸２０８．１ｇ（９７．５％）を得た。
【００４５】ｂ）グローブボックス（Ｏ2 含量＜１ppm)
中で、ＲＴでメタノール５０mlにＲｕ（ＯＡｃ）2
〔（Ｒ）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ〕０．１２４ｇ（０．１
５５mmol）を溶解することにより、触媒溶液を調製し
た。次に、２−（ｐ−フルオロフェニル）−３−メチル
クロトン酸３０．０ｇ（１５４．５mmol）及びメタノー
ル３８mlを１８５mlオートクレーブに入れて、上記で調
製した触媒溶液を添加した。オートクレーブを密閉し、
２０℃で１８０bar の一定圧力下で撹拌しながら水素化
を行った。６時間後１００％変換した。水素化溶液から
５０℃／２０mbarで溶媒を留去して、残渣を球管オーブ
ン（bulb tube oven）中で１２５℃／０．２mbarで蒸留
した。化学純度９９．９ＧＣ面積％；９０％eeのＲＴで
晶出する無色の油状物として、（Ｓ）−２−（ｐ−フル
オロフェニル）−３−メチル酪酸２８．０４ｇ（９２．
５％）を得た。
中で、ＲＴでメタノール５０mlにＲｕ（ＯＡｃ）2
〔（Ｒ）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ〕０．１２４ｇ（０．１
５５mmol）を溶解することにより、触媒溶液を調製し
た。次に、２−（ｐ−フルオロフェニル）−３−メチル
クロトン酸３０．０ｇ（１５４．５mmol）及びメタノー
ル３８mlを１８５mlオートクレーブに入れて、上記で調
製した触媒溶液を添加した。オートクレーブを密閉し、
２０℃で１８０bar の一定圧力下で撹拌しながら水素化
を行った。６時間後１００％変換した。水素化溶液から
５０℃／２０mbarで溶媒を留去して、残渣を球管オーブ
ン（bulb tube oven）中で１２５℃／０．２mbarで蒸留
した。化学純度９９．９ＧＣ面積％；９０％eeのＲＴで
晶出する無色の油状物として、（Ｓ）−２−（ｐ−フル
オロフェニル）−３−メチル酪酸２８．０４ｇ（９２．
５％）を得た。
【００４６】ｃ）２−（ｐ−フルオロフェニル）−３−
メチルクロトン酸１．０ｇ（５．１５mmol）及びトリエ
チルアミン０．５２ｇ（５．１５mmol）を、グローブボ
ックス（Ｏ2 含量＜１ppm)中で、３０mlオートクレーブ
中でメタノール６mlに懸濁し、メタノール５ml中のＲｕ
（ＯＡｃ）2 〔（Ｒ）−ＭｅＯＰＩＰＨＥＰ〕４．１mg
（０．００５１mmol）の溶液を触媒として添加した。オ
ートクレーブを密閉し、２０℃で２００bar の初期圧力
下で撹拌しながら水素化を行った。反応の間に圧力を約
１９０bar に下げた。２１時間の反応後、水素化溶液の
試料から５０℃／２０mbarで溶媒を留去して分析した。
９３％eeで（Ｓ）−２−（ｐ−フルオロフェニル）−３
−メチルブタン酸を得た。
メチルクロトン酸１．０ｇ（５．１５mmol）及びトリエ
チルアミン０．５２ｇ（５．１５mmol）を、グローブボ
ックス（Ｏ2 含量＜１ppm)中で、３０mlオートクレーブ
中でメタノール６mlに懸濁し、メタノール５ml中のＲｕ
（ＯＡｃ）2 〔（Ｒ）−ＭｅＯＰＩＰＨＥＰ〕４．１mg
（０．００５１mmol）の溶液を触媒として添加した。オ
ートクレーブを密閉し、２０℃で２００bar の初期圧力
下で撹拌しながら水素化を行った。反応の間に圧力を約
１９０bar に下げた。２１時間の反応後、水素化溶液の
試料から５０℃／２０mbarで溶媒を留去して分析した。
９３％eeで（Ｓ）−２−（ｐ−フルオロフェニル）−３
−メチルブタン酸を得た。
【００４７】ｄ）〜ｌ）表１に示した塩基を添加して、
実施例ｃ）と同様の方法で水素化を行った。
実施例ｃ）と同様の方法で水素化を行った。
【００４８】
【表１】
【００４９】ｍ）ロジウム触媒水素化 グローブボックス（Ｏ2 含量＜１ppm)中で、テトラヒド
ロフラン２０mlに〔Ｒｈ（ＣＯＤ）2 〕ＢＦ4 の０．０
１０４５ｇ（０．０２５７mmol）及び（Ｒ，Ｓ）−ＢＰ
ＰＦＡ−ＥＰＩＰの０．０１８６１ｇ（０．０２５７mm
