JPH09221458A - 三級アミン類 - Google Patents

三級アミン類

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JPH09221458A
JPH09221458A JP8326948A JP32694896A JPH09221458A JP H09221458 A JPH09221458 A JP H09221458A JP 8326948 A JP8326948 A JP 8326948A JP 32694896 A JP32694896 A JP 32694896A JP H09221458 A JPH09221458 A JP H09221458A
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phenyl
methyl
bromo
amino
allyl
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JP8326948A
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Johannes Aebi
ヨハネス・アエビ
Henrietta Dehmlow
ヘンリエッタ・デームロウ
Jacques Himber
ザーク・アンバー
Synese Jolidon
シネーズ・ジョリドン
Hans Lengsfeld
ハンス・レングスフェルト
Olivier Morand
オリヴィエ・モーランド
Gerard Schmid
ジェラール・シュマッド
Yu-Hua Ji
ユ−フア・ジ
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F Hoffmann La Roche AG
Original Assignee
F Hoffmann La Roche AG
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 高コレステール血症などの予防及び治療に有
効であり、また、真菌症の治療にも有効な化合物又はそ
れを含有する薬剤組成物を提供する。 【解決手段】 式（Ｉ）： 【化２６】 〔式中、Ａ1 は、アルキルなど、Ａ2 はシクロアルキル
など、Ａ3 及びＡ4 はＨ又はアルキルであるか、あるい
は、Ａ1 と、Ａ2 又はＡ3 は一緒になってアルキレンな
どを形成し、Ｌはフェニレン、アルケニレンなど、ｐは
０又は１であって、Ｍは１，４−フェニレンなど、Ｔは
ＣＯなど、Ｑはフェニルなどを表す〕で示される化合物
又はその塩、又はそれを含有する薬剤組成物。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、新規な第三級アミ
ン、これらの製造方法、このような化合物を含有する医
薬製剤、及び医薬製剤の製造におけるこれらの化合物の
用途に関する。
【０００２】
【発明が解決しようとする課題及び課題を解決するため
の手段】詳しくは、本発明は、式（Ｉ）：
【０００３】
【化３】
【０００４】〔式中、Ａ1 は、アルキル又はアルケニル
であり、かつＡ2 は、シクロアルキル、シクロアルキル
−アルキル、又はアルキル若しくはアルケニル基（これ
らは、場合により基Ｒ1 、ＣＯＮＨ2 又はＣＮで置換さ
れている）であり、Ａ1 がアルキルである時、Ａ2 はＯ
Ｈであってもよく、Ａ3 及びＡ4 は、水素又はアルキル
であるか、あるいはＡ1 と、Ａ2 又はＡ3 は、一緒にな
って、場合によりＲ1 で置換されており、５個までのＣ
原子を有している、アルキレン、アルケニレン又はアル
カジエニレン基であるＡ1 −Ａ2 又はＡ1 −Ａ3 を形成
し、かつ基Ａ1 −Ａ2 又はＡ1 −Ａ3 において、Ｃ原子
２個までは、１個（又は２個）のＮ原子及び／又はＮ−
アルキル基で置き換えられていてもよく、Ｒ1 は、Ａ
2 、Ａ1 −Ａ2 又はＡ1 −Ａ3 の不飽和結合をしていな
いＣ原子に結合している、ＯＨ、オキソ、アルキル（Ｏ
又はＳ）又はジアルキルアミノであり（ただし、Ｒ1 で
置換されているＣ原子、あるいはＡ1 、Ａ2 、Ａ1 −Ａ
2 又はＡ1 −Ａ3 に存在する不飽和結合しているＣ原子
は、Ｎ（Ａ1 Ａ2)に対してα位でない位置で結合してい
る）、ｐ＝１であって、かつＬは、フェニレン、又は全
部で１１個までのＣ原子を有し、かつ２個の遊離結合価
（two free valencies）の間に各々少なくとも４個若し
くは３個のＣ原子を有していて、直接に、又はＯ、ＮＨ
若しくはＮ（アルキル又はアルカノイル）を介してＭに
結合している、アルキレン若しくはアルケニレンである
か、又はＬは、直接に、又はＯ、ＮＨ若しくはＮ（アル
キル又はアルカノイル）を介してＭに結合しているシク
ロアルキレン−アルキレンであるか、あるいはｐ＝０で
あって、かつＬは、Ｔに結合しているＣ6-11−アルケニ
レン又はＣ6-11−アルカジエニレンであり、Ｍは、チエ
ニレン、ピリジレン、１，４−フェニレン、置換１，４
−フェニレン（これは、アルキル、ハロゲン、Ｎ（Ｒ
2 ，Ｒ21）、ＣＯＮＨ2 、ＣＮ、ＮＯ2 、ＣＦ3 、Ｏ
Ｈ、アルキル（Ｏ又はＳ）、１，２，４−トリアゾール
−１−イル又はテトラゾール−１−イルの群からの、１
個又はそれ以上の置換基で置換されている）、又は式
（Ｍ1)：
【０００５】
【化４】
【０００６】（式中、ｑは、１又は０である）で示され
る基であり、Ｒ2 及びＲ21は、Ｈ、アルキル、アルケニ
ル、アルカノイル又はＳＯ2 −アルキルであり、Ｔは、
ＣＯ、ＣＨ（Ｒ3)、Ｃ（Ｒ4 ，Ｒ5)又はＣ＝ＮＯＲ6 で
あり、Ｍが、Ｍ1 基であって、かつｑ＝０である時、Ｔ
はＳＯ2 であってもよく、Ｒ3 は、ＯＨ、Ｆ、アルコキ
シ又はアルカノイルオキシであり、Ｒ4 は、ＯＨであっ
て、かつＲ5 は、アルキル、アルケニル、アルキニル、
シクロアルキル若しくはＣＦ3 であるか、又はＲ4 とＲ
5 は一緒になって、基ＣＨ2 、ＣＨ2 Ｏ若しくはＣＨ2
ＣＨ2 であり、Ｒ6 は、Ｈ、アルキル又はアルケニルで
あり、Ｑは、シクロアルキル、ＣＨ（Ｒ7 ，Ｒ8)、置換
フェニル（これは、アルキル、ハロゲン、Ｎ（Ｒ9 ，Ｒ
10）、ＣＯＮＨ2 、ＣＮ、ＮＯ2 、ＣＦ3 、１，２，４
−トリアゾール−１−イル及びテトラゾール−１−イル
からなる群からの、１個又はそれ以上の置換基で置換さ
れている）、又は直鎖の、アルキル、アルケニル、アル
カジエニル若しくはアルカトリエニル基であるＱ′（こ
れらは、０〜３個のメチル置換基を有し、全部で６〜１
３個のＣ原子を有する）であり、かつＱ′基は、ＯＨ及
び／又はＮ（Ｒ9 ，Ｒ10）で置換されていてもよく、Ｒ
7 及びＲ8 は、Ｃ5-11−アルキル、Ｃ5-11−アルケニル
又はＣ5-11−アルカジエニルであり、そしてＲ9 及びＲ
10は、Ｈ、アルキル、アルケニル又はアルカノイルであ
り、ただし、 ａ）Ｔが、基ＣＯ又はＣＨＯＨであり、Ｌが、フェニレ
ン、又は直接に、又はＯ若しくはＮ−アルキルを介して
Ｍに結合している、アルキレン若しくはアルケニレン基
であり、Ｍが、１，４−フェニレン、又は置換１，４−
フェニレン（これは、アルキル、アルコキシ、ハロゲ
ン、ＣＮ、ＮＯ2 又はＣＦ3 でモノ置換されている）で
あり、そしてＱが、置換フェニル、場合によりＯＨで置
換されている、アルケニル基又はアルキル基である、式
（Ｉ）の化合物においては、Ａ2 は、アルキル若しくは
アルケニルではないか、又はＡ1 とＡ2 は一緒になって
アルキレンではなく、 ｂ）Ａ1 とＡ2 が一緒になって、アルキレン、若しくは
Ｒ1 で置換されているアルキレンを意味するか、Ａ2
が、ヒドロキシアルキルであるか、又はＡ1 及びＡ2
が、各々アルキル基である、式（Ｉ）の化合物におい
て、Ｍは、ピリジレンではなく、そして ｃ）Ｔが、Ｃ（ＯＨ，Ｒ51）基（ここで、Ｒ51は、アル
キル、アルケニル、アルキニル又はシクロアルキルであ
る）であり、Ｍが、１，４−フェニレン又は置換１，４
−フェニレンであり、そしてＬが、Ｏ原子を介してＭに
結合しているアルキレン基である、式（Ｉ）の化合物に
おいては、該アルキレン基は、２個の遊離結合価の間に
少なくとも５個のＣ原子、かつ全部で１１個までのＣ原
子を含有する〕で示される第三級アミン、又はその酸付
加塩に関する。
【０００７】
【発明の実施の形態】本発明の範囲で、「アルキル」、
「アルケニル」、「アルカジエニル」及び「アルカトリ
エニル」のように、単独で、又はシクロアルキル−アル
キルのように組合せて用いる用語は、一価の、かつ特記
しない限りは、２０個まで、特に１３個までのＣ原子を
有する、直鎖又は分岐鎖の基を意味し；更にアルキル、
アルケニル及びアルカジエニルの場合は、８個までのＣ
原子を有するもの、アルキル及びアルケニルの場合は、
６個まで、特に４個までのＣ原子を有するものを意味す
る。アルキルの例は、メチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ｎ−、ｓ−及びｔ−ブチル、ペンチル、ヘキ
シル、デシル並びにドデシルであり；アルカノイルの例
は、ホルミル及びアセチルであり；アルケニルの例は、
ビニル、アリル、プロペニル、ブテニル、３−メチル−
２−ブテニル、４−メチル−３−ペンテニル及びウンド
デセニルであり；アルキニルの例は、エチニルであり；
アルカジエニルの例は、４−メチル−１，３−ペンタジ
エニル、３，７−ジメチル−２，６−オクタジエニル及
び４，８−ジメチル−３，７−ノナジエニルであり；ア
ルカトリエニルの例は、４，８−ジメチル−１，３，７
−ノナトリエニルである。「アルキレン」、「アルケニ
レン」及び「アルカジエニレン」は、各々上記で定義し
た一価のアルキル、アルケニル及びアルカジエニル基に
対応する二価の基を意味し、例えば、ペンチレン及び３
−メチル−ペンチレン；プロペニレン及び２，６−ジメ
チル−１−ヘキセニレン；１，５−ジメチル−１，５−
ヘキサジエニレン；２，６−ジメチル−１，５−ヘキサ
ジエニレン；２，６−ジメチル−１，５−オクタジエニ
レン及び３，７−ジメチル−３，７−オクタジエニレン
である。「シクロアルキル」及び「シクロアルキレン」
は、単独で、又は組合せで用いられ、例えば、各々、シ
クロプロピル及びシクロヘキシル、並びにシクロプロピ
レンのように、好ましくは３〜６個のＣ原子を含有す
る。「チエニレン」及び「ピリジレン」基の例は、各
々、２，５−チエニレン及び２，５−又は３，６−ピリ
ジレンである。
【０００８】好ましくは、Ａ1 は、メチル、エチル又は
アリルを表し；Ａ2 は、メチル、エチル、アリル、ヒド
ロキシ、ヒドロキシプロピル、２−メトキシエチル、２
−メチルスルファニル−エチル、カルバモイルメチル、
２−オキソ−１−プロピル、２−シアノエチル、シクロ
プロピル、シクロプロピルメチルを表し；Ｎ（Ａ1 ，Ａ
2)は、イミダゾリル、４−ヒドロキシ−ピペリジン−１
−イル又は４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル
を表し；Ａ3 及びＡ4 は、水素又はメチルを表し；（Ａ
1 ，Ａ2)Ｎ−Ｃ（Ａ3 ，Ａ4)−は、１−メチルピロリジ
ン−２−イルを表し；Ｌは、（ＣＨ2)5 Ｏ、ＣＨ＝ＣＨ
ＣＨ2 Ｏ、１，４−フェニレン、シクロプロピレン−メ
チレンオキシ、（ＣＨ2)5 −ＮＨ、ＣＨ＝ＣＨＣＨ2 Ｎ
Ｈ、（ＣＨ2)5 Ｎ（アセチル）、ＣＨ＝ＣＨＣＨ2 Ｎ
（アセチル）、ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ3)ＣＨ2 ＣＨ2 ＣＨ2 Ｃ
Ｈ（ＣＨ3)、ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ3)ＣＨ2 ＣＨ2 ＣＨ＝Ｃ
（ＣＨ3)、Ｃ（ＣＨ3)＝ＣＨＣＨ2 ＣＨ2 Ｃ（ＣＨ3)＝
ＣＨ、ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ3)ＣＨ2ＣＨ2 ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ3)
ＣＨ2 ＣＨ2 又はＣＨ2 ＣＨ2 Ｃ（ＣＨ3)＝ＣＨＣＨ2
ＣＨ2 Ｃ（ＣＨ3)＝ＣＨを表し；Ｍは、１，４−フェニ
レン（これは、フッ素、ＯＨ、ＮＨ2 、ＮＨＣＨ3 、Ｎ
（ＣＨ3)2 、ＮＨ（ＣＨＯ）、ＮＨ（ＳＯ2 ＣＨ3)、Ｓ
ＣＨ3 若しくは１，２，４−トリアゾール−１−イルで
モノ置換されているか、フッ素及びメチルで置換されて
いるか、又はフッ素でジ−若しくはテトラ置換されてい
てもよい）を表し；Ｔは、ＣＯ、ＣＨＯＨ、ＳＯ2 、Ｃ
＝ＣＨ2 、Ｃ（ＣＨ2 ＣＨ2)、Ｃ（ＯＨ，ビニル）、Ｃ
ＨＦ、Ｃ（ＯＨ，ＣＨ3)、Ｃ（ＯＨ，ＣＦ3)、Ｃ（Ｏ
Ｈ，シクロプロピル）、Ｃ＝ＮＯＨ、Ｃ＝ＮＯＣＨ3 、
Ｃ＝ＮＯ−tert−ブチル又はＣ＝ＮＯ−アリルを表し；
Ｑは、ブロモフェニル、シアノフェニル、カルバモイル
フェニル、ジフルオロフェニル、Ｆ及びＮ（ＣＨ3)2 で
置換されているフェニル、シクロヘキシル、４−メチル
ペンチル、３−ブテニル、４−メチル−３−ペンテニ
ル、４−メチル−１，３−ペンタジエニル、４，８−ジ
メチル−１，３，７−ノナトリエニル、４，８−ジメチ
ル−２−ヒドロキシ−３，７−ノナジエニル、１０−ア
ミノデシル、１０−アセトアミノデシル、２−ヒドロキ
シ−１２−（アリル−メチル−アミノ）ドデシル、１２
−（アリル−メチル−アミノ）−１−ドデセニル、２−
ヒドロキシ−４−メチル−３−ペンテニル、４，８−ジ
メチル−２−ヒドロキシ−３，７−ノナジエニル、ＣＨ
〔ＣＨ2 ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ3)2 〕2 又はＣＨ〔ＣＨ2 ＣＨ
＝Ｃ（ＣＨ3)ＣＨ2 ＣＨ2 ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ3)2 〕2 を表
す。
【０００９】薬剤学的に許容しうる酸付加塩としては、
ＨＣｌ、ＨＢｒ、Ｈ2 ＳＯ4 、ＨＮＯ3 、クエン酸、酢
酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、メタンスルホン酸及
びｐ−トルエンスルホン酸のような、無機酸及び有機酸
と、化合物（Ｉ）の塩が考慮される。
【００１０】１個又はそれ以上の不斉Ｃ原子を含有する
式（Ｉ）の化合物は、エナンチオマー、ジアステレオマ
ー又はそれらの混合物（例えば、ラセミ体）として存在
することができる。
【００１１】式（Ｉ）の好適な化合物は、 Ａ）Ａ2 が、シクロアルキル又はシクロアルキル−アル
キルであり、そしてＴが、ＣＯである化合物であり、特
に、式（Ｉａ）：
【００１２】
【化５】
【００１３】〔式中、Ａ10は、アルキルであり；Ａ
20は、シクロアルキル又はシクロアルキル−アルキルで
あり；Ｌ0 は、アルキレン若しくはアルケニレン（これ
は、全部で１１個までのＣ原子を有し、かつ２個の遊離
結合価の間に各々少なくとも４個又は少なくとも３個の
Ｃ原子を有する）、又はシクロアルキレン−アルキレン
であり；Ｍ0 は、場合によりハロゲン化されている１，
４−フェニレンであり；そしてＱ0 は、ハロゲン又はＣ
Ｎで置換されているフェニルであり、特に、式中、Ａ10
は、メチルであり；Ａ20は、シクロプロピル又はシクロ
プロピルメチルであり；Ｌ0 は、ｎ−ペンチレン、ｎ−
プロペニレン又はシクロプロピレンメチレンであり；Ｍ
0 は、非置換又はフッ素化１，４−フェニレンであり；
そしてＱ0は、Ｂｒ又はＣＮで置換されているフェニル
である〕で示される化合物であって、特に、（４−ブロ
モ−フェニル）−〔４−〔６−（シクロプロピル−メチ
ル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−２−フルオロ−フェ
ニル〕−メタノン、（Ｅ）−（４−ブロモ−フェニル）
−〔４−〔４−（シクロプロピル−メチル−アミノ）−
ブタ−２−エニルオキシ〕−フェニル〕−メタノン、
〔６−〔６−（シクロプロピル−メチル−アミノ）−ヘ
キシルオキシ〕−フェニル〕−（４−ブロモ−フェニ
ル）−メタノン、（Ｅ）−４−〔４−〔４−（シクロプ
ロピル−メチル−アミノ）−ブタ−２−エニルオキシ〕
−３−フルオロ−ベンゾイル〕−ベンゾニトリル、（４
−ブロモ−フェニル）−〔４−〔６−（シクロプロピル
メチル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−フェニ
ル〕−メタノン、（１ＲＳ，２ＲＳ）−（４−ブロモ−
フェニル）−〔４−〔２−〔（シクロプロピル−メチル
−アミノ）−メチル〕−シクロプロピルメトキシ〕−フ
ェニル〕−メタノン、（１ＲＳ，２ＲＳ）−（４−ブロ
モ−フェニル）−〔４−〔２−〔（シクロプロピル−メ
チル−アミノ）−メチル〕−シクロプロピルメトキシ〕
−３−フルオロ−フェニル〕−メタノン、並びに、
【００１４】１−〔４−〔６−（シクロプロピルメチル
−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−２−フルオロ
−フェニル〕−５−メチル−ヘキサ−４−エン−１−オ
ン、１−〔４−〔６−（シクロプロピル−メチル−アミ
ノ）−ヘキシルオキシ〕−２−フルオロ−フェニル〕−
５−メチル−ヘキサ−４−エン−１−オン、（Ｅ）−
（４−ブロモ−フェニル）−〔４−〔４−（シクロプロ
ピルメチル−メチル−アミノ）−ブタ−２−エニルオキ
シ〕−フェニル〕−メタノン、（Ｅ）−４−〔４−〔４
−（シクロプロピル−メチル−アミノ）−ブタ−２−エ
ニルオキシ〕−３−フルオロ−ベンゾイル〕−ベンズア
ミド、（１ＲＳ，２ＲＳ）−４−〔４−〔２−〔（シク
ロプロピル−メチル−アミノ）−メチル〕−シクロプロ
ピルメトキシ〕−３−フルオロ−ベンゾイル〕−ベンゾ
ニトリル、（１ＲＳ，２ＲＳ）−（４−ブロモ−フェニ
ル）−〔４−〔２−〔（シクロプロピルメチル−メチル
−アミノ）−メチル〕−シクロプロピルメトキシ〕−フ
ェニル〕−メタノン、（１ＲＳ，２ＲＳ）−（４−ブロ
モ−フェニル）−〔４−〔２−〔（シクロプロピル−メ
チル−アミノ）−メチル〕−シクロプロピルメトキシ〕
−２−フルオロ−フェニル〕−メタノン、（１ＲＳ，２
ＲＳ）−〔４−〔２−〔（アリル−シクロプロピル−ア
ミノ）−メチル〕−シクロプロピルメトキシ〕−フェニ
ル〕−（４−ブロモ−フェニル）−メタノン、及び（１
ＲＳ，２ＲＳ）−１−〔４−〔２−〔（シクロプロピル
−メチル−アミノ）−メチル〕−シクロプロピルメトキ
シ〕−フェニル〕−５−メチル−ヘキサン−１−オン、
【００１５】Ｂ）Ｔが、基ＣＨＯＨ、ＣＨＦ、Ｃ（Ｒ
4 ，Ｒ5)又はＣ＝ＮＯＲ6 であり、そしてＲ4 、Ｒ5 及
びＲ6 が、上記と同義であり、特に、Ｔが、基Ｃ（Ｏ
Ｈ，アルキル）、Ｃ（ＯＨ，アルケニル）、Ｃ＝ＣＨ2
又はＣ＝ＮＯ−アルキルである式（Ｉ）の化合物であっ
て、特に、式（Ｉｂ）：
【００１６】
【化６】
【００１７】〔式中、Ａ10は、アルキルであり；Ａ
21は、アルケニルであり；Ｌ1 は、アルキレン又はアル
ケニレン（これは、全部で１１個までのＣ原子、かつ２
個の遊離結合価の間に各々少なくとも４個又は３個のＣ
原子を有する）であり；Ｍ0 は、場合によりハロゲン化
されている１，４−フェニレンであり；Ｔ1 は、基Ｃ
（ＯＨ，アルキル）、Ｃ（ＯＨ，アルケニル）、Ｃ＝Ｃ
Ｈ2 又はＣ＝ＮＯ−アルキルであり；そしてＱ2 は、ハ
ロフェニル又はアルケニル（これは、０〜３個のメチル
置換基を有し、全部で６〜１３個のＣ原子を有する）で
あり、特に、式中、Ａ10は、メチルであり；Ａ21は、ア
リルであり；Ｌ1 は、ｎ−ペンチレン又はｎ−プロペニ
レンであり；Ｍ0 は、非置換又はフッ素化１，４−フェ
ニレンであり；そしてＱ2 は、ブロモフェニル又は４−
メチルペンタ−３−エニルである〕で示される化合物で
あって、特に、（Ｅ）−（ＲＳ）−１−〔４−〔４−
（アリル−メチル−アミノ）−ブタ−２−エニルオキ
シ〕−フェニル〕−（４−ブロモ−フェニル）−エタノ
ール、（Ｅ）−（ＲＳ）−１−〔４−〔４−（アリル−
メチル−アミノ）−ブタ−２−エニルオキシ〕−フェニ
ル〕−１−（４−ブロモ−フェニル）−プロパ−２−エ
ン−１−オール、（Ｅ）−アリル−〔４−〔４−〔１−
（４−ブロモ−フェニル）−ビニル〕−フェノキシ〕−
ブタ−２−エニル〕−メチル−アミン、（ＲＳ）−１−
〔４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオ
キシ〕−２−フルオロ−フェニル〕−１−（４−ブロモ
−フェニル）−エタノール、（Ｅ）−（ＲＳ）−２−
〔４−〔４−（アリル−メチル−アミノ）−ブタ−２−
エニルオキシ〕−フェニル〕−６−メチル−ヘプタ−５
−エン−２−オール、並びに、
【００１８】（Ｅ）−（ＲＳ）−〔４−〔４−（アリル
−メチル−アミノ）−ブタ−２−エニルオキシ〕−フェ
ニル〕−（４−ブロモ−フェニル）−シクロプロピル−
メタノール、（Ｅ）−（ＲＳ）−１−〔４−〔４−（ア
リル−メチル−アミノ）−ブタ−２−エニルオキシ〕−
フェニル〕−１−（４−ブロモ−フェニル）−２，２，
２−トリフルオロ−エタノール、（ＲＳ）−１−〔４−
〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕
−フェニル〕−１−（４−ブロモ−フェニル）−２，
２，２−トリフルオロ−エタノール、（Ｅ）−アリル−
〔４−〔４−〔１−（４−ブロモ−フェニル）−シクロ
プロピル〕−フェノキシ〕−ブタ−２−エニル〕−メチ
ル−アミン、（Ｅ）−（Ｒ又はＳ）−１−〔４−〔４−
（アリル−メチル−アミノ）−ブタ−２−エニルオキ
シ〕−フェニル〕−（４−ブロモ−フェニル）−エタノ
ール、（Ｅ）−（Ｓ又はＲ）−１−〔４−〔４−（アリ
ル−メチル−アミノ）−ブタ−２−エニルオキシ〕−フ
ェニル〕−（４−ブロモ−フェニル）−エタノール、ア
リル−〔６−〔４−〔１−（４−ブロモ−フェニル）−
ビニル〕−３−フルオロ−フェノキシ〕−ヘキシル〕−
メチル−アミン、（Ｅ）−（ＲＳ）−１−〔４−〔４−
（アリル−メチル−アミノ）−ブタ−２−エニルオキ
シ〕−３−フルオロ−フェニル〕−（４−ブロモ−フェ
ニル）−プロパ−２−エン−１−オール、（ＲＳ）−１
−〔４−〔（アリル−メチル−アミノ）−メチル〕−ビ
フェニル−４−イル〕−１−（４−ブロモ−フェニル）
−エタノール、（ＲＳ）−５−〔６−（アリル−メチル
