JPH09208582A

JPH09208582A - ３−アザ及び３−オキサピペリドンタキキニン拮抗薬

Info

Publication number: JPH09208582A
Application number: JP9011450A
Authority: JP
Inventors: Alexander Roderick Mackenzie; アレグザンダー・ロデリック・マッケンジー; Allan Patrick Marchington; アラン・パトリック・マーチントン; Sandra Dora Meadows; サンドラ・ドラ・メドーズ; Donald Stuart Middleton; ドナルド・スチュアート・ミドルトン
Original assignee: Pfizer Inc
Current assignee: Pfizer Inc
Priority date: 1996-01-27
Filing date: 1997-01-24
Publication date: 1997-08-12
Anticipated expiration: 2017-01-24
Also published as: EP0790248B1; EP0790248A1; DK0790248T3; PT790248E; ATE241620T1; ES2197968T3; DE69722281T2; CA2195924A1; MXPA97000694A; US5846965A; DE69722281D1; GB9601680D0; JP3026945B2; CA2195924C

Abstract

(57)【要約】（修正有）【解決手段】下記式(I) （式中、ＸはＯ、ＮＨ或いはＮＲ¹であり；Ｒ¹はＣ₁-Ｃ
₆アルキル、Ｃ₃-Ｃ₇シクロアルキル、Ｃ₃-Ｃ₇シクロア
ルキル(Ｃ₁-Ｃ₄)アルキル、アリールなどであり；Ｒ²は
ハロ置換基、インドリル、或いはチエニルの一つ或いは
二つで任意に置換されたフェニルで；Ｒ³は、ＮＨ₂、-
ＮＲ⁴ＳＯ₂(Ｃ₁-Ｃ₆アルキル)、-ＮＲ⁴ＳＯ₂アリール、
或いは-ＮＲ⁴ＣＯ(Ｃ₁-Ｃ₆アルキル)、-ＮＲ⁴ＣＯアリ
ール、或いは環の中にＷを含むＮで結合した 5から 7員
環の環状基で、ここでのＷはＯ、ＮＲ⁵、ＣＨ(ＯＨ)、
ＣＨＣＯ₂Ｈ、ＣＨＮ(Ｒ⁴)₂、ＣＨＦ、ＣＦ₂、Ｃ＝Ｏ或
いはＣＨ₂であり；Ｒ⁴はＨ或いはＣ₁-Ｃ₆アルキルで；
Ｒ^５はＨ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルなどでありｎは 1から 4の
整数である）で表される化合物。【効果】上記の化合物は尿失禁、喘息、及びその関連症
状を含む様々な症状の治療に有用なニューロキニン受容
体拮抗薬である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、例えば喘息、及び
尿路障害を含む様々な病状の治療に有用な、ニューロキ
ニン受容体拮抗薬である特定の 3-アザ及び 3-オキサピ
ペリドン誘導体に関するものである。さらに詳しく述べ
るならば、本発明は 5-アリール-5-(1-アゼチジニルア
ルキル)-N-置換-3-アザ、及び 3-オキサピペリドン誘導
体と、それらの製法、配合物、及びそれらの薬としての
用途とに関するものである。

【０００２】

【関連技術】我々は、同時申請中の国際特許出願ＰＣＴ
/ＥＰ95/03054の明細書に従い、一連の 5-アリール-5-
アゼチジニルアルキル-ピペリドン誘導体について記
載、及び請求している。これら化合物は、人のニューロ
キニン-1(ＮＫ₁)、ニューロキニン-2(ＮＫ₂)、或いはニ
ューロキニン-3(ＮＫ₃)受容体で作用するニューロキニ
ンＡ、ニューロキニンＢ、及びサブスタンスＰを含めた
タキキニンの拮抗薬で、そのため、これらの受容体が関
連する様々な症状の予防、或いは治療に有用な可能性が
ある。これら症状には、関節炎、乾癬、喘息、或いは炎
症性腸疾患のような炎症性疾患；不安、鬱病、痴呆症、
或いは精神病のような中枢神経系障害；機能性腸疾患、
刺激反応性腸症候群、胃食道逆流、大腸失禁、大腸炎、
クローン病、或いはヘリコバクタピロリ或いはその他の
バクテリアが引き起こす疾患のような胃腸障害；失禁、
反射亢進、性的不能或いは膀胱炎のような尿生殖器路障
害；慢性気道閉塞疾患のような肺の障害；湿疹、接触皮
膚炎、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹、鼻炎、或いはつたう
るしに対するような過敏性障害、のようなアレルギー；
アンギナ或いはレイナウド疾患(Reynaud's disease)の
ような血管痙攣性疾患；癌、或いは結合組織形成増殖を
含めた障害のような増殖障害；硬皮症、或いは好酸性肝
蛭症のような繊維或いはコラーゲンの疾患；肩手症候群
のような反射性交感神経性異栄養症；アルコール中毒の
ような嗜癖；ストレス関連の身体障害；糖尿病による神
経障害、神経痛、灼熱痛、痛みを伴う神経障害、熱傷、
ヘルペス性神経痛、或いは帯状疱疹後の神経痛のような
末梢神経障害；アルツハイマー病、或いは多発性硬化症
のような神経病理学的障害；全身性紅斑狼瘡のような免
疫強化或いは抑制；結合組織炎、或いは嘔吐のようなリ
ウマチ性疾患；網膜症のような眼疾患；風邪、及びイン
フルエンザのようなウイルス性疾患；咳；急性或いは慢
性の痛み、或いは片頭痛が含まれる。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、さらに一連
の 3-アザ及び 3-オキサピペリドン関連誘導体を提供す
る。これらの化合物は、人のＮＫ₁、ＮＫ₂、及びＮＫ₃
受容体で活性なニュウロキンＡ、ニュウロキンＢ、及び
サブスタンスＰを含めたタキキニンの有効で選択的な拮
抗薬で、そのため、上記のいかなる疾状にも有用な可能
性がある。特に関節炎、乾癬、喘息、或いは炎症性腸疾
患のような炎症性疾患；不安、鬱病、痴呆症或いは精神
病のような中枢神経系障害；機能性腸疾患、刺激反応性
腸症候群、胃食道逆流、大腸失禁、大腸炎、クローン病
のような胃腸障害；失禁、或いは膀胱炎のような尿路障
害；慢性気道閉塞疾患のような肺の障害；湿疹、接触皮
膚炎、或いは鼻炎のようなアレルギー；つたうるしに対
するような過敏性疾患；糖尿病による神経障害、神経
痛、灼熱痛、痛みを伴う神経障害、熱傷、ヘルペス性神
経痛、或いは帯状疱疹後の神経痛のような末梢神経障
害；咳；或いは急性或いは慢性の痛みに有効である。

【０００４】

【課題を解決するための手段】このように本発明は、一
般式(I)：

【化５】（式中、ＸはＯ、ＮＨ或いはＮＲ¹で；Ｒ¹はＣ₁-Ｃ₆ア
ルキル、Ｃ₃-Ｃ₇シクロアルキル、Ｃ₃-Ｃ₇シクロアルキ
ル(Ｃ₁-Ｃ₄)アルキル、アリール、或いはアリール(Ｃ₁-
Ｃ₄)アルキルであり、ここでのＣ₁-Ｃ₆アルキル基はフ
ッ素で任意に置換されていてもよく、さらにＣ₃-Ｃ₇シ
クロアルキル、或いはＣ₃-Ｃ₇シクロアルキル(Ｃ₁-Ｃ₄)
アルキル基は、そのシクロアルキル環がハロ、Ｃ₁-Ｃ₄
アルコキシ、或いはハロ(Ｃ₁-Ｃ₄)アルコキシから、そ
れぞれ独立して選んだ二個以下の置換基で任意に置換さ
れていてもよく；Ｒ²はハロ置換基、インドリル、或い
はチエニルの一つ、或いは二つで任意に置換されたフェ
ニルで；Ｒ³はＮＨ₂、-ＮＲ⁴ＳＯ₂(Ｃ₁-Ｃ₆アルキル)、
-ＮＲ⁴ＳＯ₂アリール、-ＮＲ⁴ＣＯ(Ｃ₁-Ｃ₆アルキル)、
-ＮＲ⁴ＣＯアリール、或いは式：