ol）を溶解してＲＴで１５分間撹拌することにより、触
媒溶液を調製した。次に、２−（ｐ−フルオロフェニ
ル）−３−メチルクロトン酸５．０ｇ（２５．７５mmo
l）、メタノール１３ml及びテトラヒドロフラン３３ml
を１８５mlオートクレーブに入れて、上記で調製した触
媒溶液を添加した。オートクレーブを密閉し、２０℃で
５０bar の一定圧力下で撹拌しながら水素化を行った。
２４時間後に１００％変換した。水素化溶液から５０℃
／２００mbarで溶媒を留去して、残渣を１０８〜１１０
℃／０．０１mbarで蒸留した。９８．２％eeのＲＴで凝
固する無色の油状物として、（Ｓ）−２−（ｐ−フルオ
ロフェニル）−３−メチル酪酸４．８ｇ（９７％）を得
た。
ロフラン２０mlに〔Ｒｈ（ＣＯＤ）2 〕ＢＦ4 の０．０
１０４５ｇ（０．０２５７mmol）及び（Ｒ，Ｓ）−ＢＰ
ＰＦＡ−ＥＰＩＰの０．０１８６１ｇ（０．０２５７mm
ol）を溶解してＲＴで１５分間撹拌することにより、触
媒溶液を調製した。次に、２−（ｐ−フルオロフェニ
ル）−３−メチルクロトン酸５．０ｇ（２５．７５mmo
l）、メタノール１３ml及びテトラヒドロフラン３３ml
を１８５mlオートクレーブに入れて、上記で調製した触
媒溶液を添加した。オートクレーブを密閉し、２０℃で
５０bar の一定圧力下で撹拌しながら水素化を行った。
２４時間後に１００％変換した。水素化溶液から５０℃
／２００mbarで溶媒を留去して、残渣を１０８〜１１０
℃／０．０１mbarで蒸留した。９８．２％eeのＲＴで凝
固する無色の油状物として、（Ｓ）−２−（ｐ−フルオ
ロフェニル）−３−メチル酪酸４．８ｇ（９７％）を得
た。
【００５０】７．２． ２−（ｐ−クロロフェニル）−
３−メチルクロトン酸の不斉水素化 ａ）ルテニウム触媒水素化 グローブボックス（Ｏ2 含量＜１ppm)中で、メタノール
５０mlにＲｕ（ＯＡｃ)2〔（Ｓ）−ＢＩＰＨＥＭＰ〕
０．０９１４ｇ（０．１１９mmol）を溶解して２０℃で
１５分間撹拌することにより、触媒溶液を調製した。次
に、２−（ｐ−クロロフェニル）−３−メチルクロトン
酸５．０ｇ（２３．７４mmol）及びメタノール２３mlを
１８５mlオートクレーブに入れて、上記で調製した触媒
溶液を添加した。オートクレーブを密閉し、２０℃で６
０bar の一定圧力下で撹拌しながら水素化を行った。４
時間後に１００％変換した。水素化溶液から５０℃／２
０mbarで溶媒を留去して、残渣を球管オーブン（bulb t
ube oven）で１５０℃／０．２mbarで蒸留した。化学純
度９８．８面積％；９０．５％ee；〔α〕5 ８９＝−４
２．３℃（ｃ＝１、メタノール）のＲＴで結晶化する無
色の油状物として、（Ｒ）−２−（ｐ−クロロフェニ
ル）−３−メチル酪酸４．６ｇ（９２％）を得た。
３−メチルクロトン酸の不斉水素化 ａ）ルテニウム触媒水素化 グローブボックス（Ｏ2 含量＜１ppm)中で、メタノール
５０mlにＲｕ（ＯＡｃ)2〔（Ｓ）−ＢＩＰＨＥＭＰ〕
０．０９１４ｇ（０．１１９mmol）を溶解して２０℃で
１５分間撹拌することにより、触媒溶液を調製した。次
に、２−（ｐ−クロロフェニル）−３−メチルクロトン
酸５．０ｇ（２３．７４mmol）及びメタノール２３mlを
１８５mlオートクレーブに入れて、上記で調製した触媒
溶液を添加した。オートクレーブを密閉し、２０℃で６
０bar の一定圧力下で撹拌しながら水素化を行った。４
時間後に１００％変換した。水素化溶液から５０℃／２
０mbarで溶媒を留去して、残渣を球管オーブン（bulb t
ube oven）で１５０℃／０．２mbarで蒸留した。化学純
度９８．８面積％；９０．５％ee；〔α〕5 ８９＝−４
２．３℃（ｃ＝１、メタノール）のＲＴで結晶化する無
色の油状物として、（Ｒ）−２−（ｐ−クロロフェニ
ル）−３−メチル酪酸４．６ｇ（９２％）を得た。
【００５１】ｂ）ロジウム触媒水素化 グローブボックス（Ｏ2 含量＜１ppm)中で、テトラヒド
ロフラン２０mlに〔Ｒｈ（ＣＯＤ)2〕ＢＦ4 の０．０４
８２ｇ（０．１１９mmol）及び（Ｒ，Ｓ）−ＢＰＰＦＡ