−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−２−〔１−（４−ブロ
モ−フェニル）−１−ヒドロキシ−アリル〕−フェノー
ル、（ＲＳ）−１−〔４−〔６−（アリル−メチル−ア
ミノ）−ヘキシルオキシ〕−２−アミノ−フェニル〕−
１−（４−ブロモ−フェニル）−プロパ−２−エン−１
−オール、（ＲＳ）−アリル−〔４′−〔（４−ブロモ
−フェニル）−フルオロ−メチル〕−ビフェニル−４−
イルメチル〕−メチル−アミン、（Ｅ）−及び／又は
（Ｚ）−〔４−〔（Ｅ）−４−（アリル−メチル−アミ
ノ）−ブタ−２−エニルオキシ〕−フェニル〕−（４−
ブロモ−フェニル）−メタノン Ｏ−メチルオキシム、
（Ｅ）−及び／又は（Ｚ）−〔４−〔（Ｅ）−４−（ア
リル−メチル−アミノ）−ブタ−２−エニルオキシ〕−
フェニル〕−（４−ブロモ−フェニル）−メタノン オ
キシム、（Ｅ）−及び／又は（Ｚ）−〔４−〔（Ｅ）−
４−（アリル−メチル−アミノ）−ブタ−２−エニルオ
キシ〕−フェニル〕−（４−ブロモ−フェニル）−メタ
ノン Ｏ−tert−ブチルオキシム、（Ｅ）−及び／又は
（Ｚ）−〔４−〔（Ｅ）−４−（アリル−メチル−アミ
ノ）−ブタ−２−エニルオキシ〕−フェニル〕−（４−
ブロモ−フェニル）−メタノン Ｏ−アリルオキシム、
及び（Ｅ）−及び／又は（Ｚ）−〔４−〔６−（アリル
−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−２−フルオロ
−フェニル〕−（４−ブロモ−フェニル）−メタノン
オキシム、
【００１９】Ｃ）Ｍが、場合により、アルキル、ハロゲ
ン、ＮＨ2 、モノ−若しくはジ−アルキル化アミノ、ア
ルカノイルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、ＯＨ、
アルキル（Ｏ若しくはＳ）又は１，２，４−トリアゾー
ル−１−イルで置換されている、１，４−フェニレンで
あり、特に、Ｍが、ＮＨ2 、モノ−若しくはジ−アルキ
ル化アミノ、ＯＨ、Ｓ−アルキル又は２個のハロゲン原
子で置換されている、１，４−フェニレンである式
（Ｉ）の化合物であって、特に、式（Ｉｃ）：
【００２０】
【化７】
【００２１】〔式中、Ａ10は、アルキルであり；Ａ
21は、アルケニルであり；Ｌ2 は、全部で１１個までの
Ｃ原子を有し、かつ２個の遊離結合価の間に少なくとも
４個のＣ原子を有するアルキレンであり；Ｍ2 は、ＮＨ
2 、モノ−若しくはジアルキル化アミノ、ＯＨ、Ｓ−ア
ルキル又は２個のハロゲン原子で置換されている、１，
４−フェニレンであり；そしてＱ3 は、ハロゲン化フェ
ニルであり、特に、式中、Ａ10は、メチルであり；Ａ21
は、アリルであり；Ｌ2 は、ｎ−ペンチレンであり；Ｍ
2 は、ＮＨ2 、ＮＨＣＨ3 、Ｎ（ＣＨ3)2 、ＯＨ、ＳＣ
Ｈ3 又は２個のフッ素原子で置換されている、１，４−
フェニレンであり；そしてＱ3 は、ブロモフェニルであ
る〕で示される化合物、特に、（Ｅ）−〔４−〔４−
（アリル−メチル−アミノ）−ブタ−２−エニルオキ
シ〕−２，５−ジフルオロ−フェニル〕−（４−ブロモ
−フェニル）−メタノン、〔４−〔６−（アリル−メチ
ル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−２−メチルスルファ
ニル−フェニル〕−（４−ブロモ−フェニル）−メタノ
ン、〔４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシ
ルオキシ〕−２−メチルアミノ−フェニル〕−（４−ブ
ロモ−フェニル）−メタノン、〔４−〔６−（アリル−
メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−２−ジメチルア
ミノ−フェニル〕−（４−ブロモ−フェニル）−メタノ
ン、〔４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシ
ルオキシ〕−２−ヒドロキシ−フェニル〕−（４−ブロ
モ−フェニル）−メタノン、〔２−アミノ−４−〔６−
（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−フェ
ニル〕−（４−ブロモ−フェニル）−メタノン、並び
に、
【００２２】（Ｅ）−（４−ブロモ−フェニル）−
〔２，５−ジフルオロ−４−（４−ジメチルアミノ−ブ
タ−２−エニルオキシ〕−メタノン、〔４−〔６−（ア
リル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−２，５−
ジフルオロ−フェニル〕−（４−ブロモ−フェニル）−
メタノン、（Ｅ）−〔４−〔４−（アリル−メチル−ア
ミノ）−ブタ−２−エニルオキシ〕−２，５−ジフルオ
ロ−フェニル〕−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−
メタノン、（Ｅ）−〔２，５−ジフルオロ−４−（４−
ジメチルアミノ−ブタ−２−エニルオキシ）−フェニ
ル〕−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−メタノン、
〔４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオ
キシ〕−２，５−ジフルオロ−フェニル〕−（２，４−
ジフルオロ−フェニル）−メタノン、（２，４−ジフル
オロ−フェニル）−〔４−（６−ジメチルアミノ−ヘキ
シルオキシ）−２，５−ジフルオロ−フェニル〕メタノ
ン、（Ｅ）−〔４−〔４−（アリル−メチル−アミノ）
−ブタ−２−エニルオキシ〕−２，３，５，６−テトラ
フルオロ−フェニル〕−（４−ブロモ−フェニル）−メ
タノン、（Ｅ）−〔４−〔４−（アリル−メチル−アミ
ノ）−ブタ−２−エニルオキシ〕−３−フルオロ−２−
メチル−フェニル〕−（４−ブロモ−フェニル）−メタ
ノン、（Ｅ）−〔４−〔４−（アリル−メチル−アミ
ノ）−ブタ−２−エニルオキシ〕−２−メチル−スルフ
ァニル−フェニル〕−（４−ブロモ−フェニル）−メタ
ノン、（Ｅ）−Ｎ−〔１１−〔４−〔４−（アリル−メ
チル−アミノ）−ブタ−２−エニルオキシ〕−３−フル
オロ−フェニル〕−１１−オキソ−ウンデシル〕−アセ
トアミド、
【００２３】（Ｅ）−〔４−（４−アリル−メチル−ア
ミノ−ブタ−２−エニルオキシ）−２−ヒドロキシ−フ
ェニル〕−（４−ブロモ−フェニル）−メタノン、
（Ｅ）−１−〔４−〔４−（アリル−メチル−アミノ）
−ブタ−２−エニルオキシ〕−３−フルオロ−フェニ
ル〕−１１−アミノ−ウンデカン−１−オン、（Ｅ）−
１−〔４−〔（Ｅ）−４−（アリル−メチル−アミノ）
−ブタ−２−エニルオキシ〕−３−フルオロ−フェニ
ル〕−２−〔（Ｅ）−３，７−ジメチル−オクタ−２，
６−ジエニル〕−５，９−ジメチル−デカ−４，８−ジ
エン−１−オン、（Ｅ）−１−〔４−〔４−（アリル−
メチル−アミノ）−ブタ−２−エニルオキシ〕−３−フ
ルオロ−フェニル〕−５−メチル−２−（３−メチル−
ブタ−２−エニル）−ヘキサ−４−エン−１−オン、
（Ｅ）−（ＲＳ）−１−〔４−〔４−（アリル−メチル
−アミノ）−ブタ−２−エニルオキシ〕−３−フルオロ
−フェニル〕−３−ヒドロキシ−５−メチル−ヘキサ−
４−エン−１−オン、（Ｅ）−（ＲＳ）−１−〔４−
〔４−（アリル−メチル−アミノ）−ブタ−２−エニル
オキシ〕−２−フルオロ−フェニル〕−３−ヒドロキシ
−５−メチル−ヘキサ−４−エン−１−オン、（Ｅ）−
（ＲＳ）−１−〔４−〔４−（アリル−メチル−アミ
ノ）−ブタ−２−エニルオキシ〕−フェニル〕−３−ヒ
ドロキシ−５−メチル−ヘキサ−４−エン−１−オン、
（Ｅ）−（ＲＳ）−１−〔４−〔（Ｅ）−４−（アリル
−メチル−アミノ）−ブタ−２−エニルオキシ〕−３−
フルオロ−フェニル〕−３−ヒドロキシ−５，９−ジメ
チル−デカ−４，８−ジエン−１−オン、（Ｅ）−（Ｒ
Ｓ）−１３−（アリル−メチル−アミノ）−１−〔４−
〔４−（アリル−メチル−アミノ）−ブタ−２−エニル
オキシ〕−３−フルオロ−フェニル〕−３−ヒドロキシ
−トリデカン−１−オン、（Ｅ）−１−〔４−〔（Ｅ）
−４−（アリル−メチル−アミノ）−ブタ−２−エニル
オキシ〕−３−フルオロ−フェニル〕−５−メチル−ヘ
キサ−２，４−ジエン−１−オン、
【００２４】（Ｅ）−１３−（アリル−メチル−アミ
ノ）−１−〔４−〔（Ｅ）−４−（アリル−メチル−ア
ミノ）−ブタ−２−エニルオキシ〕−３−フルオロ−フ
ェニル〕−トリデカ−２−エン−１−オン、（Ｅ）−１
−〔４−〔（Ｅ）−４−（アリル−メチル−アミノ）−
ブタ−２−エニルオキシ〕−２−フルオロ−フェニル〕
−５−メチル−ヘキサ−２，４−ジエン−１−オン、
（Ｅ）−１−〔４−〔（Ｅ）−４−（アリル−メチル−
アミノ）−ブタ−２−エニルオキシ〕−フェニル〕−５
−メチル−ヘキサ−２，４−ジエン−１−オン、（２
Ｅ，４Ｅ）−１−〔４−〔（Ｅ）−４−（アリル−メチ
ル−アミノ）−ブタ−２−エニルオキシ〕−３−フルオ
ロ−フェニル〕−５，９−ジメチル−デカ−２，４，８
−トリエン−１−オン、〔４−〔６−（アリル−メチル
−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−２−１Ｈ−〔１，２，
４〕トリアゾール−１−イル−フェニル〕−（４−ブロ
モ−フェニル）−メタノン、１−〔４−〔６−（アリル
−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−２−メチルア
ミノ−フェニル〕−４−メチル−ヘキサ−５−エン−１
−オン、（Ｅ）−１−〔４−〔４−（アリル−メチル−
アミノ）−ブタ−２−エニルオキシ〕−２−メチルスル
ファニル−フェニル〕−５−メチル−ヘキサ−４−エン
−１−オン、Ｎ−〔５−〔６−（アリル−メチル−アミ
ノ）−ヘキシルオキシ〕−２−（４−ブロモ−ベンゾイ
ル）−フェニル〕−メタンスルホンアミド、（４−ブロ
モ−フェニル）−（４′−ジメチルアミノメチル−３−
ヒドロキシ−ビフェニル−４−イル）−メタノン、及び
Ｎ−〔５−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシ
ルオキシ〕−２−（４−ブロモ−ベンゾイル）−フェニ
ル〕−ホルムアミド、
【００２５】Ｄ）Ｌが、アルキレン又はアルケニレン基
（これは、全部で１１個までのＣ原子、かつ２個の遊離
結合価の間に各々少なくとも４個又は３個のＣ原子を有
し、ＮＨ又はＮ−アルカノイルを介してＭに結合してい
る）である式（Ｉ）の化合物であって、特に、式（Ｉ
ｄ）：
【００２６】
【化８】
【００２７】〔式中、Ａ10は、アルキルであり；Ａ
21は、アルケニルであり；Ｌ1 は、アルキレン又はアル
ケニレン（これは、全部で１１個までのＣ原子を有し、
かつ２個の遊離結合価の間に各々少なくとも４個又は３
個のＣ原子を有する）であり；Ｍ3は、ハロゲン化１，
４−フェニレンであり；そしてＱ3 は、ハロゲン化フェ
ニルであり、特に、式中、Ａ10は、メチルであり；Ａ21
は、アリルであり；Ｌ1 は、ｎ−ペンチレン又はｎ−プ
ロペニレンであり；Ｍ3 は、フルオロフェニレンであ
り；そしてＱ3 は、ブロモフェニルである〕で示される
化合物、特に、（Ｅ）−〔４−〔４−（アリル−メチル
−アミノ）−ブタ−２−エニルアミノ〕−３−フルオロ
−フェニル〕−（４−ブロモ−フェニル）−メタノン、
〔４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルア
ミノ〕−３−フルオロ−フェニル〕−（４−ブロモ−フ
ェニル）−メタノン、並びに、（Ｅ）−Ｎ−〔４−（ア
リル−メチル−アミノ）−ブタ−２−エニル〕−Ｎ−
〔４−（４−ブロモ−ベンゾイル）−２−フルオロ−フ
ェニル〕−アセトアミド、Ｎ−〔６−（アリル−メチル
−アミノ）−ヘキシル〕−Ｎ−〔４−（４−ブロモベン
ゾイル）−２−フルオロ−フェニル〕−アセトアミド、
【００２８】Ｅ）Ｍが、式（Ｍ1)：
【００２９】
【化９】
【００３０】（式中、ｑは、１又は０である）で示され
る基であり、特に、Ｍ及びＴが、一緒になって、ピペリ
ジン−１−イルスルホニル基を形成する式（Ｉ）の化合
物であって、特に、式（Ｉｅ）：
【００３１】
【化１０】
【００３２】〔式中、Ａ10は、アルキルであり；Ａ
21は、アルケニルであり；Ｌ2 は、全部で１１個までの
Ｃ原子を有し、かつ２個の遊離結合価の間に少なくとも
４個のＣ原子を有するアルキレンであり；そしてＱ3
は、ハロゲン化フェニルであり、特に、式中、Ａ10は、
メチルであり；Ａ21は、アリルであり；Ｌ2 は、ｎ−ペ
ンチレンであり；そしてＱ3 は、ブロモフェニルであ
る〕で示される化合物、特に、アリル−〔６−〔１−
（４−ブロモ−フェニルスルホニル）−ピペリジン−４
−イルオキシ〕−ヘキシル〕−メチル−アミン、並び
に、〔４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシ
ルオキシ〕−ピペリジン−１−イル〕−１−（４−ブロ
モ−フェニル）メタノン、２−〔４−〔６−（アリル−
メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−ピペリジン−１
−イル〕−１−（４−ブロモ−フェニル）−エタノン、
【００３３】Ｆ）Ａ1 が、アルキルであり、かつＡ2 が
ＯＨ、又は場合により基Ｒ1 、ＣＯＮＨ2 若しくはＣＮ
で置換されているアルキルであるか、あるいはＡ1 と、
Ａ2 又はＡ3 が、一緒になって、場合によりＲ1 で置換
されており、５個までのＣ原子を有している、アルキレ
ン、アルケニレン又はアルカジエニレン基であるＡ1 −
Ａ2 又はＡ1 −Ａ3 を形成し、かつ基Ａ1 −Ａ2 又はＡ
1 −Ａ3 において１個のＣ原子がＮ原子で置換されてい
てもよく、そしてＲ1 が、Ａ2 、Ａ1 −Ａ2 又はＡ1 −
Ａ3 の不飽和結合をしていないＣ原子に結合している、
ＯＨ、オキソ、アルキル（Ｏ又はＳ）又はジアルキルア
ミノである（ただし、Ｒ1 で置換されているＣ原子、あ
るいはＡ2 、Ａ1 −Ａ2 又はＡ1−Ａ3 に存在する不飽
和結合のＣ原子は、Ｎ（Ａ1 Ａ2)に対してα位でない位
置で結合している）式（Ｉ）の化合物であって、特に、
Ａ1 とＡ2 が一緒になって、５個までのＣ原子を有す
る、ＯＨで置換されているアルキレンである化合物、並
びに、式（Ｉｆ）：
【００３４】
【化１１】
【００３５】〔式中、Ａ1 とＡ2 は一緒になって、５個
までのＣ原子を有し、ＯＨで置換されているアルキレン
基を意味し；Ｌ3 は、全部で１１個までのＣ原子、かつ
２個の遊離結合価の間に少なくとも３個のＣ原子を有す
るアルケニレンであり；そしてＱ3 は、ハロゲン化フェ
ニルであり、特に、式中、Ａ1 とＡ2 は一緒になって、
４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イルであり；Ｌ3
は、ｎ−プロペニレンであり；そしてＱ3 は、ブロモフ
ェニルである〕で示される式（Ｉ）の化合物であって、
特に、（Ｅ）−（４−ブロモ−フェニル）−〔４−〔４
−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−ブタ−
２−エニルオキシ〕−フェニル〕−メタノン、並びに、
【００３６】シクロヘキシル ｐ−〔〔（Ｅ）−４−
（ジメチルアミノ）−２−ブテニル〕オキシ〕フェニル
ケトン、（Ｅ）−〔〔４−〔４−（４−ブロモ−ベンゾ
イル）−フェノキシ〕−ブタ−２−エニル〕−メチル−
アミノ〕−アセトニトリル、（Ｅ）−３−〔〔４−〔４
−（４−ブロモ−ベンゾイル）−フェノキシ〕−ブタ−
２−エニル〕−メチル−アミノ〕−プロピオニトリル、
（Ｅ）−（４−ブロモ−フェニル）−〔４−〔４−（４
−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−ブタ−２
−エニルオキシ〕−フェニル〕−メタノン、（４−ブロ
モ−フェニル）−〔４−〔６−（ヒドロキシ−メチル−
アミノ）−ヘキシルオキシ〕−フェニル〕−メタノン、
（Ｅ）−（４−ブロモ−フェニル）−〔４−〔４−（ヒ
ドロキシ−メチル−アミノ）−ブタ−２−エニルオキ
シ〕−フェニル〕−メタノン、（Ｅ）−（４−ブロモ−
フェニル）−〔４−〔４−〔（２−メトキシ−エチル）
−メチル−アミノ〕−ブタ−２−エニルオキシ〕−フェ
ニル〕−メタノン、（Ｅ）−（４−ブロモ−フェニル）
−〔４−〔４−（メチル−（２−メチルスルファニル−
エチル）−アミノ）−ブタ−２−エニルオキシ〕−フェ
ニル〕−メタノン、（Ｅ）−（４−ブロモ−フェニル）
−〔４−（４−イミダゾール−１−イル−ブタ−２−エ
ニルオキシ）−フェニル〕−メタノン、（４−ブロモ−
フェニル）−〔４−（６−イミダゾール−１−イル−ヘ
キシルオキシ）−フェニル〕−メタノン、（４−ブロモ
−フェニル）−〔４−〔６−〔（３−ヒドロキシ−プロ
ピル）−メチル−アミノ〕−ヘキシルオキシ〕−フェニ
ル〕−メタノン、１−〔〔６−〔４−（４−ブロモ−ベ
ンゾイル）−フェノキシ〕−ヘキシル〕−メチル−アミ
ノ〕−プロパン−２−オン、（Ｅ）−２−〔〔４−〔４
−（４−ブロモ−ベンゾイル）−フェノキシ〕−ブタ−
２−エニル〕−メチル−アミノ〕−アセトアミド、及び
（±）（４−ブロモ−フェニル）−〔４′−（１−メチ
ルピロリジン−２−イル）−ビフェニル−４−イル〕−
メタノン、
【００３７】Ｇ）ｐ＝０であり、そしてＬが、Ｔに結合
している、Ｃ6-11−アルケニレン又はＣ6-11−アルカジ
エニレンである式（Ｉ）の化合物であって、特に、式
（Ｉｇ）：
【００３８】
【化１２】
【００３９】〔式中、Ａ10は、アルキルであり；Ａ
21は、アルケニルであり；Ｌ4 は、Ｃ6-11−アルカジエ
ニレンであり；そしてＱ4 は、０〜３個のメチル置換基
を有し、全部で６〜１３個のＣ原子を有するアルケニル
基であり、特に、式中、Ａ10は、メチルであり；Ａ
21は、アリルであり；Ｌ4 は、ジメチルオクタジエニレ
ンであり；そしてＱ4 は、４−メチル−３−ペンテニル
である〕で示される化合物、特に、（９Ｅ，１３Ｅ）−
１５−（アリル−メチル−アミノ）−２，９，１３−ト
リメチル−ペンタデカ−２，９，１３−トリエン−６−
オン、並びに、（４Ｅ，８Ｅ）−１０−（アリル−メチ
ル−アミノ）−１−（４−ブロモ−フェニル）−４，８
−ジメチル−デカ−４，８−ジエン−１−オン、（４
Ｅ，８Ｅ）−１−（４−ブロモ−フェニル）−１０−ジ
メチルアミノ−４，８−ジメチル−デカ−４，８−ジエ
ン−１−オン、（７Ｅ，１１Ｅ）−１３−（アリル−メ
チル−アミノ）−２，７，１１−トリメチル−トリデカ
−２，７，１１−トリエン−６−オン、（７Ｅ，１１
Ｅ）−及び（７Ｚ，１１Ｅ）−１３−（アリル−メチル
−アミノ）−２，７，１１−トリメチル−トリデカ−
２，７，１１−トリエン−６−オン、（２Ｅ，６Ｅ）−
８−（アリル−メチル−アミノ）−１−（４−ブロモ−
フェニル）−２，６−ジメチル−オクタ−２，６−ジエ
ン−１−オン、（７Ｅ，１１Ｅ）−１３−（アリル−メ
チル−アミノ）−７，１１−ジメチル−トリデカ−１，
７，１１−トリエン−６−オン、（２Ｅ，６Ｅ）−（Ｒ
Ｓ）−８−（アリル−メチル−アミノ）−１−（４−ブ
ロモ−フェニル）−２，６−ジメチル−オクタ−２，６
−ジエン−１−オール、（Ｅ）−（ＲＳ）−８−（アリ
ル−メチル−アミノ）−１−（４−ブロモ−フェニル）
−２，６−ジメチル−オクタ−６−エン−１−オン、
（２Ｅ，６Ｅ）−（ＲＳ）−１０−（アリル−メチル−
アミノ）−１−（４−ブロモ−フェニル）−３，７−ジ
メチル−デカ−２，６−ジエン−１−オール、（２Ｅ，
６Ｅ）−（ＲＳ）−８−（アリル−メチル−アミノ）−
１−（４−ブロモ−フェニル）−３，７−ジメチル−オ
クタ−２，６−ジエン−１−オール、（２Ｅ，６Ｅ）−
１０−（アリル−メチル−アミノ）−１−（４−ブロモ
−フェニル）−３，７−ジメチル−デカ−２，６−ジエ
ン−１−オン、（２Ｅ，６Ｅ）−８−（アリル−メチル
−アミノ）−１−（４−ブロモ−フェニル）−３，７−
ジメチル−オクタ−２，６−ジエン−１−オン、
【００４０】Ｈ）Ｍが、チエニレン又はピリジレンであ
る式（Ｉ）の化合物、特に、（Ｅ）−１−〔６−〔６−
（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−ピリ
ジン−３−イル〕−５−メチル−ヘキサ−２，４−ジエ
ン−１−オン、６−〔６−（アリル−メチル−アミノ）
−ヘキシルオキシ〕−ピリジン−３−イル〕−（４−ブ
ロモ−フェニル）−メタノン、（Ｅ）−〔６−〔４−
（アリル−メチル−アミノ）−ブタ−２−エニルオキ
シ〕−ピリジン−３−イル〕−（４−ブロモ−フェニ
ル）−メタノン、〔５−〔６−（アリル−メチル−アミ
ノ）−ヘキシルオキシ〕−ピリジン−２−イル〕−（４
−ブロモ−フェニル）−メタノン、〔５−（４−〔（ア
リル−メチルアミノ）−メチル〕−フェニル）−チオフ
ェン−２−イル〕−（４−ブロモフェニル）−メタノ
ン、〔５−（４−〔ジメチルアミノ−メチル〕−フェニ
ル）−チオフェン−２−イル〕−（４−ブロモフェニ
ル）−メタノン、〔５−（４−〔（アリル−メチルアミ
ノ）−メチル〕−フェニル）−チオフェン−２−イル〕
−（４−（２，４−ジフルオロフェニル））−メタノ
ン、（２−ジメチルアミノ−４−フルオロ−フェニル）
−〔５−（４−ジメチルアミノ−メチル−フェニル）−
チオフェン−２−イル〕−メタノン、
【００４１】Ｉ）Ｌが、Ｏ原子を介してＭに結合してい
るシクロアルキレン−アルキレンである式（Ｉ）の化合
物、特に、（１ＲＳ，２ＲＳ）−（４−ブロモ−フェニ
ル）−〔４−〔２−〔（エチル−メチル−アミノ）−メ
チル〕−シクロプロピル−メトキシ〕−フェニル〕−メ
タノン、（１ＲＳ，２ＲＳ）−〔４−〔２−〔（アリル
−メチル−アミノ）−メチル〕−シクロプロピル−メト
キシ〕−フェニル〕−（４−ブロモ−フェニル）−メタ
ノンである化合物である。
【００４２】本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の製造方
法に関する。この方法は、ａ）式（II）：
【００４３】
【化１３】
【００４４】で示される臭化物を、アミンＨＮ（Ａ1 ，
Ａ2)と反応させるか、 ｂ）式（III)：
【００４５】
【化１４】
【００４６】〔式中、Ａは、Ａ2 と同義である〕で示さ
れるアミンをメチル化するか、 ｃ）式（III)〔式中、Ａは、Ａ1 と同義である〕のアミ
ンを、式：Ｈａｌ−Ａ0 〔式中、Ｈａｌは、ハロゲンで