【化６】で表される基であり、ここでのＷはＯ、ＮＲ⁵、ＣＨ(Ｏ
Ｈ)、ＣＨＣＯ₂Ｈ、ＣＨＮ(Ｒ⁴)₂、ＣＨＦ、ＣＦ₂、Ｃ
＝Ｏ、或いはＣＨ₂で；Ｒ⁴はＨ、或いはＣ₁-Ｃ₆アルキ
ルであり；Ｒ⁵はＨ、Ｃ₁-Ｃ₆アルキル、Ｃ₃-Ｃ₇シクロ
アルキル、Ｃ₃-Ｃ₇シクロアルキル(Ｃ₁-Ｃ₆)アルキル、
Ｃ₂-Ｃ₆アルカノイル、Ｃ₄-Ｃ₈シクロアルカノイル、Ｃ
₃-Ｃ₇シクロアルキル(Ｃ₂-Ｃ₆)アルカノイル、アリール
ＣＯ-、Ｃ₁-Ｃ₆アルキルＳＯ₂-、Ｃ₃-Ｃ₇シクロアルキ
ルＳＯ₂-、Ｃ₃-Ｃ₇シクロアルキル(Ｃ₁-Ｃ₆)アルキルＳ
Ｏ₂-、アリールＳＯ₂-、或いは(Ｒ⁶)₂ＮＳＯ₂-で、ここ
での二つのＲ⁶はそれぞれが独立してＨ、或いはＣ₁-Ｃ₄
アルキルで、その二つの基は互いに結合して、それに付
いた窒素原子とともにピロリジニル、ピペリジノ、モル
ホリノ、或いはピペラジニル基を形成していてもよく；
ｍは、0、1 或いは 2で、ただしＷがＮＲ⁵、Ｃ＝Ｏ或い
はＯの場合、ｍは 0ではなく、ｎは 1から 4の整数であ
る）で表される化合物、及び医薬品として使用可能なそ
れらの塩を提供する。

【０００５】上記Ｒ¹、Ｒ³及びＲ⁵の定義の中で、アリ
ールとは、ハロ、Ｃ₁-Ｃ₄アルキル、Ｃ₁-Ｃ₄アルコキ
シ、ハロ(Ｃ₁-Ｃ₄)アルキル、或いはハロ(Ｃ₁-Ｃ₄)アル
コキシで任意に置換されたフェニルを意味しており、ハ
ロとは、フッ素、塩素、臭素、或いはヨウ素を意味して
いる。炭素原子を三個以上含むアルキル及びアルコキシ
基は、直鎖でも枝分れ鎖でもよい。

【０００６】式(I)で表される化合物の医薬品として可
能な塩には、それらの酸付加塩、及び塩基性塩が含まれ
る。酸付加塩は、無毒性塩を形成する酸から生成するの
が適当で、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸
塩、硫酸塩、硫酸水素塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸水
素塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、酒
石酸塩、くえん酸塩、グルコン酸塩、琥珀酸塩、安息香
酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、及
びｐ-トルエンスルホン酸塩がある。塩基性塩は、無毒
性塩を形成する塩から生成するのが適当で、例えばアル
ミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリ
ウム、ナトリウム、亜鉛、及びジエタノールアミンの塩
がある。

【０００７】式(I)の化合物は、一個以上の不斉炭素を
含んでいてもよく、そのため、二個以上の立体異性体が
存在することもある。本発明は、一般式(I)の化合物の
各立体異性体、及びそれらの混合物も含む。ジアステレ
オ異性体の分離は、従来技術、例えば式(I)の化合物、
或いはそれらの適当な塩、或いは誘導体の立体異性体混
合物を、分別結晶、或いはクロマトグラフィーにかける
ことにより可能である。

【０００８】式(I)の化合物の好ましい例としては、Ｒ¹
がシクロプロピルメチル或いはベンジルで、Ｒ²が 3,4-
ジククロフェニル、ｎが 2、及びＲ³がモルホリノ、4-
メチルスルホニルピペラジニル、或いは 4-ヒドロキシ-
ピペリジノの化合物である。

【０００９】本発明の化合物で特に好ましい例は、5-
(3,4-ジククロフェニル)-1-(シクロプロピルメチル)-5-
[3-(4-ヒドロキシピペリジノ)-アゼチジニルエチル]-3-
アザピペリジン-2-オンがある。

【００１０】本発明によって提供される式(I)の化合物
は、式(II)：

【化７】で表され、式中のＲ¹及びＲ²が、式(I)の化合物に関し
て先に定義された通りである化合物と、式(III)：

【化８】で表され、式中のＲ³が式(I)の化合物に関して先に定義
された通りである化合物、或いはその酸付加塩とを出発
原料として用い、還元アミノ化によって調製することが
できる。この反応は、適当な酸、例えば酢酸の存在下で
行うのが望ましい。

【００１１】反応は、まず式(IIIＡ)：

【化９】で表される中間体イミニウム塩の形成を経て進行する
が、この塩は安定で、分離することもできる。反応は、
式(IIIＡ)の中間体を分離することなく行うのが望まし
く、その場合、その中間体はそのまま還元されて式(I)
の化合物となる。

【００１２】代表的な方法としては、まず式(II)のアル
デヒドを、式(III)の化合物と適当な溶媒中、例えばテ
トラヒドロフラン中で反応させ、さらにその混合物を、
適当な酸、例えば酢酸の存在下、適当な還元剤、例えば
トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、或いはシアノ
水素化ホウ素ナトリウムと処理すると必要な生成物を得
られる。出発原料として、式(III)の化合物の酸付加塩
を用いる場合には、還元剤を加える前に、適当な酸の受
容体、例えばトリエチルアミンを加えることも可能であ
る。反応は通常室温下で行われ、一般的には実質上、1
時間から 3時間で完了する。生成物は、従来法、例えば
結晶化、或いはクロマトグラフィーで分離精製される。

【００１３】式(I)の化合物の、医薬品として使用可能
な酸付加塩、或いは塩基性塩は、式(I)の化合物と、望
みの酸、或いは塩の溶液とを適当に混ぜ合わせることに
より、容易に調製が可能である。この塩は、溶液から沈
殿させて濾過によって収集してもよいし、或いは溶媒を
留去させて回収してもよい。

【００１４】式(II)の出発原料アルデヒドは、Ｘ置換基
の性質により、数多くの異なる方法で調製することがで
きる。

【００１５】(i)１つの方法として、Ｘが酸素である式
(II)の化合物は、次の反応機構に従って調製することが
可能である：

【化１０】本法の最初の工程では、2-置換ペンタ-4-エンニトリル
(IV)を、リチウムジイソプロピルアミド、続いて(-)-ク
ロロギ酸メチルと反応させて、(-)-メチル-ペンタ-5-エ
ノエート(V)を生成させる。これを水素化リチウムアル
ミニウムで還元し、続いてその生成物(VI)を炭酸Ｎ,Ｎ-
ジスクシンイミジルで環化すると、3-オキサピペリドン
(VII)が生成する。さらにこれを、式がＲ¹-halで表され
るハロ化合物でＮ-アルキル化すると、式(VIII)の生成
物を得る。ここでのＲ¹は先に定義された通りであり、
ハルは、例えば臭素のようなハロゲンである。最後にこ
れをオゾン分解によって酸化すると、5-ホルミルメチル
-3-オキサピペリジン-2-オン誘導体(IX)が得られる。

【００１６】(ii)対応する 3-アザピペリジン-2-オン誘
導体は、次のルートで調製できる：

【化１１】本法では、2-置換ペンタ-4-エンニトリル(IV)を、リチ
ウムジイソプロピルアミド、続いてクロロギ酸メチルと
反応させる。得られた式(X)の化合物を高濃度の水酸化
アンモニウムで処理するとアミド(XI)が得られる。これ
を水素化リチウムアルミニウムで還元し、得られたジア
ミン(XII)を 1,1-カルボニルジイミダゾールと反応させ
て環化すると、 3-アザピペリジノン(XIII)が生成する。
さらにこれがモノ-Ｎ-アルキル化されると、式(XIV)で
表され、式中のＸがＮＨである化合物が生成し、一方、
ジ-Ｎ-アルキル化されると、二個の窒素が共に置換され
た式(XVI)の化合物が生成する。この工程は、二個のＲ¹
基が同一の場合、一段階で行われてもよいが、二個のＲ
¹基が異なるようにしたいならば、段階的に行う。最後
に、生成物(XIV)、或いは生成物(XVI)をオゾン分解によ
って酸化すると、それぞれ式(XV)、或いは(XVII)の 5-
ホルミルメチル-3-アザピペリジン-2-オン誘導体が生成
する。

【００１７】上記反応を、異なるアルケン-ニトリルを
出発原料として行うと、ｎが 2以外の式(I)の化合物を
得るのに適当な中間体を生成することができる。

【００１８】式(III)の 3-置換アゼチジンは、既知の化
合物の場合もあるし、文献の例に従い、既知の化合物か
ら常法によって調製することもある。

【００１９】上記反応、及び先の方法で用いられた目新
しい出発原料の調製法は、その全てが慣用のものであ
り、それらを遂行、或いは調製する際の試薬及び反応条
件は、望みの生成物を分離する方法同様、文献例、及び
ここに示す実施例及び製法を参照すれば、技術熟練者に
は十分理解されるであろう。