−ＥＰＩＰの０．０８５８ｇ（０．１１９mmol）を溶解
して２０℃で１５分間撹拌することにより、触媒溶液を
調製した。次に、２−（ｐ−クロロフェニル）−３−メ
チルクロトン酸５．０ｇ（２３．７４mmol）、メタノー
ル１３ml及びテトラヒドロフラン３３mlを１８５mlオー
トクレーブに入れて、上記で調製した触媒溶液を添加し
た。オートクレーブを密閉し、２０℃で５０bar の一定
圧力下で撹拌しながら水素化を行った。１８時間後に１
００％変換した。水素化溶液から５０℃／２０mbarで溶
媒を留去して、残渣を球管オーブン（bulb tube oven）
で１５０℃／０．２mbarで蒸留した。化学純度９９．９
ＧＣ面積％；９７．６％eeのＲＴで結晶化する無色の油
状物として、（Ｓ）−２−（ｐ−クロロフェニル）−３
−メチル酪酸４．８ｇ（９６％）を得た。
ロフラン２０mlに〔Ｒｈ（ＣＯＤ)2〕ＢＦ4 の０．０４
８２ｇ（０．１１９mmol）及び（Ｒ，Ｓ）−ＢＰＰＦＡ
−ＥＰＩＰの０．０８５８ｇ（０．１１９mmol）を溶解
して２０℃で１５分間撹拌することにより、触媒溶液を
調製した。次に、２−（ｐ−クロロフェニル）−３−メ
チルクロトン酸５．０ｇ（２３．７４mmol）、メタノー
ル１３ml及びテトラヒドロフラン３３mlを１８５mlオー
トクレーブに入れて、上記で調製した触媒溶液を添加し
た。オートクレーブを密閉し、２０℃で５０bar の一定
圧力下で撹拌しながら水素化を行った。１８時間後に１
００％変換した。水素化溶液から５０℃／２０mbarで溶
媒を留去して、残渣を球管オーブン（bulb tube oven）
で１５０℃／０．２mbarで蒸留した。化学純度９９．９
ＧＣ面積％；９７．６％eeのＲＴで結晶化する無色の油
状物として、（Ｓ）−２−（ｐ−クロロフェニル）−３
−メチル酪酸４．８ｇ（９６％）を得た。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｃ 57/60 2115−4Ｈ Ｃ０７Ｃ 57/60 59/48 2115−4Ｈ 59/48 59/64 2115−4Ｈ 59/64 // Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００
Claims (7)
- 【請求項１】 一般式（Ｉ）： 【化１】 〔式中、Ｒ1 は、Ｃ1 −Ｃ5 −アルキルを表し；そして
Ａｒは、場合により、１つ又はそれ以上の、ハロゲン、
フェニル、Ｃ1 −Ｃ5 −アルキル、Ｃ1 −Ｃ5 −アルコ
キシ、過フッ化Ｃ1 −Ｃ5 −アルキル又は過フッ化Ｃ1
−Ｃ5 −アルコキシ置換基で置換されていてもよいアリ
ール基を表す〕で示される化合物を製造する方法であっ
て、一般式（III)： 【化２】 〔式中、Ｒ1 及びＡｒは、前記と同義である〕で示され
る化合物を、強酸、及び必要であれば可溶化剤の存在下
に０〜４０℃の温度で脱水することを特徴とする方法。 - 【請求項２】 Ａｒが、フッ素、塩素、臭素、メチル、
メトキシ又はトリフルオロメトキシで好適にはｐ−位が
置換されているフェニル基を表す、請求項１記載の方
法。 - 【請求項３】 脱水が、濃硫酸又は濃ポリリン酸の存在
下に行われる、請求項１又は２記載の方法。 - 【請求項４】 可溶化剤として、ジオキサン、酢酸又は
塩化メチレンが使用される、請求項１〜３のいずれか１
項記載の方法。 - 【請求項５】 脱水が、２０〜２５℃で行われる、請求
項１〜４のいずれか１項記載の方法。 - 【請求項６】 請求項１〜５のいずれか１項記載の方法
により得られる式（Ｉｂ）： 【化３】 で示される化合物を、触媒として光学活性なルテニウム
ジホスフィン錯体の存在下に、変換することを特徴とす
る、式（IIｂ）： 【化４】 で示される光学活性な酸の製造方法。 - 【請求項７】 式(IIIａ）： 【化５】 〔式中、Ｒ11は、メチル又はエチルを表し；そしてＸ
は、フッ素、塩素又は臭素を表す〕で示される化合物。
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