あり、そしてＡ0 は、シクロアルキル−アルキル、又
は、場合により基Ｒ1 、ＣＯＮＨ2 若しくはＣＮで置換
されている、アルキル若しくはアルケニルである〕のハ
ロゲン化物と反応させるか、 ｄ）式（IV）：
【００４７】
【化１５】
【００４８】〔式中、Ｍ4 は、１，４−フェニレン（こ
れは、１，４−フェニレン基Ｍに関して上記に示される
ように置換されていてもよい）又はチエニレン若しくは
ピリジレンを表す〕で示されるエタノンを、下記式：
【００４９】
【化１６】
【００５０】で示されるハロゲン化物と反応させて、式
（Ｉ）で示されるケトン〔式中、Ｔ及びＱは一緒になっ
て、基Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ7)2 であり、そしてＲ7 は、式
（Ｉ）と同義である〕ものを得るか、 ｅ）式（IV）のエタノンを、下記式：
【００５１】
【化１７】
【００５２】〔式中、Ｑ″は、０〜３個のメチル置換基
を有し、全部で４〜１１個のＣ原子を有する、直鎖のア
ルキル、アルケニル又はアルカジエニル基である〕で示
されるアルデヒドと反応させるか、 ｆ）式（Ｖ）：
【００５３】
【化１８】
【００５４】〔式中、Ｍ5 は、１，４−フェニレン（こ
れは、１，４−フェニレン基Ｍに関して上記に示される
ように置換されていてもよい）を表し、そしてＱ5 は、
上記一価の基Ｑ″の１つに対応する二価の基である〕で
示されるβ−ヒドロキシケトンを、アミンＨＮ（Ｒ9 ，
Ｒ10）と反応させるか、 ｇ）式（VI）：
【００５５】
【化１９】
【００５６】〔式中、Ｌ5 は、アルキレン若しくはアル
ケニレン（これは、全部で１１個までのＣ原子を有し、
かつ２個の遊離結合価の間に各々少なくとも４個又は３
個のＣ原子を有する）、又はシクロアルキレン−アルキ
レンである〕で示されるアミノアルコールを、下記式：
【００５７】
【化２０】
【００５８】〔式中、Ｍ6 は、上記に示されるように置
換されていてもよい１，４−フェニレン、又はチエニレ
ンを表す〕で示される化合物と反応させるか、 ｈ）式（VI）のアミノアルコールを、式（VII)：
【００５９】
【化２１】
【００６０】で示される塩化物と反応させるか、 ｉ）式（VIII）：
【００６１】
【化２２】
【００６２】〔式中、Ａ10は、アルキルであり；Ａ
22は、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、又
はアルキル基（これらは、場合により基Ｒ1 又はＣＮで
置換されている）であり、Ａ30及びＡ4 は、水素又はア
ルキルであるか；あるいは、Ａ10と、Ａ22又はＡ30は、
一緒になって、場合によりＲ11で置換されているアルキ
レン基を形成し、このようなアルキレン基中の１個のＣ
原子は、Ｎ−アルキルで置き換えていてもよく；Ｒ
11は、オキソ、アルキル（Ｏ又はＳ）又はジアルキルア
ミノであり；そしてＬ6 は、フェニレン、又は全部で１
１個までのＣ原子を有し、かつ２個の遊離結合価の間に
少なくとも４個のＣ原子を有し、そして直接に、又はＯ
若しくはＮ−アルキルを介してフェニル環に結合してい
るアルキレンである〕で示されるアミンの酸付加塩を、
下記式： ＣｌＣ（Ｏ）−Ｑ6 〔式中、Ｑ6 は、シクロアルキル、Ｃ（Ｒ70，Ｒ80）、
フェニル（これは、アルキル、ハロゲン、ジアルキルア
ミノ、ＣＮ、ＮＯ2 、ＣＦ3 、１，２，４−トリアゾー
ル−１−イル及びテトラゾール−１−イルの群からの、
１個又はそれ以上の置換基で置換されている）、又は直
鎖アルキル基（これは、０〜３個のメチル置換基を有
し、全部で６〜１３個のＣ原子を有する）であり；そし
てＲ70及びＲ80は、Ｃ5-11−アルキルを表す〕で示され
る酸塩化物と反応させるか、 ｊ）式（IX）：
【００６３】
【化２３】
【００６４】で示されるジアミンを、下記式： ＣｌＳ（Ｏ)2−Ｑ、ＣｌＣ（Ｏ）−Ｑ又はＢｒＣＨ2 Ｃ
（Ｏ）−Ｑ で示されるハロゲン化物と反応させるか、 ｋ）式（Ｘ）：
【００６５】
【化２４】
【００６６】で示されるアルデヒドを、Ｑ基を導入する
試薬〔ここで、Ｑ基は、シクロアルキル、Ｃ（Ｒ7 ，Ｒ
8)、フェニル（これは、アルキル、ハロゲン、Ｎ
（Ｒ90，Ｒ100)、ＣＮ、ＮＯ2 、ＣＦ3 、１，２，４−
トリアゾール−１−イル及びテトラゾール−１−イルの
群からの、１個又はそれ以上の置換基で置換されてい
る）、又は直鎖の、アルキル、アルケニル、アルカジエ
ニル若しくはアルカトリエニル基であるＱ10（これら
は、０〜３個のメチル置換基を有し、全部で６〜１３個
のＣ原子を有する）であり、かつＱ10基は、Ｎ（Ｒ90，
Ｒ100)で置換されていてもよく、そしてＲ90及びＲ100
は、アルキル又はアルケニルである〕と反応させるかし
て、
【００６７】ｌ）必要であれば、式（Ｉ）の化合物中の
反応性基を官能基で修飾し、そしてｍ）必要であれば、
式（Ｉ）のアミンを生理学的に許容される酸付加塩に変
換するか、又は式（Ｉ）の化合物の酸付加塩を式（Ｉ）
のアミンに変換することを含む。
【００６８】本方法は、それ自体既知の方法で行うこと
ができる。即ち、臭化物（II）とアミンＨＮ（Ａ1 ，Ａ
2)との反応ａ）は、 １．溶媒中、例えばエタノールのようなアルコール、若
しくはアセトン中、塩基、例えば炭酸カリウムの存在下
で、加熱して、 ２．ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）中、室温で若しく
は冷却しながら、又は ３．ＮａＨの存在下で、ＤＭＦのような溶媒中で加熱し
ながら、行うことができる。
【００６９】アミン（III)〔式中、Ａは、式（Ｉ）中の
Ａ2 と同義である〕のメチル化は、ＮａＨＰＯ4 の存在
下で、エーテル（例えばジオキサン）のような溶媒中
で、ホルムアルデヒドを使用して加熱しながら行うこと
ができる。
【００７０】アミン（III)〔式中、Ａは、式（Ｉ）中の
Ａ1 と同義である〕と、シクロアルキル−アルキルのハ
ロゲン化物（例えば、臭化物）：Ｈａｌ−Ａ0 との反応
は、ジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下
で、ＤＭＡのような溶媒中で加熱しながら行うことがで
きる。
【００７１】エタノン（IV）と、ハロゲン化物：Ｈａｌ
−Ｒ7 及び／又はＨａｌ−Ｒ8 との反応により、対応す
るアミノケトン（Ｉ）〔式中、Ｔは、ＣＯを表し、そし
てＱは、基Ｃ（Ｒ7 ，Ｒ7)、Ｃ（Ｒ8 ，Ｒ8)及び／又は
Ｃ（Ｒ7 ，Ｒ8)を表す〕が得られる。このエタノン（I
V）は、最初にＴＨＦ中のリチウムヘキサメチルジシラ
ジド（ヘキサメチルジシラザンとブチルリチウムから調
製される）の溶液と反応させ、次にエーテル（例えばＴ
ＨＦ）のような溶媒中、低温で、式：Ｈａｌ−Ｒ7 及び
／又はＨａｌ−Ｒ8 で示されるハロゲン化物（例えば臭
化物）の溶液と反応させる。
【００７２】エタノン（IV）中のＭ4 が、チエニレン若
しくは場合により置換されているフェニレンを表すか、
又はピリジレンを表すかにより、エタノン（IV）とアル
デヒド：ＨＣ（Ｏ）Ｑ″との反応ｅ）は、ケトン（Ｉ）
〔式中、Ｔ−Ｑは、Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−Ｑ″を表す〕
に至るか又はβ−ヒドロキシケトン（Ｉ）〔式中、Ｔ−
Ｑは、Ｃ（Ｏ）ＣＨ2 ＣＨ（ＯＨ）Ｑ″を表す〕に至
る。このエタノン（IV）は、最初にＴＨＦ中のリチウム
ジイソプロピルアミド（ジイソプロピルアミンとブチル
リチウムから調製される）の溶液と反応させ、次に低温
で、ＴＨＦ中のアルデヒド：ＨＣ（Ｏ）Ｑ″の溶液と反
応させる。
【００７３】方法ｆ）により、Ｔ−Ｑが、下記式：
【００７４】
【化２５】
【００７５】で示される基である、β−ヒドロキシケト
ン（Ｉ）が得られる。この方法は、冷却しながら、ＤＭ
Ａ中の臭化物の溶液を、アミンＨＮ（Ｒ9 ，Ｒ10）と反
応させることにより行うことができる。
【００７６】アミノアルコール（VI）と、式：ＨＯ−Ｍ
6 −Ｔ−Ｑの化合物との反応ｇ）により、Ｌ−Ｍが、基
Ｌ5 −Ｏ−Ｍ6 〔式中、Ｌ5 及びＭ6 は、上記と同義で
ある〕である、アミノエーテル（Ｉ）が得られる。この
反応は、エーテル（例えばＴＨＦ）のような溶媒中、ア
ゾジカルボン酸ジエチルで、トリフェニルホスフィン、
化合物：ＨＯ−Ｍ6 −Ｔ−Ｑ及びアミノアルコール（V
I）を処理することにより行うことができる。
【００７７】アミノアルコール（VI）と、塩化物（VII)
との反応ｈ）により、Ｌ−Ｍが、Ｌ 5 −Ｏ−ピリジレン
基である、エーテル（Ｉ）が得られる。この反応は、Ｋ
ＯＨ及びＫ2 ＣＯ3 のような塩基の存在下で、ジシクロ
ヘキサノ−〔１８〕−クラウン−６のようなクラウンエ
ーテルの存在下で、トルエンのような溶媒中で加熱しな
がら行うことができる。
【００７８】アミン（VIII）の酸付加塩と酸塩化物：Ｃ
ｌＣ（Ｏ）−Ｑ6 との反応ｉ）により、対応するアミノ
ケトン（Ｉ）〔式中、Ｔ−Ｑは、Ｃ（Ｏ）−Ｑ6 を表
す〕が得られる。この反応は、塩化アルミニウムの存在
下で、二硫化炭素中で加熱しながら行うことができる。
【００７９】ジアミン（IX）と、ハロゲン化物：ＣｌＳ
（Ｏ）2 −Ｑ、ＣｌＣ（Ｏ）−Ｑ又はＢｒＣＨ2 Ｃ
（Ｏ）−Ｑとの反応ｊ）により、対応するアミン（Ｉ）
〔式中、Ｔ−Ｑは、各々、Ｓ（Ｏ)2−Ｑ、Ｃ（Ｏ）−Ｑ
又はＣＨ2 Ｃ（Ｏ）−Ｑを表す〕が得られる。この反応
は、塩化メチレンのような溶媒中で、ジ−イソプロピル
−エチルアミン（ヒューニッヒ（Huenig）塩基）の存在
下で行うことができる。
【００８０】方法ｋ）は、アルデヒド（Ｘ）と、Ｑ−Ｍ
ｇＢｒのようなハロゲン化物との間のグリニャール反応
であってよい。Ｑが、場合により置換されているフェニ
ルである時、ＴＨＦ中のＱ−Ｂｒのようなハロゲン化物
は、最初にヘキサン中のブチルリチウムと反応し、生じ
た化合物Ｌｉ−Ｑは、約−７８℃というような低温でア
ルデヒド（Ｘ）と反応して、対応するケトン（Ｉ）を生
成させることができる。
【００８１】化合物（Ｉ）に存在する反応性基の官能性
の変換法としては、以下のものを挙げることができる：
【００８２】ａ）アルキル基Ａ2 及び／又はフェニル基
Ｑ上の置換基として存在するシアノ基の、カルバモイル
基への変換は、過酸化水素溶液を使用して、炭酸カリウ
ムの存在下で、ＤＭＳＯ中、約０℃で行うことができ
る。
【００８３】ｂ）Ｑ′基上の置換基として存在するアル
カノイルアミノ基の、アミノ基への加水分解は、エタノ
ール中、塩酸を使用して実施することができる。
【００８４】ｃ）β−ヒドロキシケトン（Ｉ）〔式中、
Ｔは、Ｃ（Ｏ）を表し、そしてＱは、Ｃ（Ｏ）に対して
β位でヒドロキシル化されている基Ｑ′である〕の、対
応するケトン（Ｉ）〔式中、Ｑは、Ｃ（Ｏ）に対してα
位が不飽和である基Ｑ′である〕への脱水は、トルエン
中でｐ−トルエンスルホン酸を使用して行うことができ
る。
【００８５】ｄ）アミド（Ｉ）〔式中、Ｌは、Ｎ（アル
カノイル）を介してＭに結合している〕は、エタノール
中、ＫＯＨの溶液を使用して、対応するアミン（Ｉ）
〔式中、Ｌは、ＮＨを介してＭに結合している〕に変換
することができる。
【００８６】ｅ）ケトン（Ｉ）〔式中、ｐ＝０であり、
基Ｔ−Ｑは、置換ベンゾイルであり、そしてＬは、アル
ケニレン又はアルカジエニレンである〕中で、Ｌ中に存
在し、かつカルボニル基Ｔに対してα位にある、ＣＨ＝
ＣＨ基は、選択的にＣＨ2 ＣＨ2 に水素化することがで
きる。この水素化は、ベンゼン中、炭酸水素ナトリウム
及び亜ジチオン酸ナトリウムの水溶液の存在下、塩化ト
リカプリルメチルアンモニウムのような相転移触媒によ
り行うことができる。
【００８７】ｆ）ベンゾフェノン（Ｉ）〔式中、Ｑは、
置換フェニルであり、フェニレン基Ｍは、カルボニル基
Ｔに対してｏ−位がフッ素で置換されている〕中のフッ
素原子は、 １）トルエン中、炭酸カリウムのような塩基の存在下で
メトキシベンジルアミンとの反応、及びそれに続く次に
トリフルオロ酢酸との反応により、アミノ基に変換する
ことができ、 ２）ＤＭＡ中、エタノール中の適切なアミンとの反応に
より、アルキル化若しくはアルケニル化アミノ基に、又
は１，２，４−トリアゾール−１−イル若しくはテトラ
ゾール−１−イル基に変換することができ、あるいは ３）メタノール又はテトラヒドロフラン中、ナトリウム
アルカノラート又はナトリウムチオアルカノラートとの
反応により、対応するアルコキシ基又はアルキルチオ基
に変換することができる。
【００８８】ｇ）Ｍ基中のアルコキシ置換基は、酢酸／
ＨＢｒ水溶液を使用するエーテル開裂により、ヒドロキ
シ基に変換することができる。
【００８９】ｈ）化合物（Ｉ）〔式中、Ｍは、アミノフ
ェニレンである〕中のアミノ基は、塩化メチレン中での
塩化アルキルスルホニルとの反応により、アルキルスル
ホニルアミノ基に変換することができる。このアミノ基
は、ギ酸及びホルムアミドを使用して、ホルミルアミノ
基に変換することができる。
【００９０】ｉ）ケトン（Ｉ）〔式中、Ｔは、カルボニ
ルである〕は、それ自体既知の方法で、対応するアルコ
ール〔式中、Ｔは、基〔アルキル、アルケニル、アルキ
ニル又はシクロアルキル〕−Ｃ（ＯＨ）である〕に変換
することができる。即ち、カルボニル基をＣ（ＣＨ3)Ｏ
Ｈ基に変換するため、ケトン（Ｉ）は、約−７８℃でＴ
ＨＦ中でＬｉＣＨ3 ／ＣｅＣｌ3 と反応させることがで
き、そしてカルボニル基をアルケニル−Ｃ（ＯＨ）基に
変換するためには、ケトン（Ｉ）は、ＴＨＦ／エーテル
中、約０℃でハロゲン化アルケニルマグネシウムの溶液
と反応させることができる。
【００９１】ｊ）オキシム（Ｉ）〔式中、Ｔは、Ｃ＝Ｎ
（ＯＲ6)を表す〕は、ケトン（Ｉ）〔式中、Ｔは、カル
ボニルである〕の酸付加塩から、エタノール中、加熱し
ながら酢酸ナトリウムの存在下でＨ2 Ｎ（ＯＲ6)と反応
させることにより得ることができる。
【００９２】ｋ）アルコール（Ｉ）〔式中、Ｔは、ＣＨ
（ＯＨ）基である〕は、約−７８℃で塩化メチレン中、
ジエチルアミノスルファトリフルオリドを使用してフッ
素化してフッ化物（Ｉ）〔式中、Ｔは、ＣＨＦ基であ
る〕にするか、又は、炭酸ナトリウムの存在下、酸化マ
ンガン（IV）を使用して酸化してケトン〔式中、Ｔは、
Ｃ（Ｏ）である〕にすることができる。
【００９３】上記方法に使用される出発物質（II）〜
（Ｘ）及びこれらの調製に必要な原料は、既知である
か、又は構造的に関連する化合物と同様にして、若しく
は下記の実施例に記載されるようにそれ自体既知の方法
で調製することができる。
【００９４】即ち、臭化物（II）〔式中、Ｔは、Ｃ
（Ｏ）を表し、そしてＬは、Ｏ原子を介して、場合によ
り置換されているフェニル基Ｍに結合している〕は、エ
ーテル：Ｈ3 Ｃ−Ｏ−Ｍ及び酸塩化物：ＣｌＣ（Ｏ）−
Ｑから出発して、エーテル：Ｈ3Ｃ−Ｏ−Ｍ−Ｃ（Ｏ）
−Ｑ及び対応するフェノール：ＨＯ−Ｍ−Ｃ（Ｏ）−Ｑ
を経由し、このフェノールを二臭化物：ＢｒＣＨ2 −Ｌ
−Ｂｒと反応させて調製される。臭化物（II）〔式中、
Ｔは、Ｃ（ＯＨ，アルキル）、Ｃ＝ＣＨ2 又はＣ（ＣＨ
2 ＣＨ2)を表す〕は、対応するフェノール：ＨＯ−Ｍ−
Ｔ−Ｑを経由して同様に調製することができる。
【００９５】臭化物（II）〔式中、Ｔは、Ｃ（Ｏ）を表
し、そしてＬは、Ｎ（アルカノイル）基を介して、場合
により置換されているフェニル基Ｍに結合している〕
は、式：アルカノイル−ＮＨ−Ｍ−Ｂｒである臭化物及
び式：Ｎ（ＣＨ3 ，ＯＣＨ3)Ｃ（Ｏ）−Ｑの化合物から
出発して、式：アルカノイル−ＮＨ−Ｍ−Ｃ（Ｏ）−Ｑ
である化合物を経由して、この化合物を二臭化物：Ｂｒ
ＣＨ2 −Ｌ−Ｂｒと反応させて調製することができる。
【００９６】化合物（II）〔式中、Ｌは、チエニレン基
Ｍに結合しているフェニレンである〕は、ブロモトルエ
ンとブロモチオフェンから、トリル−チオフェン及びト
リル−チエニレン−Ｃ（Ｏ）−Ｑを経由して得られる。
【００９７】一般に、臭化物（II）は、対応するテトラ
ヒドロピラニルエーテルから、塩化メチレン中、約−５
０℃、好ましくは−５０〜０℃で冷却しながら、二臭化
トリフェニルホスフィンとの反応により調製することが
できる。
【００９８】出発物質であるアミン（III)〔式中、Ａ3
及びＡ4 は、Ｈを表す〕の調製のためには、対応する臭
化物（II）を、トリフルオロアセトアミド：Ｆ3 Ｃ−Ｃ
（Ｏ）−ＮＨ−ＡによりＦ3 −Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ａ）−Ｃ
Ｈ2 −Ｌ−（Ｍ)p−Ｔ−Ｑに変換し、この化合物からト
リフルオロアセチル基を加水分解により離脱させること
ができる。
【００９９】方法ｃ）の出発物質であるアミン（III)
は、対応する臭化物（II）から、対応するアジド並びに
化合物：Ｆ3 Ｃ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ2 −Ｌ−（Ｍ)p
−Ｔ−Ｑ及びＦ3 Ｃ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ａ）−ＣＨ2 −Ｌ
−（Ｍ)P−Ｔ−Ｑを経由して得られる。
【０１００】エタノン（IV）〔式中、Ａ3 及びＡ4 は、
Ｈを表す〕は、臭化物：ＢｒＣＨ2−Ｌ−Ｍ4 −Ｃ
（Ｏ）−ＣＨ3 を、ＤＭＡ中でアミン（Ａ1 ，Ａ2)ＮＨ
と反応させることにより得られる。
【０１０１】β−ヒドロキシケトン（Ｖ）は、対応する
エタノン（IV）及びアルデヒド：ＨＣ（Ｏ）−Ｑ5 −Ｂ
ｒから調製することができる。
【０１０２】アミノアルコール（VI）〔式中、Ａ3 及び
Ａ4 は、Ｈを表し、そしてＬ5 は、シクロアルキレン−
アルキレンを表す〕は、式：アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−
シクロアルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルのジエステル
から、Ａ2 −ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキレン−Ｃ
（Ｏ）Ｏ−アルキル及び（Ａ1 ，Ａ2)−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−
シクロアルキレン−ＣＯＯ−アルキルを経由して、この
アミドエステルをアミノアルコール（VI）：（Ａ1 ，Ａ
2)Ｎ−ＣＨ2 −シクロアルキレン−ＣＨ2 ＯＨに還元す
ることにより得ることができる。
【０１０３】塩化物（VII)〔式中、Ｔは、Ｃ（Ｏ）を表
す〕は、対応するクロロピリジンカルボン酸から、クロ
ロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルピリジンカルボキサミド
を経由して得られる。
【０１０４】アミン（VIII）〔式中、Ａ10とＡ22は一緒
になってアルキレン基を形成する〕は、臭化物：Ｂｒ−
Ｌ6 −Ｃ6 Ｈ5 から出発して調製することができる。こ
の臭化物を、例えば、５−メトキシ−２Ｈ−３，４−ジ
ヒドロピロールにより、５位が−Ｌ6 −Ｃ6 Ｈ5 で置換
されている２Ｈ−３，４−ジヒドロピロールとし、これ
を水素化してピロリジン〔これは、対応して２位が置換
されている〕とし、そしてこれをメチル化して、化合物
（VIII）〔式中、（Ａ10，Ａ22）ＮＣ（Ａ30，Ａ4)は、
Ｎ−メチル−２−ピロリジニルである〕にすることがで
きる。
【０１０５】式（IX）〔式中、Ａ3 及びＡ4 は、Ｈを表
し、そしてＬは、Ｏを介してピペリジン環に結合してい
るアルケニレンである〕のジアミンは、４−ヒドロキシ
−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルから、ピペ
リジン〔これは、４位が基Ｂｒ−アルキレン−Ｏ−で置
換されている〕を経由して得られる。
【０１０６】アルデヒド（Ｘ）〔式中、Ａ3 及びＡ4
は、Ｈを表す〕は、アルデヒド：Ｈ−Ｃ（Ｏ）−Ｌ−
（Ｍ)p−ＣＨ2 −Ｏ−ＴＨＰから出発して、式：（Ａ
1 ，Ａ2)ＮＣ（Ｏ）−Ｌ−（Ｍ)p−ＣＨ2 −Ｏ−ＴＨＰ
のアミド及び式：（Ａ1 ，Ａ2)ＮＣＨ2 −Ｌ−（Ｍ)p−
ＣＨ2 ＯＨのアミノアルコールを経由して、これを酸化
することにより得られる。
【０１０７】上述の幾つかの出発物質及び中間体の調製
法を、下記調製例Ａ〜Ｇに記載する。
【０１０８】Ａ）式：ＨＯ−Ｍ−Ｃ（Ｏ）−Ｑの出発物
質 Ａａ）無水ＴＨＦ６０ml中の２−フルオロアニソール
５．６mlの溶液を−７８℃に冷却し、ヘキサン中の１．
６M ブチルリチウム３１．３mlで１５分以内に処理し
た。１５分後、１，１，４，７，７−ペンタメチルジエ
チレントリアミン８．７ｇを滴下して、−７８℃で更に
２時間保持した後、ヨウ化メチル９．４mlを滴下した。
この混合物を−７８℃で一晩撹拌し、次に溶媒を留去し
て、エーテル／１N 塩酸にとった。水相をエーテルで抽
出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去し
て、２−フルオロ−３−メチル−アニソールの粗生成物
を得た。ニトロベンゼン３０mlを氷浴中で冷却し、次に
６℃以下で塩化アルミニウム８．１ｇ及びニトロベンゼ
ン９ml中の塩化４−ブロモベンゾイル１１．９ｇで続け
て加えた。この混合物を撹拌し、次に温度が６℃を超え
ないようにして２−フルオロ−３−メチル−アニソール
を添加した。この溶液を一晩放置して室温まで温度上昇
させ、氷水／酢酸エチル中に注ぎ入れて、１０％塩化ナ
トリウム水溶液で洗浄し、乾燥して濃縮した。ヘキサン
／エーテル（９５／５）を溶離液とするシリカゲルのク
ロマトグラフィー及びヘキサンからの結晶化により、
（４−ブロモ−フェニル）−（３−フルオロ−４−メト
キシ−２−メチル−フェニル）−メタノン４．０ｇを得
た（融点９３〜９５℃）。
【０１０９】Ａｂ）塩化オキサリル０．５mlを、塩化メ
チレン１５ml中の１１−アセチルアミノ−ウンデカン酸
１．２ｇとＤＭＦ５滴の溶液に０℃で添加して、この混
合物を室温で３時間撹拌した。この塩化１１−アセチル
アミノ−ウンデカノイルの溶液を、アルゴン下で２−フ
ルオロアニソール０．６ｇで処理し、−１５℃に冷却し
て、塩化アルミニウム１．４ｇで処理した。−１５℃で
２時間後、この混合物を一晩放置して室温まで温度上昇
させた。この溶液を１M 塩酸１５mlで０℃で処理し、次
に水２０mlで処理した。有機相を分離して、１M 塩酸、