【００２０】本発明の化合物が、ニューロキニン受容体
拮抗薬として高い活性を有することは、以下の方法によ
って証明される：人のＮＫ₁受容体に対する式(I)の化合
物、及びそれらの塩の親和力は、マクレーン,Ｓ.等の
J.Pharm.Exp.Ther.,267,472-9(1993)に記載されている
方法の改良法を用い、人のＮＫ₁受容体を発現する、人
のＩＭ9 細胞系から調製した膜に、[³Ｈ]-サブスタンス
Ｐが結合するのを阻害する能力を測定することにより、
生体外で試験できる。ここでは細胞全体を使うのではな
く、細胞を組織ホモジナイザーを用いて均質化し、その
粒状部分を遠心沈殿させることでペレットとして、その
膜を再び懸濁する前に三度緩衝液で洗浄する。

【００２１】人のＮＫ₂受容体に対する式(I)の化合物、
及びそれらの塩の親和力は、クローン化した人のＮＫ₂
受容体を発現する、チャイニーズハムスターの卵巣細胞
から調製した膜への結合に対し、[³Ｈ]或いは[¹²⁵Ｉ]Ｎ
ＫＡ（ニューロキニンＡ）と拮抗する能力を測定するこ
とにより、生体外でも試験できる。この方法の中に出て
くるチャイニーズハムスターの洗浄した卵巣細胞膜は、
ＩＭ9 細胞を代わりに用いた先の方法に関する記載と同
様にして調製する。この膜を、[¹²⁵Ｉ]ＮＫＡ、及び所
定濃度の試験化合物と共にインキュベート(90分、25℃)
する。非特異的な結合は、10μＭのＮＫＡ存在下で測定
する。

【００２２】式(I)の化合物のＮＫ₂受容体拮抗活性は、
パタチーニとマッジの Eur.J.Pharmacol.,236,31-37(19
93)に記載の方法を用い、ウサギの肺動脈における、選
択的なＮＫ₂受容体作動薬[βＡla⁸]ＮＫＡ_(4-10)(ロベ
レオ,Ｐ.等のニュ−ロペプチド,13,263-270,1989)の収
縮効果に拮抗する能力を試験することによっても、生体
外の測定が可能である。

【００２３】式(I)の化合物及びそれらの塩は、村井等
の J.Pharm.Exp.Ther.,262,403-408(1992)、或いはメト
カルフェ等の Br.J.Pharmacol.,112,563P(1994) に記載
の方法を用い、麻酔をかけたモルモットで、[βＡla⁸]
ＮＫＡ_(4-10)が引き起こす気管支収縮を阻害する能力を
測定することにより、そのＮＫ₂受容体拮抗活性を生体
内で試験することができる。

【００２４】式(I)の化合物及びそれらの塩は、マッジ
等の Br.J.Pharmacol.,101、996-1000(1990)に記載の方
法を用い、モルモットの回腸における、選択的なＮＫ₃
受容体作動薬センクチド(senktide)の収縮効果に拮抗す
る能力を測定することにより、ＮＫ₃受容体拮抗活性を
生体外で試験することができる。

【００２５】式(I)の化合物、及びそれらの塩を人に用
いる場合、それを単独で投与することもできるが、一般
的には、予想される投与経路、及び標準的な医薬品治療
に鑑みて、医薬品として使用可能な希釈剤、或いはキャ
リヤーを選び、それを混合して投与する。例えば、舌下
投与を含む経口投与が可能であるが、これには、デンプ
ン、或いはラクトースのような賦形剤を含む錠剤として
の投与、化合物のみ、或いは賦形剤を添加したカプセル
或いはオーブル(ovules)としての投与、或いは芳香剤、
或いは着色剤と含むエリキシル剤、溶液、或いは懸濁液
としての投与が含まれる。それらは、例えば静脈注射、
筋肉注射、或いは皮下注射として非経口的に注射するこ
とも可能である。非経口的投与の場合、それらは滅菌の
水溶液として用いるのが最良で、その溶液には他の物
質、例えばその溶液を血液と等張にするために十分な
塩、或いはグルコースが含まれていてもよい。

【００２６】人間の患者に対して経口投与、及び非経口
投与する場合、式(I)の化合物、及びそれらの塩の一日
量は、0.001 から 20 で、好ましくは 0.01 から 20、
さらに好ましくは 0.5から 5、最も好ましいのは 1から
2 mg/kg（一回量或いは分割量として）である。化合物
の錠剤、或いはカプセルを、一回に一個、或いは二個以
上投与する場合、含まれる活性化合物の適量は、0.1 か
ら 500、好ましくは50から 200 mgである。いかなる場
合にも、医師は個々の患者にとって最も適切な実際の投
与量を決めることになろうが、その量は個々の患者の年
齢、体重及び応答によって、さらに治療する疾病によっ
て様々に変わることになる。上記の投与量は平均的なケ
ースを例に取ったもので、もちろん、投与量のもっと多
い方がよい場合も、少ない方がよい場合もあり、このよ
うな例も本発明の範囲に含まれる。

【００２７】他にも式(I)の化合物は、吸入により、或
いは坐剤或いはペッサリーとしての投与も可能で、ロー
ション、溶液、クリーム、軟膏、或いは粉剤として局所
的に塗布することも可能である。他の方法として、スキ
ンパッチを用いた経皮投与法もある。例えば化合物は、
ポリエチレングリコール、或いは流動パラフィンの水性
乳剤から成るクリームに混合することもできるし、必要
ならば、安定剤及び保存剤を同時に含んだ、白ろう、或
いは白色軟パラフィン基剤から成る軟膏に、濃度 1から
10％で混合することもできる。このような処方は、治療
すべき各疾患、及び必要とされる投与のモードに合わせ
て適切に選択されることになる。

【００２８】治療と言う言葉には、疾患に特有な症状の
緩和と同様に、予防も含まれると考えられる。

【００２９】この様に本発明は、以下のことを提供す
る： i) 式(I)の化合物、或いは医薬品として使用可能な
それらの塩を、医薬品として使用可能な希釈剤、或いは
キャリヤーと共に含む医薬組成物； ii) 薬剤として使用するための、式(I)の化合物、或
いは医薬品として使用可能なそれらの塩； iii) 人のＮＫ₁、ＮＫ₂或いはＮＫ₃受容体で、或いは
それらの幾つかで作用するタキキニンに拮抗して疾患を
治療する薬剤を製造するため、用いられる式(I)の化合
物、或いは医薬品として使用可能なそれらの塩の用途； iv) その疾患が、関節炎、乾癬、喘息、或いは炎症性
腸疾患のような炎症性疾患、不安、鬱病、痴呆症、或い
は精神病のような中枢神経系障害、機能性腸疾患、刺激
反応性腸症候群、胃食道逆流、大腸失禁、大腸炎、或い
はクローン病のような胃腸障害、失禁、反射亢進、或い
は膀胱炎のような尿路障害、慢性気道閉塞疾患のような
肺の障害、湿疹、接触皮膚炎、或いは鼻炎のようなアレ
ルギー、つたうるしに対するような過敏性疾患、糖尿病
による神経障害、神経痛、灼熱痛、痛みを伴う神経障
害、熱傷、ヘルペス性神経痛、或いは帯状疱疹後の神経
痛のような末梢神経障害、咳、或いは急性或いは慢性の
痛みである、iii)の用途； v) 人のＮＫ₁、ＮＫ₂或いはＮＫ₃受容体で、或いは
それらの幾つかで作用するタキキニンに拮抗して疾患を
治療することを目的とし、式(I)の化合物、或いは医薬
品として使用可能なそれらの塩、或いは配合物の有効量
を用いて人を治療する方法； vi) その疾患が、関節炎、乾癬、喘息、或いは炎症性
腸疾患のような炎症性疾患、不安、鬱病、痴呆症、或い
は精神病のような中枢神経系障害、機能性腸疾患、刺激
反応性腸症候群、胃食道逆流、大腸失禁、大腸炎、或い
はクローン病のような胃腸障害、失禁、反射亢進、或い
は膀胱炎のような尿路障害、慢性気道閉塞疾患のような
肺の障害、湿疹、接触皮膚炎、或いは鼻炎のようなアレ
ルギー、つたうるしに対するような過敏性疾患、糖尿病
による神経障害、神経痛、灼熱痛、痛みを伴う神経障
害、熱傷、ヘルペス性神経痛、或いは帯状疱疹後の神経
痛のような末梢神経障害、咳、或いは急性或いは慢性の
痛みである、v)の方法。

