JPH09216878A - 複素−二環式アルコール鏡像異性体の立体選択的製造方法 - Google Patents
複素−二環式アルコール鏡像異性体の立体選択的製造方法Info
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- JPH09216878A JPH09216878A JP9021903A JP2190397A JPH09216878A JP H09216878 A JPH09216878 A JP H09216878A JP 9021903 A JP9021903 A JP 9021903A JP 2190397 A JP2190397 A JP 2190397A JP H09216878 A JPH09216878 A JP H09216878A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 フレシノキサンの如き薬理学的に活性な物質
の合成における中間体として適する複素環式アルコール
鏡像異性体の立体選択的製造のための経済的な操作方法
を提供すること。 【解決手段】 本発明は一般式 【化１】 の実質的に純粋な鏡像異性体を一般式 【化２】 の化合物から次の一連の反応段階： （ｉ）一般式 【化３】 の化合物との反応、（ii）生成する化合物の脱保護基／
閉環反応の実施、（iii）場合により、閉環生成物のヒ
ドロキシ基の脱保護基により製造することを特徴とす
る、複素−二環式アルコール鏡像異性体の立体選択的製
造方法に関する。本発明はさらに鏡像異性体的に純粋な
中間体、これらの中間体の製造および出発化合物の製造
にも関する。
の合成における中間体として適する複素環式アルコール
鏡像異性体の立体選択的製造のための経済的な操作方法
を提供すること。 【解決手段】 本発明は一般式 【化１】 の実質的に純粋な鏡像異性体を一般式 【化２】 の化合物から次の一連の反応段階： （ｉ）一般式 【化３】 の化合物との反応、（ii）生成する化合物の脱保護基／
閉環反応の実施、（iii）場合により、閉環生成物のヒ
ドロキシ基の脱保護基により製造することを特徴とす
る、複素−二環式アルコール鏡像異性体の立体選択的製
造方法に関する。本発明はさらに鏡像異性体的に純粋な
中間体、これらの中間体の製造および出発化合物の製造
にも関する。
Description
【０００１】本発明はキラルビルディングブロック(chi
ral building blocks)の使用による複素−二環式アルコ
ール鏡像異性体の立体選択的製造方法に関する。本発明
はさらにキラルビルディングブロックとの反応用の出発
化合物の製造方法にも関する。
ral building blocks)の使用による複素−二環式アルコ
ール鏡像異性体の立体選択的製造方法に関する。本発明
はさらにキラルビルディングブロックとの反応用の出発
化合物の製造方法にも関する。
【０００２】例えば人間または動物用途のための製薬組
成物中で使用できる種々の生物学的に活性な物質はそれ
らの分子構造中にキラル中心を含有しており、従って光
学異性を生ずる。しばしば鏡像異性体の１つだけが望ま
れる最適な生物学的活性を表すことが一般的に当技術で
知られている。組成物または試薬中での他の光学対掌体
の存在はある種の副作用を引き起こすかまたは促進しそ
して患者すなわち人間または動物の身体の負担となる。
生物学的に活性な物質を所望する生物学的活性を特異的
に示す実質的に純粋な鏡像異性体の形態で投与すること
がますます望ましいと一般的に考えられる。従って、実
質的に鏡像異性体的に純粋な化合物の製造はしばしば薬
理学的に活性な物質の製造工程における重要な段階であ
る。ほとんどの場合、鏡像異性体はラセミ体からその鏡
像異性体への分割により得られる。
成物中で使用できる種々の生物学的に活性な物質はそれ
らの分子構造中にキラル中心を含有しており、従って光
学異性を生ずる。しばしば鏡像異性体の１つだけが望ま
れる最適な生物学的活性を表すことが一般的に当技術で
知られている。組成物または試薬中での他の光学対掌体
の存在はある種の副作用を引き起こすかまたは促進しそ
して患者すなわち人間または動物の身体の負担となる。
生物学的に活性な物質を所望する生物学的活性を特異的
に示す実質的に純粋な鏡像異性体の形態で投与すること
がますます望ましいと一般的に考えられる。従って、実
質的に鏡像異性体的に純粋な化合物の製造はしばしば薬
理学的に活性な物質の製造工程における重要な段階であ
る。ほとんどの場合、鏡像異性体はラセミ体からその鏡
像異性体への分割により得られる。
【０００３】ラセミ体をそれらの各々の鏡像異性体へ分
割するために利用できる数種の方法がある。これらの中
の第一のもの、すなわち物理的性質、例えば結晶構造、
における差を基にした分割は時々しか適用できない。第
二のそしてはるかに一般的に使用されている分割方法
は、物理的性質が異なるジアステレオマー類を製造する
ための市販の光学的に活性な試薬との反応を含む。その
ため、この方法で得られるジアステレオマー類は例えば
再結晶化により分離することができ、その後に各々の鏡
像異性体類を化学的後処理により再生することができ
る。そのようなラセミ体の分割方法は、例えば、高価な
光学的に活性な試薬の使用および回収のために、労力お
よび費用の両者がかかることは明らかであろう。
割するために利用できる数種の方法がある。これらの中
の第一のもの、すなわち物理的性質、例えば結晶構造、
における差を基にした分割は時々しか適用できない。第
二のそしてはるかに一般的に使用されている分割方法
は、物理的性質が異なるジアステレオマー類を製造する
ための市販の光学的に活性な試薬との反応を含む。その
ため、この方法で得られるジアステレオマー類は例えば
再結晶化により分離することができ、その後に各々の鏡
像異性体類を化学的後処理により再生することができ
る。そのようなラセミ体の分割方法は、例えば、高価な
光学的に活性な試薬の使用および回収のために、労力お
よび費用の両者がかかることは明らかであろう。
【０００４】最近では、さらに経済的な第三の分割方法
において、酵素を適用してラセミ体の１つの鏡像異性体
を選択的に化学的に改質し、その後に改質された形態を
未改質の鏡像異性体から分離する。一例として、 Bianc
hi 他 (J. Org. Chem., 1988, 53, 5531-5534）がリパ
ーゼで触媒作用を受けるラセミアルコール類の選択的な
エステル化におけるアシル化剤としての無水カルボン酸
の使用を報告している。この方法の改良はヨーロッパ特
許出願０６０５０３３に記載されている。
において、酵素を適用してラセミ体の１つの鏡像異性体
を選択的に化学的に改質し、その後に改質された形態を
未改質の鏡像異性体から分離する。一例として、 Bianc
hi 他 (J. Org. Chem., 1988, 53, 5531-5534）がリパ
ーゼで触媒作用を受けるラセミアルコール類の選択的な
エステル化におけるアシル化剤としての無水カルボン酸
の使用を報告している。この方法の改良はヨーロッパ特
許出願０６０５０３３に記載されている。
【０００５】鏡像異性体類の製造のための他の方法はキ
ラルビルディングブロックの使用である。最初に挙げら
れた３つの方法と比べて、この方法は所望する鏡像異性
体だけがまたは主としてそれが生成されるような方法で
反応を実施することができるという大きな利点を有す
る。これにより、実質的な量（５０％まで）の望ましく
ない鏡像異性体、すなわち一般的には化学的廃棄物と考
えるべきであるかまたはラセミ化が可能な場合には１つ
もしくはそれ以上の手間のかかる段階により再循環しな
ければならない化合物、の生成が防止される。
ラルビルディングブロックの使用である。最初に挙げら
れた３つの方法と比べて、この方法は所望する鏡像異性
体だけがまたは主としてそれが生成されるような方法で
反応を実施することができるという大きな利点を有す
る。これにより、実質的な量（５０％まで）の望ましく
ない鏡像異性体、すなわち一般的には化学的廃棄物と考
えるべきであるかまたはラセミ化が可能な場合には１つ
もしくはそれ以上の手間のかかる段階により再循環しな
ければならない化合物、の生成が防止される。
【０００６】本発明の目的は例えばフレシノキサン(fle
sinoxan)の如き薬理学的に活性な物質の合成における中
間体として適する複素環式アルコール鏡像異性体の立体
選択的製造のための経済的な操作方法を提供することで
ある。
sinoxan)の如き薬理学的に活性な物質の合成における中
間体として適する複素環式アルコール鏡像異性体の立体
選択的製造のための経済的な操作方法を提供することで
ある。
【０００７】この目的はキラル中心の導入のためにキラ
ルビルディングブロックを使用する方法により達成する
ことができ、その方法は、本発明によれば、一般式
ルビルディングブロックを使用する方法により達成する
ことができ、その方法は、本発明によれば、一般式
【０００８】
【化２８】
【０００９】［式中、ＸはＯ、Ｓ、ＮＨまたはＮ−(Ｃ1
−Ｃ4)アルキルであり、Ｙ1およびＹ2は各々独立して水
素またはハロゲン、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、(Ｃ1−Ｃ4)ア
ルコキシ、(Ｃ1−Ｃ4)ハロアルキル、ホルミル、ニトロ
およびシアノから選択される置換基であり、Ｃ*−原子
はＲまたはＳ立体配置のどちらかを有する］の実質的に
純粋な鏡像異性体を一般式
−Ｃ4)アルキルであり、Ｙ1およびＹ2は各々独立して水
素またはハロゲン、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、(Ｃ1−Ｃ4)ア
ルコキシ、(Ｃ1−Ｃ4)ハロアルキル、ホルミル、ニトロ
およびシアノから選択される置換基であり、Ｃ*−原子
はＲまたはＳ立体配置のどちらかを有する］の実質的に
純粋な鏡像異性体を一般式
【００１０】
【化２９】
【００１１】［式中、Ｘ、Ｙ1およびＹ2は上記で定義さ
れたものと同じ意味を有し、Ｒ1は水素または適当な保
護基であり、Ｒ2は水素であるか、或いはＲ1およびＲ2
は一緒になって場合によりモノ−またはジ−(Ｃ1−Ｃ3)
アルキル置換されていてもよいメチレン架橋を形成す
る］の化合物から次の一連の反応段階： （ｉ）一般式
れたものと同じ意味を有し、Ｒ1は水素または適当な保
護基であり、Ｒ2は水素であるか、或いはＲ1およびＲ2
は一緒になって場合によりモノ−またはジ−(Ｃ1−Ｃ3)
アルキル置換されていてもよいメチレン架橋を形成す
る］の化合物から次の一連の反応段階： （ｉ）一般式
【００１２】
【化３０】
【００１３】［式中、Ｚはヒドロキシ基または適当な脱
離基であり、Ｒ3はヒドロキシ−保護基であり、Ｒ4はハ
ロゲン原子であるか、或いはＲ3およびＲ4は一緒になっ
て原子価結合または式−Ｃ(Ｒ11)2−Ｏ−のビラジカル
を構成し、ここでＲ11は直鎖状もしくは分枝鎖状の(Ｃ1
−Ｃ4)アルキル基であり、Ｃ*−原子はＲまたはＳ立体
配置のどちらかを有する］の化合物との反応、この反応
後に一般式
離基であり、Ｒ3はヒドロキシ−保護基であり、Ｒ4はハ
ロゲン原子であるか、或いはＲ3およびＲ4は一緒になっ
て原子価結合または式−Ｃ(Ｒ11)2−Ｏ−のビラジカル
を構成し、ここでＲ11は直鎖状もしくは分枝鎖状の(Ｃ1
−Ｃ4)アルキル基であり、Ｃ*−原子はＲまたはＳ立体
配置のどちらかを有する］の化合物との反応、この反応
後に一般式
【００１４】
【化３１】
【００１５】［式中、Ｘ、Ｙ1、Ｙ2、Ｒ3およびＲ4は上
記の意味を有し、そしてＲ1は水素または保護基であ
る］の化合物が生成する、（ii）生成する化合物の脱保
護基(deprotection)／閉環反応の実施、（iii）場合に
より、閉環生成物のヒドロキシ基の脱保護基により製造
することにより特徴づけられている。
記の意味を有し、そしてＲ1は水素または保護基であ
る］の化合物が生成する、（ii）生成する化合物の脱保
護基(deprotection)／閉環反応の実施、（iii）場合に
より、閉環生成物のヒドロキシ基の脱保護基により製造
することにより特徴づけられている。
【００１６】適当な保護基によるヒドロキシ基の保護
は、例えば、Greene および Wuts による Handbook "Pr
otective Groups in Organic Synthesis" (J.Wiley & S
ons,Inc., N.Y., 2nd ed. 1991) に記載されているよう
に当該技術分野で既知である。適当な保護基の例は、場
合により置換されていてもよいベンジル、アセチル、ブ
タノイル、場合により置換されていてもよいベンゾイル
（例えば２,６−ジクロロベンゾイル）、メトキシイソ
プロピル（ＭＩＰ）、ｔｅｒｔ.ブチルジメチルシリル
およびテトラヒドロピラニルである。保護基Ｒ1に好適
なものは場合により置換されていてもよいベンジルおよ
びベンゾイルである。保護基Ｒ3に好適なものはＭＩＰ
である。
は、例えば、Greene および Wuts による Handbook "Pr
otective Groups in Organic Synthesis" (J.Wiley & S
ons,Inc., N.Y., 2nd ed. 1991) に記載されているよう
に当該技術分野で既知である。適当な保護基の例は、場
合により置換されていてもよいベンジル、アセチル、ブ
タノイル、場合により置換されていてもよいベンゾイル
（例えば２,６−ジクロロベンゾイル）、メトキシイソ
プロピル（ＭＩＰ）、ｔｅｒｔ.ブチルジメチルシリル
およびテトラヒドロピラニルである。保護基Ｒ1に好適
なものは場合により置換されていてもよいベンジルおよ
びベンゾイルである。保護基Ｒ3に好適なものはＭＩＰ
である。
【００１７】化合物IIおよびIIIの間の反応段階（ｉ）
は均質溶媒系中で、例えばＮ−メチルピロリドン（ＮＭ