水及び飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥して濃
縮した。Ｎ−〔１１−（３−フルオロ−４−メトキシ−
フェニル）−１１−オキソ−ウンデシル〕アセトアミド
１．８ｇを得た。
【０１１０】氷酢酸１２０mlと６２％ＨＢｒ水溶液８０
ml中のこの生成物２１．１ｇの懸濁液を還流下で沸騰さ
せ、次に濃縮してトルエンで溶媒を留去した。この混合
物を塩化メチレン２４０mlとＮ−メチルモルホリン７．
３mlに溶解して、０℃で酢酸６．９mlとＮ−（３−ジメ
チルアミノプロピル）−Ｎ′−エチル−カルボジイミド
塩酸塩２４．２ｇで過アセチル化した。塩化メチレン／
１０％硫酸水素カリウム溶液で処理して、有機相の乾燥
及び溶媒留去の後、残渣をメタノール１５０mlに溶解し
て、室温で５．４M ナトリウムメタノラート１１．１ml
と共に撹拌した。この溶液を濃縮し、塩化メチレンにと
り、８％リン酸溶液、飽和重炭酸ナトリウム溶液及び１
０％塩化ナトリウム溶液で洗浄した。乾燥後、Ｎ−〔１
１−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１
１−オキソ−ウンデシル〕アセトアミド１７．０ｇを得
た（質量分析：ｍ／ｅ ３３７（Ｍ））。
【０１１１】Ｂ）出発物質：Ｈ3 Ｃ−Ｏ−Ｍ−Ｃ（Ｏ）
−Ｑ 無水ＴＨＦ８０ml中の２，３，５，６−テトラフルオロ
−アニソール５．４ｇの溶液を−７８℃に冷却して、ヘ
キサン中の１．６M ブチルリチウム２０．６mlで１５分
以内に処理した。２０分後、ＴＨＦ１０ml中の４−ブロ
モ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（Ｎ−メチ
ルモルホリンを塩基として、塩化４−ブロモ−ベンゾイ
ルとＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン・塩酸塩から
調製される）７．４ｇを滴下して、この混合物を−７８
℃で２時間撹拌した。この反応溶液を冷１０％硫酸水素
カリウム溶液／酢酸エチル中に注ぎ入れて、有機相を水
及び１０％塩化ナトリウム溶液で洗浄して乾燥した。シ
クロヘキサンから結晶化後、（４−ブロモ−フェニル）
−（２，３，５，６−テトラフルオロ−４−メトキシ−
フェニル）−メタノン５．８ｇを得た（融点８０〜８２
℃）。
【０１１２】Ｃ）出発物質：Ｈ3 Ｃ−Ｏ−Ｍ−Ｃ（Ｏ）
−Ｑ ＮａＳＣＨ3 （９５％）１．４５ｇをＴＨＦ８０mlに懸
濁し、ＴＨＦ１００ml中の（４−ブロモ−フェニル）−
（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−メタノン
５．５１ｇの溶液で１．５時間処理した。この溶液を室
温で撹拌し、再度ＮａＳＣＨ3 ２６４mgで処理して１８
時間撹拌した。この混合物を飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液５０m
l、次に飽和ＮａＨＣＯ3 溶液１００mlで処理した。相
を分離し、無機相をＣＨ2 Ｃｌ2 で抽出し、有機相を飽
和ＮａＨＣＯ3 溶液及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄
して乾燥した。粗生成物を、酢酸エチル：ヘキサン
（１：２）を溶離液としてシリカゲル上で精製した。黄
色の油状物として（４−ブロモ−フェニル）−（４−メ
トキシ−２−メチル−スルファニル−フェニル）−メタ
ノン５．８８ｇを得た。
【０１１３】Ｄ）出発物質：ＨＯ−Ｍ−Ｃ（Ｏ）−Ｑ ＴＨＦ６００ml中のジイソプロピルアミン５２．０mlの
溶液に、ヘキサン中の１．６M ブチルリチウム２３０ml
を、０℃で滴下した。０℃で１．５時間保持後、この混
合物を−７８℃に冷却して、ＴＨＦ１２０ml中の２−フ
ルオロ−４−ヒドロキシアセトフェノン２６．８ｇを滴
下した。−７８℃で１時間保持後、ＴＨＦ２４ml中の臭
化３，３−ジメチル−アリル２３．７mlを滴下した。こ
の混合物を放置して室温まで温度上昇させたら、次にエ
ーテル１００ml中の酢酸３４mlを−７８℃で噴霧した。
この溶液を飽和塩化アンモニウム溶液／エーテル中に注
ぎ入れて、１０％塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機
相の乾燥及び溶媒留去後、エーテル／ペンタンから、１
−（２−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−５−
メチル−ヘキサ−４−エン−１−オン３３．８ｇを得た
（融点１００〜１０１℃）。
【０１１４】Ｅ）式：ＨＯ−Ｍ−Ｔ−Ｑの出発物質 Ｅａ）４−ヒドロキシフェニル−（４−ブロモ−フェニ
ル）−メタノン２．７７ｇとヘキサメチルジシラザン５
０mlの混合物を還流下で４時間加熱し、次に濃縮して乾
燥した。生じた４−トリメチルシリルオキシフェニル−
（４−ブロモ−フェニル）−メタノンをトルエン６０ml
に溶解して、室温でアルゴン雰囲気下で塩化メチルマグ
ネシウム溶液（ＴＨＦ中２２％）１１mlで処理した。こ
の混合物を還流下で沸騰させた。冷却後、この混合物を
飽和塩化アンモニウム水溶液で処理して酢酸エチルで抽
出した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄して乾
燥した。酢酸エチル抽出物の溶媒留去後、（ＲＳ）−４
−〔１−（４−ブロモ−フェニル）−１−ヒドロキシ−
エチル〕−フェノール３．３６ｇを得た（質量分析：ｍ
／ｅ ２９３（Ｍ＋Ｈ+ ，１Ｂｒ））。
【０１１５】Ｅｂ）ＴＨＦ中の１５％塩化ビニルマグネ
シウム溶液３０．２mlを、０℃でトルエン８０ml中の４
−トリメチルシリルオキシフェニル−（４−ブロモ−フ
ェニル）−メタノン５．５８ｇの溶液に滴下により添加
した。この混合物を０℃で２時間、次に室温で２時間撹
拌し、続いて塩化アンモニウム溶液４０mlで加水分解し
て、塩化メチレンで抽出した。この抽出物を乾燥し、溶
媒を留去して、トルエン／アセトンを溶離液としてシリ
カゲル上で精製した。（ＲＳ）−４−〔１−（４−ブロ
モ−フェニル）−１−ヒドロキシ−アリル〕−フェノー
ル２．８ｇを得た（質量分析：ｍ／ｅ ３０４（Ｍ＋Ｈ
+ ，１Ｂｒ））。
【０１１６】Ｅｃ）（ＲＳ）−４−〔１−（４−ブロモ
−フェニル）−１−ヒドロキシ−シクロプロピル−メチ
ル〕−フェノール（質量分析：ｍ／ｅ ３００（Ｍ−Ｈ
2 Ｏ，１Ｂｒ））は、Ｅｂ）と同様にして、４−トリメ
チルシリルオキシフェニル−（４−ブロモ−フェニル）
−メタノンと臭化シクロプロピルマグネシウム（これ
は、エーテル中でブロモシクロプロパンとマグネシウム
から前もって調製される）の溶液から得られる。
【０１１７】Ｅｄ）トリフルオロメチルトリメチルシラ
ン４mlを、０℃、アルゴン雰囲気下で、ＴＨＦ６０ml中
の４−トリメチルシリルオキシフェニル−（４−ブロモ
−フェニル）−メタノン３．１ｇ溶液に添加した。０℃
で３０分間撹拌後、ＴＨＦ中の１M フッ化テトラブチル
アンモニウム溶液６９．３mlを滴下した。この反応混合
物を室温まで加温し、撹拌し、続いて水４０mlで処理
し、再度撹拌し、次に塩化メチレンで抽出した。抽出物
を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥して溶媒を留
去した。粗生成物を、トルエン／アセトン（９８：２）
を溶離液としてシリカゲル上で精製した。（ＲＳ）−４
−〔１−（４−ブロモ−フェニル）−２，２，２−トリ
フルオロ−１−ヒドロキシル−エチル〕−フェノール
３．０ｇを得た（質量分析：ｍ／ｅ ２９０（Ｍ−Ｃ
Ｏ，１Ｂｒ））。
【０１１８】Ｅｆ）（ＲＳ）−４−〔１−（４−ブロモ
−フェニル）−１−ヒドロキシ−エチル〕−フェノール
（調製例Ｅａ）６．６ｇを、エタノール５０mlに溶解
し、還流下、ｐ−トルエンスルホン酸０．３４ｇと共に
沸騰させ、次に３０℃で溶媒を留去した。残渣を飽和炭
酸ナトリウム溶液１５０mlで処理し、酢酸エチルで抽出
した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥
して溶媒を留去した。酢酸エチル／ヘキサン（２０：８
０）を溶離液としてシリカゲル上で精製して、４−〔１
−（４−ブロモ−フェニル）−ビニル〕−フェノール
４．１ｇを得た（質量分析：ｍ／ｅ ２７４（Ｍ＋Ｈ
+ ，１Ｂｒ））。
【０１１９】Ｅｇ）エーテル１５ml中の亜鉛粉末４５７
mgとＣｕＣｌ ６９２mgの混合物を還流下、アルゴン雰
囲気下で加熱した。次に、エーテル１５ml中の〔４−
〔１−（４−ブロモ−フェニル）−ビニル〕−フェノキ
シ〕−トリメチル−シラン（これは、４−〔１−（４−
ブロモ−フェニル）−ビニル〕−フェノール（調製例Ｅ
ｆ）７４８mgとヘキサメチルジシラザン１４mlから還流
下で調製される）９３４mgの溶液を滴下し、次いでヨウ
化メチレン０．５６mlを添加した。この反応混合物を還
流下で加熱して、エーテルで希釈した。残渣をエーテル
で洗浄し、瀘液を水で洗浄し、乾燥して濃縮した。粗生
成物を、酢酸エチル／ヘキサンを溶離液としてシリカゲ
ル上で精製した。褐色の油状物として４−（１−（４−
ブロモ−フェニル）−シクロプロピル）−フェノールを
得た（質量分析：ｍ／ｅ ２８８（Ｍ＋Ｈ+ ，１Ｂ
ｒ））。
【０１２０】Ｆ）後述の実施例３と同様にして、下記中
間体を得た： ａ）３−フルオロ−４−ヒドロキシ−アセトフェノン、
（Ｅ）−１，４−ジブロモ−２−ブテン及びＮ−アリル
−メチル−アミンから、（Ｅ）−１−〔４−〔４−（ア
リル−メチル−アミノ）−ブタ−２−エニルオキシ〕−
３−フルオロ−フェニル〕−エタノンを得た（質量分
析：ｍ／ｅ ２７８（Ｍ＋Ｈ+)）。 ｂ）２−フルオロ−４−ヒドロキシ−アセトフェノン、
（Ｅ）−１，４−ジブロモ−２−ブテン及びＮ−アリル
−メチル−アミンから、（Ｅ）−１−〔４−〔４−（ア
リル−メチル−アミノ）−ブタ−２−エニルオキシ〕−
２−フルオロ−フェニル〕−エタノンを得た（質量分
析：ｍ／ｅ ２７８（Ｍ＋Ｈ+)）。 ｃ）４−ヒドロキシ−アセトフェノン、（Ｅ）−１，４
−ジブロモ−２−ブテン及びＮ−アリル−メチル−アミ
ンから、（Ｅ）−１−〔４−〔４−（アリル−メチル−
アミノ）−ブタ−２−エニルオキシ〕−フェニル〕−エ
タノンを得た（質量分析：ｍ／ｅ ２６０（Ｍ＋
Ｈ+)）。 ｄ）１−（２−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）
−５−メチル−ヘキサ−４−エン−１−オン（調製例
Ｄ）、（Ｅ）−１，４−ジブロモ−２−ブテン及びＮ−
アリル−メチル−アミンから、（Ｅ）−１−〔４−
〔（Ｅ）−４−（アリル−メチル−アミノ）−ブタ−２
−エニルオキシ〕−２−フルオロ−フェニル〕−５−メ
チル−４−ヘキセン−１−オンを得、これをフマル酸塩
（１：１）に変換した（質量分析：ｍ／ｅ ３４５
（Ｍ））。 ｅ）１−（２−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）
−５−メチル−ヘキサ−４−エン−１−オン（調製例
Ｄ）、１，６−ジブロモヘキサン及びＮ−アリル−メチ
ル−アミンから、１−〔４−〔６−（アリル−メチル−
アミノ）−ヘキシルオキシ〕−２−フルオロ−フェニ
ル〕−５−メチル−ヘキサ−５−エン−１−オンを得、
これをフマル酸塩（１：１）に変換した（質量分析：ｍ
／ｅ ３７５（Ｍ））。 ｆ）〔４−（６−ブロモ−ヘキシルオキシ）−フェニ
ル〕−（４−ブロモ−フェニル）−メタノンと３−アミ
ノプロパノールから、（４−ブロモ−フェニル）−〔４
−〔６−〔（３−ヒドロキシ−プロピル）−アミノ〕−
ヘキシルオキシ〕−フェニル〕−メタノンを得た（質量
分析：ｍ／ｅ ４３４（Ｍ＋Ｈ+ ，１Ｂｒ））。
【０１２１】Ｇ）ＴＨＦ５ml中の６−（アリル−メチル
−アミノ）−ヘキサン−１−オール（実施例４２Ｂ）４
９０mgを、ＮａＨ（鉱物油中５５〜６０％分散液）２４
０mg及びＴＨＦ４ml中の１−（６−クロロ−ピリジン−
３−イル）−エタノン（実施例４２Ｄａ）４１０mgで
１．５時間処理した。この溶液を室温で撹拌し、水で処
理して濾過し、残渣を塩化メチレンで洗浄した。相を分
離して、無機相を塩化メチレン及び次に酢酸エチルで抽
出した。有機相を濃縮し、塩化メチレンにとり、１M Ｈ
Ｃｌで抽出した。酸性の水相を塩化メチレンで洗浄し
て、ＮａＯＨで塩基性にし、塩化メチレンで抽出した。
有機相をＮａＨＣＯ3 溶液及び飽和塩化ナトリウム溶液
で洗浄して乾燥した。粗生成物を、塩化メチレン：メタ
ノール（９：１）によりシリカゲル上で精製した。油状
物として１−〔６−〔６−（アリル−メチル−アミノ）
−ヘキシルオキシ〕−ピリジン−３−イル〕−エタノン
１７７．８mgを得た。この化合物１７６．４mgをフマル
酸７０mgで１−〔６−〔６−（アリル−メチル−アミ
ノ）−ヘキシルオキシ〕−ピリジン−３−イル〕−エタ
ノン・フマル酸塩（１：１）に変換した（質量分析：ｍ
／ｅ ２９１（Ｍ＋Ｈ+)）。
【０１２２】本発明はまた、必要であれば治療上不活性
な担体と共に、式（Ｉ）の化合物又はその塩を活性成分
として含有する、治療上活性な物質、抗真菌活性及びコ
レステロール低下性の医薬として使用するための式
（Ｉ）の化合物及びその塩、並びに上記医薬の製造のた
めの式（Ｉ）の化合物及びその塩の用途に関する。
【０１２３】コレステロールは、アテローム動脈硬化プ
ラークの主な成分である。冠状動脈性心疾患（coronary
heart disease）（ＣＨＤ）と血漿中の高ＬＤＬコレス
テロール濃度（ＬＤＬ＝低密度リポ蛋白）との関係、及
び上昇したＬＤＬ濃度を低下させることの臨床上の利点
は、今日では一般に認識されている（Gotto ら, Circul
ation 81, 1990, 1721-1733; Steinら, Nutr. Metab. C
ardiovasc. Dis. 2, 1992, 113-156）。アテローム動脈
硬化プラークは、発達して血管の閉塞をもたらし、虚血
又は梗塞を引き起こしうる。一次予防に関する研究によ
り、血漿中のＬＤＬ濃度を低下させると、致命的でない
ＣＨＤの発病率の頻度は低下するが、全罹病率は不変の
ままであることが判った。臨床的に確定したＣＨＤ患者
の血漿中のＬＤＬコレステロールレベルの低下（二次的
介入：secondary intervention）は、ＣＨＤが関与する
死亡率及び罹病率を低下させ、種々の研究の包括的分析
（metaanalysis）の結果、この低下が、ＬＤＬコレステ
ロールの低下に比例することが示されている。
【０１２４】コレステロール低下の臨床的な利点は、高
コレステロール血症の無症状のヒトよりも確定ＣＨＤの
患者で一層大きい。心筋梗塞を切り抜けてきた患者の多
く、及び狭心症又は別のアテローム動脈硬化疾患に罹患
している患者にとって、脂質降下剤による治療は、望ま
しいものであり、これらの場合に２．６mmol/lのＬＤＬ
コレステロール濃度が目標とされる。
【０１２５】コラン酸封鎖剤（sequestrating preparat
ions）、フィブラート（fibrate)、ニコチン酸、プロブ
コール、並びにスタチン類（statins)（ＨＭＧ−Ｃｏ−
Ａ還元酵素阻害剤）（例えばロバスタチン及びシンバス
タチン）のような製剤が、通常の標準的治療に使用され
ている。新規なコレステロール低下薬は、高ＬＤＬコレ
ステロールレベルを有する、２．５〜３．０mmol/lの目
標値がスタチン類によって達成できないＣＨＤ患者に
は、かなりの恩恵をもたらすであろう。
【０１２６】更には、スタチン類は、望ましくない副作
用を有する。これらは、合成カスケードの初期相でコレ
ステロール産生を阻害し、非ステロール性イソプレノイ
ドの形成も阻害される。後者は、細胞機能にとって必須
なものである。したがって、細胞周期の制御、アルブミ
ンの調節及び二酸化炭素連鎖中の電子の輸送がスタチン
類により影響を受けうる。
【０１２７】このため、一方で非ステロール性イソプレ
ノイドの形成を阻害しないようにファルネシル−ピロリ
ン酸段階後に、かつ他方で、ステロール中間体の蓄積を
回避するためラノステロールの前に、コレステロール合
成を阻害する、血漿コレステロール降下薬を発見するた
めに多くの実験がなされた。ヨーロッパ特許出願公開第
６３６ ３６７号に記載された化合物（これは、２，３
−オキシドスクアレン−ラノステロールシクラーゼ（Ｏ
ＳＣ）を阻害し、血漿中の総コレステロールを低下させ
る）は、これらの物質に属する。
【０１２８】本発明の式（Ｉ）の化合物は、コレステロ
ール合成を阻害し、血漿中の総コレステロールを低下さ
せる。したがってこれらは、高コレステロール血症、高
脂血症及び動脈硬化症の治療及び予防に使用することが
できる。既知の化合物とは対照的に、これらは耐容性が
高く、より活性である。更には、これらは、真菌症及び
過増殖疾患（hyperproliferative disorders）の治療に
使用することができる。式（Ｉ）の化合物及びその塩の
活性を確認するために、以下の試験を行った。
【０１２９】ヒト肝臓ミクロソーム２，３−オキシドス
クアレン−ラノステロールシクラーゼ（ＯＳＣ）の阻害 健常志願者からの肝臓ミクロソームをリン酸ナトリウム
緩衝液（pH７．４）中に調製した。更に１mM ＥＤＴＡ
と１mMジチオトレイトールを含有する同じ緩衝液中でＯ
ＳＣ活性を測定した。このミクロソームを冷リン酸緩衝
液中０．８mg/ml 蛋白に希釈した。乾燥〔14Ｃ〕Ｒ，Ｓ
−モノオキシドスクアレン（ＭＯＳ；１２．８mCi/mmo
l）をエタノールで２０nCi/μl に希釈して、リン酸緩
衝液−１％ＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）と混合した。
ＤＭＳＯ中の１mM試験物質の保存溶液をリン酸緩衝液−
１％ＢＳＡで目的の濃度に希釈した。ミクロソーム４０
μlを試験物質溶液２０μl と混合して、次に〔14Ｃ〕
Ｒ，Ｓ−ＭＯＳ溶液２０μlで反応を開始した。最終条
件は、ミクロソーム蛋白０．４mg/ml 及びリン酸緩衝液
（pH７．４、０．５％アルブミン、ＤＭＳＯ＜０．１％
及びエタノール＜２％を含有する）全容量８０μl 中に
〔14Ｃ〕Ｒ，Ｓ−ＭＯＳ ３０μl であった。
【０１３０】３７℃で１時間後、担体として非放射性Ｍ
ＯＳ２５μg とラノステロール２５μg を含有する、１
０％ＫＯＨ−メタノール０．６ml、水０．７ml及びヘキ
サン：エーテル（１：１、容量比）０．１mlの添加によ
り反応を停止した。振盪後、ヘキサン：エーテル（１：
１、容量比）１mlを各試験管に添加し、これらを再度振
盪して遠心分離した。上相をガラス試験管に移して、下
相を再度ヘキサン：エーテルで抽出し、最初の抽出物と
合わせた。全抽出物を窒素で蒸発乾固して、残渣をヘキ
サン：エーテル５０μl に懸濁して、シリカゲルプレー
トに適用した。溶離液としてヘキサン：エーテル（１：
１、容量比）中でクロマトグラフィー分離を行った。Ｍ
ＯＳ基質及びラノステロール生成物のＲｆ値は、各々
０．９１及び０．５４であった。乾燥後、シリカゲルプ
レート上の放射性ＭＯＳ及びラノステロールを観察し
た。ＯＳＣ阻害を測定するために、放射性バンドから、
ラノステロールに対するＭＯＳの比を測定した。
【０１３１】本試験は、一方で、１００nMの一定の試験
物質濃度で行って、対照に対するＯＳＣ阻害百分率を計
算した。更に、本試験は、異なる試験物質濃度で行い、
次にＩＣ50値（即ち、ＭＯＳのラノステロールへの変換
を対照値の５０％に低下させるのに必要な濃度）を計算
した。結果を下記の表に示した：
【０１３２】
【表１】
【０１３３】脂肪食ハムスターにおけるコレステロール
低下 個々に飼育されたオスのゴールデン・ハムスターを、す
りつぶしたココナツ（脂肪４０％（計算値））を含有す
る餌で７日間前処理した。次にこのハムスターを各５匹
の群に分割した。処理の間、ハムスターを同じ餌で飼育
した。各試験物質は、最初に水９ml中にホモジナイズし
て、次いで粉砕した餌と混合した。対照には、水でペー
スト状にした餌のみを与えた。試験物質をハムスターに
２００μmol （約７０〜１２０mg/kg/日）の用量で１０
日間投与した。前処理の最後の日と試験物質の最後の投
与の１日後に、軽い麻酔下で頚静脈から血液試料（２０
０μl)を採取した。比色酵素法を使用して、血漿コレス
テロール濃度を測定した。排除クロマトグラフィー（He
nnesら, Science Tools, 36, 1992, 10-12）により血漿
リポ蛋白を分離した。蛍光定量酵素法（Gambleら, J. L
ipid Res., 19, 1978, 1068-1071）を使用して各画分で
全コレステロールを測定して、ＬＤＬ及びＨＤＬ画分に
おけるコレステロールの量を計算した。対照ハムスター
における値に対するパーセントで表される、実施例８ａ
及び１２の化合物の、血漿コレステロール並びにＬＤＬ
及びＨＤＬコレステロールに対する活性を下記の表に再
現した：
【０１３４】
【表２】
【０１３５】既に述べたように、式（Ｉ）の化合物及び
薬剤学的に許容しうるその酸付加塩は、更には、有用な
抗真菌性を有する。これらは、Candida albicans、Cryp
tococcus neoformans 及びAspergillus fumigatus のよ
うな、局所性及び全身性の感染を引き起こす多くの病原
性真菌に対して活性である。
【０１３６】インビトロの抗真菌活性 マイクロタイタープレート（プレート当たり９６ウェ
ル）での微量希釈法（microdilution method）を使用し
て、Candida albicans、Cryptococcus neoformans 及び
Aspergillus fumigatus に対する抗真菌活性について化
合物を試験した。３つの真菌株について、１％グルコー
ス及び０．２５％リン酸二カリウムを補足したイースト
を使用した。真菌細胞をウェル当たり培地１ml中に３×
１０4CFU（コロニー形成単位）で接種した。培地に、濃
度を上昇させて試験物質を添加した。２７℃で２４又は
４８時間インキュベーション後、マイクロプレートリー
ダーにより各ウェルの濁度を測定した。対照（試験物質
添加なし）との比較により増殖阻害を計算した。下記の
表に示したＩＣ50値は、増殖が５０％阻害された時の試
験物質の濃度である。
【０１３７】
【表３】
【０１３８】式（Ｉ）の化合物及び薬剤学的に許容しう
るその酸付加塩は、例えば、経腸的、非経口的又は局所