【００３０】

【実施例】次に示す実施例は、式(I)の化合物の製法を
例示するものであり、調製例は、化合物(II)及び(III)
で表される中間体の製法を例示するものである。

【００３１】

【実施例１】5-(3,4-ジクロロフェニル)-1-シクロヘキシルメチル-5-
[2-(3-モルホリノアゼチジン-1-イル]エチル)-3-オキサ
ピペリジン-2-オン 5-(3,4-ジクロロフェニル)-1-シクロヘキシルメチル-5-
ホルミルメチル-3-オキサピペリジン-2-オン（調製例 1
を見よ）(177 mg,0.46ミリモル)と、3-モルホリノアゼ
チジン二塩酸塩(119 mg,0.54ミリモル)とのテトラヒド
ロフラン(10 ml)溶液に、トリエチルアミン(0.14 ml,1
ミリモル)を加えた。1 時間後、トリアセトキシ水素化
ホウ素ナトリウム(136 mg,1.4モル等量)を加え、直ちに
氷酢酸(26μl,1 等量)を加えて、その混合物を 1時間半
撹拌した。炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液(10 ml)を
加え、その混合物を酢酸エチル(10 ml×2)で抽出した。
有機抽出物を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、減
圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフ
ィーにかけ、メタノール：酢酸エチル(体積比 1:10から
40:60)の溶媒勾配で溶出させると、表題の化合物(174
mg)が得られた。ＬＲＭＳ m/z＝509(M⁺)、ＴＬＣＲf＝
0.2(シリカ、酢酸エチル：メタノール、体積比 9:1)．
実測値：Ｃ,58.24,Ｈ,7.02,Ｎ,7.48％．Ｃ₂₆Ｈ₃₇Ｎ₃Ｏ₃
Ｃl₂．0.4 ＣＨ₂Ｃl₂の計算値：Ｃ,58.24,Ｈ,7.00,Ｎ,
7.72％．¹Ｈ-ＮＭＲ(ＣＤＣl₃):δ＝0.75-1.35(m,5Ｈ),
1.4-1.5(m,1Ｈ),1.5-1.9(m,7Ｈ),2.1-2.4(m,6Ｈ),2.7-
2.8(m,2Ｈ),2.8-3.0(m,1Ｈ),3.05-3.3(m,2Ｈ),3.3-3.55
(m,4Ｈ),3.6-3.8(m,4Ｈ),4.3- 4.4(m,1Ｈ),4.5-4.6(m,1
Ｈ),7.0-7.1(m,1Ｈ),7.25-7.3(m,1Ｈ),7.35-7.45(m,1
Ｈ)ppm．

【００３２】

【実施例２−５】式(I)で表され、その式中のＸがＮ
Ｒ⁶、Ｒ²が 3,4-ジククロフェニル、及びｎが 2である
次の 3-アザピペリジノンは、出発原料として、調製例
2，3Ａ或いは3Ｂの適当なアルデヒド誘導体を用い、こ
れを適当な 3-置換アゼチジンと反応させることによ
り、実施例 1で用いた方法と同様の方法で調製した。

【００３３】

【表１】

【００３４】

【調製例１】5-(3,4-ジククロフェニル)-1-シクロヘキシルメチル-5-
ホルミルメチル-3-オキサピペリジン-2-オン (a) 2-(3,4-ジククロフェニル)ペント-4-エンニトリル乾燥テトラヒドロフラン(400 ml)中の水素化ナトリウム
(60％ w/w油中分散、32.26 g,1.075モル)に、窒素下 0
℃で、3,4-ジククロフェニルアセトニトリル (200 g,
1.075モル)の乾燥テトラヒドロフラン(400 ml)溶液を 1
時間以上かけ、滴下して加えた。さらに 30分後、溶液
を -20℃に冷やして臭化アリル(92.9ml,1モル等量)のテ
トラヒドロフラン(200 ml)溶液を加え、混合物を室温ま
で上げて 14時間撹拌した。飽和食塩水を加え、混合物
をジクロロメタン(2×600 ml)で抽出した。有機層を合
わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、さらに減圧下溶媒
を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにか
け、酢酸エチル/ヘキサンの溶媒勾配で溶出させると、
表題の化合物がオイル(71.3 g)で得られた。ＴＬＣＲf
＝0.71(シリカ、ジエチルエーテル：ヘキサン、体積比
1:1)．¹Ｈ-ＮＭＲ (ＣＤＣl₃):δ＝2.6-2.75(m,2Ｈ),3.
85(t,1Ｈ),5.1-5.25(m,2Ｈ),5.7-5.9(m,1Ｈ)7.2-7.25
(m,1Ｈ),7.5-7.55(m,2Ｈ)ppm．

【００３５】(b) (-)-メチル-2-シアノ-2-(3,4-ジクロ
ロフェニル)ペント-5-エノエートジイソプロピルアミン(14.56 ml,105.4 ミリモル)のテ
トラヒドロフラン(250ml)溶液に、窒素下 -78℃で n-ブ
チルリチウム(2.5Ｍヘキサン溶液を 36.9 ml;1.05モル
等量)を加え、この溶液を 1時間以上かけて室温まで上
げた。その溶液を-78℃まで冷やし、ここへ(a)の生成物
(14.86 g;87.8ミリモル)のテトラヒドロフラン(50 ml)
溶液をゆっくり加えた。得られた溶液を、4 時間以上か
けて室温まで上げた。この溶液をさらに -78℃まで冷や
し、ここへ(-)-クロロギ酸メチル(25 g,1.3モル等量)の
テトラヒドロフラン(50 ml)溶液を滴下して加えた。反
応を室温まで上げ、14時間撹拌した。さらに溶液を水(5
00 ml)にあけ、t-ブチルメチルエーテル(2×500 ml)で
抽出した。有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥さ
せ、さらに減圧下溶媒を留去した。シリカゲルクロマト
グラフィーにかけ、酢酸エチル/ヘキサン(体積比 1:20
から 1:6)の溶媒勾配で溶出させると、生成物が、ジア
ステレオ異性体の混合物(34.2 g)として得られた。ＴＬ
ＣＲf＝0.2(シリカ、酢酸エチル：ヘキサン、体積比 1:
20，溶出二回)．¹Ｈ-ＮＭＲ (ＣＤＣl₃):δ＝0.5(d,1
Ｈ),0.7(d,1Ｈ),0.8-1.15(m,6Ｈ),1.2(d,2Ｈ),1.3-1.5
(m,2Ｈ),1.6-1.8(m,3Ｈ),1.75-1.85(m,1Ｈ),1.9-2.1(m,
1Ｈ),2.7-2.85(m,1Ｈ),3.0-3.1(m,1Ｈ),4.6-4.8(m,1
Ｈ),5.2-5.3(m,2Ｈ),5.6-5.8(m,1Ｈ),7.3-7.4(m,1Ｈ),
7.4-7.5(m,1Ｈ),7.6-7.7(m,1Ｈ)ppm．

【００３６】(c) 2-(アミノメチル)-2-(3,4-ジクロロフ
ェニル)ペント-5-エノール水素化リチウムアルミニウム(1.87 g,49.2ミリモル)の
テトラヒドロフラン(40ml)溶液に、上記生成物(10.04
g; 1モル等量)のテトラヒドロフラン(40 ml)溶液を窒素
下 0℃で加えた。混合物を室温まで上げ、4 時間半撹拌
した。この緑色の溶液に注意深く水(10 ml)を加え、さ
らに 2Ｎの水酸化ナトリウム溶液(2×10 ml)を加えた。
できた固体を濾過で集め、t-ブチルメチルエーテル(100
ml)で洗浄した。さらに濾液を t-ブチルメチルエーテ
ル(2×100 ml)で抽出した。有機層を合わせて硫酸マグ
ネシウムで乾燥させ、減圧下溶媒を留去した。シリカゲ
ルクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル：メタノール
(体積比 1:50 から 2:25)の溶媒勾配で溶出させると、
表題の化合物(2 g)が得られた。ＴＬＣＲf＝0.2(シリ
カ、メタノール：酢酸エチル、体積比 1:20)．ＬＲＭＳ
m/z＝260.2(Ｍ+Ｈ)⁺．