Ｐ）、ＤＭＳＯおよびＤＭＦの如き極性溶媒中でまたは
不均質無極性溶媒／水系中で、相転移触媒を用いてそし
て塩基の影響下で実施することができる。好適な無極性
溶媒はトルエンである。使用できる相転移触媒はテトラ
ブチルアンモニウム塩、好適には硫酸水素テトラブチル
アンモニウムである。使用できる塩基の例はＫ2ＣＯ3、
ＮａＯＨおよびＮａＨである。
は均質溶媒系中で、例えばＮ−メチルピロリドン（ＮＭ
Ｐ）、ＤＭＳＯおよびＤＭＦの如き極性溶媒中でまたは
不均質無極性溶媒／水系中で、相転移触媒を用いてそし
て塩基の影響下で実施することができる。好適な無極性
溶媒はトルエンである。使用できる相転移触媒はテトラ
ブチルアンモニウム塩、好適には硫酸水素テトラブチル
アンモニウムである。使用できる塩基の例はＫ2ＣＯ3、
ＮａＯＨおよびＮａＨである。
【００１８】Ｒ2が水素である時には、化合物IIIの基Ｚ
は適当な脱離基でなければならない。適当な脱離基の例
はハロおよびスルホネート脱離基、例えばハロゲン、メ
シルオキシ、トシルオキシおよびノシルオキシである。
好適な脱離基はノシルオキシ基である。Ｒ1およびＲ2が
一緒にあってメチレン架橋を形成する時には、Ｚはヒド
ロキシであってよい。
は適当な脱離基でなければならない。適当な脱離基の例
はハロおよびスルホネート脱離基、例えばハロゲン、メ
シルオキシ、トシルオキシおよびノシルオキシである。
好適な脱離基はノシルオキシ基である。Ｒ1およびＲ2が
一緒にあってメチレン架橋を形成する時には、Ｚはヒド
ロキシであってよい。
【００１９】化合物IVが生成する時には、閉環生成物を
生成するために脱保護基／閉環反応（ii）が必要であ
る。全ての保護基の除去が必要である。保護された基の
脱保護基は当該技術分野で既知の方法により達成するこ
とができる。保護基の性質により、保護基を同時にまた
は連続的に除去することができる。エステル保護基の場
合には、塩基性条件を適用することができて２つの基の
除去および二環式部分への連続的な閉環をもたらす。Ｍ
ＩＰ保護の場合またはＲ3およびＲ4が一緒になって上記
の意味を有する式−Ｃ(Ｒ11)2−のビラジカルを形成す
る時には、保護基は例えば酢酸中４５％ＨＢｒの如き酸
性条件により除去することができる。閉環反応は塩基性
条件の適用により行われる。
生成するために脱保護基／閉環反応（ii）が必要であ
る。全ての保護基の除去が必要である。保護された基の
脱保護基は当該技術分野で既知の方法により達成するこ
とができる。保護基の性質により、保護基を同時にまた
は連続的に除去することができる。エステル保護基の場
合には、塩基性条件を適用することができて２つの基の
除去および二環式部分への連続的な閉環をもたらす。Ｍ
ＩＰ保護の場合またはＲ3およびＲ4が一緒になって上記
の意味を有する式−Ｃ(Ｒ11)2−のビラジカルを形成す
る時には、保護基は例えば酢酸中４５％ＨＢｒの如き酸
性条件により除去することができる。閉環反応は塩基性
条件の適用により行われる。
【００２０】本発明の方法の適当な態様では、ＸがＯで
ある上記一般式Ｉの実質的に純粋な鏡像異性体を一般式
ある上記一般式Ｉの実質的に純粋な鏡像異性体を一般式
【００２１】
【化３２】
【００２２】［式中、Ｙ1およびＹ2は以上で示された意
味を有し、そしてＲ5は適当なヒドロキシ−保護基であ
る］のカテコール誘導体を一般式
味を有し、そしてＲ5は適当なヒドロキシ−保護基であ
る］のカテコール誘導体を一般式
【００２３】
【化３３】
【００２４】［式中、Ｒ3およびＲ4は上記の意味を有
し、そしてＺ′はハロまたは好適にはトシルオキシ、ノ
シルオキシおよびメシルオキシから選択されるスルホネ
ート脱離基である］の化合物と反応させることにより製
造し、その反応後に一般式
し、そしてＺ′はハロまたは好適にはトシルオキシ、ノ
シルオキシおよびメシルオキシから選択されるスルホネ
ート脱離基である］の化合物と反応させることにより製
造し、その反応後に一般式
【００２５】
【化３４】
【００２６】を有する得られる中間体を上記で定義され
ている通りにして一連の反応段階（ii）および（iii）
に付すことを特徴とする上記の方法により、ＸがＯであ
る上記一般式Ｉの実質的に純粋な鏡像異性体が製造され
る。
ている通りにして一連の反応段階（ii）および（iii）
に付すことを特徴とする上記の方法により、ＸがＯであ
る上記一般式Ｉの実質的に純粋な鏡像異性体が製造され
る。
【００２７】上記の反応を行うための一般式VIの適当な
キラルビルディングブロックは下記の式により表すこと
ができる：
キラルビルディングブロックは下記の式により表すこと
ができる：
【００２８】
【化３５】
【００２９】［式中、Ｃ*はＲまたはＳ立体配置のどち
らかを有し、Ｚ′は上記の意味を有し、そして好適には
ノシルオキシまたはトシルオキシであり、Ｒ12は(Ｃ1−
Ｃ4)アルキル、好適にはメチルまたはイソプロピルであ
り、そしてＲ13は適当なヒドロキシ−保護基、好適には
メトキシイソプロピル（ＭＩＰ）基である］。
らかを有し、Ｚ′は上記の意味を有し、そして好適には
ノシルオキシまたはトシルオキシであり、Ｒ12は(Ｃ1−
Ｃ4)アルキル、好適にはメチルまたはイソプロピルであ
り、そしてＲ13は適当なヒドロキシ−保護基、好適には
メトキシイソプロピル（ＭＩＰ）基である］。
【００３０】式Ｖの化合物と上記のキラルビルディング
ブロックとの反応用に好適な条件は、有機溶媒または溶
媒混合物、例えばトルエン、メチルイソブチルケトン
（ＭＩＢＫ）またはトルエン−ＤＭＦ混合物；周囲温度
と還流との間の、好適には還流の、反応温度；塩基、例
えばＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｋ2ＣＯ3またはＮａＨの存在
（少なくとも等モル量）、並びに、所望するなら、相−
転移剤の存在である。適当な相−転移剤は第四級アンモ
ニウム塩、例えば硫酸水素テトラブチルアンモニウムお
よび臭化テトラブチルアンモニウムである。
ブロックとの反応用に好適な条件は、有機溶媒または溶
媒混合物、例えばトルエン、メチルイソブチルケトン
（ＭＩＢＫ）またはトルエン−ＤＭＦ混合物；周囲温度
と還流との間の、好適には還流の、反応温度；塩基、例
えばＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｋ2ＣＯ3またはＮａＨの存在
（少なくとも等モル量）、並びに、所望するなら、相−
転移剤の存在である。適当な相−転移剤は第四級アンモ
ニウム塩、例えば硫酸水素テトラブチルアンモニウムお
よび臭化テトラブチルアンモニウムである。
【００３１】適当な保護基は以上で定義されている。Ｒ
1に関しては、保護基Ｒ5用に好適なものは場合により置
換されていてもよいベンジルおよびベンゾイルである。
最も好適なものは場合により置換されていてもよいベン
ジルである。この場合、エポキシドまたはソルケタール
(solketal)開裂と同時のＲ5の脱保護基は好適には鉱
酸、例えばＨＣｌまたはＨＢｒの存在下で、極性溶媒ま
たは溶媒混合物、例えば酢酸または酢酸／ＮＭＰ中で、
周囲温度と還流との間の温度において実施される。その
後の閉環反応は同一溶媒中で、好適には適当な塩基、例
えばＫＯＨ、ＮａＯＨなどの影響下で実施することがで
きる。
1に関しては、保護基Ｒ5用に好適なものは場合により置
換されていてもよいベンジルおよびベンゾイルである。
最も好適なものは場合により置換されていてもよいベン
ジルである。この場合、エポキシドまたはソルケタール
(solketal)開裂と同時のＲ5の脱保護基は好適には鉱
酸、例えばＨＣｌまたはＨＢｒの存在下で、極性溶媒ま
たは溶媒混合物、例えば酢酸または酢酸／ＮＭＰ中で、
周囲温度と還流との間の温度において実施される。その
後の閉環反応は同一溶媒中で、好適には適当な塩基、例
えばＫＯＨ、ＮａＯＨなどの影響下で実施することがで
きる。
【００３２】本発明の別の同じ程度に魅力的な態様で
は、ＸがＯである以上で定義された一般式Ｉの実質的に
純粋な鏡像異性体を一般式
は、ＸがＯである以上で定義された一般式Ｉの実質的に
純粋な鏡像異性体を一般式
【００３３】
【化３６】
【００３４】［式中、Ｙ1およびＹ2は上記の意味を有
し、そしてＲ5′は(Ｃ1−Ｃ8)アルキルカルボニルおよ
びアリールカルボニルよりなる群から選択されるヒドロ
キシ−保護基であり、ここでアリール基は場合により
(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシおよびハロゲンよりなる群から選
択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されてい
てもよい］のカテコール誘導体を一般式
し、そしてＲ5′は(Ｃ1−Ｃ8)アルキルカルボニルおよ
びアリールカルボニルよりなる群から選択されるヒドロ
キシ−保護基であり、ここでアリール基は場合により
(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシおよびハロゲンよりなる群から選
択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されてい
てもよい］のカテコール誘導体を一般式
【００３５】
【化３７】
【００３６】［式中、Ｒ3およびＲ4は上記の意味を有
し、そしてＺ′はハロまたは好適にはトシルオキシ、ノ
シルオキシおよびメシルオキシから選択されるスルホネ
ート脱離基である］の化合物と反応させることにより製
造し、その反応後に一般式
し、そしてＺ′はハロまたは好適にはトシルオキシ、ノ
シルオキシおよびメシルオキシから選択されるスルホネ
ート脱離基である］の化合物と反応させることにより製
造し、その反応後に一般式
【００３７】
【化３８】
【００３８】を有する得られた中間体を閉環生成物のヒ
ドロキシ基の脱保護基に付す。
ドロキシ基の脱保護基に付す。
【００３９】一般式VIの適当なキラルビルディングブロ
ックおよび好適な反応条件は上記の一般式Ｖの化合物の
反応用と同じである。この反応における好適なヒドロキ
シ−保護基Ｒ5′はアリールカルボニル基である。ヒド
ロキシ−保護基Ｒ5′の除去は当該技術分野で既知の方
法で行われる。
ックおよび好適な反応条件は上記の一般式Ｖの化合物の
反応用と同じである。この反応における好適なヒドロキ
シ−保護基Ｒ5′はアリールカルボニル基である。ヒド
ロキシ−保護基Ｒ5′の除去は当該技術分野で既知の方
法で行われる。
【００４０】本発明の別の適当な態様では、ＸがＮＨま
たはＮ−(Ｃ1−Ｃ4)アルキルである以上で定義された一
般式Ｉの実質的に純粋な鏡像異性体を一般式
たはＮ−(Ｃ1−Ｃ4)アルキルである以上で定義された一
般式Ｉの実質的に純粋な鏡像異性体を一般式
【００４１】
【化３９】
【００４２】［式中、Ｙ1およびＹ2は以上で示された意
味を有し、そしてＲ5′は適当なアミノ−保護基であ
り、Ｒ6は水素または(Ｃ1−Ｃ4)アルキルである］の化
合物を一般式
味を有し、そしてＲ5′は適当なアミノ−保護基であ
り、Ｒ6は水素または(Ｃ1−Ｃ4)アルキルである］の化
合物を一般式
【００４３】
【化４０】
【００４４】［式中、Ｒ3およびＲ4は上記の意味を有
し、そしてＺ′はハロまたは好適にはトシルオキシ、ノ
シルオキシおよびメシルオキシから選択されるスルホネ
ート脱離基である］の化合物と反応させることにより製
造し、その反応後に一般式
し、そしてＺ′はハロまたは好適にはトシルオキシ、ノ
シルオキシおよびメシルオキシから選択されるスルホネ
ート脱離基である］の化合物と反応させることにより製
造し、その反応後に一般式
【００４５】
【化４１】
【００４６】を有する生成する中間体を閉環生成物のヒ
ドロキシ基の脱保護基に付すことを特徴とする上記の方
法により、ＸがＮＨまたはＮ−(Ｃ1−Ｃ4)アルキルであ
る上記の一般式Ｉの実質的に純粋な鏡像異性体を製造す
る。
ドロキシ基の脱保護基に付すことを特徴とする上記の方
法により、ＸがＮＨまたはＮ−(Ｃ1−Ｃ4)アルキルであ
る上記の一般式Ｉの実質的に純粋な鏡像異性体を製造す
る。
【００４７】適当なアミノ−保護基の例は、アシル基、
例えばアリールカルボニル、アルキルカルボニル（例え
ばアセチル）およびアルキルスルホニル基である。アル
キルカルボニル基が好ましい。反応段階はＸがＯである
式Ｉの化合物に関して以上で記載されている通りにして
行うことができる。
例えばアリールカルボニル、アルキルカルボニル（例え
ばアセチル）およびアルキルスルホニル基である。アル
キルカルボニル基が好ましい。反応段階はＸがＯである
式Ｉの化合物に関して以上で記載されている通りにして
行うことができる。
【００４８】本発明の方法の別の同じ程度に魅力的な態
様では、ＸがＯである上記の一般式Ｉの実質的に純粋な
鏡像異性体は一般式
様では、ＸがＯである上記の一般式Ｉの実質的に純粋な
鏡像異性体は一般式
【００４９】
【化４２】
【００５０】［式中、Ｙ1およびＹ2は上記の意味を有
し、そしてＲ7およびＲ8は各々独立して水素またはメチ
ルである］のベンゾジオキソール化合物をキラルビルデ
ィングブロックとしての式
し、そしてＲ7およびＲ8は各々独立して水素またはメチ
ルである］のベンゾジオキソール化合物をキラルビルデ
ィングブロックとしての式
【００５１】
【化４３】
【００５２】［式中、Ｒ11は直鎖状もしくは分枝鎖状の
(Ｃ1−Ｃ4)アルキル基である］の化合物と反応させるこ
とにより製造することができる。
(Ｃ1−Ｃ4)アルキル基である］の化合物と反応させるこ
とにより製造することができる。
【００５３】この反応は好適には極性有機溶媒、例えば
ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＮＭＰまたはトルエン中で、塩基、
例えばＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＮａＨまたはＫ2ＣＯ3の存在