投与用の製剤の形で、医薬として使用することができ
る。これらは、例えば錠剤、コーティング錠、糖衣錠、
硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤若しくは懸濁
剤の形で経口的に、例えば坐剤の形で経腸的に、例えば
注射液若しくは点滴液の形で非経口的に、又は、例えば
軟膏剤、クリーム剤若しくは油剤の形で局所に投与する
ことができる。
【０１３９】製剤の製造は、当業者にはよく知られてい
る方法で、処方された式（Ｉ）の化合物及び薬剤学的に
許容しうるその酸付加塩を、場合により他の治療上有用
な物質との組合せて、適切な非毒性かつ不活性な治療上
調和性の固体又は液体担体物質、及び必要であれば通常
の製剤補助剤と一緒に投与剤型にすることにより、行う
ことができる。
【０１４０】適切な担体物質は、無機担体物質だけでな
く、有機担体物質であってもよい。即ち、例えば、乳
糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ス
テアリン酸又はその塩は、錠剤、コーティング錠、糖衣
錠及び硬ゼラチンカプセル剤用の担体物質として使用す
ることができる。軟ゼラチンカプセル剤用の適切な担体
物質は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、並びに半固体及
び液体ポリオールなどである（しかし軟ゼラチンカプセ
ル剤の場合には、活性成分の性質によっては担体は必要
とされないことがある）。液剤及びシロップ剤の製造の
ための適切な担体物質は、例えば、水、ポリオール、シ
ョ糖、転化糖などである。注射液のための適切な担体
は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロー
ル及び植物油である。坐剤のための適切な担体物質は、
例えば、天然及び硬化油、ロウ、脂肪、及び半液体又は
液体ポリオールである。局所製剤のための適切な担体物
質は、グリセリド、半合成及び合成グリセリド、硬化
油、液体ロウ、流動パラフィン、液体脂肪族アルコー
ル、ステロール、ポリエチレングリコール及びセルロー
ス誘導体である。
【０１４１】通常の安定剤、保存料、湿潤剤、乳化剤、
稠度改善剤、香味改善剤、浸透圧調整用の塩、緩衝化
剤、可溶化剤、着色料、マスキング剤及び抗酸化剤が、
製剤の補助剤として考慮される。
【０１４２】式（Ｉ）の化合物の用量は、抑制すべき病
原性真菌、患者の年齢及び状態、並びに投与方法に依存
して、広い範囲で変化させることができ、また、各特定
の症例における個々の必要に応じて調整できることは当
然である。病原性真菌による局所性及び全身性の感染症
の予防及び制御のためには、成人患者については、１日
約０．０１ｇ〜約４ｇ、特に約０．０５ｇ〜約２ｇの用
量が考慮される。コレステロール低下のためには、１日
の用量は、成人患者について、便利には１〜１，２００
mg、好ましくは５〜１００mgになる。用量によっては、
１日用量を数回の用量単位で投与することが便利であ
る。
【０１４３】製剤は、便利には約１〜５００mg、好適に
は２〜２００mgの式（Ｉ）の化合物を含有する。
【０１４４】下記の実施例により本発明を更に詳しく説
明する。しかしこれらは、本発明の範囲をいかようにも
限定することを意図したものではない。全ての温度は摂
氏度で示した。
【０１４５】実施例１ ａ）ニトロベンゼン７５mlを氷浴中で冷却して、６℃以
下で塩化アルミニウム１７．３ｇ及びニトロベンゼン２
５ml中の塩化４−ブロモ−ベンゾイルで続けて処理し
た。この混合物を１０分間撹拌し、次いで温度が６℃を
超えないようにして２，５−ジフルオロアニソール１
５．７ｇを添加した。この溶液を一晩放置して室温まで
温度上昇させて、次いで氷水に注ぎ入れて塩化メチレン
で抽出した。有機相を水及び１０％塩化ナトリウム溶液
で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した。シクロ
ヘキサンから結晶化後、（４−ブロモ−フェニル）−
（２，５−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニル）−メ
タノン２８．４ｇを得た。
【０１４６】ｂ）酢酸１４０mlと６２％ＨＢｒ水溶液１
００ml中の（４−ブロモ−フェニル）−（２，５−ジフ
ルオロ−４−メトキシ−フェニル）−メタノン２２．９
ｇの溶液を還流下、１３時間沸騰させ、次に溶媒を留去
し、トルエンで再度溶媒留去して、酢酸エチルにとっ
た。無機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び１０％塩
化ナトリウム溶液で洗浄して乾燥した。塩化メチレン／
エーテル／ペンタンから結晶化して、（４−ブロモ−フ
ェニル）−（２，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−フ
ェニル）−メタノン２０．８ｇを得た。
【０１４７】ｃ）１０％水酸化ナトリウム溶液１５０ml
を、塩化メチレン１５０ml中の（Ｅ）−１，４−ジブロ
モ−２−ブテン４５．８ｇ、（４−ブロモ−フェニル）
−（２，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）
−メタノン２０．８ｇ及び臭化テトラブチルアンモニウ
ム１．２ｇの溶液に添加した。この混合物を室温で４時
間撹拌し、水中に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有
機相を１０％塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し、濾
過して溶媒を留去した。結晶性の塊を、塩化メチレンを
溶離液としてシリカゲル上で精製して、（Ｅ）−〔４−
（４−ブロモ−ブタ−２−エニルオキシ）−２，５−ジ
フルオロ−フェニル〕−（４−ブロモ−フェニル）−メ
タノン１５．３ｇを得た。
【０１４８】ｄ）上記で得られた（Ｅ）−〔４−（４−
ブロモ−ブタ−２−エニルオキシ）−２，５−ジフルオ
ロ−フェニル〕−（４−ブロモ−フェニル）−メタノン
をエタノール１７０mlに溶解して、Ｎ−アリル−メチル
−アミン１７．２ml及び炭酸カリウム１２ｇと共に３時
間沸騰させ、濃縮して、残渣を水で処理し、塩化メチレ
ンで抽出し、１０％塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥
し、濾過して濃縮した。残渣を塩化メチレンに溶解し、
０℃に冷却して、エーテル中の４．８M 塩酸溶液７．２
mlで処理した。塩化メチレン／酢酸エチルから結晶化し
て、（Ｅ）−〔４−〔４−（アリル−メチル−アミノ）
−ブタ−２−エニルオキシ〕−２，５−ジフルオロ−フ
ェニル〕−（４−ブロモ−フェニル）−メタノン・塩酸
塩（１：１）８．９ｇを得た（融点１５０℃）。
【０１４９】実施例２ 実施例１と同様にして、 ａ）（Ｅ）−〔４−（４−ブロモ−ブタ−２−エニルオ
キシ）−２，５−ジフルオロ−フェニル〕−（４−ブロ
モ−フェニル）−メタノン（実施例１ｃ）と、エタノー
ル中の３３％ジメチルアミン溶液から、（Ｅ）−（４−
ブロモ−フェニル）−〔２，５−ジフルオロ−〔４−
（４−ジメチルアミノ−ブタ−２−エニルオキシ〕フェ
ニル〕−メタノン・塩酸塩（１：１）を得た（融点１７
２℃）。
【０１５０】ｂ）（４−ブロモ−フェニル）−（２，５
−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−メタノン
（実施例１ｂ）と１，６−ジブロモヘキサンから、４−
（６−ブロモ−ヘキシルオキシ）−２，５−ジフルオロ
−フェニル−（４−ブロモ−フェニル）−メタノンを経
由し、これをＮ−アリル−メチル−アミンと反応させ
て、〔４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシ
ルオキシ〕−２，５−ジフルオロ−フェニル〕−（４−
ブロモ−フェニル）−メタノン・塩酸塩（１：１）を得
た（融点１３４℃）。
【０１５１】ｃ）塩化２，４−ジフルオロベンゾイルと
２，５−ジフルオロアニソールから、（２，４−ジフル
オロ−フェニル）−（２，５−ジフルオロ−４−メトキ
シ−フェニル）−メタノンを経由し、これを臭化水素で
脱保護して、（Ｅ）−１，４−ジブロモ−２−ブテン及
びＮ−アリル−メチル−アミンと反応させて、（Ｅ）−
〔４−〔４−（アリル−メチル−アミノ）−ブタ−２−
エニルオキシ〕−２，５−ジフルオロ−フェニル〕−
（２，４−ジフルオロ−フェニル）−メタノン・塩酸塩
（１：１）（融点１４１℃）を得た。
【０１５２】ｄ）塩化２，４−ジフルオロベンゾイルと
２，５−ジフルオロアニソールから、（２，４−ジフル
オロ−フェニル）−（２，５−ジフルオロ−４−メトキ
シ−フェニル）−メタノンを経由し、これを臭化水素で
脱保護して、（Ｅ）−１，４−ジブロモ−２−ブテン及
びエタノール中の３３％ジメチルアミン溶液と反応させ
て、（Ｅ）−〔２，５−ジフルオロ−４−（４−ジメチ
ルアミノ−ブタ−２−エニルオキシ）−フェニル〕−
（２，４−ジフルオロ−フェニル）−メタノン・塩酸塩
（１：１）を得た（融点１５９℃）。
【０１５３】ｅ）塩化２，４−ジフルオロベンゾイルと
２，５−ジフルオロアニソールから、（２，４−ジフル
オロ−フェニル）−（２，５−ジフルオロ−４−メトキ
シ−フェニル）−メタノンを経由し、これを臭化水素で
脱保護して、１，６−ジブロモヘキサン及びＮ−アリル
−メチル−アミンと反応させて、〔４−〔６−（アリル
−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−２，５−ジフ
ルオロ−フェニル〕−（２，４−ジフルオロ−フェニ
ル）−メタノン・塩酸塩（１：１）を得た（質量分析：
ｍ／ｅ ４２３（Ｍ））。
【０１５４】ｆ）塩化２，４−ジフルオロベンゾイルと
２，５−ジフルオロアニソールから、（２，４−ジフル
オロ−フェニル）−（２，５−ジフルオロ−４−メトキ
シ−フェニル）−メタノンを経由し、これを臭化水素で
脱保護して、１，６−ジブロモヘキサン及びエタノール
中の３３％ジメチルアミン溶液と反応させて、（２，４
−ジフルオロ−フェニル）−〔４−（６−ジメチルアミ
ノ−ヘキシルオキシ）−２，５−ジフルオロ−フェニ
ル〕メタノン・塩酸塩（１：１）を得た（質量分析：ｍ
／ｅ ３９６（Ｍ））。
【０１５５】ｇ）シクロヘキシル−４−ヒドロキシフェ
ニル−メタノンから、（Ｅ）−１，４−ジブロモ−２−
ブテンとエタノール中の３３％ジメチルアミン溶液によ
り、シクロヘキシル−ｐ−〔〔（Ｅ）−４−（ジメチル
アミノ）−２−ブテニル〕オキシ〕フェニル−メタノン
を得た（質量分析：ｍ／ｅ ３８２（Ｍ））。
【０１５６】ｈ）（４−ブロモ−フェニル）−（２，
３，５，６−テトラフルオロ−４−メトキシ−フェニ
ル）−メタノン（調製例Ｂ）から、これを臭化水素で脱
保護して、（Ｅ）−１，４−ジブロモ−２−ブテン及び
Ｎ−アリル−メチル−アミンと反応させて、（Ｅ）−
〔４−〔４−（アリル−メチル−アミノ）−ブタ−２−
エニルオキシ〕−２，３，５，６−テトラフルオロ−フ
ェニル〕−（４−ブロモ−フェニル）−メタノン・塩酸
塩（１：１）を得た（質量分析：ｍ／ｅ ４４４（Ｍ−
Ｃ2 Ｈ5 ，１Ｂｒ））。
【０１５７】ｉ）（４−ブロモ−フェニル）−（３−フ
ルオロ−４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−メタ
ノン（調製例Ａａ）から、これを臭化水素で脱保護し
て、（Ｅ）−１，４−ジブロモ−２−ブテン及びＮ−ア
リル−メチル−アミンと反応させて、（Ｅ）−〔４−
〔４−（アリル−メチル−アミノ）−ブタ−２−エニル
オキシ〕−３−フルオロ−２−メチル−フェニル〕−
（４−ブロモ−フェニル）−メタノン・塩酸塩（１：
１）を得た（質量分析：ｍ／ｅ ４３２（Ｍ＋Ｈ+ ，１
Ｂｒ））。
【０１５８】ｊ）（Ｅ）−〔４−（４−ブロモ−ブタ−
２−エニルオキシ）−フェニル〕−（４−ブロモ−フェ
ニル）−メタノンとメチルアミノアセトニトリル・塩酸
塩から、エタノール中のトリエチルアミンにより、
（Ｅ）−〔〔４−〔４−（４−ブロモ−ベンゾイル）−
フェノキシ〕−ブタ−２−エニル〕−メチル−アミノ〕
−アセトニトリルを得、これを塩酸塩に変換した（質量
分析：ｍ／ｅ ３９９（Ｍ＋Ｈ+ ，１Ｂｒ））。
【０１５９】ｋ）（Ｅ）−〔４−（４−ブロモ−ブタ−
２−エニルオキシ）−フェニル〕−（４−ブロモ−フェ
ニル）−メタノンと３−メチルアミノプロピオニトリル
から、（Ｅ）−３−〔〔４−〔４−（４−ブロモ−ベン
ゾイル）−フェノキシ〕−ブタ−２−エニル〕−メチル
−アミノ〕−プロピオニトリルを得、これをフマル酸塩
に変換した（質量分析：ｍ／ｅ ４１３（Ｍ＋Ｈ+ ，１
Ｂｒ））。
【０１６０】ｌ）（Ｅ）−〔４−（４−ブロモ−ブタ−
２−エニルオキシ）−フェニル〕−（４−ブロモ−フェ
ニル）−メタノンとエタノール中の４−ヒドロキシピペ
リジンから、（Ｅ）−（４−ブロモ−フェニル）−〔４
−〔４−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−
ブタ−２−エニルオキシ〕−フェニル〕−メタノンを
得、これをフマル酸塩に変換した（質量分析：ｍ／ｅ
４２９（Ｍ＋Ｈ+ ，１Ｂｒ））。
【０１６１】ｍ）（Ｅ）−〔４−（４−ブロモ−ブタ−
２−エニルオキシ）−フェニル〕−（４−ブロモ−フェ
ニル）−メタノンとＣＨ2 Ｃｌ2 中の４−ジメチルアミ
ノ−ピペリジンから、（Ｅ）−（４−ブロモ−フェニ
ル）−〔４−〔４−（４−ジメチルアミノ−ピペリジン
−１−イル）−ブタ−２−エニルオキシ〕−フェニル〕
−メタノンを得、これを（Ｅ）−（４−ブロモ−フェニ
ル）−〔４−〔４−（４−ジメチルアミノ−ピペリジン
−１−イル）−ブタ−２−エニルオキシ〕−フェニル〕
−メタノン・塩酸塩に変換した（質量分析：ｍ／ｅ ４
５７（Ｍ＋Ｈ+)）。
【０１６２】ｎ）〔４−（４−ブロモ−ヘキシルオキ
シ）−フェニル〕−（４−ブロモ−フェニル）−メタノ
ンとＮ−メチルヒドロキシルアミン・塩酸塩から、（４
−ブロモ−フェニル）−〔４−〔６−（ヒドロキシ−メ
チル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−フェニル〕−メタ
ノンを得た（質量分析：ｍ／ｅ ４０６（Ｍ＋Ｈ+ ，１
Ｂｒ））。
【０１６３】ｏ）（Ｅ）−〔４−（４−ブロモ−ブタ−
２−エニルオキシ）−フェニル〕−（４−ブロモ−フェ
ニル）−メタノンとＮ−メチルヒドロキシルアミン・塩
酸塩から、（Ｅ）−（４−ブロモ−フェニル）−〔４−
〔４−（ヒドロキシ−メチル−アミノ）−ブタ−２−エ
ニルオキシ〕−フェニル〕−メタノンを得た（質量分
析：ｍ／ｅ ３７６（Ｍ＋Ｈ+ ，１Ｂｒ））。
【０１６４】ｐ）〔４−（６−ブロモ−ヘキシルオキ
シ）−２−フルオロ−フェニル〕−（４−ブロモ−フェ
ニル）−メタノンとＮ−メチルシクロプロピルアミン・
塩酸塩から、（４−ブロモ−フェニル）−〔４−〔６−
（シクロプロピル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキ
シ〕−２−フルオロ−フェニル〕−メタノンを得、これ
を塩酸塩に変換した（質量分析：ｍ／ｅ ４４７（Ｍ，
１Ｂｒ））。
【０１６５】実施例３ ａ）（４−ブロモ−フェニル）−（４−メトキシ−２−
メチルスルファニル−フェニル）−メタノン（実施例
Ｃ）１．０ｇを酢酸６mlと６２％ＨＢｒ３．５mlに懸濁
し、１２５℃で一晩撹拌した。この懸濁液を、飽和Ｎａ
ＨＣＯ3 溶液に添加し、相を分離して、無機相を酢酸エ
チルで抽出した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ3溶液及び飽
和塩化ナトリウム溶液で洗浄して、乾燥した。褐色の結
晶として（４−ブロモ−フェニル）−（４−ヒドロキシ
−２−メチルスルファニル−フェニル）−メタノン９２
０mgを得た。
【０１６６】ｂ）（４−ブロモ−フェニル）−（４−ヒ
ドロキシ−２−メチルスルファニル−フェニル）−メタ
ノン４５０mgを、アセトン７mlにとり、Ｋ2 ＣＯ3 １．
２４ｇと１，６−ジブロモヘキサン５３０μl で処理し
た。この懸濁液を還流下に一晩加熱し、冷却し、濾過し
て濃縮した。過剰の１，６−ジブロモヘキサンの除去
後、褐色の油状物として〔４−〔６−（ブロモ）−ヘキ
シルオキシ〕−２−メチルスルファニル−フェニル〕−
（４−ブロモ−フェニル）−メタノン７１０mgを得た。
【０１６７】ｃ）ｂ）からの生成物をＤＭＡ７mlにと
り、Ｎ−アリル−メチル−アミン４２０μl と共に室温
で一晩撹拌した。この混合物を濃縮して、残渣の油状物
をＣＨ2Ｃｌ2 にとり、飽和ＮａＨＣＯ3 溶液及び飽和
塩化ナトリウム溶液で洗浄して、乾燥した。溶媒の留去
及びＣＨ2 Ｃｌ2 ：メタノール（９５：５）によるシリ
カゲル上での精製後、得られた黄色の油状物である〔４
−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキ
シ〕−２−メチルスルファニル−フェニル〕−（４−ブ
ロモ−フェニル）−メタノン（５０６mg）を、エタノー
ルにとり、フマル酸１１１．６mgで処理した。撹拌後、
この溶液を濃縮して、残渣を酢酸エチルにとり、濃縮し
て次いで凍結乾燥した。粘性のある油状物として〔４−
〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕
−２−メチルスルファニル−フェニル〕−（４−ブロモ
−フェニル）−メタノン・フマル酸塩（１：１）６９５
mgを得た（質量分析：ｍ／ｅ ４７６（Ｍ＋Ｈ+ ，１Ｂ
ｒ））。
【０１６８】実施例４ 実施例３と同様にして、 ａ）（４−ブロモ−フェニル）−（４−メトキシ−２−
メチルスルファニル−フェニル）−メタノン（調製例
Ｃ）から、（Ｅ）−〔４−〔４−（ブロモ）−ブタ−２
−エニルオキシ〕−２−メチルスルファニル−フェニ
ル〕−（４−ブロモ−フェニル）−メタノンを経由し
て、（Ｅ）−〔４−〔４−（アリル−メチル−アミノ）
−ブタ−２−エニルオキシ〕−２−メチルスルファニル
−フェニル〕−（４−ブロモ−フェニル）−メタノン・
フマル酸塩（１：１）を得た（質量分析：ｍ／ｅ ４４
６（Ｍ＋Ｈ+ ，１Ｂｒ））。
【０１６９】ｂ）（Ｅ）−〔４−（４−ブロモ−ブタ−
２−エニルオキシ）−フェニル〕−（４−ブロモ−フェ
ニル）−メタノンと（２−メトキシ−エチル）−メチル
−アミンから、（Ｅ）−（４−ブロモ−フェニル）−
〔４−〔４−〔（２−メトキシ−エチル）−メチル−ア
ミノ〕−ブタ−２−エニルオキシ〕−フェニル〕−メタ
ノン・フマル酸塩（１：１）を得た（融点９２〜９８
℃）。
【０１７０】ｃ）Ｎ−〔１１−（３−フルオロ−４−ヒ
ドロキシ）−１１−オキソ−ウンデシル〕−アセトアミ
ド（調製例Ａｂ）、（Ｅ）−１，４−ジブロモ−２−ブ
テン及びＮ−アリル−メチル−アミンから、（Ｅ）−Ｎ
−〔１１−〔４−〔４−（アリル−メチル−アミノ）−
ブタ−２−エニルオキシ〕−３−フルオロ−フェニル〕
−１１−オキソ−ウンデシル〕−アセトアミド・フマル
酸塩（１：１）を得た（融点６９〜７１℃）。
【０１７１】ｄ）１−（２−フルオロ−４−ヒドロキシ
−フェニル）−５−メチル−ヘキサ−４−エン−１−オ
ン（調製例Ｄ）、１，６−ジブロモヘキサン及びシクロ
プロピルメチル−メチルアミンから、１−〔４−〔６−
（シクロプロピルメチル−メチル−アミノ）−ヘキシル
オキシ〕−２−フルオロ−フェニル〕−５−メチル−ヘ
キサ−４−エン−１−オンを得た（質量分析：ｍ／ｅ
３９０（Ｍ＋Ｈ+)）。
【０１７２】ｅ）１−（２−フルオロ−４−ヒドロキシ
−フェニル）−５−メチル−ヘキサ−４−エン−１−オ
ン（調製例Ｄ）、１，６−ジブロモヘキサン及びシクロ
プロピル−メチルアミン・塩酸塩から、１−〔４−〔６
−（シクロプロピル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキ
シ〕−２−フルオロ−フェニル〕−５−メチル−ヘキサ
−４−エン−１−オンを得た（質量分析：ｍ／ｅ ３７
６（Ｍ＋Ｈ+)）。
【０１７３】ｆ）（４−ブロモ−フェニル）−（４−ヒ
ドロキシ−フェニル）−メタノン、（Ｅ）−１，４−ジ
ブロモ−２−ブテン及び１−メチルアミノ−２−メチル
チオ−エタンから、（Ｅ）−（４−ブロモ−フェニル）
−〔４−〔４−〔メチル−（２−メチル−スルファニル
−エチル）−アミノ〕−ブタ−２−エニルオキシ〕−フ
ェニル〕−メタノン・フマル酸塩（１：１）を得た（質
量分析：ｍ／ｅ ４３４（Ｍ＋Ｈ+ ，１Ｂｒ））。
【０１７４】実施例５ ＤＭＦ７．５ml中の（４−ブロモ−フェニル）−（２，
４−ジヒドロキシ−フェニル）−メタノン０．８８ｇと
（Ｅ）−１，４−ジブロモ−２−ブテンの溶液、及び炭
酸リチウム０．５６ｇを４０℃で４８時間撹拌した。塩
化メチレン／０．５M 塩酸で処理し、ヘキサン／酢酸エ
チル（９：１）によりシリカゲル上で精製後、（Ｅ）−
〔４−（４−ブロモ−ブタ−２−エニルオキシ）−２−
ヒドロキシ−フェニル〕−（４−ブロモ−フェニル）−
メタノン０．１４ｇを得、これを実施例３ｃ）と同様に
Ｎ−アリル−メチル−アミンにより、（Ｅ）−〔４−
（４−アリル−メチル−アミノ−ブタ−２−エニルオキ
シ）−２−ヒドロキシ−フェニル〕−（４−ブロモ−フ
ェニル）−メタノンを得、これを塩酸塩に変換した（質
量分析：ｍ／ｅ ４１６（Ｍ＋Ｈ+ ，１Ｂｒ））。
【０１７５】実施例６ ＤＭＦ４ml中のイミダゾール６８mgの溶液を、ＤＭＦ４
ml中の５５％水素化ナトリウム４４mgの懸濁液に滴下し
た。この混合物を７０℃に加熱後、ＤＭＦ１２ml中の
（Ｅ）−〔４−（４−ブロモ−ブタ−２−エニルオキ
シ）−フェニル〕−（４−ブロモ−フェニル）−メタノ
ン４４１mgの溶液を滴下した。次にこの混合物を７０℃
で更に１時間撹拌し、冷却後、水５ml中に注ぎ入れて濃
縮した。残渣を水で処理して塩化メチレンで抽出した。
有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥して溶
媒を留去した。残渣をトルエン／アセトン／トリエチル
アミン（７０：２９：１）によりシリカゲル上で精製し
た。淡黄褐色の固体塩基として（Ｅ）−（４−ブロモ−
フェニル）−〔４−（４−イミダゾール−１−イル−ブ
タ−２−エニルオキシ）−フェニル〕−メタノン（１４
０mg）を得、これを塩酸塩に変換した（質量分析：ｍ／