【００３７】(d) 5-アリル-5-(3,4-ジクロロフェニル)-
1-(1Ｈ)-3-オキサピペリジン-2-オントリエチルアミン(3.2 ml,23.07ミリモル,3モル等量)の
ジクロロメタン(10ml)溶液に、上記化合物(2 g,7.69ミ
リモル)のジクロロメタン(10 ml)溶液と、炭酸Ｎ,Ｎ-ジ
スクシンイミジル(2.95 g,1.5モル等量)のジクロロメタ
ン(10 ml)溶液とを、同時に窒素下 0℃で、20分以上か
けて加えた。溶液を室温まで上げ、16時間撹拌した。反
応混合物を 2Ｎ塩酸で洗浄してその有機層を分離し、硫
酸マグネシウムで乾燥させて減圧下溶媒を留去した。シ
リカゲルクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチルから酢
酸エチル/メタノール(体積比 10:1)の溶媒勾配で溶出さ
せると表題の化合物(0.6 g)が得られた。ＴＬＣＲf＝0.
5(シリカ、メタノール：酢酸エチル、体積比 1:20)．Ｌ
ＲＭＳ m/z＝286(Ｍ⁺)．¹Ｈ-ＮＭＲ(ＣＤＣl₃):δ＝2.4
-2.55(m,2Ｈ),3.4-3.6(m,2Ｈ),4.2-4.5(m,2Ｈ),4.9-5.1
(m,2Ｈ),5.2-5.4(m,1Ｈ),6.2-6.4(m,1Ｈ),7.0-7.05(m,1
Ｈ),7.2-7.4(m,2Ｈ)ppm．

【００３８】(e) 5-アリルー5-(3,4-ジクロロフェニル)
-1-シクロヘキシルメチル-3-オキサピペリジン-2-オン上記化合物(600 mg,2.1ミリモル)のジメチルスルホキシ
ド(10 ml)溶液に、水酸化カリウム(2.17 mg,1.85モル等
量)を加え、混合物を室温で 20 分間撹拌した。ブロモ
メチルシクロヘキサン(409 mg,1.1モル等量)を加え、反
応混合物をさらに3 時間半撹拌した。混合物を食塩水(1
00 ml)にあけ、酢酸エチル(2× 100 ml)で抽出した。有
機層を合わせて水(2×50 ml)で洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥させて減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲ
ルクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル：ヘキサン
(体積比 1:1から 1:20)の溶媒勾配で溶出させると、表
題の化合物(220 mg)が得られた。ＴＬＣＲf＝0.8(シリ
カ、酢酸エチル)．ＬＲＭＳ m/z＝382(Ｍ⁺)．¹Ｈ-ＮＭ
Ｒ(ＣＤＣl₃):δ＝0.8-1.0(m,2Ｈ),1.05-1.3(m,3Ｈ),1.
35-1.45(m,1Ｈ),1.5-1.8(m,5Ｈ),2.45(d,2Ｈ),3.05-3.2
(m,2Ｈ),3.4-3.6(m,2Ｈ),4.4(dd,2Ｈ),5.0-5.1(m,2Ｈ),
5.3-5.5(m,1Ｈ),7.05-7.1(m,1Ｈ),7.3-7.5(m,2Ｈ)ppm．

【００３９】(f) 5-(3,4-ジクロロフェニル)-1-シクロ
ヘキシルメチル-5-ホルミルメチル-3-オキサピペリジン
-2-オン窒素下 -78℃で、上記化合物(206 mg,0.54ミリモル)の
メタノール(12 ml)溶液に、オゾンの気泡を 50 ml/分の
速度で(1.5Ａの電流をかけて、酸素からオゾンを発生さ
せる）30分間通した。その後アンペアを 0まで下げ、5
ml/分の速度で2分間、オゾンの気泡を通した。酸素ガス
の供給を止め、その反応混合物に窒素の気泡を 20分間
通した。この後、硫化ジメチル(0.5 ml)のメタノール
(2.5 ml)溶液を注意深く滴下し、18時間放置して温度を
上げた。減圧下溶媒を留去し、反応混合物を酢酸エチル
(30 ml)と水(2×25 ml)とに分離した。有機層を硫酸マ
グネシウムで乾燥させて濾過し、濾液を減圧下溶媒を留
去して乾燥させると、表題の化合物(177 mg)が得られ
た。これはそれ以上精製することなく、次に用いた。Ｔ
ＬＣＲf＝0.15(シリカ、ヘキサン：酢酸エチル、体積比
1:1)．¹Ｈ-ＮＭＲ(ＣＤＣl₃):δ＝0.8-1.0(m,2Ｈ),1.0
5-1.3(m,3Ｈ),1.4-1.8(m,6Ｈ),2.9(s,2Ｈ),3.1-3.3(m,2
Ｈ),3.55-3.7(m,2Ｈ),4.4-4.55(m,2Ｈ),7.1-7.15(m,1
Ｈ),7.4-7.5(m,2Ｈ),9.6(s,1Ｈ)ppm．

【００４０】

【調製例２】1-ベンジル-3-ベンジル-5-(3,4-ジクロロフェニル)-5-
ホルミルメチル-3-アザピペリジン-2-オン (a)メチル 2-シアノ-2-(3,4-ジクロロフェニル)ペント-
5-エノエートジイソプロピルアミン(17.16 ml,1.4モル等量,124.02ミ
リモル)のテトラヒドロフラン(200 ml)溶液に、窒素下
-78℃で、n-ブチルリチウム(2.5Ｍヘキサン溶液を 38.9
7 ml,1.1 モル等量)を加え、その溶液を 30 分以上かけ
て室温まで上げた。さらに溶液を -78℃まで冷やし、そ
こへ 2-(3,4-ジクロロフェニル)ペント-4-エンニトリル
(20.02 g,1モル等量)のテトラヒドロフラン(100 ml)溶
液をゆっくり加えた。得られた溶液を 1時間以上かけて
室温まで上げた。その溶液を-78℃まで冷やし、そこへ
クロロギ酸メチル(9.61 ml,1.1モル等量)のテトラヒド
ロフラン(50 ml)溶液を滴下して加えた。反応を 4時間
半以上かけて室温まで上げた。この溶液を水(300 ml)に
あけ、塩化メチレン(300 ml)で抽出した。有機層を硫酸
マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。シリカ
ゲルクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル：ヘキサン
(体積比 1:20 から 1:6)の溶媒勾配で溶出すると、表題
の化合物を一部含む生成混合物が得られ、これは直接次
の工程に用いた。ＴＬＣＲf＝0.8(シリカ、酢酸エチ
ル：ヘキサン、体積比 1:5)．

【００４１】(b) 2-シアノ-2-(3,4-ジクロロフェニル)
ペント-5-エンカルボキサミド上記生成物を、水酸化アンモニウム溶液(120 ml;比重
0.880)に室温下加えた。混合物を室温下 16 時間撹拌
し、さらにジクロロメタン(250 ml)を加えた。有機層を
水(2×250 ml)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して
減圧下溶媒を留去した。シリカゲルクロマトグラフィー
にかけ、酢酸エチル：ヘキサン(体積比 1:5から 2:3)の
溶媒勾配で溶出すると、表題のアミド(8.31 g)が得られ
た。ＴＬＣＲf＝0.1(シリカ，酢酸エチル：ヘキサン，
体積比 1:5)．¹Ｈ-ＮＭＲ(ＣＤＣl₃):δ＝2.7-2.8(m,1
Ｈ),3.0-3.2(m,1Ｈ),5.15-5.3(m,2Ｈ),5.6-5.8(m,1Ｈ),
6.3(d,b,2 Ｈ),7.3-7.4(m,2Ｈ),7.6-7.65(m,1Ｈ)ppm．

【００４２】(c) 2-アミノメチル-2-(3,4-ジクロロフェ
ニル)-1-アミノ-ペント-5-エン水素化リチウムアルミニウム(12.31 g,5.3モル等量)の
ジエチルエーテル(315ml)溶液に、窒素下 0℃で塩化ア
ルミニウム(43.24 g、5.3モル等量)をゆっくり段階的に
加え、混合物を 5分間撹拌した。さらに、上記工程(b)
で得られた生成物(16.53 g;61.4ミリモル; 1モル等量)
を、ジエチルエーテル(100 ml)、及びテトラヒドロフラ
ン(33 ml)に溶かし、これを滴下して加えた。溶液を室
温まで上げ、16時間撹拌した。さらにその混合物を 0℃
まで冷やし、2Ｎの水酸化ナトリウム溶液(10 ml)を注意
深く加えた。エタノール(5 ml)、続いてテトラヒドロフ
ラン(40ml)を加えた。もう一度 2Ｎの水酸化ナトリウム
溶液(12 ml)を加え、混合物を15 分間撹拌した。さらに
この反応混合物に、12Ｎの水酸化ナトリウム(50 ml)
を、追加分のテトラヒドロフラン(200 ml)と共に滴下し
て加えた。混合物を 165分間撹拌し、濾過助剤を用いて
濾過した。濾液の溶媒を留去し、粗の物質(6.9 g)を得
た。シリカゲルクロマトグラフィーにかけ、メタノー
ル：ジクロロメタン：水酸化アンモニウム(体積比 1:3:
0から 10:89:1)の溶媒勾配で溶出すると、表題の化合物
(2.03 g)が得られた。ＴＬＣＲf＝0.35(シリカ、メタノ
ール：ジクロロメタン：水酸化アンモニウム、体積比 8
9:10:1)．