下で、０℃と還流との間の反応温度において実施され
る。式XIIｂの化合物の使用の場合には、その後のソル
ケタール環開裂および式Ｉ（Ｘ＝Ｏ）の化合物への閉環
反応は上記の通りにして、すなわち例えば酢酸中での鉱
酸を用いる処理およびその後の水性塩基、例えばＮａＯ
Ｈ水溶液を用いる処理により行われる。
ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＮＭＰまたはトルエン中で、塩基、
例えばＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＮａＨまたはＫ2ＣＯ3の存在
下で、０℃と還流との間の反応温度において実施され
る。式XIIｂの化合物の使用の場合には、その後のソル
ケタール環開裂および式Ｉ（Ｘ＝Ｏ）の化合物への閉環
反応は上記の通りにして、すなわち例えば酢酸中での鉱
酸を用いる処理およびその後の水性塩基、例えばＮａＯ
Ｈ水溶液を用いる処理により行われる。
【００５４】本発明はまた、上記の方法において新規な
中間体として使用される化合物、例えば一般式
中間体として使用される化合物、例えば一般式
【００５５】
【化４４】
【００５６】を有する化合物にも関する。これらの新規
な化合物は上記の通りにして、すなわち一般式
な化合物は上記の通りにして、すなわち一般式
【００５７】
【化４５】
【００５８】［式中、記号は以上で示された意味を有す
る］の化合物を一般式
る］の化合物を一般式
【００５９】
【化４６】
【００６０】［式中、記号は以上で示された意味を有す
る］の化合物と反応させることを特徴とする、上記で定
義された化合物の製造方法により、製造することができ
る。
る］の化合物と反応させることを特徴とする、上記で定
義された化合物の製造方法により、製造することができ
る。
【００６１】さらに本発明は上記の方法において新規な
中間体として使用される化合物、例えば一般式
中間体として使用される化合物、例えば一般式
【００６２】
【化４７】
【００６３】［式中、記号は以上で示された意味を有す
る］を有する化合物にも関する。これらの新規な化合物
は上記の通りにして、すなわち一般式
る］を有する化合物にも関する。これらの新規な化合物
は上記の通りにして、すなわち一般式
【００６４】
【化４８】
【００６５】［式中、記号は以上で示された意味を有す
る］の化合物を一般式
る］の化合物を一般式
【００６６】
【化４９】
【００６７】［式中、記号は上記の意味を有する］の化
合物と反応させることを特徴とする、上記で定義された
化合物の製造方法により、製造することができる。
合物と反応させることを特徴とする、上記で定義された
化合物の製造方法により、製造することができる。
【００６８】上記の反応Ｖ＋VI --→ VIIに関しては、
式Ｖの適当なモノヒドロキシ−保護されたカテコール誘
導体が出発化合物として必要である。適当な保護基はア
ルキルカルボニル基（例えばアセチル）、（場合により
置換されていてもよい）ベンジル基およびトリアルキル
シリル基である。
式Ｖの適当なモノヒドロキシ−保護されたカテコール誘
導体が出発化合物として必要である。適当な保護基はア
ルキルカルボニル基（例えばアセチル）、（場合により
置換されていてもよい）ベンジル基およびトリアルキル
シリル基である。
【００６９】ヒドロキノンおよびカテコールのモノアセ
テート類の製造はこれまでの文献により研究されてお
り、種々の結果をもたらしている。Oltcott (J. Am. Ch
em. Soc. 59, 1937, 392-393）は、これらの２種のジヒ
ドロキシベンゼン類のモノアセチル化をアルカリ性水溶
液中でのアセチル化剤、例えば無水酢酸、との注意深い
反応により実施できることを見いだした。所望するモノ
−アセテートは２０−３０％だけの収率で得られたのに
対して、得られた主要生成物はジアセテートであった。
Johnston (Chem. Ind. 1982, 1000) は極性有機溶媒中
で、すなわち酢酸エチル溶液中でトリエチルアミンを塩
基としてそして４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡ
Ｐ）を触媒として使用することによるヒドロキノンおよ
び無水酢酸からのヒドロキノンのモノ−アセテートの製
造の改良に成功した。そのような反応条件下で、Johnst
on はヒドロキノンモノ−アセテートを５８−６５％の
収率で得ることに成功した。
テート類の製造はこれまでの文献により研究されてお
り、種々の結果をもたらしている。Oltcott (J. Am. Ch
em. Soc. 59, 1937, 392-393）は、これらの２種のジヒ
ドロキシベンゼン類のモノアセチル化をアルカリ性水溶
液中でのアセチル化剤、例えば無水酢酸、との注意深い
反応により実施できることを見いだした。所望するモノ
−アセテートは２０−３０％だけの収率で得られたのに
対して、得られた主要生成物はジアセテートであった。
Johnston (Chem. Ind. 1982, 1000) は極性有機溶媒中
で、すなわち酢酸エチル溶液中でトリエチルアミンを塩
基としてそして４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡ
Ｐ）を触媒として使用することによるヒドロキノンおよ
び無水酢酸からのヒドロキノンのモノ−アセテートの製
造の改良に成功した。そのような反応条件下で、Johnst
on はヒドロキノンモノ−アセテートを５８−６５％の
収率で得ることに成功した。
【００７０】上記の結果はモノ−保護されたジヒドロキ
シベンゼン類の製造にとっては経済的な観点から魅力的
でないことは明らかである。
シベンゼン類の製造にとっては経済的な観点から魅力的
でないことは明らかである。
【００７１】本発明の他の面として、触媒量の有機塩
基、好適には第三級アミンまたは有機塩基の混合物の存
在下に一般式
基、好適には第三級アミンまたは有機塩基の混合物の存
在下に一般式
【００７２】
【化５０】
【００７３】［式中、Ｙ1およびＹ2は上記の意味を有
し、そしてｐおよびｑは０または１である］の置換され
たカテコールを一般式(Ｒ9′)2Ｏ または Ｒ9′
Ｈａｌ または (Ｒ14)3ＳｉＨａｌ［式中、Ｒ9′
は場合により置換されていてもよいベンゾイル基または
(Ｃ1−Ｃ6)アルキルカルボニル基であり、Ｒ14は(Ｃ1−
Ｃ4)アルキルであり、そしてＨａｌはハロゲンである］
の化合物と反応させることにより一般式
し、そしてｐおよびｑは０または１である］の置換され
たカテコールを一般式(Ｒ9′)2Ｏ または Ｒ9′
Ｈａｌ または (Ｒ14)3ＳｉＨａｌ［式中、Ｒ9′
は場合により置換されていてもよいベンゾイル基または
(Ｃ1−Ｃ6)アルキルカルボニル基であり、Ｒ14は(Ｃ1−
Ｃ4)アルキルであり、そしてＨａｌはハロゲンである］
の化合物と反応させることにより一般式
【００７４】
【化５１】
【００７５】［式中、Ｙ1およびＹ2は上記の意味を有
し、そしてＲ9は場合により置換されていてもよいベン
ゾイル基、(Ｃ1−Ｃ4)アルキルカルボニル基またはトリ
(Ｃ1−Ｃ4)アルキルシリル基である］を有するモノ−保
護されたカテコール誘導体を高収率で容易に製造できる
ことが見いだされ、この方法は反応を無極性有機溶媒中
でまたは溶媒なしで実施し、その後に一般式
し、そしてＲ9は場合により置換されていてもよいベン
ゾイル基、(Ｃ1−Ｃ4)アルキルカルボニル基またはトリ
(Ｃ1−Ｃ4)アルキルシリル基である］を有するモノ−保
護されたカテコール誘導体を高収率で容易に製造できる
ことが見いだされ、この方法は反応を無極性有機溶媒中
でまたは溶媒なしで実施し、その後に一般式
【００７６】
【化５２】
【００７７】を有する得られる化合物を必要に応じて引
き続き芳香族置換反応に付し置換基Ｙ1およびＹ2を芳香
族核に導入しそしてニトロ化に付すことにより特徴づけ
られている。
き続き芳香族置換反応に付し置換基Ｙ1およびＹ2を芳香
族核に導入しそしてニトロ化に付すことにより特徴づけ
られている。
【００７８】アシル保護基が望まれる時には、モノ−ア
シル化反応は好適には溶媒なしで、すなわちもし反応混
合物が適用される反応条件下で液体であるなら溶融物中
で実施される。反応温度は反応成分の特性によるが周囲
温度と約１５０℃との間で変えることができ、一般的に
はわずかに高められた反応温度が使用される。反応はま
た無極性有機溶媒、例えば炭化水素、例えばトルエンお
よびキシレン、またはジアルキルエーテル、例えばメチ
ルｔｅｒｔ.−ブチルエーテル（ＭＩＢＥ）の中で行う
こともできる。カテコールの上記のモノ保護用に適する
有機塩基はアミン類、例えばトリエチルアミン（ＴＥ
Ａ）、ジエチルアミン、トリイソブチルアミン（ＴＩＢ
Ａ）、ピリジン、２,６−ルチジン、ジメチルアニリン
（ＤＭＡ）、ＤＭＡＰ、およびＤＭＡＰとＴＥＡまたは
ＴＩＢＡとの混合物である。上記のモノ−アシル化用に
は、アミンは出発カテコールを基にして少なくとも触媒
量で存在すべきであり、出発アシル化剤は好適にはわず
かにモル過剰量で存在する。カテコールのモノ−アシル
化は出発カテコールを基にして８５％以上の収率で容易
に実施できる。
シル化反応は好適には溶媒なしで、すなわちもし反応混
合物が適用される反応条件下で液体であるなら溶融物中
で実施される。反応温度は反応成分の特性によるが周囲
温度と約１５０℃との間で変えることができ、一般的に
はわずかに高められた反応温度が使用される。反応はま
た無極性有機溶媒、例えば炭化水素、例えばトルエンお
よびキシレン、またはジアルキルエーテル、例えばメチ
ルｔｅｒｔ.−ブチルエーテル（ＭＩＢＥ）の中で行う
こともできる。カテコールの上記のモノ保護用に適する
有機塩基はアミン類、例えばトリエチルアミン（ＴＥ
Ａ）、ジエチルアミン、トリイソブチルアミン（ＴＩＢ
Ａ）、ピリジン、２,６−ルチジン、ジメチルアニリン
（ＤＭＡ）、ＤＭＡＰ、およびＤＭＡＰとＴＥＡまたは
ＴＩＢＡとの混合物である。上記のモノ−アシル化用に
は、アミンは出発カテコールを基にして少なくとも触媒
量で存在すべきであり、出発アシル化剤は好適にはわず
かにモル過剰量で存在する。カテコールのモノ−アシル
化は出発カテコールを基にして８５％以上の収率で容易
に実施できる。
【００７９】カテコールモノ(トリアルキルシリル)エー
テルの生成用には、種々のトリアルキルシリルハロゲン
化物、例えばｔｅｒｔ.−ブチルジメチルシリルハロゲ
ン化物を使用することができる。この反応は無極性有機
溶媒、例えばジアルキルエーテル、例えばメチルｔｅｒ
ｔ.−ブチルエーテル中で、当量の以上で定義された有
機塩基の存在下で容易に行うことができる。高められた
温度において、例えば還流下で、カテコールの所望する
モノシリルエーテルが９０％以上の収率で得られる。
テルの生成用には、種々のトリアルキルシリルハロゲン
化物、例えばｔｅｒｔ.−ブチルジメチルシリルハロゲ
ン化物を使用することができる。この反応は無極性有機
溶媒、例えばジアルキルエーテル、例えばメチルｔｅｒ
ｔ.−ブチルエーテル中で、当量の以上で定義された有
機塩基の存在下で容易に行うことができる。高められた
温度において、例えば還流下で、カテコールの所望する
モノシリルエーテルが９０％以上の収率で得られる。
【００８０】モノ保護はモノベンジル化によっても実施
できる。モノベンジル保護されたカテコールの生成のた
めには、（場合により置換されていてもよい）ベンジル
ハロゲン化物、好適には（場合により置換されていても
よい）塩化ベンジルを試薬として塩基の存在下で使用す
る。適当な溶媒はアルコール類である。好適な溶媒はメ
トキシエタノールである。或いは二相炭化水素／水系、
好適にはトルエン／水、を相転移触媒、例えばテトラ−
アルキルアンモニウム塩、と共に使用することもでき
る。第二の変法は溶媒なしでの相転移触媒の存在下での
モノ−アルキル化である。有用な塩基は水酸化物および
炭酸塩、例えばＮａＯＨ、ＫＨＣＯ3およびＫ2ＣＯ3で
ある。反応速度を改良するためには触媒量のヨウ化物の
添加が有用でありうる。この方法でカテコールのモノ−
アルキル化を８０％以上の収率で実施することができ
る。
できる。モノベンジル保護されたカテコールの生成のた
めには、（場合により置換されていてもよい）ベンジル
ハロゲン化物、好適には（場合により置換されていても
よい）塩化ベンジルを試薬として塩基の存在下で使用す
る。適当な溶媒はアルコール類である。好適な溶媒はメ
トキシエタノールである。或いは二相炭化水素／水系、
好適にはトルエン／水、を相転移触媒、例えばテトラ−
アルキルアンモニウム塩、と共に使用することもでき
る。第二の変法は溶媒なしでの相転移触媒の存在下での
モノ−アルキル化である。有用な塩基は水酸化物および
炭酸塩、例えばＮａＯＨ、ＫＨＣＯ3およびＫ2ＣＯ3で
ある。反応速度を改良するためには触媒量のヨウ化物の
添加が有用でありうる。この方法でカテコールのモノ−
アルキル化を８０％以上の収率で実施することができ
る。
【００８１】置換基Ｙ1およびＹ2がカテコールのモノ保
護中にまだ存在していないならこれらの置換基のその後
の導入並びにその後のニトロ化を当該技術分野で既知の
方法により実施する。Ｙ1およびＹ2の導入のための芳香
族親電子置換は当該技術分野で既知であり、例えば塩素
化を適当な塩素化剤、例えば塩化スルフリルなどを用い
て容易に実施することができる。最後のニトロ化も同様
に既知の方法に従い、例えば濃硝酸を使用することによ
り行うことができる。両者の芳香族置換のためには、酢
酸が適当な溶媒である。カテコールのモノ保護のために
溶融物反応（溶媒なし）におけるモノ−アシル化が選択
されるなら、必要な場合のＹ1およびＹ2並びにＮＯ2の
その後の導入は中間体を単離しない一容器反応として容
易に実施することができる。
護中にまだ存在していないならこれらの置換基のその後