ｅ ３９７（Ｍ，１Ｂｒ））。
【０１７６】実施例７ 実施例６と同様にして、４−（６−ブロモヘキシルオキ
シ）−フェニル−（４−ブロモ−フェニル）−メタノン
とイミダゾールから、白色の固体塩基として（４−ブロ
モ−フェニル）−〔４−（６−イミダゾール−１−イル
−ヘキシルオキシ）−フェニル〕−メタノンを得、これ
を塩酸塩に変換した（質量分析：ｍ／ｅ ４２７（Ｍ＋
Ｈ+ ，１Ｂｒ））。
【０１７７】実施例８ 実施例３と同様にして、 ａ）（ＲＳ）−４−（１−（４−ブロモ−フェニル）−
１−ヒドロキシ−エチル）−フェノール（調製例Ｅ
ａ）、（Ｅ）−１，４−ジブロモ−２−ブテン及びＮ−
アリル−メチル−アミンから、（Ｅ）−（ＲＳ）−１−
〔４−〔４−（アリル−メチル−アミノ）−ブタ−２−
エニルオキシ〕−フェニル〕−（４−ブロモ−フェニ
ル）−エタノールを得、これをフマル酸塩に変換した
（質量分析：ｍ／ｅ４１６（Ｍ＋Ｈ+ ，１Ｂｒ））。
【０１７８】ｂ）（ＲＳ）−４−（１−（４−ブロモ−
フェニル）−１−ヒドロキシ−アリル）−フェノール
（調製例Ｅｂ）、（Ｅ）−１，４−ジブロモ−２−ブテ
ン及びＮ−アリル−メチル−アミンから、（Ｅ）−（Ｒ
Ｓ）−１−〔４−〔４−（アリル−メチル−アミノ）−
ブタ−２−エニルオキシ〕−フェニル〕−１−（４−ブ
ロモ−フェニル）−プロパ−２−エン−１−オールを
得、これをフマル酸塩に変換した（質量分析：ｍ／ｅ
４２８（Ｍ＋Ｈ+ ，１Ｂｒ））。
【０１７９】ｃ）（ＲＳ）−４−（１−（４−ブロモ−
フェニル）−１−ヒドロキシ−シクロプロピル−メチ
ル）−フェノール（調製例Ｅｃ）、（Ｅ）−１，４−ジ
ブロモ−２−ブテン及びＮ−アリル−メチル−アミンか
ら、臭化水素酸塩として（Ｅ）−（ＲＳ）−〔４−〔４
−（アリル−メチル−アミノ）−ブタ−２−エニルオキ
シ〕−フェニル〕−（４−ブロモ−フェニル）−シクロ
プロピル−メタノールを得た（融点１４３〜１４４
℃）。
【０１８０】ｄ）（ＲＳ）−４−（１−（４−ブロモ−
フェニル）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキ
シ−エチル）−フェノール（調製例Ｅｄ）、（Ｅ）−
１，４−ジブロモ−２−ブテン及びＮ−アリル−メチル
−アミンから、（Ｅ）−（ＲＳ）−１−〔４−〔４−
（アリル−メチル−アミノ）−ブタ−２−エニルオキ
シ〕−フェニル〕−１−（４−ブロモ−フェニル）−
２，２，２−トリフルオロ−エタノールを得、これをフ
マル酸塩に変換した（質量分析：ｍ／ｅ ４７０（Ｍ＋
Ｈ+ ，１Ｂｒ））。
【０１８１】ｅ）（ＲＳ）−４−（１−（４−ブロモ−
フェニル）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキ
シ−エチル）−フェノール（調製例Ｅｄ）、１，６−ジ
ブロモヘキサン及びＮ−アリル−メチル−アミンから、
（ＲＳ）−１−〔４−（６−（アリル−メチル−アミ
ノ）−ヘキシルオキシ〕−フェニル〕−１−（４−ブロ
モ−フェニル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノー
ルを得、これをフマル酸塩に変換した（質量分析：ｍ／
ｅ ５００（Ｍ＋Ｈ+ ，１Ｂｒ））。
【０１８２】ｆ）（ＲＳ）−４−（１−（４−ブロモ−
フェニル）−ビニル）−フェノール（調製例Ｅｆ）、
（Ｅ）−１，４−ジブロモ−２−ブテン及びＮ−アリル
−メチル−アミンから、（Ｅ）−アリル−〔４−〔４−
〔１−（４−ブロモ−フェニル）−ビニル〕−フェノキ
シ〕−ブタ−２−エニル〕−メチル−アミンを得、これ
をフマル酸塩に変換した（質量分析：ｍ／ｅ ３９８
（Ｍ＋Ｈ+ ，１Ｂｒ））。
【０１８３】ｇ）４−（１−（４−ブロモ−フェニル）
−シクロプロピル）−フェノール（調製例Ｅｇ）と
（Ｅ）−１，４−ジブロモ−２−ブテンから、（Ｅ）−
１−〔４−（４−ブロモ−ブタ−２−エニルオキシ）−
フェニル〕−１−（４−ブロモ−フェニル）−シクロプ
ロパンを経由して、Ｎ−アリル−メチル−アミンと反応
させて、（Ｅ）−アリル−〔４−〔４−〔１−（４−ブ
ロモ−フェニル）−シクロプロピル〕−フェノキシ〕−
ブタ−２−エニル〕−メチル−アミンを得、これをフマ
ル酸塩に変換した（質量分析：ｍ／ｅ ４１２（Ｍ＋Ｈ
+ ，１Ｂｒ））。
【０１８４】実施例９ （Ｅ）−（ＲＳ）−１−〔４−〔４−（アリル−メチル
−アミノ）−ブタ−２−エニルオキシ〕−フェニル〕−
（４−ブロモ−フェニル）−エタノール（実施例８ａ）
の２つのエナンチオマーを、ＣＯ2 中で３０％メタノー
ル及び０．５％ブチルアミンを溶離液として使用して、
アミロース誘導体でコーティングしたシリカゲル上で超
臨界流体クロマトグラフィーにより分離した。下記の、 ａ）（Ｅ）−（Ｒ又はＳ）−１−〔４−〔４−（アリル
−メチル−アミノ）−ブタ−２−エニルオキシ〕−フェ
ニル〕−（４−ブロモ−フェニル）−エタノール及び ｂ）（Ｅ）−（Ｓ又はＲ）−１−〔４−〔４−（アリル
−メチル−アミノ）−ブタ−２−エニルオキシ〕−フェ
ニル〕−（４−ブロモ−フェニル）−エタノール（質量
分析：ｍ／ｅ ４１６（Ｍ＋Ｈ+ ，１Ｂｒ））を得た。
【０１８５】実施例１０ 実施例３と同様にして、アリル−〔６−〔４−〔１−
（４−ブロモ−フェニル）−ビニル〕−３−フルオロ−
フェノキシ〕−ヘキシル〕−メチル−アミンを得、これ
をフマル酸塩に変換した（質量分析：ｍ／ｅ ４２３
（Ｍ，１Ｂｒ））。
【０１８６】実施例１１ エタノール３０ml／１８％塩酸５ml中の（Ｅ）−Ｎ−
〔１１−〔４−〔４−（アリル−メチル−アミノ）−ブ
タ−２−エニルオキシ〕−３−フルオロ−フェニル〕−
１１−オキソ−ウンデシル〕−アセトアミド（実施例４
ｃ）１．８４ｇの溶液を７時間沸騰させ、濃塩酸４mlの
添加後、２４時間沸騰させ、そして更に濃塩酸４mlの添
加後、３０時間沸騰させた。濃縮後、残渣を１０％硫酸
水素カリウム溶液／塩化メチレンにとり、水相を１０％
水酸化ナトリウム溶液で塩基性にして塩化メチレンで抽
出した。有機相を乾燥して濃縮した。（Ｅ）−１−〔４
−〔４−（アリル−メチル−アミノ）−ブタ−２−エニ
ルオキシ〕−３−フルオロ−フェニル〕−１１−アミノ
−ウンデカン−１−オン１．４８ｇを得、これをフマル
酸塩に変換した（質量分析：ｍ／ｅ ４１９（Ｍ＋
Ｈ+)）。
【０１８７】実施例１２ ａ）アセトニトリル２００ml中の（Ｅ）−〔４−（４−
ブロモ−ブタ−２−エニルオキシ）−フェニル〕−（４
−ブロモ−フェニル）−メタノン１０ｇ、Ｎ−シクロプ
ロピル−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド７．
４７ｇ、炭酸カリウム６．７ｇ及びベンジルトリエチル
アンモニウムブロミド０．５５ｇの懸濁液を撹拌しなが
ら加熱して７時間沸騰させた。室温に冷却後、懸濁液を
濾過した。瀘液を濃縮し、残渣を、塩化メチレン５００
mlとメタノール５０mlの混合物に溶解して、強酸性及び
強塩基性のイオン交換体５０ｇと共に撹拌し、次に濾過
して塩化メチレンで洗浄して２つの相を得た。有機相を
乾燥して濃縮した。帯黄色固体としてＮ−〔４−〔４−
（４−ブロモ−ベンゾイル）−フェノキシ〕−ブタ−２
−エニル〕−Ｎ−シクロプロピル−２，２，２−トリフ
ルオロアセトアミド１１．５ｇを得た（質量分析：ｍ／
ｅ ４１２（Ｍ+ −ＣＦ3 ，１Ｂｒ））。
【０１８８】ｂ）メタノール１５０mlとテトラヒドロフ
ラン５０ml中の、Ｎ−〔４−〔４−（４−ブロモ−ベン
ゾイル）−フェノキシ〕−ブタ−２−エニル〕−Ｎ−シ
クロプロピル−２，２，２−トリフルオロアセトアミド
１１．５ｇの溶液を、氷で冷却しながら２０％水酸化カ
リウム水溶液５mlで処理した。この混合物を室温にし
て、１時間撹拌し、減圧下で濃縮して、残渣を水１００
mlで処理した。相を分離して、無機相を塩化メチレンで
抽出した。有機抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄
し、乾燥して、溶媒を留去した。残渣を酢酸エチル／ヘ
キサン／トリエチルアミン（５０／４９／１）によりシ
リカゲル上で精製後、（４−ブロモ−フェニル）−〔４
−（４−シクロプロピルアミノ−ブタ−２−エニルオキ
シ）−フェニル〕−メタノン７．０ｇを得た（質量分
析：ｍ／ｅ ３８６（Ｍ＋Ｈ+ ，１Ｂｒ））。
【０１８９】ｃ）ｂ）からの生成物を１N ＮａＨ2 ＰＯ
4 溶液１００mlにとり、ジオキサン１００mlで処理し
た。３７％ホルムアルデヒド水溶液１０mlの添加後、こ
の混合物を６５℃に３時間加熱した。処理のため、この
混合物を、１０％水酸化ナトリウム水溶液でpH＞１１に
調整して、エーテルで抽出した。エーテル性抽出物から
溶媒を留去し、酢酸エチル／ヘキサン／トリエチルアミ
ン（１９／８０／１〜２９／７０／１）により残渣をシ
リカゲル上のクロマトグラフィーに付して、（Ｅ）−
（４−ブロモ−フェニル）−〔４−〔４−（シクロプロ
ピル−メチル−アミノ）−ブタ−２−エニルオキシ〕−
フェニル〕−メタノン５．０ｇを得、これを塩酸塩に変
換した（質量分析：ｍ／ｅ ４００（Ｍ＋Ｈ+ ，１Ｂ
ｒ））。
【０１９０】実施例１３ 実施例１２と同様にして、 ａ）〔４−（６−ブロモ−ヘキシルオキシ）−フェニ
ル〕−（４−ブロモ−フェニル）−メタノンから、〔６
−〔６−（シクロプロピル−メチル−アミノ）−ヘキシ
ルオキシ〕−フェニル〕−（４−ブロモ−フェニル）−
メタノンを得、これを塩酸塩に変換した（質量分析：ｍ
／ｅ ４３０（Ｍ＋Ｈ+ ，１Ｂｒ））。 ｂ）（Ｅ）−４−〔４−（４−ブロモ−ブタ−２−エニ
ルオキシ）−３−フルオロ−ベンゾイル〕−ベンゾニト
リルから、（Ｅ）−４−〔４−〔４−（シクロプロピル
−メチル−アミノ）−ブタ−２−エニルオキシ〕−３−
フルオロ−ベンゾイル〕−ベンゾニトリルを得、これを
フマル酸によりフマル酸塩に、又はエーテル中の４M 塩
酸により塩酸塩に変換した（質量分析：ｍ／ｅ ３６５
（Ｍ＋Ｈ+，１Ｂｒ））。
【０１９１】実施例１４ （４−ブロモ−フェニル）−〔４−〔６−〔（３−ヒド
ロキシ−プロピル）−アミノ〕−ヘキシルオキシ〕−フ
ェニル〕−メタノン（調製例Ｆｆ）から、これを次にＮ
−メチル化（実施例１２ｃと同様に）に付して、（４−
ブロモ−フェニル）−〔４−〔６−〔（３−ヒドロキシ
−プロピル）−メチル−アミノ〕−ヘキシルオキシ〕−
フェニル〕−メタノンを得、これをフマル酸塩に変換し
た（質量分析：ｍ／ｅ ４４８（Ｍ＋Ｈ+ ，１Ｂ
ｒ））。
【０１９２】実施例１５ ａ）〔４−（６−ブロモ−ヘキシルオキシ）−フェニ
ル〕−（４−ブロモ−フェニル）−メタノン１０ｇを、
ＤＭＦ２００mlに溶解し、アジ化ナトリウム１４．７ｇ
の添加後、この混合物を９０℃で２４時間撹拌し、濾過
して、瀘液を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル２０
０mlにとり、１０％炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し
た。有機相を乾燥して濃縮した。〔４−（６−アジド−
ヘキシルオキシ）−フェニル〕−（４−ブロモ−フェニ
ル）−メタノン９．２ｇを得た（質量分析：ｍ／ｅ ０
１（Ｍ＋Ｈ+ ，１Ｂｒ））。
【０１９３】ｂ）トリフェニルホスフィン７．１ｇを、
テトラヒドロフラン／水（４：１）１００ml中の〔４−
（６−アジド−ヘキシルオキシ）−フェニル〕−（４−
ブロモ−フェニル）−メタノン８．７ｇの溶液に添加し
て、この混合物を室温で５時間撹拌し、次に溶媒を留去
した。残渣を塩化メチレンにとり、エーテル性塩酸溶液
で処理した。分離した塩酸塩を濾過して、エーテルで洗
浄した。〔４−（６−アミノ−ヘキシルオキシ）−フェ
ニル〕−（４−ブロモ−フェニル）−メタノン・塩酸塩
８．０ｇを得た（質量分析：ｍ／ｅ ３７６（Ｍ＋Ｈ
+ ，１Ｂｒ））。
【０１９４】ｃ）〔４−（６−アミノ−ヘキシルオキ
シ）−フェニル〕−（４−ブロモ−フェニル）−メタノ
ン１．１ｇを、エーテル３０mlに懸濁して、無水トリフ
ルオロ酢酸１．２５mlを４℃でゆっくり滴下した。次に
氷浴を取り除いて、反応混合物を室温で２４時間撹拌
し、次いで水１００ml中に注ぎ入れて、飽和炭酸水素ナ
トリウム溶液で中和した。水相を分離し、酢酸エチルで
抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、
乾燥して溶媒を留去した。残渣を塩化メチレンにとり濾
過した。瀘液を濃縮し、塩化メチレンに溶解してヘキサ
ンで処理した。分離した結晶を濾過後、Ｎ−〔６−〔４
−（４−ブロモ−ベンゾイル）−フェノキシ〕−ヘキシ
ル〕−２，２，２−トリフルオロアセトアミド０．８ｇ
を得た（質量分析：ｍ／ｅ ４７１（Ｍ＋Ｈ+ ，１Ｂ
ｒ））。
【０１９５】ｄ）Ｎ−〔６−〔４−（４−ブロモ−ベン
ゾイル）−フェノキシ〕−ヘキシル〕−２，２，２−ト
リフルオロアセトアミド０．６５ｇを、−２０℃でＤＭ
Ｆ２０ml中の５５％水素化ナトリウム０．０８ｇの懸濁
液に添加した。この混合物を３０分間撹拌し、温度を室
温まで上昇させた。次に、ヨウ化メチル０．２４ｇを添
加して、この混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合
物を飽和塩化アンモニウム溶液で処理し、１N 塩酸でｐ
Ｈを約４に調整して、塩化メチレンで抽出した。有機相
抽出物を乾燥して濃縮した。酢酸エチル／ヘキサン
（２：８）による残渣のシリカゲル上でのクロマトグラ
フィー後、Ｎ−〔６−〔４−（４−ブロモ−ベンゾイ
ル）−フェノキシ〕−ヘキシル〕−Ｎ−メチル−２，
２，２−トリフルオロアセトアミド０．４５ｇを得た
（質量分析：ｍ／ｅ ４８５（Ｍ＋Ｈ+ ，１Ｂｒ））。
【０１９６】ｅ）実施例１２ｂ）と同様にして、Ｎ−
〔６−〔４−（４−ブロモ−ベンゾイル）−フェノキ
シ〕−ヘキシル〕−Ｎ−メチル−２，２，２−トリフル
オロアセトアミドから、（４−ブロモ−フェニル）−
〔４−（６−メチルアミノ−ヘキシルオキシ）−フェニ
ル〕−メタノンを得た（質量分析：ｍ／ｅ ３８９（Ｍ
＋Ｈ+，１Ｂｒ））。
【０１９７】ｆ）ジメチルアセトアミド２０ml中の（４
−ブロモ−フェニル）−〔４−（６−メチルアミノ−ヘ
キシルオキシ）−フェニル〕−メタノン０．１ｇ、ジイ
ソプロピルエチルアミン０．１３ml及びブロモメチル−
シクロプロパン０．０６mlの混合物を５０℃で２４時間
撹拌し、濃縮して、残渣を炭酸水素ナトリウムで処理し
て、塩化メチレンで抽出した。有機相を飽和塩化ナトリ
ウム溶液で洗浄し、乾燥して溶媒を留去した。残渣をＣ
Ｈ2 Ｃｌ2 ／ＭｅＯＨ／ＮＨ4 ＯＨ（９４／５．４／
０．６〜８５／１２．５／２．５）によりシリカゲル上
で精製した。（４−ブロモ−フェニル）−〔４−〔６−
（シクロプロピルメチル−メチル−アミノ）−ヘキシル
オキシ〕−フェニル〕−メタノン０．６８ｇを得、これ
をフマル酸塩に変換した（質量分析：ｍ／ｅ ４４３
（Ｍ＋Ｈ+ ，１Ｂｒ））。
【０１９８】実施例１６ 出発物質 実施例１２ａと同様にして、（Ｅ）−〔４−（４−ブロ
モ−ブタ−２−エニルオキシ）−フェニル〕−（４−ブ
ロモ−フェニル）−メタノンと２，２，２−トリフルオ
ロアセトアミドから、Ｎ−〔４−〔４−（４−ブロモ−
ベンゾイル）−フェノキシ〕−ブタ−２−エニル〕−
２，２，２−トリフルオロアセトアミドを得た（質量分
析：ｍ／ｅ ４４１（Ｍ，１Ｂｒ））。
【０１９９】生成物 実施例１５と同様にして、 ａ）Ｎ−〔４−〔４−（４−ブロモ−ベンゾイル）−フ
ェノキシ〕−ブタ−２−エニル〕−２，２，２−トリフ
ルオロアセトアミドから、Ｎ−〔４−〔４−（４−ブロ
モ−ベンゾイル）−フェノキシ〕−ブタ−２−エニル〕
−Ｎ−メチル−２，２，２−トリフルオロアセトアミド
及び（４−ブロモ−フェニル）−〔４−（４−メチルア
ミノ−ブタ−２−エニルオキシ）−フェニル〕−メタノ
ンを経由して、（Ｅ）−（４−ブロモ−フェニル）−
〔４−〔４−（シクロプロピルメチル−メチル−アミ
ノ）−ブタ−２−エニルオキシ〕−フェニル〕−メタノ
ンを得、これをフマル酸塩に変換した（質量分析：ｍ／
ｅ ４１３（Ｍ＋Ｈ+ ，１Ｂｒ））。 ｂ）室温で、ジメチルアセトアミド中の（４−ブロモ−
フェニル）−〔４−（６−メチルアミノ−ヘキシルオキ
シ）−フェニル〕−メタノンと１−ブロモアセトンか
ら、１−〔〔６−〔４−（４−ブロモ−ベンゾイル）−
フェノキシ〕−ヘキシル〕−メチル−アミノ〕−プロパ
ン−２−オンを得、これをフマル酸塩に変換した（質量
分析：ｍ／ｅ ４４６（Ｍ＋Ｈ+ ，１Ｂｒ））。
【０２００】実施例１７ ジメチルスルホキシド３ml中の（Ｅ）−〔〔４−〔４−
（４−ブロモ−ベンゾイル）−フェノキシ〕−ブタ−２
−エニル〕−メチル−アミノ〕−アセトニトリル（実施
例２ｊ）０．４ｇと炭酸カリウム０．０４ｇの懸濁液を
０℃に冷却して、３０％過酸化水素溶液１mlで処理し
た。この反応混合物を室温まで加温して一晩撹拌した。
処理のため、この混合物を水１０mlで処理して、分離し
た結晶を濾過して水で洗浄した。（Ｅ）−２−〔〔４−
〔４−（４−ブロモ−ベンゾイル）−フェノキシ〕−ブ
タ−２−エニル〕−メチル−アミノ〕−アセトアミド
０．３８ｇを得た（質量分析：ｍ／ｅ ３７２（Ｍ+ −
Ｈ2 ＮＣＯ，１Ｂｒ））。
【０２０１】実施例１８ 実施例１７と同様にして、（Ｅ）−４−〔４−〔４−
（シクロプロピル−メチル−アミノ）−ブタ−２−エニ
ルオキシ〕−３−フルオロ−ベンゾイル〕−ベンゾニト
リル（実施例１３ｂ）から、（Ｅ）−４−〔４−〔４−
（シクロプロピル−メチル−アミノ）−ブタ−２−エニ
ルオキシ〕−３−フルオロ−ベンゾイル〕−ベンズアミ
ドを得、これをフマル酸塩に変換した（質量分析：ｍ／
ｅ ３８３（Ｍ＋Ｈ+ ，１Ｂｒ））。
【０２０２】実施例１９ ＴＨＦ２．５ml中のヘキサメチルジシラザン０．９２ml
の溶液に、０℃でヘキサン中１．６M ブチルリチウム
２．６３mlを滴下した。１５分後、この混合物を−７８
℃に冷却し、ＴＨＦ１．９ml中の（Ｅ）−１−〔４−
〔４−（アリル−メチル−アミノ）−ブタ−２−エニル
オキシ〕−３−フルオロ−フェニル〕−エタノン（Ｈ
ａ）０．６ｇ（調製例Ｆａ）を滴下した。−７８℃で１
時間後、ＴＨＦノml中の臭化ゲラニル０．５mlを滴下し
た。この混合物を放置して室温まで温度上昇させて、１
時間撹拌し、飽和重炭酸ナトリウム溶液／エーテル中に
注ぎ入れた。有機相を１０％塩化ナトリウム溶液で洗浄
し、乾燥して溶媒を留去した。塩化メチレン（９７．５
％）／メタノールによるシリカゲルクロマトグラフィー
後、残渣を、フマル酸０．８７ｇを含むエタノールに溶
解して、溶媒を留去して、ペンタンによりエーテルから
沈殿させた。（Ｅ）−１−〔４−〔（Ｅ）−４−（アリ
ル−メチル−アミノ）−ブタ−２−エニルオキシ〕−３
−フルオロ−フェニル〕−２−〔（Ｅ）−３，７−ジメ
チル−オクタ−２，６−ジエニル〕−５，９−ジメチル
−デカ−４，８−ジエン−１−オン・フマル酸塩（１：
２）０．２４ｇを得た（質量分析：ｍ／ｅ ５４９
（Ｍ））。
【０２０３】実施例２０ 実施例１９と同様にして、（Ｅ）−１−〔４−〔４−
（アリル−メチル−アミノ）−ブタ−２−エニルオキ
シ〕−３−フルオロ−フェニル〕−エタノン（調製例Ｆ
ａ）と臭化３，３−ジメチルアリルから、（Ｅ）−１−
〔４−〔４−（アリル−メチル−アミノ）−ブタ−２−
エニルオキシ〕−３−フルオロ−フェニル〕−５−メチ
ル−２−（３−メチル−ブタ−２−エニル）−ヘキサ−
４−エン−１−オン・フマル酸塩（１：１）を得た（質
量分析：ｍ／ｅ ４１３（Ｍ））。
【０２０４】実施例２１ ＴＨＦ５ml中のジイソプロピルアミン０．８６mlの溶液
に、０℃でヘキサン中１．６Ｍブチルリチウム３．５ml
を滴下した。１５分後、この混合物を−７８℃に冷却し
て、ＴＨＦ３．９ml中の（Ｅ）−１−〔４−〔４−（ア
リル−メチル−アミノ）−ブタ−２−エニルオキシ〕−
３−フルオロ−フェニル〕−エタノン（調製例Ｆａ）
１．１ｇを滴下した。−７８℃で１時間後、ＴＨＦ０．
８ml中の３−メチル−２−ブテナール０．７mlを滴下し
た。−７８℃で２０分後、エーテル４．６ml中の酢酸
０．８６mlを滴下し、この混合物を飽和重炭酸ナトリウ
ム溶液／塩化メチレン中に注ぎ入れた。有機相を乾燥し
て溶媒を留去した。塩化メチレン（９７．５％）／メタ
ノールによるシリカゲルクロマトグラフィー後、残渣
を、フマル酸０．２４ｇとともにエタノールに溶解し
て、酢酸エチル／エーテルにより塩化メチレンから沈殿
させた。（Ｅ）−（ＲＳ）−１−〔４−〔４−（アリル
−メチル−アミノ）−ブタ−２−エニルオキシ〕−３−
フルオロ−フェニル〕−３−ヒドロキシ−５−メチル−
ヘキサ−４−エン−１−オン・フマル酸塩（１：１）
０．６４ｇを得た（質量分析：ｍ／ｅ ３６２（Ｍ＋Ｈ
+)）。
【０２０５】実施例２２ 実施例２１と同様にして、 ａ）（Ｅ）−１−〔４−〔４−（アリル−メチル−アミ
ノ）−ブタ−２−エニルオキシ〕−２−フルオロ−フェ
ニル〕−エタノン（調製例Ｆｂ）と３−メチル−２−ブ
テナールから、（Ｅ）−（ＲＳ）−１−〔４−〔４−
（アリル−メチル−アミノ）−ブタ−２−エニルオキ
シ〕−２−フルオロ−フェニル〕−３−ヒドロキシ−５
−メチル−ヘキサ−４−エン−１−オンを得た（質量分
析：ｍ／ｅ ３６２（Ｍ＋Ｈ+)）。 ｂ）（Ｅ）−１−〔４−〔４−（アリル−メチル−アミ
ノ）−ブタ−２−エニルオキシ〕−フェニル〕−エタノ
ン（調製例Ｆｃ）と３−メチル−２−ブテナールから、
（Ｅ）−（ＲＳ）−１−〔４−〔４−（アリル−メチル
−アミノ）−ブタ−２−エニルオキシ〕−フェニル〕−
３−ヒドロキシ−５−メチル−ヘキサ−４−エン−１−
オン・フマル酸塩（１：１）を得た（質量分析：ｍ／ｅ
３４４（Ｍ＋Ｈ+)）。 ｃ）（Ｅ）−１−〔４−〔４−（アリル−メチル−アミ
ノ）−ブタ−２−エニルオキシ〕−３−フルオロ−フェ
ニル〕−エタノン（調製例Ｆａ）と（Ｅ）−シトラール
から、（Ｅ）−（ＲＳ）−１−〔４−〔（Ｅ）−４−
（アリル−メチル−アミノ）−ブタ−２−エニルオキ
シ〕−３−フルオロ−フェニル〕−３−ヒドロキシ−
５，９−ジメチル−デカ−４，８−ジエン−１−オン・
フマル酸塩（１：１）を得た（質量分析：ｍ／ｅ ４３
０（Ｍ＋Ｈ+)）。
【０２０６】実施例２３ （Ｅ）−１−〔４−〔４−（アリル−メチル−アミノ）
−ブタ−２−エニルオキシ〕−３−フルオロ−フェニ
ル〕−エタノン（調製例Ｆａ）と１１−ブロモ−１−ウ
ンデカナールから、実施例２１と同様にして、（Ｅ）−