【００４３】(d) 5-アリル-5-(3,4-ジクロロフェニル)-
1-(1Ｈ)-3-アザピペリジン-2-オンジクロロメタン(300 ml)に、上記化合物(2.03 g)のジク
ロロメタン(10 ml)溶液と、1,1-カルボニルジイミダゾ
ール(1.52 g)のジクロロメタン(10 ml)溶液とを、窒素
下室温で同時に滴下して加えた。加え終わってから、混
合物を 16 時間撹拌した。その後、溶媒を留去して残渣
をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、メタノール：
ジクロロメタン(体積比 1:9)の溶媒勾配で溶出すると、
表題の化合物(1.86 g)が得られた。ＴＬＣＲf＝0.4(シ
リカ、メタノール：ジクロロメタン、体積比 1:9)．Ｌ
ＲＭＳ m/z＝285(Ｍ⁺)．

【００４４】(e) 5-アリル-1-ベンジル-3-ベンジル-5-
(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザピペリジン-2-オン上記化合物(670 mg;2.35ミリモル)のジメチルホルムア
ミド(15 ml)溶液に、窒素雰囲気下 0℃で、水素化ナト
リウム(60％ w/v油中分散、900 mg;10モル等量)を加え
た。混合物を 90分間撹拌し、室温にまで上げた。さら
に混合物を 0℃まで冷やし、臭化ベンジル(1.4 ml; 1モ
ル等量)を加えた。混合物を室温まで上げ、18時間撹拌
した。水(30 ml)を注意深く加え、混合物を酢酸エチル
(3×30 ml)で抽出した。有機抽出物を合わせて水(20 m
l)で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、減圧下
溶媒を留去して乾燥させた。シリカゲルクロマトグラフ
ィーにかけ、ヘキサン：ジエチルエーテル(体積比 1:1)
の溶媒勾配で溶出すると、表題の化合物(415 mg)が得ら
れた。¹Ｈ-ＮＭＲ(ＣＤＣl₃):δ＝1.2-1.4(m,1Ｈ),2.2-
2.35(m,2Ｈ),3.3-3.5(m,3Ｈ),4.4-4.5(m,2Ｈ),4.8-5.0
(m,4Ｈ),5.1-5.3(m,1Ｈ),6.6-6.7(m,1Ｈ),7.2-7.5(m,12
Ｈ)．

【００４５】(f) 1-ベンジル-3-ベンジル-5-(3,4-ジク
ロロフェニル)-5-ホルミルメチル-3-アザピペリジン-2-
オン上記化合物を、調製例 1工程(f)の常法に従って酸化す
ると、表題の化合物がオイル(420 mg)で得られた。ＬＲ
ＭＳ m/z＝467(Ｍ⁺)．¹Ｈ-ＮＭＲ(ＣＤＣl₃):δ＝2.7
(s,2Ｈ),3.4-3.6(m,4Ｈ),4.5-4.75(m,4Ｈ),6.7-6.8(m,1
Ｈ),7.1-7.4(m,12Ｈ),9.2(s,1Ｈ)．

【００４６】

【調製例３Ａ及び３Ｂ】 (Ａ) 5-(3,4-ジクロロフェニル)-1-シクロプロピルメチ
ル-3-(1Ｈ)-5-ホルミルメチル-3-アザピペリジン-2-オ
ン (Ｂ) 5-(3,4-ジクロロフェニル)-1-シクロプロピルメチ
ル-3-シクロプロピルメチル-5-ホルミルメチル-3-アザ
ピペリジン-2-オン (a) 5-アリル-5-(3,4-ジクロロフェニル)-1-(1Ｈ)-3-ア
ザピペリジン-2-オン(調製例 2の(d); 400 mg,1.4ミリ
モル)のジメチルアセトアミド(20 ml)溶液に、窒素雰囲
気下 0℃で、水素化カリウム(35％w/v 鉱油中分散、 16
1 mg,1モル等量)を加えた。混合物を室温まで上げ、4
時間撹拌した。臭化シクロプロピルメチル(0.14 ml; 1
モル等量)を加え、18時間撹拌し続けた。その反応混合
物を酢酸エチル(30 ml)と水(20 ml)とに分配した。酢酸
エチル層を分離、水(4×20 ml)で洗浄して硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、濾過後、減圧下溶媒を留去して乾燥させ
た。得られた反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィ
ーにかけ、メタノール：ジクロロメタン(体積比 1:19)
の溶媒勾配で溶出すると、一置換生成物Ａ(119 mg)と、
二置換生成物Ｂ(112 mg)が得られた。

【００４７】Ａ) 5-アリル-5-(3,4-ジクロロフェニル)-
1-シクロプロピルメチル-3-(1Ｈ)-3-アザピペリジン-2-
オンＴＬＣＲf＝0.4(シリカ、メタノール：ジクロロメタ
ン、体積比 1:9)．¹Ｈ-ＮＭＲ(ＣＤＣl₃):δ＝0.2-0.3
(m,2Ｈ),0.45-0.6(m,2Ｈ),0.8-1.0(m,1Ｈ),2.4-2.5(m,2
Ｈ),3.1-3.6(m,6Ｈ),4.8-5.1(m,3Ｈ),5.3-5.45(m,1Ｈ),
7.1-7.2(m,1Ｈ),7.3-7.5(m,2Ｈ)ppm．Ｂ) 5-アリル-1-(3,4-ジクロロフェニル)-1-シクロプロ
ピルメチル-3-シクロプロピルメチル-3-アザピペリジン
-2-オンＴＬＣＲf＝0.53(シリカ、メタノール：ジクロロメタ
ン、体積比 1:9)．¹Ｈ-ＮＭＲ(ＣＤＣl₃):δ＝0.1-0.3
(m,4Ｈ),0.4-0.6(m,4Ｈ),0.8-1.0(m,2Ｈ),2.4-2.5(m,2
Ｈ),3.1-3.4(m,6Ｈ),3.5-3.7(m,2Ｈ),4.95-5.05(m,2
Ｈ),5.3-5.45(m,1Ｈ)7.1-7.2(m,1Ｈ),7.3-7.5(m,2Ｈ)． b)上記化合物を、調製例 1工程(f)の常法に従って酸化
し、次の化合物を得た。

【００４８】(Ａ) 5-(3,4-ジクロロフェニル)-1-シクロ
プロピルメチル-5-ホルミルメチル-3-アザピペリジン-2
-オン．¹Ｈ-ＮＭＲ(ＣＤＣl₃):δ＝0.2-0.4(m,2Ｈ),0.4
-0.7(m,2Ｈ),0.8-1.1(m,1Ｈ),2.6-4.0(m,9Ｈ),7.0-7.5
(m,3Ｈ),9.6(s,1Ｈ)． (B) 5-(3,4-ジクロロフェニル)-1-シクロプロピルメチ
ル-3-シクロプロピルメチル-5-ホルミルメチル-3-アザ
ピペリジン-2-オン．¹Ｈ-ＮＭＲ(ＣＤＣl₃):δ＝0.1-0.
7(m,8Ｈ),0.8-1.0(m,4Ｈ),2.8-4.0(m,8Ｈ),7.0-7.5(m,3
Ｈ),9.6(s,1Ｈ)．

【００４９】

【調製例４】3-モルホリノアゼチジン二塩酸塩 (a) 1-ジフェニルメチルアゼチジン-3-オールベンズヒドリルアミン(200 ml,1.6モル)とエピクロロヒ
ドリン(186 ml,1モル等量)とをメタノール(600 ml)に溶
かして室温下 5日間撹拌し、さらに 40℃で 2日間加熱
した。その後溶媒を減圧下留去して、残渣をイソプロピ
ルアルコール(500 ml)に溶かし、これを 6時間加熱還流
した。溶液を室温まで冷やし、沈殿物を濾取した。その
固体をジクロロメタン(400 ml)と飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液(500 ml)とに分配した。水層をジクロロメタン
(2×400 ml)で抽出し、合わせた有機抽出物を硫酸マグ
ネシウムで乾燥、濾過して減圧下溶媒を留去すると、表
題の化合物(86 g)が結晶質固体として得られた。¹Ｈ-Ｎ
ＭＲ(ＣＤＣl₃):δ＝1.8-2.3(s,br,1Ｈ),2.85-2.9(m,2
Ｈ),3.5-3.55(m,2Ｈ),4.35(s,1Ｈ),4.4-4.5(m,1Ｈ),7.1
5-7.4(m,10Ｈ)ppm．