の導入並びにその後のニトロ化を当該技術分野で既知の
方法により実施する。Ｙ1およびＹ2の導入のための芳香
族親電子置換は当該技術分野で既知であり、例えば塩素
化を適当な塩素化剤、例えば塩化スルフリルなどを用い
て容易に実施することができる。最後のニトロ化も同様
に既知の方法に従い、例えば濃硝酸を使用することによ
り行うことができる。両者の芳香族置換のためには、酢
酸が適当な溶媒である。カテコールのモノ保護のために
溶融物反応（溶媒なし）におけるモノ−アシル化が選択
されるなら、必要な場合のＹ1およびＹ2並びにＮＯ2の
その後の導入は中間体を単離しない一容器反応として容
易に実施することができる。
【００８２】本発明はさらに上記で定義された方法にお
いて使用される中間体、すなわち一般式
いて使用される中間体、すなわち一般式
【００８３】
【化５３】
【００８４】の中間体にも関する。この式XIの中間体は
上記の式XVのカテコール化合物から下記の反応段階： （ｉ）遊離ヒドロキシ基の１つの選択的保護 （ii）場合により、置換基Ｙ1およびＹ2の１つまたは両
方の導入 （iii）未置換のヒドロキシ基に対するオルト位置の選
択的ニトロ化 （iv）保護されたヒドロキシ基の脱保護基 （ｖ）一般式
上記の式XVのカテコール化合物から下記の反応段階： （ｉ）遊離ヒドロキシ基の１つの選択的保護 （ii）場合により、置換基Ｙ1およびＹ2の１つまたは両
方の導入 （iii）未置換のヒドロキシ基に対するオルト位置の選
択的ニトロ化 （iv）保護されたヒドロキシ基の脱保護基 （ｖ）一般式
【００８５】
【化５４】
【００８６】［式中、Ｒ7およびＲ8は上記の意味を有
し、Ｒ9およびＲ10は各々独立して塩素、臭素または(Ｃ
1−Ｃ4)アルコキシであるか或いは一緒になって酸素原
子を形成する］の化合物との反応によるベンゾジオキソ
ール部分の生成により製造することができる。
し、Ｒ9およびＲ10は各々独立して塩素、臭素または(Ｃ
1−Ｃ4)アルコキシであるか或いは一緒になって酸素原
子を形成する］の化合物との反応によるベンゾジオキソ
ール部分の生成により製造することができる。
【００８７】上記の反応段階（ｉ）、（ii）、（iii）
および（iv）は以上に記載されている。反応段階（ｖ）
は好適には反応段階（iv）後に得られる一般式
および（iv）は以上に記載されている。反応段階（ｖ）
は好適には反応段階（iv）後に得られる一般式
【００８８】
【化５５】
【００８９】［式中、Ｙ1およびＹ2は上記の意味を有す
る］を有する置換されたカテコールを上記の式XVIIのベ
ンゾジオキソール−生成用化合物と、好適にはメチレン
−供与剤、例えばＣＨ2Ｃｌ2またはＣＨ2Ｂｒ2により、
無機塩基、例えばＮａＯＨ、ＫＯＨまたはＫ2ＣＯ3の存
在下で、有機溶媒中で反応させることにより実施され
る。この反応用に適する有機溶媒はＤＭＳＯ、ＤＭＦ、
ＮＭＰおよびトルエンであり、場合により相−転移剤の
存在下であってよい。溶媒としてのＤＭＦ中またはトル
エン中で相−転移剤の存在下で最良の結果が得られる。
反応は高められた温度において、例えば還流下で、円滑
に進行する。
る］を有する置換されたカテコールを上記の式XVIIのベ
ンゾジオキソール−生成用化合物と、好適にはメチレン
−供与剤、例えばＣＨ2Ｃｌ2またはＣＨ2Ｂｒ2により、
無機塩基、例えばＮａＯＨ、ＫＯＨまたはＫ2ＣＯ3の存
在下で、有機溶媒中で反応させることにより実施され
る。この反応用に適する有機溶媒はＤＭＳＯ、ＤＭＦ、
ＮＭＰおよびトルエンであり、場合により相−転移剤の
存在下であってよい。溶媒としてのＤＭＦ中またはトル
エン中で相−転移剤の存在下で最良の結果が得られる。
反応は高められた温度において、例えば還流下で、円滑
に進行する。
【００９０】次に本発明を下記の特定実施例を参照しな
がらさらに詳細に記載する。
がらさらに詳細に記載する。
【００９１】
実施例Ｉ カテコールのモノ−アシル化 反応式：
【００９２】
【化５６】
【００９３】４５ミリモルのカテコールおよび５３ミリ
モルのアシル無水物の混合物を水／氷浴中で２−８℃に
冷却する。次に１.５ミリモルの有機塩基を触媒として
加える。反応混合物を周囲温度において３時間撹拌す
る。２００ｍｌの酢酸エチルおよび１５０ｍｌの水の連
続的添加後に層が分離する。有機層を５０ｍｌの５％Ｎ
ａＨＣＯ3水溶液で２回そして次に５０ｍｌの水で２回
洗浄する。一緒にした水相を５０ｍｌの酢酸エチルで２
回抽出する。有機層を一緒にしそして減圧下で蒸発乾固
して所望するモノ−アシル化されたカテコールを生成す
る。下記の結果が得られる：無水酢酸を用いる（他の溶
媒を用いない）： 触媒 収率*（％） トリエチルアミン（ＴＥＡ） ９０ ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ） ９２ トリイソブチルアミン（ＴＩＢＡ） ９３ ピリジン ６７ ２,６−ルチジン ９１ ジメチルアニリン（ＤＭＡ） ９０ ４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ） ８４ ＤＭＡＰ／ＴＥＡ（１／１） ８８ ＤＭＡＰ／ＴＩＢＡ（１／２） ８８ イミダゾール ７５ * ＧＣ分析により測定された収率 上記のＴＥＡで触媒作用を受ける反応用の溶媒としてト
ルエンが使用される場合には、モノ−アセチルカテコー
ルが８６％の収率で得られる。
モルのアシル無水物の混合物を水／氷浴中で２−８℃に
冷却する。次に１.５ミリモルの有機塩基を触媒として
加える。反応混合物を周囲温度において３時間撹拌す
る。２００ｍｌの酢酸エチルおよび１５０ｍｌの水の連
続的添加後に層が分離する。有機層を５０ｍｌの５％Ｎ
ａＨＣＯ3水溶液で２回そして次に５０ｍｌの水で２回
洗浄する。一緒にした水相を５０ｍｌの酢酸エチルで２
回抽出する。有機層を一緒にしそして減圧下で蒸発乾固
して所望するモノ−アシル化されたカテコールを生成す
る。下記の結果が得られる：無水酢酸を用いる（他の溶
媒を用いない）： 触媒 収率*（％） トリエチルアミン（ＴＥＡ） ９０ ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ） ９２ トリイソブチルアミン（ＴＩＢＡ） ９３ ピリジン ６７ ２,６−ルチジン ９１ ジメチルアニリン（ＤＭＡ） ９０ ４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ） ８４ ＤＭＡＰ／ＴＥＡ（１／１） ８８ ＤＭＡＰ／ＴＩＢＡ（１／２） ８８ イミダゾール ７５ * ＧＣ分析により測定された収率 上記のＴＥＡで触媒作用を受ける反応用の溶媒としてト
ルエンが使用される場合には、モノ−アセチルカテコー
ルが８６％の収率で得られる。
【００９４】同じ上記のＴＥＡで触媒作用を受けるアシ
ル化反応を、種々のアシル無水物を使用して、モノベン
ゾイル化に関する溶媒としてのトルエンを除いて溶媒を
用いずに実施する。下記の結果が得られる： アシル無水物 収率*（％） 無水酢酸 ９０ 無水プロピオン酸 ９０ 無水酪酸 ９０ 無水吉草酸 ９３ 無水イソ酪酸 ８７ 無水安息香酸 ８６ * ＧＣ分析により測定された収率 実施例II カテコールのアルキル化 反応式：
ル化反応を、種々のアシル無水物を使用して、モノベン
ゾイル化に関する溶媒としてのトルエンを除いて溶媒を
用いずに実施する。下記の結果が得られる： アシル無水物 収率*（％） 無水酢酸 ９０ 無水プロピオン酸 ９０ 無水酪酸 ９０ 無水吉草酸 ９３ 無水イソ酪酸 ８７ 無水安息香酸 ８６ * ＧＣ分析により測定された収率 実施例II カテコールのアルキル化 反応式：
【００９５】
【化５７】
【００９６】Ａ．有機溶媒中でのカテコールのモノ−ア
ルキル化 ４５ミリモルのカテコール、５８.５ミリモルのＮａＨ
ＣＯ3および５０ｍｌの溶媒の混合物に、４９.５ミリモ
ルのアルキル化剤を加える。混合物を撹拌しながら８５
℃に加熱する。２０時間の反応時間後に、反応混合物を
放冷し、そして引き続き２００ｍｌのトルエンおよび１
５０ｍｌの水を加える。層が分離する。有機層を５０ｍ
ｌの５％ＮａＨＣＯ3水溶液で２回そして次に５０ｍｌ
の水で２回洗浄する。一緒にした水相を５０ｍｌのトル
エンで２回抽出する。集めた有機層を減圧下で約４０℃
において蒸発乾固して、所望するカテコールモノ−エー
テルを生成する。
ルキル化 ４５ミリモルのカテコール、５８.５ミリモルのＮａＨ
ＣＯ3および５０ｍｌの溶媒の混合物に、４９.５ミリモ
ルのアルキル化剤を加える。混合物を撹拌しながら８５
℃に加熱する。２０時間の反応時間後に、反応混合物を
放冷し、そして引き続き２００ｍｌのトルエンおよび１
５０ｍｌの水を加える。層が分離する。有機層を５０ｍ
ｌの５％ＮａＨＣＯ3水溶液で２回そして次に５０ｍｌ
の水で２回洗浄する。一緒にした水相を５０ｍｌのトル
エンで２回抽出する。集めた有機層を減圧下で約４０℃
において蒸発乾固して、所望するカテコールモノ−エー
テルを生成する。
【００９７】塩化ベンジルを用いるカテコールのモノベ
ンジル化を種々の溶媒中で行って、下記の結果を得る： 溶媒 収率*（％） エタノール ７８ イソプロパノール ７２ メトキシエタノール ８１ エチレングリコール／イソプロパノール（１／４） ７２ * ＧＣ分析により測定された収率 カテコールの上記のモノ−アルキル化を溶媒としてのメ
トキシエタノール中で、種々の置換された塩化ベンジル
類から出発して実施する： （置換された）塩化ベンジル 収率*（％） 未置換 ７７ ４−クロロ− ７５ ４−メチル− ７４ ３−クロロ− ７２ ３−メトキシ− ７６ ２,４−ジクロロ− ７５ ２−クロロ− ７５ ２−フルオロ− ７３ * ＧＣ分析により測定された収率 Ｂ．相転移触媒の存在下、トルエン中 ４５ミリモルのカテコール、４.１ミリモルの硫酸水素
テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＨＳ）および２５ミ
リモルのＫ2ＣＯ3の１５０ｍｌのトルエン中混合物を水
の共沸蒸留下で２時間にわたり還流させる（ディーン−
スターク装置）。次に４９.５ミリモルのアルキル化剤
を加え、そして混合物を撹拌しながら約２０時間にわた
り還流させる。混合物を放冷した後に、連続的に１００
ｍｌのトルエンおよび１５０ｍｌの水を加える。層を分
離し、そして有機層を５０ｍｌの５％ＮａＨＣＯ3水溶
液で２回そして次に水で２回洗浄する。一緒にした水層
を５０ｍｌのトルエンで２回抽出する。集めた有機層を
減圧下で約４０℃において蒸発乾固して、所望するカテ
コールモノ−エーテルを生成する。
ンジル化を種々の溶媒中で行って、下記の結果を得る： 溶媒 収率*（％） エタノール ７８ イソプロパノール ７２ メトキシエタノール ８１ エチレングリコール／イソプロパノール（１／４） ７２ * ＧＣ分析により測定された収率 カテコールの上記のモノ−アルキル化を溶媒としてのメ
トキシエタノール中で、種々の置換された塩化ベンジル
類から出発して実施する： （置換された）塩化ベンジル 収率*（％） 未置換 ７７ ４−クロロ− ７５ ４−メチル− ７４ ３−クロロ− ７２ ３−メトキシ− ７６ ２,４−ジクロロ− ７５ ２−クロロ− ７５ ２−フルオロ− ７３ * ＧＣ分析により測定された収率 Ｂ．相転移触媒の存在下、トルエン中 ４５ミリモルのカテコール、４.１ミリモルの硫酸水素
テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＨＳ）および２５ミ
リモルのＫ2ＣＯ3の１５０ｍｌのトルエン中混合物を水
の共沸蒸留下で２時間にわたり還流させる（ディーン−
スターク装置）。次に４９.５ミリモルのアルキル化剤
を加え、そして混合物を撹拌しながら約２０時間にわた
り還流させる。混合物を放冷した後に、連続的に１００
ｍｌのトルエンおよび１５０ｍｌの水を加える。層を分
離し、そして有機層を５０ｍｌの５％ＮａＨＣＯ3水溶
液で２回そして次に水で２回洗浄する。一緒にした水層
を５０ｍｌのトルエンで２回抽出する。集めた有機層を
減圧下で約４０℃において蒸発乾固して、所望するカテ
コールモノ−エーテルを生成する。
【００９８】アルキル化剤として塩化ベンジルを使用す
ることにより所望するモノベンジルカテコールエーテル
が８５％の収率で得られる。
ることにより所望するモノベンジルカテコールエーテル
が８５％の収率で得られる。
【００９９】Ｃ．溶媒なしの、相転移剤の存在下での、
カテコールのモノ−アルキル化 ４５ミリモルのカテコール、５８.５ミリモルのＫＨＣ
Ｏ3および４.５ミリモルのＴＢＡＨＳの混合物を１１５
℃で１５分間撹拌する。この混合物に４９.５ミリモル
のアルキル化剤を加え、そして反応混合物を１１５℃で
２時間撹拌する。反応混合物を放冷した後に、連続的に
１５０ｍｌの酢酸エチルおよび１００ｍｌの水を加え
る。相が分離し、そして有機層を５０ｍｌの５％ＮａＨ
ＣＯ3水溶液で２回そして次に５０ｍｌの水で２回洗浄
する。一緒にした水層を５０ｍｌのトルエンで２回抽出
する。集めた有機層を減圧下で約４０℃において蒸発乾
固して、所望するカテコールのモノ−アルキルエーテル
を生成する。
カテコールのモノ−アルキル化 ４５ミリモルのカテコール、５８.５ミリモルのＫＨＣ
Ｏ3および４.５ミリモルのＴＢＡＨＳの混合物を１１５
℃で１５分間撹拌する。この混合物に４９.５ミリモル
のアルキル化剤を加え、そして反応混合物を１１５℃で
２時間撹拌する。反応混合物を放冷した後に、連続的に
１５０ｍｌの酢酸エチルおよび１００ｍｌの水を加え
る。相が分離し、そして有機層を５０ｍｌの５％ＮａＨ
ＣＯ3水溶液で２回そして次に５０ｍｌの水で２回洗浄
する。一緒にした水層を５０ｍｌのトルエンで２回抽出
する。集めた有機層を減圧下で約４０℃において蒸発乾
固して、所望するカテコールのモノ−アルキルエーテル
を生成する。
【０１００】ＴＢＡＨＳの代わりに臭化テトラブチルア