（ＲＳ）−１−〔４−〔４−（アリル−メチル−アミ
ノ）−ブタ−２−エニルオキシ〕−３−フルオロ−フェ
ニル〕−１３−ブロモ−３−ヒドロキシ−トリデカン−
１−オンを得た。生じた臭化物０．５３ｇをＤＭＡ３．
４mlに溶解し、０℃でＮ−アリル−メチル−アミン０．
１９mlで処理し、室温で２０時間後、溶媒を留去した。
残渣を塩化メチレン／飽和重炭酸ナトリウム溶液にと
り、有機相を乾燥して濾過した。溶媒の留去後、残渣を
塩化メチレン／メタノール（９５：５〜６：１）により
シリカゲル上で精製した。（Ｅ）−（ＲＳ）−１３−
（アリル−メチル−アミノ）−１−〔４−〔４−（アリ
ル−メチル−アミノ）−ブタ−２−エニルオキシ〕−３
−フルオロ−フェニル〕−３−ヒドロキシ−トリデカン
−１−オン０．３９ｇをフマル酸で（Ｅ）−（ＲＳ）−
１３−（アリル−メチル−アミノ）−１−〔４−〔４−
（アリル−メチル−アミノ）−ブタ−２−エニルオキ
シ〕−３−フルオロ−フェニル〕−３−ヒドロキシ−ト
リデカン−１−オン・フマル酸塩（１：２）に変換した
（質量分析：ｍ／ｅ ５１７（Ｍ＋Ｈ+)）。
【０２０７】実施例２４ １−〔６−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシ
ルオキシ〕−ピリジン−３−イル〕−エタノンと３−メ
チル−２−ブテナールから、実施例２１と同様にして、
直接に、脱水された（Ｅ）−１−〔６−〔６−（アリル
−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−ピリジン−３
−イル〕−５−メチル−ヘキサ−２，４−ジエン−１−
オン・フマル酸塩（１：１）を得た（質量分析：ｍ／ｅ
３５６（Ｍ+)）。
【０２０８】実施例２５ トルエン２８０ml中の（Ｅ）−（ＲＳ）−１−〔４−
〔４−（アリル−メチル−アミノ）−ブタ−２−エニル
オキシ〕−３−フルオロ−フェニル〕−３−ヒドロキシ
−５−メチル−ヘキサ−４−エン−１−オン（実施例２
１）４．１ｇの溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸２．６
ｇに添加して、室温で２．５時間撹拌した。この反応混
合物を濃縮して、残渣を塩化メチレンに溶解し、飽和重
炭酸ナトリウム溶液で抽出し、乾燥して、残渣を濃縮し
て、塩化メチレン（９７．５％）／メタノールによりシ
リカゲル上で精製した。この遊離のアミンをフマル酸
０．７５ｇと共に塩化メチレン／メタノールに溶解し
て、溶媒を留去し、酢酸エチル／メタノール／エーテル
から再結晶した。（Ｅ）−１−〔４−〔（Ｅ）−４−
（アリル−メチル−アミノ）−ブタ−２−エニルオキ
シ〕−３−フルオロ−フェニル〕−５−メチル−ヘキサ
−２，４−ジエン−１−オン・フマル酸塩（１：１）
２．７７ｇを得た（質量分析：ｍ／ｅ ３４４（Ｍ＋Ｈ
+)）。
【０２０９】実施例２６ 実施例２５と同様にして、 ａ）（Ｅ）−（ＲＳ）−１３−（アリル−メチル−アミ
ノ）−１−〔４−〔４−（アリル−メチル−アミノ）−
ブタ−２−エニルオキシ〕−３−フルオロ−フェニル〕
−３−ヒドロキシ−トリデカン−１−オン（実施例２
３）から、（Ｅ）−１３−（アリル−メチル−アミノ）
−１−〔４−〔（Ｅ）−４−（アリル−メチル−アミ
ノ）−ブタ−２−エニルオキシ〕−３−フルオロ−フェ
ニル〕−トリデカ−２−エン−１−オン・フマル酸塩
（１：２）を得た（質量分析：ｍ／ｅ ４９９（Ｍ＋Ｈ
+)）。 ｂ）（Ｅ）−（ＲＳ）−１−〔４−〔４−（アリル−メ
チル−アミノ）−ブタ−２−エニルオキシ〕−２−フル
オロ−フェニル〕−３−ヒドロキシ−５−メチル−ヘキ
サ−４−エン−１−オン（実施例２２ａ）から、（Ｅ）
−１−〔４−〔（Ｅ）−４−（アリル−メチル−アミ
ノ）−ブタ−２−エニルオキシ〕−２−フルオロ−フェ
ニル〕−５−メチル−ヘキサ−２，４−ジエン−１−オ
ン・フマル酸塩（１：１）を得た（質量分析：ｍ／ｅ
３４４（Ｍ＋Ｈ+)）。 ｃ）（Ｅ）−（ＲＳ）−１−〔４−〔４−（アリル−メ
チル−アミノ）−ブタ−２−エニルオキシ〕−フェニ
ル〕−３−ヒドロキシ−５−メチル−ヘキサ−４−エン
−１−オン（実施例２２ｂ）から、（Ｅ）−１−〔４−
〔（Ｅ）−４−（アリル−メチル−アミノ）−ブタ−２
−エニルオキシ〕−フェニル〕−５−メチル−ヘキサ−
２，４−ジエン−１−オン・フマル酸塩（１：１）を得
た（融点１２０〜１２３℃）。 ｄ）（Ｅ）−（ＲＳ）−１−〔４−〔（Ｅ）−４−（ア
リル−メチル−アミノ）−ブタ−２−エニルオキシ〕−
３−フルオロ−フェニル〕−３−ヒドロキシ−５，９−
ジメチル−デカ−４，８−ジエン−１−オン（実施例２
２ｃ）から、（２Ｅ，４Ｅ）−１−〔４−〔（Ｅ）−４
−（アリル−メチル−アミノ）−ブタ−２−エニルオキ
シ〕−３−フルオロ−フェニル〕−５，９−ジメチル−
デカ−２，４，８−トリエン−１−オン・フマル酸塩
（１：１）を得た（質量分析：ｍ／ｅ４１２（Ｍ＋
Ｈ+)）。
【０２１０】実施例２７ ２７．１．出発物質 無水ＴＨＦ３０ml中の４−ブロモ−２−フルオロアセト
アニリド２．４ｇの溶液を−７８℃に冷却し、２０分以
内にヘキサン中の１．６M ブチルリチウム１３．８mlで
処理した。１５分後、ＴＨＦ５ml中の４−ブロモ−Ｎ−
メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（塩化４−ブロモ−
ベンゾイルとＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸
塩からＮ−メチルモルホリンにより調製される）２．６
ｇを滴下した。−７８℃で２０時間撹拌後、反応溶液を
冷１０％硫酸水素カリウム溶液／エーテル中に注ぎ入れ
て、有機相を１０％塩化ナトリウム溶液で洗浄して乾燥
した。塩化メチレン／エーテルから結晶化後、Ｎ−〔４
−（４−ブロモ−ベンゾイル）−（２−フルオロ−フェ
ニル）−アセトアミド１．２ｇを得た（質量分析：ｍ／
ｅ ３３５（Ｍ，１Ｂｒ））。
【０２１１】２７．２．生成物 Ｎ−〔４−（４−ブロモ−ベンゾイル）−２−フルオロ
−フェニル〕−アセトアミド（実施例２７．１）５．０
ｇを、（Ｅ）−１，４−ジブロモブテン９．６ｇを含む
ＴＨＦに溶解して、−２２℃で５５％水素化ナトリウム
１．３ｇで処理した。３０分後、この混合物を一晩放置
して室温まで温度上昇させた。酢酸エチルと水の添加に
より反応を終了して、反応混合物を１０％硫酸水素カリ
ウム／酢酸エチルで処理した。有機相を１０％塩化ナト
リウム溶液で洗浄し、乾燥して濃縮した。塩化メチレン
／酢酸エチル（９９：１〜９８：２）によるシリカゲル
上でのクロマトグラフィー後、（Ｅ）−Ｎ−（４−ブロ
モ−ブタ−２−エニル）−Ｎ−〔４−（４−ブロモ−ベ
ンゾイル）−２−フルオロ−フェニル〕−アセトアミド
４．８ｇを得、これをＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド３
５mlに溶解して、室温でＮ−アリル−メチル−アミン
２．０mlで処理した。３時間後、この混合物を溶媒留去
し、残渣を塩化メチレンにとり、飽和重炭酸ナトリウム
溶液／１０％塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥して濃
縮した。塩化メチレン／メタノール（０．２％〜５％）
によるシリカゲル上での精製後、塩化メチレン／エーテ
ル中の生成物を、エーテル中の４．８M 塩酸溶液で処理
して、酢酸エチル／エーテルで沈殿させた。（Ｅ）−Ｎ
−〔４−（アリル−メチル−アミノ）−ブタ−２−エニ
ル〕−Ｎ−〔４−（４−ブロモ−ベンゾイル）−２−フ
ルオロ−フェニル〕−アセトアミド・塩酸塩（１：１）
３．５ｇを得た（質量分析：ｍ／ｅ ４５８（Ｍ，１Ｂ
ｒ））。
【０２１２】実施例２８ 実施例２７と同様にして、Ｎ−〔４−（４−ブロモ−ベ
ンゾイル）−２−フルオロ−フェニル〕−アセトアミド
（実施例２７．１）から、１，６−ジブロモヘキサンに
より、Ｎ−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシ
ル〕−Ｎ−〔４−（４−ブロモ−ベンゾイル）−２−フ
ルオロ−フェニル〕−アセトアミド・臭化水素酸塩
（１：１）を得た（質量分析：ｍ／ｅ ４８８（Ｍ，１
Ｂｒ））。
【０２１３】実施例２９ （Ｅ）−Ｎ−〔４−（アリル−メチル−アミノ）−ブタ
−２−エニル〕−Ｎ−〔４−（４−ブロモ−ベンゾイ
ル）−２−フルオロ−フェニル〕−アセトアミド（実施
例２７）２．０ｇを、エタノール中のＫＯＨ ０．４ｇ
の溶液に添加して、還流下で５時間沸騰させた。溶媒の
留去後、残渣を酢酸エチル中の１０％塩化ナトリウム溶
液にとり、有機相を乾燥して濃縮した。塩化メチレン／
メタノール（０．５％〜２％）によるシリカゲル上での
精製後、生成物を塩化メチレンに溶解して、０℃でエー
テル中の塩酸１当量で処理した。酢酸エチル／エーテル
により沈殿させて、（Ｅ）−〔４−〔４−（アリル−メ
チル−アミノ）−ブタ−２−エニルアミノ〕−２−フル
オロ−フェニル〕−（４−ブロモ−フェニル）−メタノ
ン・塩酸塩（１：１）１．２ｇを得た（質量分析：ｍ／
ｅ ４１６（Ｍ，１Ｂｒ））。
【０２１４】実施例３０ 実施例２９と同様にして、Ｎ−〔６−（アリル−メチル
−アミノ）−ヘキシル〕−Ｎ−〔４−（４−ブロモ−ベ
ンゾイル）−２−フルオロ−フェニル〕−アセトアミド
（実施例２８）から、〔４−〔６−（アリル−メチル−
アミノ）−ヘキシルアミノ〕−３−フルオロ−フェニ
ル〕−（４−ブロモ−フェニル）−メタノン・塩酸塩
（１：１）を得た（質量分析：ｍ／ｅ ４４６（Ｍ，１
Ｂｒ））。
【０２１５】実施例３１ ３１．１．出発物質 Ａ．ａ）メタノール中の２M 水酸化カリウム１３．４ml
を、メタノール９ml中の（１ＲＳ，２ＲＳ）−１，２−
シクロプロパンジカルボン酸ジエチル５．０ｇの溶液に
滴下した。２．５時間後、この混合物を８％リン酸で酸
性にして、飽和塩化ナトリウム溶液／塩化メチレンで抽
出し、乾燥し、濃縮して、（１ＲＳ，２ＲＳ）−１，２
−シクロプロパンジカルボン酸モノメチルエステル５．
１ｇを得た。
【０２１６】Ａ．ｂ）塩化メチレン２１０ml中の（１Ｒ
Ｓ，２ＲＳ）−１，２−シクロプロパンジカルボン酸モ
ノメチルエステル９．３ｇ、Ｎ−シクロプロパンアミン
４．０ml及びＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−
Ｎ′−エチル−カルボジイミド塩酸塩１１．６ｇの溶液
を、０℃でジメチルアミノピリジン０．７ｇで処理し、
次に室温で２時間撹拌した。この反応溶液を塩化メチレ
ン／１０％硫酸水素カリウム溶液で処理した。有機相を
飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥して濃縮し、
（１ＲＳ，２ＲＳ）−２−シクロプロピルカルバモイル
−シクロプロパンカルボン酸メチル１０．６ｇを得た。
【０２１７】Ａ．ｃ）１，２−ジメトキシエタン１２０
ml中の（１ＲＳ，２ＲＳ）−２−シクロプロピルカルバ
モイル−シクロプロパンカルボン酸メチル４．９ｇとヨ
ウ化メチル１０．８mlの溶液を、０℃で５５％水素化ナ
トリウム１．２ｇで処理して、０℃で２２時間撹拌し
た。水の添加後、この混合物から溶媒を留去して、１０
％硫酸水素カリウム溶液／エーテルで抽出し、飽和塩化
ナトリウム溶液で洗浄して、有機相を乾燥した。
【０２１８】Ａ．ｄ）粗生成物の（１ＲＳ，２ＲＳ）−
２−（シクロプロピル−メチル−カルバモイル）−シク
ロプロパンカルボン酸メチルをＴＨＦ９mlに溶解して、
ＴＨＦ４０ml中の水素化アルミニウムリチウム１．４ｇ
の沸騰懸濁液に滴下した。この反応混合物を更に２４時
間沸騰させ、０℃に冷却して、水９mlで処理し、乾燥
し、濾過して濃縮した。この油状物を塩化メチレンに溶
解し、乾燥して濃縮し、（１ＲＳ，２ＲＳ）−〔２−
〔（シクロプロピル−メチル−アミノ）−メチル〕−シ
クロプロピル〕−メタノール４．２ｇを得た（質量分
析：ｍ／ｅ １５６（Ｍ＋Ｈ+)）。
【０２１９】Ｂ）実施例３１．１．Ａ）と同様にして、 Ｂ．ａ）（１ＲＳ，２ＲＳ）−１，２−シクロプロパン
ジカルボン酸ジエチルから、（１ＲＳ，２ＲＳ）−１，
２−シクロプロパンジカルボン酸モノメチルエステル及
び（１ＲＳ，２ＲＳ）−２−アリル−メチルカルバモイ
ル−シクロプロパンカルボン酸メチルを経由して、（１
ＲＳ，２ＲＳ）−〔２−〔（アリル−メチル−アミノ）
−メチル〕−シクロプロピル〕−メタノールを得た（質
量分析：ｍ／ｅ １５６（Ｍ＋Ｈ+)）。
【０２２０】Ｂ．ｂ）（１ＲＳ，２ＲＳ）−１，２−シ
クロプロパンジカルボン酸ジエチルから、（１ＲＳ，２
ＲＳ）−１，２−シクロプロパンジカルボン酸モノメチ
ルエステル及び（１ＲＳ，２ＲＳ）−２−エチル−メチ
ルカルバモイル−シクロプロパンカルボン酸メチルを経
由して、（１ＲＳ，２ＲＳ）−〔２−〔（エチル−メチ
ル−アミノ）−メチル〕−シクロプロピル〕−メタノー
ルを得た。
【０２２１】Ｂ．ｃ）（１ＲＳ，２ＲＳ）−１，２−シ
クロプロパンジカルボン酸ジエチルから、（１ＲＳ，２
ＲＳ）−１，２−シクロプロパンジカルボン酸モノメチ
ルエステル、（１ＲＳ，２ＲＳ）−２−シクロプロピル
メチルカルバモイル−シクロプロパンカルボン酸メチル
及び（１ＲＳ，２ＲＳ）−２−（シクロプロピルメチル
−メチル−カルバモイル）−シクロプロパンカルボン酸
メチルを経由して、（１ＲＳ，２ＲＳ）−〔２−〔（シ
クロプロピルメチル−メチル−アミノ）−メチル〕−シ
クロプロピル〕−メタノールを得た。
【０２２２】Ｂ．ｄ）（１ＲＳ，２ＲＳ）−１，２−シ
クロプロパンジカルボン酸ジエチルから、（１ＲＳ，２
ＲＳ）−１，２−シクロプロパンジカルボン酸モノメチ
ルエステル、（１ＲＳ，２ＲＳ）−２−シクロプロピル
メチルカルバモイル−シクロプロパンカルボン酸メチル
及び（１ＲＳ，２ＲＳ）−２−（アリル−シクロプロピ
ル−カルバモイル）−シクロプロパンカルボン酸メチル
を経由して、（１ＲＳ，２ＲＳ）−〔２−〔（アリル−
シクロプロピル−アミノ）−メチル〕−シクロプロピ
ル〕−メタノールを得た。
【０２２３】３１．２生成物 ＴＨＦ１９０ml中のトリフェニルホスフィン６．２ｇ、
（４−ブロモ−フェニル）−（４−ヒドロキシ−フェニ
ル）−メタノン６．５ｇ及び（１ＲＳ，２ＲＳ）−〔２
−〔（シクロプロピル−メチル−アミノ）−メチル〕−
シクロプロピル〕−メタノール（実施例３１．１．Ａ．
ｄ）３．６４ｇの溶液を、室温で１時間、ＴＨＦ１８ml
中のアゾジカルボン酸ジエチル４．０３mlで処理した。
３時間撹拌後、この混合物を濃縮し、エーテルにとり、
飽和重炭酸ナトリウム溶液及び１０％塩化ナトリウム溶
液で洗浄し、乾燥して濃縮した。残渣をエーテルに溶解
して、ヘキサンで沈殿させた。母液を濃縮して、粗生成
物（１ＲＳ，２ＲＳ）−（４−ブロモ−フェニル）−
〔４−〔２−〔（シクロプロピル−メチル−アミノ）−
メチル〕−シクロプロピルメトキシ〕−フェニル〕−メ
タノンをエタノールに溶解し、フマル酸２．７ｇで処理
して、晶析させた。（１ＲＳ，２ＲＳ）−（４−ブロモ
−フェニル）−〔４−〔２−〔（シクロプロピル−メチ
ル−アミノ）−メチル〕−シクロプロピルメトキシ〕−
フェニル〕−メタノン・フマル酸塩（１：１）４．１ｇ
を得た（融点１３６〜１３７℃）。エーテル中の４M 塩
酸による塩化メチレンからの（１ＲＳ，２ＲＳ）−（４
−ブロモ−フェニル）−〔４−〔２−〔（シクロプロピ
ル−メチル−アミノ）−メチル〕−シクロプロピルメト
キシ〕−フェニル〕−メタノンの結晶化により、（１Ｒ
Ｓ，２ＲＳ）−（４−ブロモ−フェニル）−〔４−〔２
−〔（シクロプロピル−メチル−アミノ）−メチル〕−
シクロプロピルメトキシ〕−フェニル〕−メタノン・塩
酸塩（１：１）を得た（融点９３〜９５℃）。
【０２２４】実施例３２ 実施例３１．２と同様にして、 ａ）（１ＲＳ，２ＲＳ）−〔２−〔（シクロプロピル−
メチル−アミノ）−メチル〕−シクロプロピル〕−メタ
ノール（実施例３１．１．Ａ．ｄ）と（４−ブロモ−フ
ェニル）−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニ
ル）−メタノンから、（１ＲＳ，２ＲＳ）−（４−ブロ
モ−フェニル）−〔４−〔２−〔（シクロプロピル−メ
チル−アミノ）−メチル〕−シクロプロピルメトキシ〕
−３−フルオロ−フェニル〕−メタノン・フマル酸塩
（１：１）を得た（融点１５２〜１５４℃）。
【０２２５】ｂ）（１ＲＳ，２ＲＳ）−〔２−〔（シク
ロプロピル−メチル−アミノ）−メチル〕−シクロプロ
ピル〕−メタノール（実施例３１．１．Ａ．ｄ）と（３
−フルオロ−４−ヒドロキシ−ベンゾイル）−ベンゾニ
トリルから、（１ＲＳ，２ＲＳ）−４−〔４−〔２−
〔（シクロプロピル−メチル−アミノ）−メチル〕−シ
クロプロピルメトキシ〕−３−フルオロ−ベンゾイル〕
−ベンゾニトリル・フマル酸塩（１：１）を得た（融点
１１６〜１１７℃）。
【０２２６】ｃ）（１ＲＳ，２ＲＳ）−〔２−〔（シク
ロプロピルメチル−メチル−アミノ）−メチル〕−シク
ロプロピル〕−メタノール（実施例３１．１．Ｂｃ）と
（４−ブロモ−フェニル）−（４−ヒドロキシ−フェニ
ル）−メタノンから、（１ＲＳ，２ＲＳ）−（４−ブロ
モ−フェニル）−〔４−〔２−〔（シクロプロピルメチ
ル−メチル−アミノ）−メチル〕−シクロプロピルメト
キシ〕−フェニル〕−メタノン・フマル酸塩（１：１）
を得た（融点１２８〜１３１℃）。
【０２２７】ｄ）（１ＲＳ，２ＲＳ）−〔２−〔（シク
ロプロピル−メチル−アミノ）−メチル〕−シクロプロ
ピル〕−メタノール（実施例３１．１．Ａ．ｄ）と（４
−ブロモ−フェニル）−（２−フルオロ−４−ヒドロキ
シ−フェニル）−メタノンから、（１ＲＳ，２ＲＳ）−
（４−ブロモ−フェニル）−〔４−〔２−〔（シクロプ
ロピル−メチル−アミノ）−メチル〕−シクロプロピル
メトキシ〕−２−フルオロ−フェニル〕−メタノン・フ
マル酸塩（１：１）を得た（融点１３３〜１３５℃）。
【０２２８】ｅ）（１ＲＳ，２ＲＳ）−〔２−〔（アリ
ル−シクロプロピル−アミノ）−メチル〕−シクロプロ
ピル〕−メタノール（実施例３１．１．Ｂｄ）と（４−
ブロモ−フェニル）−（４−ヒドロキシ−フェニル）−
メタノンから、（１ＲＳ，２ＲＳ）−〔４−〔２−
〔（アリル−シクロプロピル−アミノ）−メチル〕−シ
クロプロピルメトキシ〕−フェニル〕−（４−ブロモ−
フェニル）−メタノン・塩酸塩（１：１）を得た（融点
１２０〜１２２℃）。
【０２２９】ｆ）（１ＲＳ，２ＲＳ）−〔２−〔（シク
ロプロピル−メチル−アミノ）−メチル〕−シクロプロ
ピル〕−メタノール（実施例３１．１．Ａ）と１−（４
−ヒドロキシ−フェニル）−５−メチル−ヘキサン−１
−オンから、（１ＲＳ，２ＲＳ）−１−〔４−〔２−
〔（シクロプロピル−メチル−アミノ）−メチル〕−シ
クロプロピルメトキシ〕−フェニル〕−５−メチル−ヘ
キサン−１−オン・塩酸塩（１：１）を得た（融点１１
０〜１１２℃）。
【０２３０】ｇ）（１ＲＳ，２ＲＳ）−〔２−〔（エチ
ル−メチル−アミノ）−メチル〕−シクロプロピル〕−
メタノール（実施例３１．１．Ｂｂ）と（４−ブロモ−
フェニル）−（４−ヒドロキシ−フェニル）−メタノン
から、（１ＲＳ，２ＲＳ）−（４−ブロモ−フェニル）
−〔４−〔２−〔（エチル−メチル−アミノ）−メチ
ル〕−シクロプロピルメトキシ〕−フェニル〕−メタノ
ン・フマル酸塩（１：１）を得た（融点１３６〜１３８
℃）。
【０２３１】ｈ）（１ＲＳ，２ＲＳ）−〔２−〔（アリ
ル−メチル−アミノ）−メチル〕−シクロプロピル〕−
メタノール（実施例３１．１．Ｂａ）と（４−ブロモ−
フェニル）−（４−ヒドロキシ−フェニル）−メタノン
から、（１ＲＳ，２ＲＳ）−〔４−〔２−〔（アリル−
メチル−アミノ）−メチル〕−シクロプロピルメトキ
シ〕−フェニル〕−（４−ブロモ−フェニル）−メタノ
ンを得、これを塩酸塩に変換した（融点１１２℃（分
解））。
【０２３２】実施例３３ ジメチルアセトアミド１１５ml中の〔４−〔６−（アリ
ル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−２−フルオ
ロ−フェニル〕−（４−ブロモ−フェニル）−メタノン
２．６ｇの溶液を、エタノール中の８．０３M メチルア
ミン７．２mlと共に１２０℃で３時間沸騰させ、濃縮し
て、残渣を塩化メチレン／メタノール（２．５％〜１０
％）によりシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。
生じた油状物を塩化メチレンに溶解して、フマル酸０．
５ｇと共に一晩撹拌して、〔４−〔６−（アリル−メチ
ル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−２−メチルアミノ−
フェニル〕−（４−ブロモ−フェニル）−メタノン・フ
マル酸塩１．５ｇを得た（融点７２℃）。
【０２３３】実施例３４ 実施例３３と同様にして、 ａ）〔４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシ
ルオキシ〕−２−フルオロ−フェニル〕−（４−ブロモ
−フェニル）−メタノンから、ジメチルアミンにより、
〔４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオ
キシ〕−２−ジメチルアミノ−フェニル〕−（４−ブロ
モ−フェニル）−メタノン・塩酸塩（１：２）を得た
（質量分析：ｍ／ｅ ４７３（Ｍ＋Ｈ+ ，１Ｂｒ））。 ｂ）〔４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシ
ルオキシ〕−２−フルオロ−フェニル〕−（４−ブロモ
−フェニル）−メタノンから、１，２，４−トリアゾー
ルにより、〔４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−
ヘキシルオキシ〕−２−１Ｈ−〔１，２，４〕−トリア
ゾール−１−イル−フェニル〕−（４−ブロモ−フェニ
ル）−メタノン・塩酸塩（１：１）を得た（質量分析：
ｍ／ｅ ４９６（Ｍ，１Ｂｒ））。 ｃ）１−〔４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘ
キシルオキシ〕−２−フルオロ−フェニル〕−５−メチ
ル−ヘキサ−５−エン−１−オン（調製例Ｆｅ）から、
エタノール中のメチルアミンにより、１−〔４−〔６−
（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−２−