【００５０】(b) 1-ジフェニルメチル-3-メタンスルホ
ニルオキシアゼチジン 1-ジフェニルメチルアゼチジン-3-オール(65.9 g,275.7
ミリモル)の乾燥ジクロロメタン(700 ml)溶液に、窒素
下 0℃でトリエチルアミン(57 ml,1.5モル等量)を加え
た。5 分後、塩化メタンスルホニル(25.6 ml,1.2モル等
量)を加え、混合物を１時間撹拌した。水(300 ml)を加
え、混合物を、ジクロロメタン(3×300 ml)で抽出し
た。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧
下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ
ーにかけ、メタノール：ジクロロメタン(体積比 1.49)
の溶媒勾配で溶出すると、表題の化合物(73.4 g)が固体
で得られた。¹Ｈ-ＮＭＲ(ＣＤＣl₃):δ＝2.95(s,3Ｈ),
3.15-3.25(m,2Ｈ),3.6-3.65(m,2Ｈ)4.4(s,1Ｈ),5.05-5.
15(m,1Ｈ),7.15-7.4(m,10Ｈ)ppm．

【００５１】(c) 1-ジフェニルメチル-3-モルホリノア
ゼチジン上記生成物(24.46 g,7.72ミリモル)、炭酸カリウム(32
g,3モル等量)、及びモルホリン(7.34 ml,1.09モル等量)
を、アセトニトリル(200 ml)中で 4時間加熱還流した。
溶液を室温まで冷やし、その混合物に、水(50 ml)を加
えて減圧下濃縮した。残渣を、酢酸エチル(400 ml)と水
(400 ml)とに分配し、有機層を分離して、水(2×400 m
l)で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥して濾
過し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマ
トグラフィーにかけ、ヘキサン：ジエチルエーテル(体
積比 1:1)の溶媒勾配で溶出すると、表題の化合物(16.5
g)が得られた。¹Ｈ-ＮＭＲ(ＣＤＣl₃):δ＝2.25-2.3
(m,4Ｈ),2.85-3.05(m,3Ｈ),3.35-3.4(m,2Ｈ),3.7-3.75
(m,4Ｈ),4.45(s,1Ｈ),7.15-7.45(m,10Ｈ)ppm．

【００５２】(d) 3-モルホリノアゼチジン二塩酸塩上記生成物(18.6 g,60.4ミリモル)、水酸化パラジウム
(2 g)、エタノール(200ml)及び 1Ｎ塩酸水(52 ml)を、3
45 kＰa(50 p.s.i.)の水素雰囲気下、3 日間撹拌した。
濾過して触媒を除去し、濾液を溶媒留去して乾燥させ
た。残渣にジクロロメタン(200 ml)を加えて粉砕し、固
体を採取した。この固体をメタノールから再結晶させる
と、表題の化合物(10.2 g)が結晶質固体で得られた。Ｌ
ＲＭＳ m/z＝179(Ｍ⁺)．

【００５３】

【調製例５】3-(4-メチルスルホニルピペラジン-1-イル)アゼチジン
ビストリフルオロ酢酸塩 (a) 1-(t-ブトキシカルボニル)-3-(1-ピペラジニル)ア
ゼチジンピペラジン(23.69 g,8モル等量)を溶融し、1-(t-ブトキ
シカルボニル)-3-メタンスルホニルオキシアゼチジン
(国際特許出願公開番号ＷＯ93/19059を参照；8.64 g,3
4.4ミリモル)を加えた。混合物を、窒素下 120℃で 15
時間加熱した。反応を室温まで冷やし、過剰なピペラジ
ンを減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフ
ィーにかけ、メタノール：ジクロロメタン(体積比を 1:
19 から 1:4に変えて)の溶媒勾配で溶出すると、表題の
化合物(6.32 g)が得られた。ＬＲＭＳ m/z＝242(m+
1)⁺．¹Ｈ-ＮＭＲ(d₆-ＤＭＳＯ):δ＝1.35(s,9Ｈ),2.4-
2.5(m,4Ｈ),3.0-3.1(m,5Ｈ),3.2-4.2(m,br,5Ｈ)ppm．

【００５４】(b) 1-(t-ブトキシカルボニル)-3-(4-メチ
ルスルホニルピペラジン-1-イル)アゼチジン上記生成物(8.06 g,21.3ミリモル)のジクロロメタン(16
0 ml)溶液に、トリエチルアミン(13.4 ml)を加えた。溶
液を窒素雰囲気下に保ちながら 0℃まで冷やした。塩化
メタンスルホニル(5.25 ml,7.77 g, 3モル等量)を 30分
以上かけて滴下して加えた。反応を 2.5時間以上かけて
室温まで上げ、さらに 18 時間撹拌した。反応液を水(3
×50 ml)で洗浄し、さらに食塩水(2×30 ml)で洗浄し
た。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過し、
減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラ
フィーにかけ、濃アンモニア水：メタノール：ジクロロ
メタン(体積比 1:10:89)の溶媒勾配で溶出すると、表題
の化合物(0.9 g)が得られた。ＴＬＣＲf＝0.6(シリカ、
濃アンモニア水：メタノール：ジクロロメタン、体積比
1:10:89)．ＬＲＭＳ m/z＝320(m+1)⁺．¹Ｈ-ＮＭＲ(Ｃ
ＤＣl₃):δ＝1.4(s,9Ｈ),2.45(t,4Ｈ),3.8(s,3Ｈ),3.1-
3.2(m,1Ｈ),3.2-3.3(m,4Ｈ),3.75-3.8(m,2Ｈ),3.9-4.0
(m,2Ｈ)ppm．

【００５５】(c) 3-(4-メチルスルホニルピペラジン-1-
イル)アゼチジンビストリフルオロ酢酸塩ジクロロメタン中、上記生成物を 0℃でトリフルオロ酢
酸と処理すると、表題の化合物が白色固体で得られた。
ＬＲＭＳ m/z＝220(m+1)⁺．¹Ｈ-ＮＭＲ(d₆- ＤＭＳＯ):
δ＝2.4-2.5(m,2Ｈ),2.9(s,3Ｈ),3.1-3.2(m,4Ｈ),3.3-
3.5(m,1Ｈ),3.8-4.0(m,4Ｈ),8.7-8.9(m,3Ｈ)ppm．

【００５６】

【調製例６】3-(4-ヒドロキシピペリジル)アゼチジンビストリフルオ
ロ酢酸塩 a) 1-(t-ブトキシカルボニル)-3-メタンスルホニルオキ
シアゼチジン(国際特許出願公開番号ＷＯ93/19059を参
照)(1.2 g,4.78ミリモル)と、4-ヒドロキシピペリジン
(2.89 g, 6モル等量)との混合物を、110℃で 16 時間加
熱した。混合物を室温まで冷やし、酢酸エチル(100 ml)
と 5％炭酸水素ナトリウム水溶液(100 ml)とに分配し
た。層を分離し、水層をさらに酢酸エチル(100 ml)で抽
出した。有機層を合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥
した。溶液を濾過し、減圧下濾液の溶媒を留去した。得
られた粗の生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにか
け、メタノール：ジクロロメタン(体積比 1:9)の溶媒勾
配で溶出することによって精製すると、1-(t-ブトキシ
カルボニル)-3-(4-ヒドロキシピペリジル)アゼチジン
(1.4 g)が得られた。ＴＬＣＲf＝0.3(シリカ、メタノー
ル：ジクロロメタン、体積比 1:9)．¹Ｈ-ＮＭＲ(ＣＤＣ
l₃):δ＝1.35-1.5(m,10Ｈ),1.55-1.65(m,2Ｈ),1.9-2.1
(m,4Ｈ),2.6-2.7(m,2Ｈ),3.0-3.1(m,1Ｈ),3.7-3.95(m,5
Ｈ)ppm． b)上記生成物(1.4 g,5ミリモル)のジクロロメタン(10 m
l)溶液に、トリフルオロ酢酸(5 ml)を窒素下 0℃で滴下
して加えた。混合物を室温まで上げ、1 時間撹拌した。
混合物を減圧下濃縮し、得られたガムをジエチルエーテ
ルで洗浄、及び粉砕して固体を濾取すると、表題の化合
物が白色固体(1.45 g)として得られた。測定値；Ｃ,36.
88;Ｈ,4.67;Ｎ,6.93．Ｃ₈Ｈ₁₆Ｎ₂Ｏ．2 ＣＦ₃ＣＯ₂Ｈの
計算値；Ｃ,37.51;Ｈ,4.72;Ｎ,7.29％．