ンモニウムおよび塩化テトラブチルアンモニウムを相転
移剤として使用することができる。
ンモニウムおよび塩化テトラブチルアンモニウムを相転
移剤として使用することができる。
【０１０１】下記の結果が得られる： （置換された）塩化ベンジル 収率*（％） 未置換 ７２ ３−クロロ− ７１ ４−クロロ− ７２ ２,４−ジクロロ− ７６ ４−ニトロ− ７０ * ＧＣ分析により測定された収率 Ｄ．水中でのカテコールのアルキル化 ４５ミリモルのカテコール、５８.５ミリモルのＮａＨ
ＣＯ3および５０ｍｌの水の混合物に４９.５ミリモルの
アルキル化剤を加える。混合物を撹拌しながら１.５〜
２２時間にわたり還流させる。２００ｍｌの酢酸エチル
および１００ｍｌの水の連続的添加後に層が分離する。
有機層を５０ｍｌの５％ＮａＨＣＯ3水溶液で２回そし
て５０ｍｌの水で２回洗浄する。一緒にした水層を５０
ｍｌのトルエンで２回抽出する。集めた有機層を減圧下
で約４０℃において蒸発乾固して、所望するカテコール
モノ−アルキルエーテルを生成する。
ＣＯ3および５０ｍｌの水の混合物に４９.５ミリモルの
アルキル化剤を加える。混合物を撹拌しながら１.５〜
２２時間にわたり還流させる。２００ｍｌの酢酸エチル
および１００ｍｌの水の連続的添加後に層が分離する。
有機層を５０ｍｌの５％ＮａＨＣＯ3水溶液で２回そし
て５０ｍｌの水で２回洗浄する。一緒にした水層を５０
ｍｌのトルエンで２回抽出する。集めた有機層を減圧下
で約４０℃において蒸発乾固して、所望するカテコール
モノ−アルキルエーテルを生成する。
【０１０２】下記の結果が得られる： アルキル化剤 還流時間（時間） 収率*（％） 塩化ベンジル １.５ ６７ 塩化３−クロロベンジル ３.５ ８０ 塩化２−クロロベンジル ６ ８２ 塩化２−フルオロ−ベンジル ５ ６９ 塩化２,４−ジクロロベンジル ６ ８０ 塩化３−メトキシベンジル ２２ ８７ * ＧＣ分析により測定された収率 実施例III カテコールのモノシリル化 反応式：
【０１０３】
【化５８】
【０１０４】４５ミリモルのカテコールおよび５４ミリ
モルの塩化ｔｅｒｔ.−ブチルジメチルシリルの５０ｍ
ｌのｔｅｒｔ.−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）中混合物
に４５ミリモルのトリエチルアミンを１０分間で加え
る。反応混合物を撹拌しながら１６時間にわたり還流さ
せそして次に放冷する。１５０ｍｌのＭＴＢＥおよび１
５０ｍｌの水の連続的添加後に層が分離する。有機層を
５０ｍｌの５％ ＮａＨＣＯ3水溶液で２回そして５０
ｍｌの水で２回洗浄する。一緒にした水層を５０ｍｌの
ＭＴＢＥで２回抽出する。集めた有機層を減圧下で約４
０℃において蒸発乾固して、１０.６ｇの所望するカテ
コールモノ−(トリアルキルシリル)エーテルを８７％の
純度（９１％収率）で黄色の油状で生成する。
モルの塩化ｔｅｒｔ.−ブチルジメチルシリルの５０ｍ
ｌのｔｅｒｔ.−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）中混合物
に４５ミリモルのトリエチルアミンを１０分間で加え
る。反応混合物を撹拌しながら１６時間にわたり還流さ
せそして次に放冷する。１５０ｍｌのＭＴＢＥおよび１
５０ｍｌの水の連続的添加後に層が分離する。有機層を
５０ｍｌの５％ ＮａＨＣＯ3水溶液で２回そして５０
ｍｌの水で２回洗浄する。一緒にした水層を５０ｍｌの
ＭＴＢＥで２回抽出する。集めた有機層を減圧下で約４
０℃において蒸発乾固して、１０.６ｇの所望するカテ
コールモノ−(トリアルキルシリル)エーテルを８７％の
純度（９１％収率）で黄色の油状で生成する。
【０１０５】1Ｈ−ＮＭＲ（δ,ＣＤＣｌ3）＝０.２７
（ｓ,６Ｈ）、１.０２（ｓ,９Ｈ）、６.７４（ｔ,１Ｈ,
Ｊ＝８Ｈｚ）、６.８２（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝８Ｈｚ）、６.８
６（ｔ,１Ｈ,Ｊ＝８Ｈｚ）、６.９３（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝８
Ｈｚ）。
（ｓ,６Ｈ）、１.０２（ｓ,９Ｈ）、６.７４（ｔ,１Ｈ,
Ｊ＝８Ｈｚ）、６.８２（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝８Ｈｚ）、６.８
６（ｔ,１Ｈ,Ｊ＝８Ｈｚ）、６.９３（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝８
Ｈｚ）。
【０１０６】実施例IV ５−クロロ−３−ニトロカテコールの製造 反応式：
【０１０７】
【化５９】
【０１０８】ａ）３−ニトロ−５−クロロ−モノ−アセ
チルカテコールの製造 １１０ｇのカテコール（１モル）を１１０ｍｌの酢酸中
に溶解させる。４.４ｍｌ（０.０３モル）のトリエチル
アミンおよび１１０ｍｌ（１.１９モル）の無水酢酸を
加えそして混合物を６０分間にわたり８０℃に加熱す
る。１５℃まで冷却した後に、酢酸を加えそして温度を
１５℃より低く保ちながら８２.５ｍｌ（１.０４モル）
の塩化スルフリルを約２５分間にわたり投与し、次に１
５℃で４０分間撹拌する。温度を２０℃より低く保ちな
がら、１１５.５ｍｌ（１.８モル）の７０％ＨＮＯ3の
１６５ｍｌの酢酸中溶液を製造する。この混合物に以上
で得られた塩素化反応混合物を１５−２０℃において６
０分間で投与し、次に１５−２０℃においてさらに撹拌
を３０分間行う。２７５ｍｌのトルエンおよび５５０ｍ
ｌの水を加えそして層を分離する。水層を１４０ｍｌの
トルエン（３回）で抽出しそして一緒にした有機層を１
４０ｍｌの水（４回）で洗浄する。トルエンを真空蒸留
により除去し、２００ｍｌのエタノールを加えそして真
空蒸留により除去する。２７５ｍｌのエタノールを添加
し、全ての物質が溶解するまで混合物を加熱し、撹拌し
ながら０−５℃に冷却しそしてさらに１時間撹拌した後
に、生成した結晶を濾過し、冷たいエタノールで洗浄し
そして乾燥して、１０６.５ｇ（４６％）の９９％純度
の３−ニトロ−５−クロロ−モノ−アセチルカテコール
を生成する。
チルカテコールの製造 １１０ｇのカテコール（１モル）を１１０ｍｌの酢酸中
に溶解させる。４.４ｍｌ（０.０３モル）のトリエチル
アミンおよび１１０ｍｌ（１.１９モル）の無水酢酸を
加えそして混合物を６０分間にわたり８０℃に加熱す
る。１５℃まで冷却した後に、酢酸を加えそして温度を
１５℃より低く保ちながら８２.５ｍｌ（１.０４モル）
の塩化スルフリルを約２５分間にわたり投与し、次に１
５℃で４０分間撹拌する。温度を２０℃より低く保ちな
がら、１１５.５ｍｌ（１.８モル）の７０％ＨＮＯ3の
１６５ｍｌの酢酸中溶液を製造する。この混合物に以上
で得られた塩素化反応混合物を１５−２０℃において６
０分間で投与し、次に１５−２０℃においてさらに撹拌
を３０分間行う。２７５ｍｌのトルエンおよび５５０ｍ
ｌの水を加えそして層を分離する。水層を１４０ｍｌの
トルエン（３回）で抽出しそして一緒にした有機層を１
４０ｍｌの水（４回）で洗浄する。トルエンを真空蒸留
により除去し、２００ｍｌのエタノールを加えそして真
空蒸留により除去する。２７５ｍｌのエタノールを添加
し、全ての物質が溶解するまで混合物を加熱し、撹拌し
ながら０−５℃に冷却しそしてさらに１時間撹拌した後
に、生成した結晶を濾過し、冷たいエタノールで洗浄し
そして乾燥して、１０６.５ｇ（４６％）の９９％純度
の３−ニトロ−５−クロロ−モノ−アセチルカテコール
を生成する。
【０１０９】1Ｈ−ＮＭＲ（δ,ＤＭＳＯ／ＣＤＣｌ3＝
３／１）＝７.０７（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝２Ｈｚ）、７.３４
（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝２Ｈｚ）。
３／１）＝７.０７（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝２Ｈｚ）、７.３４
（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝２Ｈｚ）。
【０１１０】ｂ）３−ニトロ−５−クロロ−カテコール
の製造 以上で得られた結晶を２００ｍｌの水中に懸濁させる。
温度を３０℃より低く保ちながら１５分間で８２ｍｌの
５０％ＮａＯＨを撹拌しながら加え、その後に１５分間
さらに撹拌する。温度を３５℃より低く保ちながら１０
分間で１５５ｍｌの濃塩酸を加え、その後に２５℃に冷
却する。１３５ｍｌのメチル−ｔ−ブチルエーテル（Ｍ
ＴＢＥ）を加えそして混合物を１５分間撹拌し、その後
に層を分離する。水層をＭＴＢＥで２回抽出する。一緒
にした有機層を蒸発により濃縮して、８５.６ｇ（出発
カテコールに対する計算値の４５％）の黄色の固体生成
物を９９％の純度で生成する。
の製造 以上で得られた結晶を２００ｍｌの水中に懸濁させる。
温度を３０℃より低く保ちながら１５分間で８２ｍｌの
５０％ＮａＯＨを撹拌しながら加え、その後に１５分間
さらに撹拌する。温度を３５℃より低く保ちながら１０
分間で１５５ｍｌの濃塩酸を加え、その後に２５℃に冷
却する。１３５ｍｌのメチル−ｔ−ブチルエーテル（Ｍ
ＴＢＥ）を加えそして混合物を１５分間撹拌し、その後
に層を分離する。水層をＭＴＢＥで２回抽出する。一緒
にした有機層を蒸発により濃縮して、８５.６ｇ（出発
カテコールに対する計算値の４５％）の黄色の固体生成
物を９９％の純度で生成する。
【０１１１】実施例Ｖ ６−クロロ−４−ニトロ−１,３−ベンゾジオキソール
の合成 反応式：
の合成 反応式：
【０１１２】
【化６０】
【０１１３】５−クロロ−３−ニトロ−カテコールは２
つの方法で、すなわち（１）サリチルアルデヒドから、
M. Nikaido 他, J. Org. Chem. 1984, 49, 4740-1 に
より記載された方法に従う連続的な塩素化、ニトロ化お
よびダキン(Dakin)酸化により、またはモノ保護された
カテコールから出発して実施例Ｉに記載されている通り
にして、製造することができる。
つの方法で、すなわち（１）サリチルアルデヒドから、
M. Nikaido 他, J. Org. Chem. 1984, 49, 4740-1 に
より記載された方法に従う連続的な塩素化、ニトロ化お
よびダキン(Dakin)酸化により、またはモノ保護された
カテコールから出発して実施例Ｉに記載されている通り
にして、製造することができる。
【０１１４】（ａ）ＣＨ2Ｃｌ2を使用することによる標
記化合物の合成 Ｎ2下で、８.０ｇのＮａＯＨ（粉末状）を８０ｍｌのＤ
ＭＳＯ中にまたはＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）中に
８０℃において溶解させる。約１５分間で２０.０ｇの
５−クロロ−３−ニトロ−カテコールの２０ｍｌのＤＭ
ＳＯ（ＮＭＰ）および１００ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2中溶液を
８０℃において加える。反応混合物を撹拌しながら１３
０℃に８−３０時間にわたり加熱する。室温に冷却した
後に、連続的に２００ｍｌの水および４００ｍｌのトル
エンを加える。５分間にわたる撹拌、層の分離、および
１００ｍｌのトルエンを用いる水層の抽出で、一緒にし
た有機相を生成し、それを５０ｍｌの飽和ＮａＣｌ水溶
液で２回、５０ｍｌの水でそして１００ｍｌの飽和Ｎａ
Ｃｌ水溶液で２回洗浄する。溶媒の蒸発（１００ミリバ
ール、４０℃）後に、所望する生成物が７０.３％の収
率、純度８４％で得られる。
記化合物の合成 Ｎ2下で、８.０ｇのＮａＯＨ（粉末状）を８０ｍｌのＤ
ＭＳＯ中にまたはＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）中に
８０℃において溶解させる。約１５分間で２０.０ｇの
５−クロロ−３−ニトロ−カテコールの２０ｍｌのＤＭ
ＳＯ（ＮＭＰ）および１００ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2中溶液を
８０℃において加える。反応混合物を撹拌しながら１３
０℃に８−３０時間にわたり加熱する。室温に冷却した
後に、連続的に２００ｍｌの水および４００ｍｌのトル
エンを加える。５分間にわたる撹拌、層の分離、および
１００ｍｌのトルエンを用いる水層の抽出で、一緒にし
た有機相を生成し、それを５０ｍｌの飽和ＮａＣｌ水溶
液で２回、５０ｍｌの水でそして１００ｍｌの飽和Ｎａ
Ｃｌ水溶液で２回洗浄する。溶媒の蒸発（１００ミリバ
ール、４０℃）後に、所望する生成物が７０.３％の収
率、純度８４％で得られる。
【０１１５】1Ｈ−ＮＭＲ（δ,ＤＭＳＯ／ＣＤＣｌ3＝
４／１）＝６.３９（ｓ,２Ｈ）、７.４６（ｄ,１Ｈ,Ｊ
＝２Ｈｚ）、７.５８（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝２Ｈｚ）。
４／１）＝６.３９（ｓ,２Ｈ）、７.４６（ｄ,１Ｈ,Ｊ
＝２Ｈｚ）、７.５８（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝２Ｈｚ）。
【０１１６】（ｂ）ＣＨ2Ｂｒ2を使用することによる標
記化合物の合成 Ｎ2下で、２００ｇの５−クロロ−３−ニトロ−カテコ
ールを１０５０ｍｌのＤＭＦ中に溶解させる。この溶液
に２０４ｇの無水の粉末状のＫ2ＣＯ3および２００ｍｌ
のＣＨ2Ｂｒ2を、混合物を撹拌しながら、加える。反応
混合物を１時間還流させ（１４０℃）そして次に８０℃
に冷却する。８００ｍｌの水の添加後に、混合物を室温
に冷却する。結晶性生成物を濾別しそして連続的に２×
６００ｍｌの水、２×２５０ｍｌのエタノール、および
２×３００ｍｌのｎ−ヘキサンで洗浄する。減圧下で６
０℃において乾燥した後に、所望する生成物が８２％の
収率、純度９５％で得られる。ＤＭＦの代わりの溶媒と
してのトルエン中で、相転移条件下で、同じ程度に成功
を収める結果が得られる。
記化合物の合成 Ｎ2下で、２００ｇの５−クロロ−３−ニトロ−カテコ
ールを１０５０ｍｌのＤＭＦ中に溶解させる。この溶液
に２０４ｇの無水の粉末状のＫ2ＣＯ3および２００ｍｌ
のＣＨ2Ｂｒ2を、混合物を撹拌しながら、加える。反応
混合物を１時間還流させ（１４０℃）そして次に８０℃
に冷却する。８００ｍｌの水の添加後に、混合物を室温
に冷却する。結晶性生成物を濾別しそして連続的に２×
６００ｍｌの水、２×２５０ｍｌのエタノール、および
２×３００ｍｌのｎ−ヘキサンで洗浄する。減圧下で６
０℃において乾燥した後に、所望する生成物が８２％の
収率、純度９５％で得られる。ＤＭＦの代わりの溶媒と
してのトルエン中で、相転移条件下で、同じ程度に成功
を収める結果が得られる。
【０１１７】実施例VI モノ保護されたクロロ−ニトロカテコールから式VIIを
有する化合物への転化 反応式：
有する化合物への転化 反応式：
【０１１８】
【化６１】
【０１１９】（ａ）鏡像異性体的に純粋なグリシジル化
合物（Ｚはノシルであり、Ｒ3およびＲ4は一緒になって
原子価結合を形成し、Ｒ5はベンジルである）との反
応。
合物（Ｚはノシルであり、Ｒ3およびＲ4は一緒になって
原子価結合を形成し、Ｒ5はベンジルである）との反
応。
【０１２０】５−クロロ−３−ニトロ−モノベンジルカ
テコール（８.９４ミリモル）、Ｋ2ＣＯ3（９.７８ミリ
モル）、ＴＢＡＨＳ（２３モル％）および１００ｍｌの
トルエンを還流下で３０分間にわたり水を同時に除去し
ながら撹拌する（ディーン−スターク装置）。混合物を
８０℃に冷却しそして(Ｒ)−グリシジルノシレート
（８.９４ミリモル）を加える。混合物を３０分間にわ
たり１００℃で撹拌し、冷却しそして酢酸エチル／食塩
水で希釈する。水層を酢酸エチルで２回抽出する。一緒
にした有機層を食塩水（２回）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上
で乾燥しそして３０ｇのシリカ上で濾過する。フィルタ
ーを酢酸エチルで洗浄しそして濾液を蒸発により減量す
る。残渣を２０ｍｌの９６％エタノールから結晶化させ
て、２.７ｇ（９０％）の黄色がかった針状結晶をｅｅ
＞９７％（ＮＭＲで測定）で生成する。
テコール（８.９４ミリモル）、Ｋ2ＣＯ3（９.７８ミリ
モル）、ＴＢＡＨＳ（２３モル％）および１００ｍｌの
トルエンを還流下で３０分間にわたり水を同時に除去し
ながら撹拌する（ディーン−スターク装置）。混合物を
８０℃に冷却しそして(Ｒ)−グリシジルノシレート
（８.９４ミリモル）を加える。混合物を３０分間にわ
たり１００℃で撹拌し、冷却しそして酢酸エチル／食塩
水で希釈する。水層を酢酸エチルで２回抽出する。一緒
にした有機層を食塩水（２回）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上
で乾燥しそして３０ｇのシリカ上で濾過する。フィルタ
ーを酢酸エチルで洗浄しそして濾液を蒸発により減量す
る。残渣を２０ｍｌの９６％エタノールから結晶化させ
て、２.７ｇ（９０％）の黄色がかった針状結晶をｅｅ
＞９７％（ＮＭＲで測定）で生成する。
【０１２１】1Ｈ−ＮＭＲ（δ,ＣＤＣｌ3）＝２.６１
（ｄｄ,１Ｈ,Ｊ＝５Ｈｚ,Ｊ＝３Ｈｚ）、２.８０（ｄ
ｄ,１Ｈ,Ｊ＝５Ｈｚ,Ｊ＝５Ｈｚ）、３.３３（クラスタ
ー,２Ｈ）、４.２４（ｍ,１Ｈ）、５.１３（ｓ,２
Ｈ）、７.１５（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝２Ｈｚ）、７.３６（ｄ,
１Ｈ,Ｊ＝２Ｈｚ）、７.３７−７.４８（クラスター、
５Ｈ）。
（ｄｄ,１Ｈ,Ｊ＝５Ｈｚ,Ｊ＝３Ｈｚ）、２.８０（ｄ
ｄ,１Ｈ,Ｊ＝５Ｈｚ,Ｊ＝５Ｈｚ）、３.３３（クラスタ
ー,２Ｈ）、４.２４（ｍ,１Ｈ）、５.１３（ｓ,２
Ｈ）、７.１５（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝２Ｈｚ）、７.３６（ｄ,
１Ｈ,Ｊ＝２Ｈｚ）、７.３７−７.４８（クラスター、
５Ｈ）。
【０１２２】同じ反応をＤＭＦ／トルエンの１／１溶媒
混合物中で相転移剤なしで行う。１１０℃における１８
時間後に所望する生成物が７３％の収率、ｅｅ＝９８％
で得られる。
混合物中で相転移剤なしで行う。１１０℃における１８
時間後に所望する生成物が７３％の収率、ｅｅ＝９８％
で得られる。
【０１２３】トルエン中でＴＢＡＨＳを用いて(Ｒ)−グ
リシジルトシレートから出発する対応する実験は、４６
時間後に８２％の所望する生成物を生成する：ｅｅ＝９
８％。５−クロロ−３−ニトロ−モノベンジルカテコー
ルの対応する(Ｓ)−グリシジルエーテルはトルエン中で
のＴＢＡＨＳの存在下での出発物質であるモノ−保護さ
れたカテコールと(Ｓ)−グリシジルトシレートとの対応
する反応により得られる。１５時間後の収率、７７％；
ｅｅ＝９８％。ＤＭＦ／トルエン（１／１)混合物中で
ＴＢＡＨＳなしでは、同じ生成物が４６時間後に７３％
の収率で得られる（ｅｅ＝９８％）。
リシジルトシレートから出発する対応する実験は、４６
時間後に８２％の所望する生成物を生成する：ｅｅ＝９
８％。５−クロロ−３−ニトロ−モノベンジルカテコー
ルの対応する(Ｓ)−グリシジルエーテルはトルエン中で
のＴＢＡＨＳの存在下での出発物質であるモノ−保護さ
れたカテコールと(Ｓ)−グリシジルトシレートとの対応
する反応により得られる。１５時間後の収率、７７％；
ｅｅ＝９８％。ＤＭＦ／トルエン（１／１)混合物中で
ＴＢＡＨＳなしでは、同じ生成物が４６時間後に７３％
の収率で得られる（ｅｅ＝９８％）。
【０１２４】（ｂ）ソルケタール化合物（Ｚはノシルで
あり、Ｒ3およびＲ4が一緒になって式−Ｃ(ＣＨ3)2−Ｏ
−のビラジカルを構成し、Ｒ5はベンジルである）を用
いる５−クロロ−２−ヒドロキシ−３−ニトロフェノー
ル−ベンジルエーテルの誘導化。
あり、Ｒ3およびＲ4が一緒になって式−Ｃ(ＣＨ3)2−Ｏ
−のビラジカルを構成し、Ｒ5はベンジルである）を用
いる５−クロロ−２−ヒドロキシ−３−ニトロフェノー
ル−ベンジルエーテルの誘導化。
【０１２５】（ａ）に記載されているものに対応する方
法で５−クロロ−３−ニトロ−モノベンジルカテコール
のソルケタールエーテルが製造される：１.１−１.２当
量のＫ2ＣＯ3、１０モル％のＴＢＡＨＳ、トルエン、還
流。(Ｓ)−ソルケタール−ノシレートを使用することに
より、所望する５−クロロ−３−ニトロ−モノベンジル
カテコールの(Ｓ)−ソルケタールエーテルが８３％の収
率で得られる。ｅｅ＝９８％。対応する(Ｒ)−ソルケタ
ールエーテルは(Ｒ)−ソルケタール−トシレートを使用
することにより３８時間の反応時間後に６８％の収率、
ｅｅ＝９８％で得られる。収率は４９時間の還流後に８
０％に改良することができる。
法で５−クロロ−３−ニトロ−モノベンジルカテコール
のソルケタールエーテルが製造される：１.１−１.２当
量のＫ2ＣＯ3、１０モル％のＴＢＡＨＳ、トルエン、還
流。(Ｓ)−ソルケタール−ノシレートを使用することに
より、所望する５−クロロ−３−ニトロ−モノベンジル
カテコールの(Ｓ)−ソルケタールエーテルが８３％の収
率で得られる。ｅｅ＝９８％。対応する(Ｒ)−ソルケタ
ールエーテルは(Ｒ)−ソルケタール−トシレートを使用
することにより３８時間の反応時間後に６８％の収率、
ｅｅ＝９８％で得られる。収率は４９時間の還流後に８
０％に改良することができる。
【０１２６】（ｃ）１−クロロ−３−トシルオキシプロ
パン−２−オールのメトキシイソプロピルエーテル（Ｔ
ＣＡ−ＭＩＰエーテル）（Ｚはトシルであり、Ｒ3はＣ
(ＣＨ3)2ＯＣＨ3であり、Ｒ4はクロロであり、Ｒ5はベ
ンジルである）を用いる５−クロロ−２−ヒドロキシ−
３−ニトロフェノール−ベンジルエーテルの誘導化。
パン−２−オールのメトキシイソプロピルエーテル（Ｔ
ＣＡ−ＭＩＰエーテル）（Ｚはトシルであり、Ｒ3はＣ
(ＣＨ3)2ＯＣＨ3であり、Ｒ4はクロロであり、Ｒ5はベ
ンジルである）を用いる５−クロロ−２−ヒドロキシ−
３−ニトロフェノール−ベンジルエーテルの誘導化。
【０１２７】（ａ）に記載されているものに対応する方
法で上記の化合物が５−クロロ−３−ニトロ−モノベン
ジルカテコールおよびキラルＴＣＡ−ＭＩＰエーテルか
ら製造される：Ｋ2ＣＯ3、ＴＢＡＨＳ、トルエン、２４
時間の還流。所望する鏡像異性体的に純粋な生成物が５
３％の収率で得られる。
法で上記の化合物が５−クロロ−３−ニトロ−モノベン
ジルカテコールおよびキラルＴＣＡ−ＭＩＰエーテルか
ら製造される：Ｋ2ＣＯ3、ＴＢＡＨＳ、トルエン、２４
時間の還流。所望する鏡像異性体的に純粋な生成物が５
３％の収率で得られる。
【０１２８】実施例VII モノ保護されたクロロ−ニトロカテコールから式VIIａ
を有する化合物への転化 反応式：
を有する化合物への転化 反応式：
【０１２９】
【化６２】
【０１３０】鏡像異性体的に純粋なグリシジル化合物
（Ｚはノシルであり、Ｒ3およびＲ4が一緒になって原子
価結合を形成し、Ｒ5′はベンゾイルである）との反応 （ａ）(Ｓ)−７−クロロ−２,３−ジヒドロ−５−ニト
ロ−ベンゾジオキシン−２−メタノール安息香酸エステ
ルの製造。
（Ｚはノシルであり、Ｒ3およびＲ4が一緒になって原子
価結合を形成し、Ｒ5′はベンゾイルである）との反応 （ａ）(Ｓ)−７−クロロ−２,３−ジヒドロ−５−ニト
ロ−ベンゾジオキシン−２−メタノール安息香酸エステ
ルの製造。
【０１３１】２.０ｇの５−クロロ−３−ニトロ−モノ
−ベンゾイルカテコール（６.３ミリモル）、０.９ｇの
Ｋ2ＣＯ3（６.３ミリモル）および０.２ｇのＴＢＡＨＳ
（０.６３ミリモル）を７５ｍｌのトルエン中に懸濁さ
せそして水を同時に除去しながら還流させる（ディーン
スターク装置）。２５ｍｌのトルエンの除去後に、有機
混合物を６０℃に冷却しそして１.７ｇのＳ(＋)−ノシ
ルグリシジルエステルを加える。２３時間にわたる還流
後に反応混合物を飽和食塩水（１０ｍｌ）および水（１
０ｍｌ）で希釈しそして５０ｍｌの酢酸エチルで抽出す
る。有機層を１０ｍｌの飽和食塩水（２回）並びに酸性
化した水（１５ｍｌのＨ2Ｏおよび２.５ｍｌの２Ｎ Ｈ
Ｃｌを２回）で洗浄する。有機層を蒸発により減量して
２.５２ｇの橙褐色のシロップを生成する。シロップを
フラッシュクロマトグラフィーにより４.０×３０ｃｍ
のシリカゲルのカラム上で石油エーテル／ジエチルエー
テル（１／１）を用いて精製する。生成物である(Ｓ)−
７−クロロ−２,３−ジヒドロ−５−ニトロ−ベンゾジ
オキシン−２−メタノール安息香酸エステルが黄色の固
体状で得られる：０.７５ｇ（６８％）、融点＝８３−
８８℃、ｅｅ＝９６％、[α]D 25＝＋１１０.３（ＥｔＯ
Ａｃ、ｃ＝１０ｇ／ｌ、ｄ＝２０ｃｍ）。
−ベンゾイルカテコール（６.３ミリモル）、０.９ｇの
Ｋ2ＣＯ3（６.３ミリモル）および０.２ｇのＴＢＡＨＳ
（０.６３ミリモル）を７５ｍｌのトルエン中に懸濁さ
せそして水を同時に除去しながら還流させる（ディーン
スターク装置）。２５ｍｌのトルエンの除去後に、有機
混合物を６０℃に冷却しそして１.７ｇのＳ(＋)−ノシ
ルグリシジルエステルを加える。２３時間にわたる還流
後に反応混合物を飽和食塩水（１０ｍｌ）および水（１
０ｍｌ）で希釈しそして５０ｍｌの酢酸エチルで抽出す
る。有機層を１０ｍｌの飽和食塩水（２回）並びに酸性
化した水（１５ｍｌのＨ2Ｏおよび２.５ｍｌの２Ｎ Ｈ
Ｃｌを２回）で洗浄する。有機層を蒸発により減量して
２.５２ｇの橙褐色のシロップを生成する。シロップを
フラッシュクロマトグラフィーにより４.０×３０ｃｍ
のシリカゲルのカラム上で石油エーテル／ジエチルエー
テル（１／１）を用いて精製する。生成物である(Ｓ)−
７−クロロ−２,３−ジヒドロ−５−ニトロ−ベンゾジ
オキシン−２−メタノール安息香酸エステルが黄色の固
体状で得られる：０.７５ｇ（６８％）、融点＝８３−
８８℃、ｅｅ＝９６％、[α]D 25＝＋１１０.３（ＥｔＯ
Ａｃ、ｃ＝１０ｇ／ｌ、ｄ＝２０ｃｍ）。
【０１３２】1Ｈ−ＮＭＲ（δ,ＣＤＣｌ3）＝８.０２
（ｄｄ）、７.６０（ｔ）、７.５２（ｄ）、７.４６
（ｔ）、７.１７（ｄ）、４.６２（ｍ）、４.２７（ｄ
ｄ）。
（ｄｄ）、７.６０（ｔ）、７.５２（ｄ）、７.４６
（ｔ）、７.１７（ｄ）、４.６２（ｍ）、４.２７（ｄ
ｄ）。
【０１３３】実施例VIII アミノ保護されたクロロ−ニトロ−アミノフェノールか
ら式Ｘを有する化合物への転化 反応式：
ら式Ｘを有する化合物への転化 反応式：
【０１３４】
【化６３】
【０１３５】Ｎ−アセチル−２−ヒドロキシ−５−クロ
ロ−アニリン（３４.６ミリモル）、Ｋ2ＣＯ3（４０.６
ミリモル）、８０ｍｌのＮＭＰおよび８０ｍｌのトルエ
ンの懸濁液を１時間にわたり水を除去しながら還流させ
る（ディーンスターク装置）。トルエンを蒸留除去しそ
して反応混合物を１１０℃に冷却する。(Ｓ)グリシジル
トシレート（４０.８ミリモル）を加える。反応混合物
を４.５時間にわたり１２０℃で撹拌し、その後に冷却
し、水および酢酸エチルで希釈しそして希塩酸でｐＨを
４〜６に補正する。水層を酢酸エチルで２回抽出する。
一緒にした有機層を食塩水で３回洗浄しそしてＭｇＳＯ
4上で乾燥する。濾過および溶媒の減圧下での蒸発後
に、１０.８ｇの濃褐色の油が得られる。ＳｉＯ2上での
クロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル １：
３）後に、３−アセトキシメチル−６−クロロ−８−ニ
トロ−２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾキサジンが４２
％の収率で得られる。ｅｅ＝８６％。[α]D 20＝−１１.