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ａ６１Ｋ 31/505 ＡＡＭＡ６１Ｋ 31/505 ＡＡＭＡＡＮＡＡＮＡＢＦＡＢＦＡＣＤＡＣＤＡＣＪＡＣＪＡＣＶＡＣＶＡＤＡＡＤＡＡＥＤＡＥＤ 31/535 ＡＢＥ 31/535 ＡＢＥＣ０７Ｄ 413/06 ２０５Ｃ０７Ｄ 413/06 ２０５ (72)発明者アレグザンダー・ロデリック・マッケンジーイギリス国ケントシーティー13・９エヌジェイ，サンドウィッチ，ラムズゲート・ロード（番地なし），ファイザー・セントラル・リサーチ内 (72)発明者アラン・パトリック・マーチントンイギリス国ケントシーティー13・９エヌジェイ，サンドウィッチ，ラムズゲート・ロード（番地なし），ファイザー・セントラル・リサーチ内 (72)発明者サンドラ・ドラ・メドーズイギリス国ケントシーティー13・９エヌジェイ，サンドウィッチ，ラムズゲート・ロード（番地なし），ファイザー・セントラル・リサーチ内 (72)発明者ドナルド・スチュアート・ミドルトンイギリス国ケントシーティー13・９エヌジェイ，サンドウィッチ，ラムズゲート・ロード（番地なし），ファイザー・セントラル・リサーチ内

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式(I)：【化１】（式中、ＸはＯ、ＮＨ、或いはＮＲ¹で；Ｒ¹はＣ₁-Ｃ₆
アルキル、Ｃ₃-Ｃ₇シクロアルキル、Ｃ₃-Ｃ₇シクロアル
キル(Ｃ₁-Ｃ₄)アルキル、アリール、或いはアリール(Ｃ
₁-Ｃ₄)アルキルで、ここでのＣ₁-Ｃ₆アルキル基はフッ
素で任意に置換されていてもよく；Ｃ₃-Ｃ₇シクロアル
キル、或いはＣ₃-Ｃ₇シクロアルキル(Ｃ₁-Ｃ₄)アルキル
基は、そのシクロアルキル環が、ハロ、Ｃ₁-Ｃ₄アルコ
キシ、或いはハロ(Ｃ₁-Ｃ₄)アルコキシから、それぞれ
独立して選んだ二個以下の置換基で任意に置換されてい
てもよく；さらにアリールは、ハロ、Ｃ₁-Ｃ₄アルキ
ル、Ｃ₁-Ｃ₄アルコキシ、ハロ(Ｃ₁-Ｃ₄)アルキル、或い
はハロ(Ｃ₁-Ｃ₄)アルコキシによって任意に置換された
フェニルを意味しており；Ｒ²は一つ、或いは二つのハ
ロ置換基で任意に置換されたフェニル、インドリル、或
いはチエニルで；Ｒ³はＮＨ₂、-ＮＲ⁴ＳＯ₂(Ｃ₁-Ｃ₆ア
ルキル)、-ＮＲ⁴ＳＯ₂アリール、-ＮＲ⁴ＣＯ(Ｃ₁-Ｃ₆ア
ルキル)、-ＮＲ⁴ＣＯアリール、或いは式：【化２】で表される基であり、ここでのＷはＯ、ＮＲ⁵、ＣＨ(Ｏ
Ｈ)、ＣＨＣＯ₂Ｈ、ＣＨＮ(Ｒ⁴)₂、ＣＨＦ、ＣＦ₂、Ｃ
＝Ｏ、或いはＣＨ₂で、アリールは先に定義された通り
であり；Ｒ⁴はＨ、或いはＣ₁-Ｃ₆アルキルで；Ｒ⁵は
Ｈ、Ｃ₁-Ｃ₆アルキル、Ｃ₃-Ｃ₇シクロアルキル、Ｃ₃-Ｃ
₇シクロアルキル(Ｃ₁-Ｃ₆)アルキル、Ｃ₂-Ｃ₆アルカノ
イル、Ｃ₄-Ｃ₈シクロアルカノイル、Ｃ₃-Ｃ₇シクロアル
キル(Ｃ₂-Ｃ₆)アルカノイル、アリールＣＯ-、Ｃ₁-Ｃ₆
アルキルＳＯ₂-、Ｃ₃-Ｃ₇シクロアルキルＳＯ₂-、Ｃ₃-
Ｃ₇シクロアルキル(Ｃ₁-Ｃ₆)アルキルＳＯ₂-、アリール
ＳＯ₂-、或いは(Ｒ⁶)₂ＮＳＯ₂-であり、ここでの二つの
Ｒ⁶はそれぞれが独立してＨ、或いはＣ₁-Ｃ₄アルキル
で、その二つの基は互いに結合して、それに付いた窒素
原子とともにピロリジニル、ピペリジノ、モルホリノ、
或いはピペラジニル基を形成していてもよく、アリール
は先に定義された通りであり；ｍは 0、1 或いは 2で、
ただしＷがＮＲ⁵、Ｃ＝Ｏ、或いはＯの場合、ｍは 0で
はなく、ｎは 1から 4の整数である）で表される化合
物、或いは医薬品として使用可能なそれらの塩。
【請求項２】Ｒ¹がシクロプロピルメチル、或いはベ
ンジルである、請求項 1に記載の化合物。
【請求項３】Ｒ²が 3,4-ジクロロフェニルである、請
求項 1或いは請求項2に記載の化合物。
【請求項４】ｎが 2である、請求項 1から 3のいずれ
か一つに記載の化合物。
【請求項５】Ｒ³がモルホリノ、4-メチルスルホニル
ピペラジニル、或いは 4-ヒドロキシ-ピペリジノであ
る、請求項 1から 4のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項６】化合物 5-(3,4-ジクロロフェニル)-1-
(シクロプロピルメチル)-5-[3-(4-ヒドロキシピペリジ
ノ)-アゼチジニルエチル]-3-アザピペリジン-2-オン。
【請求項７】式(II)：【化３】で表され、式中のＲ¹、Ｒ²及びＸが式(I)の化合物に関
して先に定義した通りである化合物と、式(III)：【化４】で表され、式中のＲ³が式(I)の化合物に関して先に定義
した通りである化合物、或いはその酸付加塩とを、還元
剤の存在下、及び任意で酸の存在下、還元アミノ化する
ことによって式(I)で表される化合物を調製する方法。
【請求項８】請求項 1から 6のいずれか一つに記載の
式(I)で表される化合物、或いは医薬品として使用可能
なそれらの塩を、医薬品として使用可能な稀釈剤、或い
はキャリヤーとともに含む医薬組成物。
【請求項９】関節炎、乾癬、喘息、或いは炎症性腸疾
患のような炎症性疾患；不安、鬱病、痴呆症或いは精神
病のような中枢神経系障害；機能性腸疾患、刺激反応性
腸症候群、胃食道逆流、大腸失禁、大腸炎、或いはクロ
ーン病のような胃腸障害；失禁、或いは膀胱炎のような
尿路障害；慢性気道閉塞疾患のような肺の障害；湿疹、
接触皮膚炎或いは鼻炎のようなアレルギー；つたうるし
に対するような過敏性疾患；糖尿病による神経障害、神
経痛、灼熱痛、痛みを伴う神経障害、熱傷、ヘルペス性
神経痛、或いは帯状疱疹後の神経痛のような末梢神経障
害；咳；或いは急性或いは慢性の痛み、以上の疾患の治
療、或いは予防のために用いられる、請求項 1から 6の
いずれか一つで請求の式(I)で表される化合物、医薬品
として可能なそれらの塩、或いはそれらの医薬組成物の
用途。
【請求項１０】請求項 9で定義されたいずれかの疾患
の治療薬を製造するために用いられる、請求項 1から 6
のいずれか一つに記載の式(I)で表される化合物の用
途。
【請求項１１】関節炎、乾癬、喘息、或いは炎症性腸
疾患のような炎症性疾患；不安、鬱病、痴呆症或いは精
神病のような中枢神経系障害；機能性腸疾患、刺激反応
性腸症候群、胃食道逆流、大腸失禁、大腸炎、或いはク
ローン病のような胃腸障害；失禁、或いは膀胱炎のよう
な尿路障害；慢性気道閉塞疾患のような肺の障害；湿
疹、接触皮膚炎或いは鼻炎のようなアレルギー；つたう
るしに対するような過敏性疾患；糖尿病による神経障
害、神経痛、灼熱痛、痛みを伴う神経障害、熱傷、ヘル
ペス性神経痛、或いは帯状疱疹後の神経痛のような末梢
神経障害；咳；或いは急性或いは慢性の痛み、以上の疾
患の治療、或いは予防のために人に行う治療法で、請求
項 1から 6のいずれか一つで請求の式(I)で表される化
合物、或いは医薬品として使用可能なそれらの塩を有効
量用いて、先の人を治療することから成る治療法。