６（ｃ＝０.８６、９６％エタノール）、融点７６−８
４℃。
ロ−アニリン（３４.６ミリモル）、Ｋ2ＣＯ3（４０.６
ミリモル）、８０ｍｌのＮＭＰおよび８０ｍｌのトルエ
ンの懸濁液を１時間にわたり水を除去しながら還流させ
る（ディーンスターク装置）。トルエンを蒸留除去しそ
して反応混合物を１１０℃に冷却する。(Ｓ)グリシジル
トシレート（４０.８ミリモル）を加える。反応混合物
を４.５時間にわたり１２０℃で撹拌し、その後に冷却
し、水および酢酸エチルで希釈しそして希塩酸でｐＨを
４〜６に補正する。水層を酢酸エチルで２回抽出する。
一緒にした有機層を食塩水で３回洗浄しそしてＭｇＳＯ
4上で乾燥する。濾過および溶媒の減圧下での蒸発後
に、１０.８ｇの濃褐色の油が得られる。ＳｉＯ2上での
クロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル １：
３）後に、３−アセトキシメチル−６−クロロ−８−ニ
トロ−２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾキサジンが４２
％の収率で得られる。ｅｅ＝８６％。[α]D 20＝−１１.
６（ｃ＝０.８６、９６％エタノール）、融点７６−８
４℃。
【０１３６】1Ｈ−ＮＭＲ（δ,ＣＤＣｌ3）＝２.１２
（ｓ,３Ｈ）、３.７９（ｍ,１Ｈ）、４.０７−４.３５
（クラスター,４Ｈ）、４.５８（広いｓ,１Ｈ,ＮＨ）、
６.７８（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝２Ｈｚ）、δ７.２１（ｄ,１Ｈ,
Ｊ＝２Ｈｚ）。
（ｓ,３Ｈ）、３.７９（ｍ,１Ｈ）、４.０７−４.３５
（クラスター,４Ｈ）、４.５８（広いｓ,１Ｈ,ＮＨ）、
６.７８（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝２Ｈｚ）、δ７.２１（ｄ,１Ｈ,
Ｊ＝２Ｈｚ）。
【０１３７】実施例IX 置換された１,３−ベンゾジオキソールから出発する誘
導化 （ａ）ソルケタール誘導体との反応。
導化 （ａ）ソルケタール誘導体との反応。
【０１３８】反応式：
【０１３９】
【化６４】
【０１４０】６−クロロ−４−ニトロ−１,３−ベンゾ
ジオキソールをキラルソルケタール、すなわちキラル４
−ヒドロキシメチル−２,２−ジメチル−１,３−ジオキ
ソラン、との反応により誘導化する。反応は適当な有機
溶媒、例えばＤＭＦ、ＮＭＰまたはトルエン中で、塩
基、例えばＫ2ＣＯ3、Ｌｉ2ＣＯ3、ＮａＨなどの存在下
で行う。トルエンを溶媒として使用する場合には、相転
移剤、例えばＴＢＡＢまたはＴＢＡＨＳも好適である。
次に、４.６ｇ（３当量）の粉末状Ｋ2ＣＯ3を２０ｍｌ
のＤＭＦ中に窒素下で室温において懸濁させる。１.４
６ｍｌのＳ−ソルケタール（１当量）をこの懸濁液に加
え、その後に２.２ｇの６−クロロ−４−ニトロ−１,３
−ベンゾジオキソールの２０ｍｌのＤＭＦ中溶液を加え
る。混合物を７０時間にわたり９０℃に加熱する。室温
に冷却した後に５０ｍｌのトルエンおよび５０ｍｌの飽
和ＮａＣｌ溶液を加え、そして混合物を５分間にわたり
撹拌する。ｐＨを約１５ｍｌの２Ｎ ＨＣｌ溶液で５−
６に調節する。層を分離しそして水層を２５ｍｌのトル
エンで抽出する（２回）。濃縮した有機層を２５ｍｌの
飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄する（３回）。有機層を濃縮蒸
発して、３.２７ｇ（９２％）の(Ｓ)−(４−クロロ−２
−ヒドロキシ−６−ニトロ)−フェノキシメチル−２,２
−ジメチル−１,３−ジオキソランを生成する。
ジオキソールをキラルソルケタール、すなわちキラル４
−ヒドロキシメチル−２,２−ジメチル−１,３−ジオキ
ソラン、との反応により誘導化する。反応は適当な有機
溶媒、例えばＤＭＦ、ＮＭＰまたはトルエン中で、塩
基、例えばＫ2ＣＯ3、Ｌｉ2ＣＯ3、ＮａＨなどの存在下
で行う。トルエンを溶媒として使用する場合には、相転
移剤、例えばＴＢＡＢまたはＴＢＡＨＳも好適である。
次に、４.６ｇ（３当量）の粉末状Ｋ2ＣＯ3を２０ｍｌ
のＤＭＦ中に窒素下で室温において懸濁させる。１.４
６ｍｌのＳ−ソルケタール（１当量）をこの懸濁液に加
え、その後に２.２ｇの６−クロロ−４−ニトロ−１,３
−ベンゾジオキソールの２０ｍｌのＤＭＦ中溶液を加え
る。混合物を７０時間にわたり９０℃に加熱する。室温
に冷却した後に５０ｍｌのトルエンおよび５０ｍｌの飽
和ＮａＣｌ溶液を加え、そして混合物を５分間にわたり
撹拌する。ｐＨを約１５ｍｌの２Ｎ ＨＣｌ溶液で５−
６に調節する。層を分離しそして水層を２５ｍｌのトル
エンで抽出する（２回）。濃縮した有機層を２５ｍｌの
飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄する（３回）。有機層を濃縮蒸
発して、３.２７ｇ（９２％）の(Ｓ)−(４−クロロ−２
−ヒドロキシ−６−ニトロ)−フェノキシメチル−２,２
−ジメチル−１,３−ジオキソランを生成する。
【０１４１】1Ｈ−ＮＭＲ（δ,ＣＤＣｌ3）：１.４８
（ｓ,３Ｈ）、１.５４（ｓ,３Ｈ）、３.９１（ｔ,１Ｈ,
Ｊ〜８Ｈｚ）、４.０８（ｄｄ,１Ｈ,Ｊ〜６Ｈｚ,Ｊ〜１
１）、４.１８（ｔ,１Ｈ,Ｊ〜８Ｈｚ）、４.３７（ｄ
ｄ,１Ｈ,Ｊ＝１１Ｈｚ,Ｊ＝３Ｈｚ）、４.５２（ｍ,１
Ｈ）、７.１８（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝２Ｈｚ）、７.３６（ｄ,1
Ｈ,Ｊ＝２Ｈｚ）、８.７４（ｓ,１Ｈ）。
（ｓ,３Ｈ）、１.５４（ｓ,３Ｈ）、３.９１（ｔ,１Ｈ,
Ｊ〜８Ｈｚ）、４.０８（ｄｄ,１Ｈ,Ｊ〜６Ｈｚ,Ｊ〜１
１）、４.１８（ｔ,１Ｈ,Ｊ〜８Ｈｚ）、４.３７（ｄ
ｄ,１Ｈ,Ｊ＝１１Ｈｚ,Ｊ＝３Ｈｚ）、４.５２（ｍ,１
Ｈ）、７.１８（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝２Ｈｚ）、７.３６（ｄ,1
Ｈ,Ｊ＝２Ｈｚ）、８.７４（ｓ,１Ｈ）。
【０１４２】溶媒としてのＮＭＰ中での５時間の反応時
間後に同じ生成物が７９％の収率で得られる。
間後に同じ生成物が７９％の収率で得られる。
【０１４３】対応する(Ｒ)−ソルケタールエーテルは対
応する方法で出発物質として(Ｒ)−ソルケタールを使用
して製造される。
応する方法で出発物質として(Ｒ)−ソルケタールを使用
して製造される。
【０１４４】対応する方法で鏡像異性体的に純粋な４−
クロロ−２−ヒドロキシ−６−ニトロ−フェノキシメチ
ル−２,２−ジイソプロピル−１,３−ジオキソラン化合
物が６−クロロ−４−ニトロ−１,３−ベンズジオキソ
ールおよびキラル４−ヒドロキシメチル−２,２−ジイ
ソプロピル−１,３−ジオキソランから出発して得られ
る。
クロロ−２−ヒドロキシ−６−ニトロ−フェノキシメチ
ル−２,２−ジイソプロピル−１,３−ジオキソラン化合
物が６−クロロ−４−ニトロ−１,３−ベンズジオキソ
ールおよびキラル４−ヒドロキシメチル−２,２−ジイ
ソプロピル−１,３−ジオキソランから出発して得られ
る。
【０１４５】（ｂ）グリシドールとの反応 反応式：
【０１４６】
【化６５】
【０１４７】６−クロロ−４−ニトロ−１,３−ベンゾ
ジオキソール（２.４８ミリモル）の１０ｍｌのＤＭＦ
中溶液を氷浴中で冷却する。ＮａＨ（５.５ミリモル）
の鉱油中６０％分散液を加え、その直後に(Ｓ)−グリシ
ドール（３.１３ミリモル、ｅｅ＝８４％）の５ｍｌの
ＤＭＦ中溶液を加える。１.５時間にわたる０℃におけ
る撹拌後に、氷を食塩水および２Ｎ ＨＣｌと一緒にｐ
Ｈが５より低くなるまで加える。水層を酢酸エチルで３
回抽出する。一緒にした有機層を食塩水で３回洗浄し、
ＭｇＳＯ4上で乾燥しそして濾過する。Ａｌ2Ｏ3上での
濾過および減圧下での溶媒の蒸発後に、０.４ｇの濃褐
色の油が得られる。(Ｓ)−７−クロロ−２,３−ジヒド
ロ−５−ニトロ−ベンゾジオキシン−２−メタノールが
ＳｉＯ2上でのクロマトグラフィー後に３５％の収率で
得られる。ｅｅ＝７４％。
ジオキソール（２.４８ミリモル）の１０ｍｌのＤＭＦ
中溶液を氷浴中で冷却する。ＮａＨ（５.５ミリモル）
の鉱油中６０％分散液を加え、その直後に(Ｓ)−グリシ
ドール（３.１３ミリモル、ｅｅ＝８４％）の５ｍｌの
ＤＭＦ中溶液を加える。１.５時間にわたる０℃におけ
る撹拌後に、氷を食塩水および２Ｎ ＨＣｌと一緒にｐ
Ｈが５より低くなるまで加える。水層を酢酸エチルで３
回抽出する。一緒にした有機層を食塩水で３回洗浄し、
ＭｇＳＯ4上で乾燥しそして濾過する。Ａｌ2Ｏ3上での
濾過および減圧下での溶媒の蒸発後に、０.４ｇの濃褐
色の油が得られる。(Ｓ)−７−クロロ−２,３−ジヒド
ロ−５−ニトロ−ベンゾジオキシン−２−メタノールが
ＳｉＯ2上でのクロマトグラフィー後に３５％の収率で
得られる。ｅｅ＝７４％。
【０１４８】実施例Ｘ 脱保護基および閉環、置換されたベンゾジオキシン−２
−メタノールおよび関連化合物の生成。
−メタノールおよび関連化合物の生成。
【０１４９】反応式：
【０１５０】
【化６６】
【０１５１】（ａ）実施例VIの（ａ）で製造された生成
物を同時のエポキシド開環を行いながら鉱酸により保護
基除去する。クロロ−ニトロ−モノベンジルオキシフェ
ニル(Ｒ)−グリシジルエーテルをプロパノール／水（１
／１）混合物中での４８時間にわたる３０当量のＨＣｌ
の影響下での還流により対応するカテコールモノクロロ
ヒドリンに容易に転化することができる。収率８７％、
ｅｅ＝９８％、３時間の還流後に保護基除去はすでに８
３％である。対応する(Ｓ)−鏡像異性体が９時間後に８
３％の収率（ｅｅ＝８６％）で生成する。或いは、酢酸
を溶媒として使用することもできる。次に保護基除去お
よびエポキシド開環が３５℃において１時間進行する。
上記のクロロヒドリンを塩基性条件下で閉環して、所望
するキラル７−クロロ−２,３−ジヒドロ−５−ニトロ
−ベンゾジオキシン−２−メタノールを定量的収率で生
成する。閉環は溶媒としてのエタノール／水（１／１）
中で室温において約２当量のＮａＯＨまたはＫＯＨの影
響下で反応時間約１８時間で容易に実施される。
物を同時のエポキシド開環を行いながら鉱酸により保護
基除去する。クロロ−ニトロ−モノベンジルオキシフェ
ニル(Ｒ)−グリシジルエーテルをプロパノール／水（１
／１）混合物中での４８時間にわたる３０当量のＨＣｌ
の影響下での還流により対応するカテコールモノクロロ
ヒドリンに容易に転化することができる。収率８７％、
ｅｅ＝９８％、３時間の還流後に保護基除去はすでに８
３％である。対応する(Ｓ)−鏡像異性体が９時間後に８
３％の収率（ｅｅ＝８６％）で生成する。或いは、酢酸
を溶媒として使用することもできる。次に保護基除去お
よびエポキシド開環が３５℃において１時間進行する。
上記のクロロヒドリンを塩基性条件下で閉環して、所望
するキラル７−クロロ−２,３−ジヒドロ−５−ニトロ
−ベンゾジオキシン−２−メタノールを定量的収率で生
成する。閉環は溶媒としてのエタノール／水（１／１）
中で室温において約２当量のＮａＯＨまたはＫＯＨの影
響下で反応時間約１８時間で容易に実施される。
【０１５２】（ｂ）実施例VI（ｂ）に従い得られたソル
ケタールエーテルの保護基除去および閉環。
ケタールエーテルの保護基除去および閉環。
【０１５３】保護基除去は適当な溶媒または溶媒混合
物、例えば酢酸中で、ＨＢｒまたはＨＣｌの影響下で、
好適にはわずかに高められた温度において実施される。
次にソルケタール部分のイソプロピル基を同時に開裂し
ながらモノベンジルクロロ−ニトロカテコールの(Ｒ)−
ソルケタールエーテルを４５％のＨＢｒ（８当量）を用
いて酢酸中で３５℃で脱ベンジル化して対応する酢酸ブ
ロモヒドリンにする。０.２５時間後の８８％の収率。
対応する(Ｓ)−ソルケタールエーテルを１.５時間にわ
たり保護基除去する（収率７８％）。
物、例えば酢酸中で、ＨＢｒまたはＨＣｌの影響下で、
好適にはわずかに高められた温度において実施される。
次にソルケタール部分のイソプロピル基を同時に開裂し
ながらモノベンジルクロロ−ニトロカテコールの(Ｒ)−
ソルケタールエーテルを４５％のＨＢｒ（８当量）を用
いて酢酸中で３５℃で脱ベンジル化して対応する酢酸ブ
ロモヒドリンにする。０.２５時間後の８８％の収率。
対応する(Ｓ)−ソルケタールエーテルを１.５時間にわ
たり保護基除去する（収率７８％）。
【０１５４】この方法で得られた化合物のその後の閉環
反応をアルカリ性条件下で実施する。次にエタノール中
での２Ｎ ＮａＯＨ（１６当量）を用いる１時間にわた
る室温における閉環により所望する(Ｒ)−７−クロロ−
２,３−ジヒドロ−５−ニトロ−ベンゾジオキシン−２
−メタノールが得られる。ｅｅ＝９６％。保護基除去を
含む収率、６０％。対応する(Ｓ)−立体異性体はエタノ
ール中での２３℃における７当量の２Ｎ ＮａＯＨとの
反応により２時間後に９０％の収率で得られる（ｅｅ＝
９２％）。
反応をアルカリ性条件下で実施する。次にエタノール中
での２Ｎ ＮａＯＨ（１６当量）を用いる１時間にわた
る室温における閉環により所望する(Ｒ)−７−クロロ−
２,３−ジヒドロ−５−ニトロ−ベンゾジオキシン−２
−メタノールが得られる。ｅｅ＝９６％。保護基除去を
含む収率、６０％。対応する(Ｓ)−立体異性体はエタノ
ール中での２３℃における７当量の２Ｎ ＮａＯＨとの
反応により２時間後に９０％の収率で得られる（ｅｅ＝
９２％）。
【０１５５】実施例IXに従い製造されたソルケタールエ
ーテル類を連続的に好適にはＨＣｌまたはＨＢｒを用い
て酢酸中でソルケタール開裂にかけて対応するハロ−酢
酸塩にし、そして上記の通りにして閉環する。８０％ま
での全体的収率。立体選択率：ｅｅ＝８９％。
ーテル類を連続的に好適にはＨＣｌまたはＨＢｒを用い
て酢酸中でソルケタール開裂にかけて対応するハロ−酢
酸塩にし、そして上記の通りにして閉環する。８０％ま
での全体的収率。立体選択率：ｅｅ＝８９％。
【０１５６】同じ方法で実施例IXのジアルキルソルケタ
ールエーテル類を閉環して、所望する７−クロロ−２,
３−ジヒドロ−５−ニトロ−ベンゾジオキシン−２−メ
タノール鏡像異性体を約５５％の全体的収率、ｅｅ＝９
８％で生成する。
ールエーテル類を閉環して、所望する７−クロロ−２,
３−ジヒドロ−５−ニトロ−ベンゾジオキシン−２−メ
タノール鏡像異性体を約５５％の全体的収率、ｅｅ＝９
８％で生成する。
【０１５７】（ｃ）実施例VI（ｃ）に記載されている通
りにしてＴＣＡ−ＭＩＰエーテルを上記と同じ保護基除
去−閉環反応にかける：連続的な４５％ＨＢｒ／ＡｃＯ
Ｈおよび２Ｎ ＮａＯＨ（エタノール）。キラル置換さ
れたベンゾジオキシン−メタノールが＞８５％のｅｅを
有する９０％の全体的収率で得られる。
りにしてＴＣＡ−ＭＩＰエーテルを上記と同じ保護基除
去−閉環反応にかける：連続的な４５％ＨＢｒ／ＡｃＯ
Ｈおよび２Ｎ ＮａＯＨ（エタノール）。キラル置換さ
れたベンゾジオキシン−メタノールが＞８５％のｅｅを
有する９０％の全体的収率で得られる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 317/62 Ｃ０７Ｄ 317/62 327/06 327/06 // Ｃ０７Ｍ 7:00 (72)発明者 クリス・ジー・クルゼ オランダ・ウエースプ・シージエイバンホ ウテンラーン36 (72)発明者 クララ・エム・シエンク オランダ・ウエースプ・シージエイバンホ ウテンラーン36 (72)発明者 ベラル・シヤデイド オランダ・ウエースプ・シージエイバンホ ウテンラーン36
Claims (13)
- 【請求項１】 一般式 【化１】 ［式中、ＸはＯ、Ｓ、ＮＨまたはＮ−(Ｃ1−Ｃ4)アルキ
ルであり、Ｙ1およびＹ2は各々独立して水素またはハロ
ゲン、(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシ、
(Ｃ1−Ｃ4)ハロアルキル、ホルミル、ニトロおよびシア
ノから選択される置換基であり、Ｃ*−原子はＲまたは
Ｓ立体配置のどちらかを有する］の実質的に純粋な鏡像
異性体を一般式 【化２】 ［式中、Ｘ、Ｙ1およびＹ2は上記で定義されたものと同
じ意味を有し、Ｒ1は水素または適当な保護基であり、
Ｒ2は水素であるか、或いはＲ1およびＲ2は一緒になっ
て場合によりモノ−またはジ−(Ｃ1−Ｃ3)アルキル置換
されていてもよいメチレン架橋を形成する］の化合物か
ら次の一連の反応段階： （ｉ）一般式 【化３】 ［式中、Ｚはヒドロキシ基または適当な脱離基であり、
Ｒ3はヒドロキシ−保護基であり、Ｒ4はハロゲン原子で
あるか、或いはＲ3およびＲ4が一緒になって原子価結合
または式−Ｃ(Ｒ11)2−Ｏ−のビラジカルを構成し、こ
こでＲ11は直鎖状もしくは分枝鎖状の(Ｃ1−Ｃ4)アルキ
ル基であり、Ｃ*−原子はＲまたはＳ立体配置のどちら
かを有する］の化合物との反応、この反応後に一般式 【化４】 ［式中、Ｘ、Ｙ1、Ｙ2、Ｒ3およびＲ4は上記の意味を有
し、そしてＲ1は水素または保護基である］の化合物が
生成する、（ii）生成する化合物の脱保護基／閉環反応
の実施、（iii）場合により、閉環生成物のヒドロキシ
基の脱保護基により製造することを特徴とする、複素−
二環式アルコール鏡像異性体の立体選択的製造方法。 - 【請求項２】 ＸがＯである請求項１で定義された一般
式Ｉの実質的に純粋な鏡像異性体を一般式 【化５】 ［式中、Ｙ1およびＹ2は請求項１に示された意味を有
し、そしてＲ5は適当なヒドロキシ−保護基である］の
カテコール誘導体を一般式 【化６】 ［式中、Ｒ3およびＲ4は上記の意味を有し、そしてＺ′
はハロまたは好適にはトシルオキシ、ノシルオキシおよ
びメシルオキシから選択されるスルホネート脱離基であ
る］の化合物と反応させることにより製造し、その反応
後に一般式 【化７】 を有する得られる中間体を請求項１で定義されている通
りにして一連の反応段階（ii）および（iii）に付すこ
とを特徴とする請求項１の方法。 - 【請求項３】 ＸがＯである請求項１で定義された一般
式Ｉの実質的に純粋な鏡像異性体を一般式 【化８】 ［式中、Ｙ1およびＹ2は請求項１に示された意味を有
し、そしてＲ5′は(Ｃ1−Ｃ8)アルキルカルボニルおよ
びアリールカルボニルよりなる群から選択されるヒドロ
キシ−保護基であり、ここでアリール基は場合により
(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシおよびハロゲンよりなる群から選
択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されてい
てもよい］のカテコール誘導体を一般式 【化９】 ［式中、Ｒ3およびＲ4は上記の意味を有し、そしてＺ′
はハロまたは好適にはトシルオキシ、ノシルオキシおよ
びメシルオキシから選択されるスルホネート脱離基であ
る］の化合物と反応させることにより製造し、その反応
後に一般式 【化１０】 を有する得られる中間体を閉環生成物のヒドロキシ基の
脱保護基に付すことを特徴とする請求項１の方法。 - 【請求項４】 ＸがＮＨまたはＮ−(Ｃ1−Ｃ4)アルキル
である請求項１で定義された一般式Ｉの実質的に純粋な
鏡像異性体を一般式 【化１１】 ［式中、Ｙ1およびＹ2は請求項１に示された意味を有
し、そしてＲ5′は適当なアミノ−保護基であり、Ｒ6は
水素または(Ｃ1−Ｃ4)アルキルである］の化合物を一般
式 【化１２】 ［式中、Ｒ3およびＲ4は上記の意味を有し、そしてＺ′
はハロまたは好適にはトシルオキシ、ノシルオキシおよ
びメシルオキシから選択されるスルホネート脱離基であ
る］の化合物と反応させることにより製造し、その反応
後に一般式 【化１３】 を有する生成する中間体を閉環生成物のヒドロキシ基の
脱保護基に付すことを特徴とする請求項１の方法。 - 【請求項５】 ＸがＯである請求項１で定義された一般
式Ｉの実質的に純粋な鏡像異性体を一般式 【化１４】 ［式中、Ｙ1およびＹ2は請求項１に示された意味を有
し、そしてＲ7およびＲ8は各々独立して水素またはメチ
ルである］のベンゾジオキソール化合物を式 【化１５】 ［式中、Ｒ11は直鎖状もしくは分枝鎖状の(Ｃ1−Ｃ4)ア
ルキル基であり、Ｃ*−原子はＲまたはＳ立体配置のど
ちらかを有する］のキラルビルディングブロックと反応
させることにより製造し、その反応後に一般式 【化１６】 を有する得られる中間体を請求項１で定義されている通
りにして反応段階ii）に付すことを特徴とする請求項１
の方法。 - 【請求項６】 閉環反応（ii）を無極性有機溶媒中で相
転移触媒を用いて実施することを特徴とする請求項１、
２、４および５の方法。 - 【請求項７】 一般式 【化１７】 ［式中、Ｙ1、Ｙ2、Ｘ、Ｒ3およびＲ4は請求項１に示さ
れた意味を有し、そしてＲ1は請求項１に示された意味
を有し、Ｃ*−原子はＲまたはＳ立体配置のどちらかを
有する］を有する、請求項１の方法で中間体として使用
される鏡像異性体的に純粋な化合物。 - 【請求項８】 一般式 【化１８】 ［式中、Ｙ1およびＹ2は請求項１に示された意味を有
し、そしてＲ5′は請求項３に示された意味を有し、Ｃ*
−原子はＲまたはＳ立体配置のどちらかを有する］を有
する、請求項３の方法で中間体として使用される鏡像異
性体的に純粋な化合物。 - 【請求項９】 一般式 【化１９】 ［式中、記号は請求項１に示された意味を有する］の化
合物を一般式 【化２０】 ［式中、記号は請求項１に示された意味を有する］の化
合物と反応させることを特徴とする、請求項７で定義さ
れた一般式IVの化合物の製造方法。 - 【請求項１０】 一般式 【化２１】 ［式中、記号は請求項３に示された意味を有する］の化
合物を一般式 【化２２】 ［式中、記号は請求項２に示された意味を有する］の化
合物と反応させることを特徴とする、請求項８で定義さ
れた一般式VIIａの化合物の製造方法。 - 【請求項１１】 触媒量の有機塩基、好適には第三級ア
ミンまたは有機塩基の混合物の存在下に一般式 【化２３】 ［式中、Ｙ1およびＹ2は請求項１に示された意味を有
し、そしてｐおよびｑは０または１である］の置換され
たカテコールを一般式(Ｒ9′)2Ｏ または Ｒ9′
Ｈａｌ または (Ｒ14)3ＳｉＨａｌ［式中、Ｒ9′
は場合により置換されていてもよいベンゾイル基または
(Ｃ1−Ｃ6)アルキルカルボニル基であり、Ｒ14は(Ｃ1−
Ｃ4)アルキルであり、そしてＨａｌはハロゲンである］
の化合物と反応させることによる請求項２の方法で使用
される一般式 【化２４】 ［式中、Ｙ1およびＹ2は上記の意味を有し、そしてＲ9
は場合により置換されていてもよいベンゾイル基、(Ｃ1
−Ｃ4)アルキルカルボニル基またはトリ(Ｃ1−Ｃ4)アル
キルシリル基である］を有するカテコール誘導体を製造
する方法であって、反応を無極性有機溶媒中でまたは溶
媒なしで実施し、その後に一般式 【化２５】 を有する得られる化合物を必要に応じて引き続き芳香族
置換反応に付し置換基Ｙ1およびＹ2を芳香族核に導入し
そしてニトロ化に付すことを特徴とする方法。 - 【請求項１２】 一般式 【化２６】 ［式中、Ｙ1およびＹ2は請求項１に示された意味を有
し、そしてＲ7およびＲ8は各々独立して水素またはメチ
ルである］を有する、請求項５の方法で中間体として使
用される化合物。 - 【請求項１３】 請求項１１で定義された一般式XVを有
するカテコール化合物を次の反応段階（ｉ）遊離ヒドロ
キシ基の１つの選択的保護 （ii）場合により、置換基Ｙ1およびＹ2の１つまたは両
方の導入 （iii）未置換のヒドロキシ基に対するオルト位置の選
択的ニトロ化 （iv）保護されたヒドロキシ基の脱保護基 （ｖ）一般式 【化２７】 ［式中、Ｒ7およびＲ8は請求項１２に示された意味を有
し、Ｒ9およびＲ10は各々独立して塩素、臭素または(Ｃ
1−Ｃ4)アルコキシであるか或いは一緒になって酸素原
子を形成する］の化合物との反応によるベンゾジオキソ
ール部分の形成により転化させることを特徴とする、請
求項１２で定義された一般式XIを有する化合物の製造方
法。
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|---|---|---|---|
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|---|---|
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|---|---|---|---|
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| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A761 | Written withdrawal of application |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A761 Effective date: 20061107 |