メチルアミノ−フェニル〕−４−メチル−ヘキサ−５−
エン−１−オンを得た（質量分析：ｍ／ｅ ４８７（Ｍ
＋Ｈ+)）。 ｄ）（Ｅ）−１−〔４−〔４−（アリル−メチル−アミ
ノ）−ブタ−２−エニルオキシ〕−２−フルオロ−フェ
ニル〕−５−メチル−ヘキサ−４−エン−１−オン（調
製例Ｆｄ）から、ＴＨＦ中のナトリウムチオメタノラー
トにより、（Ｅ）−１−〔４−〔４−（アリル−メチル
−アミノ）−ブタ−２−エニルオキシ〕−２−メチルス
ルファニル−フェニル〕−５−メチル−ヘキサ−４−エ
ン−１−オン・フマル酸塩（１：１）を得た（質量分
析：ｍ／ｅ ３７４（Ｍ+)）。
【０２３４】実施例３５ 実施例３３と同様にして、ＴＨＦ４５０ml中の〔４−
〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕
−２−フルオロ−フェニル〕−（４−ブロモ−フェニ
ル）−メタノン８．９７ｇを、メタノール中の５．４M
ナトリウムメタノラート３７mlと共に室温で１４時間、
還流下で１時間撹拌した。この溶液を溶媒留去し、残渣
を塩化メチレン／１０％塩化ナトリウム溶液にとった。
有機相を乾燥し、エーテルに溶解して、フマル酸２．０
８ｇと共に一晩撹拌した。〔４−〔６−（アリル−メチ
ル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−２−メトキシ−フェ
ニル〕−（４−ブロモ−フェニル）−メタノン・フマル
酸塩８．１７ｇを得た（融点１０８〜１１３℃）。
【０２３５】得られたフマル酸塩を塩化メチレン／飽和
重炭酸ナトリウム溶液にとり、有機相を乾燥して濃縮し
た。こうして得られた〔４−〔６−（アリル−メチル−
アミノ）−ヘキシルオキシ〕−２−メトキシ−フェニ
ル〕−（４−ブロモ−フェニル）−メタノン３．０９ｇ
を酢酸１３ml／６２％ＨＢｒ溶液７．７ml中で９０℃で
２時間沸騰させた。この反応混合物を濃縮し、残渣を、
塩化メチレン／飽和重炭酸ナトリウム溶液により遊離塩
基に変換した。残渣にフマル酸０．７４ｇを加え、エタ
ノール／エーテルを使用して処理した。〔４−〔６−
（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−２−
ヒドロキシ−フェニル〕−（４−ブロモ−フェニル）−
メタノン・フマル酸塩２．０５ｇを得た（質量分析：ｍ
／ｅ ４４６（Ｍ＋Ｈ+ ，１Ｂｒ））。
【０２３６】実施例３６ 実施例３３と同様にして、〔４−〔６−（アリル−メチ
ル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−２−フルオロ−フェ
ニル〕−（４−ブロモ−フェニル）−メタノン１７．５
５ｇを、４−メトキシ−ベンジルアミン５０．７ml及び
トルエン６００ml中の炭酸カリウム６．５ｇと共に還流
下で２３時間沸騰させた。濾過、溶媒の留去及び塩化メ
チレン／メタノール（２．５％〜１０％）によるシリカ
ゲル上での精製後、〔４−〔６−（アリル−メチル−ア
ミノ）−ヘキシルオキシ〕−２−（４−メトキシ−ベン
ジルアミノ）−フェニル〕−（４−ブロモ−フェニル）
−メタノン１７．４３ｇを得た。トリフルオロ酢酸２０
０ml中のこの物質の溶液を室温で４５時間撹拌し、溶媒
を留去して、残渣を塩化メチレン／飽和重炭酸ナトリウ
ム溶液で遊離塩基に変換した。塩化メチレン／メタノー
ル（９：１）によるシリカゲル上での精製後、〔２−ア
ミノ−４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシ
ルオキシ〕−フェニル〕−（４−ブロモ−フェニル）−
メタノン１３．２３ｇを得た。この遊離塩基９．１ｇを
塩化メチレン／エーテルに溶解して、フマル酸２．２５
ｇとともに一晩撹拌することにより、〔２−アミノ−４
−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキ
シ〕−フェニル〕−（４−ブロモ−フェニル）−メタノ
ン・フマル酸塩（１：１）７．２８ｇに変換した（融点
７８℃（分解））。
【０２３７】実施例３７ 〔２−アミノ−４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）
−ヘキシルオキシ〕−フェニル〕−（４−ブロモ−フェ
ニル）−メタノン（実施例３６）０．９ｇの溶液を、塩
化メチレン２０ml中で０℃で、塩化メチレン０．８ml中
の塩化メタンスルホニル０．１７ml及びジメチルアミノ
ピリジン２４．４mgで処理した。この反応混合物を一晩
放置して室温まで温度上昇させて、濃縮し、残渣を塩化
メチレン／飽和重炭酸ナトリウム溶液にとった。有機相
を乾燥して濃縮した。塩化メチレン／メタノール（９
５：５）を溶離液としてシリカゲル上での精製により、
Ｎ−〔５−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシ
ルオキシ〕−２−（４−ブロモ−ベンゾイル）−フェニ
ル〕−メタンスルホンアミド０．５７ｇを得、これをフ
マル酸塩に変換した（質量分析：ｍ／ｅ ５２３（Ｍ＋
Ｈ+ ，１Ｂｒ））。
【０２３８】実施例３８ 塩化セリウム（III)２．８ｇを乾燥し、次にＴＨＦ４５
mlにとり、室温で１時間撹拌した。次に、エーテル中の
１．６M メチルリチウム７．２mlを−７８℃で添加し、
更に１時間後、ＴＨＦ１８ml中の〔４−〔６−（アリル
−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−２−フルオロ
−フェニル〕−（４−ブロモ−フェニル）−メタノン
４．０ｇを滴下した。−７８℃で２．５時間及び０℃で
１時間保持した後、この混合物を飽和塩化アンモニウム
溶液／塩化メチレンで処理した。有機相を乾燥して濃縮
した。残渣を、フマル酸０．９ｇと共にエタノールに溶
解して、溶媒の留去後、（ＲＳ）−１−〔４−〔６−
（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−２−
フルオロ−フェニル〕−１−（４−ブロモ−フェニル）
−エタノール・フマル酸塩（１：１）５．１ｇを得た
（質量分析：ｍ／ｅ ４６３（Ｍ，１Ｂｒ））。
【０２３９】実施例３９ 実施例３８と同様にして、 ａ）（Ｅ）−〔４−〔４−（アリル−メチル−アミノ）
−ブタ−２−エニルオキシ〕−フェニル〕−５−メチル
−ヘキサ−４−エン−１−オンから、（Ｅ）−（ＲＳ）
−２−〔４−〔４−（アリル−メチル−アミノ）−ブタ
−２−エニルオキシ〕−フェニル〕−６−メチル−ヘプ
タ−５−エン−２−オール・フマル酸塩（１：１）を得
た（質量分析：ｍ／ｅ ３４４（Ｍ＋Ｈ+)）。 ｂ）（Ｅ）−〔４−〔４−（アリル−メチル−アミノ）
−ブタ−２−エニルオキシ〕−３−フルオロ−フェニ
ル〕−（４−ブロモ−フェニル）−メタノンと塩化ビニ
ルマグネシウムから、（Ｅ）−（ＲＳ）−１−〔４−
〔４−（アリル−メチル−アミノ）−ブタ−２−エニル
オキシ〕−３−フルオロ−フェニル〕−（４−ブロモ−
フェニル）−プロパ−２−エン−１−オール・フマル酸
塩（１：１）を得た（質量分析：ｍ／ｅ ４４６（Ｍ＋
Ｈ+ ，１Ｂｒ））。 ｃ）〔４−〔（アリル−メチル−アミノ）−メチル〕−
ビフェニル−４−イル〕−（４−ブロモ−フェニル）−
メタノンと塩化メチルマグネシウム溶液から、（ＲＳ）
−１−〔４−〔（アリル−メチル−アミノ）−メチル〕
−ビフェニル−４−イル〕−１−（４−ブロモ−フェニ
ル）−エタノールを得、これをフマル酸塩に変換した
（質量分析：ｍ／ｅ ４３６（Ｍ＋Ｈ+ ，１Ｂｒ））。
【０２４０】実施例４０ ＴＨＦ／エーテル（１：１）９ml中の〔４−〔６−（ア
リル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−２−ヒド
ロキシ−フェニル〕−（４−ブロモ−フェニル）−メタ
ノン（実施例３５）１．０ｇを、塩化ビニルマグネシウ
ム溶液（ＴＨＦ中１．７M)４．８mlに０℃で４５分間か
けて滴下した。この溶液を一晩放置して室温まで温度上
昇させて、酢酸／水（１：１）３mlを加え、飽和重炭酸
ナトリウム溶液／塩化メチレンで処理した。乾燥後、有
機相を濃縮して、残渣を塩化メチレン／メタノール（９
５：５）によりシリカゲル上で精製した。（ＲＳ）−５
−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキ
シ〕−２−〔１−（４−ブロモ−フェニル）−１−ヒド
ロキシ−アリル〕−フェノール０．６４ｇを得た（質量
分析：ｍ／ｅ ４７４（Ｍ＋Ｈ+ ，１Ｂｒ））。
【０２４１】実施例４１ 実施例４０と同様にして、〔２−アミノ−４−〔６−
（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−フェ
ニル〕−（４−ブロモ−フェニル）−メタノン（実施例
３６）から、（ＲＳ）−１−〔４−〔６−（アリル−メ
チル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−２−アミノ−フェ
ニル〕−１−（４−ブロモ−フェニル）−プロパ−２−
エン−１−オールを得た（質量分析：ｍ／ｅ ４７３
（Ｍ＋Ｈ+ ，１Ｂｒ））。
【０２４２】実施例４２ ４２．１．出発物質 Ａ）（Ｅ）−４−ブロモ−２−ブテン−１−オール３．
５８ｇをアセトン１００mlに溶解して、Ｋ2 ＣＯ3 ９．
８４ｇとＮ−アリル−メチル−アミン３．４mlで処理し
た。この懸濁液を室温で４０時間撹拌し、濾過して、濃
縮後に得られた粗生成物を、塩化メチレン：メタノール
（勾配９：１〜３：１）によりシリカゲル上で精製し
た。無色の液体として（Ｅ）−４−（アリル−メチル−
アミノ）−ブタ−２−エン−１−オール１．５２ｇを得
た（質量分析：ｍ／ｅ １４１（Ｍ））。
【０２４３】Ｂ）１−ブロモ−６−ヘキサノール１mlを
ＤＭＡにとり、Ｎ−アリル−メチル−アミン１．４７ml
で処理して、室温で１６時間撹拌した。この反応混合物
を濃縮して、残渣を一晩凍結乾燥した。粗生成物として
６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキサン−１−オー
ル・臭化水素酸塩１．９ｇを得た（質量分析：ｍ／ｅ１
７１（Ｍ））。
【０２４４】Ｃ）６−クロロ−ピリジン−２−カルボン
酸１０ｇを塩化チオニル５０mlに溶解して、還流下で
３．５時間加熱した。この溶液を冷却して、減圧下で過
剰の塩化チオニルを除去した。粗生成物を塩化メチレン
６０mlにとり、Ｎ，Ｏ−ジメチル−ヒドロキシルアミン
・塩酸塩７．２２ｇで処理した。氷で冷却しながらＣＨ
2Ｃｌ2 ３０ml中のＮＥｔ3 ２５mlを添加し、この溶液
を室温で１．５時間撹拌し、この懸濁液を濾過して、瀘
液を希水酸化ナトリウム溶液及び飽和塩化ナトリウム溶
液で洗浄して乾燥した。溶液の濃縮後、粗生成物として
６−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸メトキシ−メチ
ル−アミド１３．１２ｇを得た。ＴＨＦ４０ml中のこの
アミド６．７ｇを、ＴＨＦ１４０ml中のｎ−ＢｕＬｉ
（ヘキサン中１．６M)４０mlと１，４−ジブロモベンゼ
ン１５ｇの溶液に−７８℃で滴下した。この溶液を−７
８℃で２時間、及び０℃で１時間撹拌して、次に２M Ｈ
Ｃｌ ６０mlで処理した。相を分離し、無機相をエーテ
ル５０mlで抽出し、有機相を飽和ＮａＨＣＯ3 溶液及び
飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄して乾燥した。粗生成物
を酢酸エチル：ヘキサン（６：１）によりシリカゲル上
で精製して、酢酸エチル／ヘキサンから再結晶した。
（４−ブロモ−フェニル）−（６−クロロ−ピリジン−
３−イル）−メタノン６．７５ｇを得た（融点１２７．
４℃；質量分析：ｍ／ｅ ２９５（Ｍ，１Ｂｒ））。
【０２４５】Ｄ）実施例４２．１．Ｃ）と同様にして、 ａ）６−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸から、６−
クロロ−ピリジン−２−カルボン酸メトキシ−メチル−
アミドを経由して、ＴＨＦ中の臭化メチルマグネシウム
により、１−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−エ
タノンを得た（質量分析：ｍ／ｅ １５５（Ｍ））。 ｂ）５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸から、５−
クロロ−ピリジン−２−カルボン酸メトキシ−メチル−
アミドを経由して、１，４−ジブロモベンゼン／ｎ−ブ
チルリチウムにより、（４−ブロモ−フェニル）−（５
−クロロ−ピリジニル−２−イル）−メタノンを得た
（融点１１７．５〜１１９．５℃；質量分析：ｍ／ｅ
２９６（Ｍ，１Ｂｒ））。
【０２４６】４２．２．生成物 （４−ブロモ−フェニル）−（６−クロロ−ピリジン−
３−イル）−メタノン（実施例４２．１．Ｃ）１．１１
ｇ、６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキサン−１−
オール（実施例４２．１．Ｂ）６９６mg、ＫＯＨ８８０
mg、Ｋ2 ＣＯ3５５２mg及びジシクロヘキサノ−〔１
８〕クラウン−６ ２００mgを、アルゴン雰囲気下でト
ルエン５０mlに溶解して、一晩８０℃に加熱した。この
懸濁液を再度６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキサ
ン−１−オール３２３mgで処理して、更に５時間加熱し
た。この反応混合物をＨ2 Ｏで処理してＣＨ2 Ｃｌ2 で
抽出した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ3 溶液及び飽和塩化
ナトリウム溶液で洗浄して乾燥した。得られた粗生成物
をＣＨ2 Ｃｌ2 ：ＭｅＯＨ（９５：５）でクロマトグラ
フィーに付した。黄褐色の油状物〔６−〔６−（アリル
−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−ピリジン−３
−イル〕−（４−ブロモ−フェニル）−メタノン１．０
２ｇを得、これをエタノール１５mlに溶解して、エタノ
ール５ml中のフマル酸２６１mgで処理した。この溶液を
室温で１時間撹拌し、濃縮して、油状物を数回溶媒留去
して、凍結乾燥した。黄色の油状物として６−〔６−
（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−ピリ
ジン−３−イル〕−（４−ブロモ−フェニル）−メタノ
ン・フマル酸塩（１：１）１．２ｇを得た（質量分析：
ｍ／ｅ ４３０（Ｍ））。
【０２４７】実施例４３ 実施例４２．２と同様にして、 ａ）（４−ブロモ−フェニル）−（６−クロロ−ピリジ
ン−３−イル）−メタノン（実施例４２．１．Ｃ）と
（Ｅ）−４−（アリル−メチル−アミノ）−ブタ−２−
エン−１−オール（実施例４２．１．Ａ）から、トルエ
ン中でＫＯＨとＫ2ＣＯ3 の存在下で、（Ｅ）−〔６−
〔４−（アリル−メチル−アミノ）−ブタ−２−エニル
オキシ〕−ピリジン−３−イル〕−（４−ブロモ−フェ
ニル）−メタノン・フマル酸塩（１：１）を得た（質量
分析：ｍ／ｅ ４０１（Ｍ+ ，１Ｂｒ））。 ｂ）（４−ブロモ−フェニル）−（５−クロロ−ピリジ
ン−２−イル）−メタノン（実施例４２．１．Ｄｂ）と
（アリル−メチル−アミノ）−ヘキサン−１−オール
（実施例４２．１．Ｂ）から、トルエン中でＫＯＨ、Ｋ
2 ＣＯ3 及びジシクロヘキサノ−〔１８〕クラウン−６
の存在下で、〔５−〔６−（アリル−メチル−アミノ）
−ヘキシルオキシ〕−ピリジン−２−イル〕−（４−ブ
ロモ−フェニル）−メタノン・フマル酸塩（１：１）を
得た（質量分析：ｍ／ｅ ４３１（Ｍ＋Ｈ+ ，１Ｂ
ｒ））。
【０２４８】実施例４４ ａ）４−ブロモビフェニル２２．６ｇから、ＴＨＦ７５
ml中のマグネシウム２．３６ｇにより対応するグリニャ
ール化合物を調製した。ＴＨＦ２５ml中の５−メトキシ
−２Ｈ−３，４−ジヒドロピロール８．０ｇの溶液をこ
の溶液に滴下した。この混合物を還流下に５時間沸騰さ
せ、次に塩化アンモニウム飽和溶液中に注ぎ入れて、酢
酸エチルで抽出し、乾燥して濃縮した。残渣をイソプロ
パノールから再結晶して、５−ビフェニリル−２Ｈ−
３，４−ジヒドロピロール１．９３ｇを単離した（融点
２３０℃）。
【０２４９】ｂ）５−ビフェニリル−２Ｈ−３，４−ジ
ヒドロピロール１．８５ｇをメタノール５０mlに溶解し
て、水素化ホウ素ナトリウム０．３８ｇで処理した。こ
の混合物を室温で１時間撹拌し、次いで濃縮し、水で処
理し、酢酸エチルで抽出し、乾燥して濃縮した。こうし
て２−ビフェニリル−ピロリジン１．４８ｇを単離した
（融点５０〜５３℃）。
【０２５０】ｃ）２−ビフェニリル−ピロリジン１．４
０ｇをメタノール４０mlに溶解して、３６％ホルムアル
デヒド水溶液１．５mlで処理した。この混合物を水素化
ホウ素ナトリウム０．３８ｇで処理して、氷浴中で１５
分間撹拌し、濃縮し、酢酸エチルで抽出し、乾燥して濃
縮した。残渣をエーテル少量に溶解して、ＨＣｌガス飽
和エーテル溶液で処理した。無色の沈殿物を吸引濾過し
て乾燥した。Ｎ−メチル−２−ビフェニリル−ピロリジ
ン塩酸塩１．５７ｇを単離した。
【０２５１】ｄ）Ｎ−メチル−２−ビフェニリル−ピロ
リジン塩酸塩３５０mgを二硫化炭素１０mlに懸濁して、
塩化アルミニウム３４１mgで処理した。二硫化炭素３ml
中の塩化４−ブロモ−ベンゾイル８４２mgの溶液を、こ
の粘性の塊に滴下した。この混合物を２時間還流して、
溶媒を留去した。残渣をトルエン次いで酢酸エチル中で
磨砕して、（±）（４−ブロモ−フェニル）−〔４′−
（１−メチルピロリジン−２−イル）−ビフェニル−４
−イル〕−メタノン・塩酸塩（９０mgを得た融点２２５
℃）。
【０２５２】実施例４５ ａ）ＴＨＦ１５０ml中の４−ブロモトルエン１６ｇとマ
グネシウム２．２３ｇから、対応するグリニャール化合
物を調製した。これを、ＴＨＦ１５０ml中の２−ブロモ
チオフェン１０ｇ、酢酸パラジウム３ｇ及びトリフェニ
ルホスフィン１．２７ｇの溶液に室温で滴下した。この
混合物を還流下にアルゴン雰囲気下で３．５時間沸騰さ
せ、次に氷水に注ぎ入れて、酢酸エチルで抽出した。シ
リカゲルのクロマトグラフィー（トルエン）により、２
−ｐ−トリル−チオフェン９．０６ｇを得た。
【０２５３】ｂ）二硫化炭素２０ml中の２−ｐ−トリル
−チオフェン１．０ｇ、塩化アルミニウム８４０mg及び
塩化４−ブロモ−ベンゾイル１．４６ｇから、フリーデ
ルクラフツ反応に付し、シリカゲル上のクロマトグラフ
ィー（塩化メチレン）の後、（４−ブロモ−フェニル）
−（５−ｐ−トリル−チオフェン−２−イル）−メタノ
ン１．０２ｇを得た（融点１７２〜１７４℃）。
【０２５４】ｃ）四塩化炭素２０ml中の（４−ブロモ−
フェニル）−（５−ｐ−トリル−チオフェン−２−イ
ル）−メタノン０．５ｇ及びＮ−ブロモスクシンイミド
２６２mgを、スパチュラ量のアザイソブチロニトリルの
添加後１９時間還流して、濃縮して、残渣をシリカゲル
のクロマトグラフィー（塩化メチレン／ヘキサン）に付
した。〔５−（４−ブロモメチル−フェニル）−チオフ
ェン−２−イル〕−４−ブロモ−フェニル−メタノン５
１７mgを単離した（融点１８４℃（分解））。
【０２５５】ｄ）〔５−（４−ブロモメチル−フェニ
ル）−チオフェン−２−イル〕−４−ブロモフェニル−
メタノン４３５mgをアセトン２５mlに溶解し、炭酸カリ
ウム３００mgとＮ−アリル−メチル−アミン０．１５ml
を添加して、この混合物をアルゴン雰囲気下で４時間還
流し、氷水で処理し、酢酸エチルで抽出し、乾燥して、
シリカゲル上のクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキ
サン）に付した。５−（４−〔（アリル−メチルアミ
ノ）−メチル〕−フェニル）−チオフェン−２−イル）
−（４−ブロモフェニル）−メタノン（融点１３１〜１
３３℃）２１９mgを単離した。
【０２５６】実施例４６ 実施例４５と同様にして、 ａ）〔５−（４−ブロモメチル−フェニル）−チオフェ
ン−２−イル〕−４−ブロモ−フェニル−メタノンか
ら、エタノール中のジメチルアミンにより、（５−（４
−〔（ジメチルアミノ）−メチル〕−フェニル）−チオ
フェン−２−イル）−（４−ブロモ−フェニル）−メタ
ノンを得た（融点１４９〜１５２℃）。 ｂ）２−ｐ−トリル−チオフェンと塩化２，４−ジフル
オロ−ベンゾイルから、（２，４−ジフルオロ−フェニ
ル）−（５−ｐ−トリル−チオフェン−２−イル）−メ
タノン及び〔５−（４−ブロモ−メチル−フェニル）−
チオフェン−２−イル〕−〔４−（２，４−ジフルオロ
−フェニル）〕−メタノンを経由して、Ｎ−アリル−メ
チル−アミンにより、（５−（４−〔（アリル−メチル
−アミノ）−メチル〕−フェニル）−チオフェン−２−
イル）−（４−（２，４−ジフルオロフェニル））−メ
タノンを得た（融点８２〜８４℃）。 ｃ）２−ｐ−トリル−チオフェンと塩化２，４−ジフル
オロ−ベンゾイルから、（２，４−ジフルオロ−フェニ
ル）−（５−ｐ−トリル−チオフェン−２−イル）−メ
タノン及び〔５−（４−ブロモメチル−フェニル）−チ
オフェン−２−イル〕−４−（２，４−ジフルオロ−フ
ェニル）−メタノンを経由して、炭酸カリウムとエタノ
ール中のジメチルアミン溶液により、（２−ジメチルア
ミノ−４−フルオロ−フェニル）−〔５−（４−ジメチ
ルアミノメチル−フェニル）−チオフェン−２−イル〕
−メタノンを得た（質量分析：ｍ／ｅ ３８２
（Ｍ））。
【０２５７】実施例４７ ４７．１．出発物質 実施例４５と同様にして、４−ブロモ−トルエンと３−
ブロモ−アニソールから、３−メトキシ−４′−メチル
−ビフェニル、（４−ブロモ−フェニル）−（３−メト
キシ−４′−メチル−ビフェニル−４−イル）−メタノ
ン及び（４′−ブロモメチル−３−メトキシ−ビフェニ
ル−４−イル）−（４−ブロモ−フェニル）−メタノン
を経由して、エタノール中のジメチルアミンにより、
（４−ブロモ−フェニル）−（４′−ジメチルアミノメ
チル−３−メトキシ−ビフェニル−４−イル）−メタノ
ンを得た（塩酸塩の融点２５２〜２５５℃）。
【０２５８】４７．２生成物 （４−ブロモ−フェニル）−（４′−ジメチルアミノメ
チル−３−メトキシ−ビフェニル−４−イル）−メタノ
ン７００mgを６２％ＨＢｒ溶液１５ml中で１８時間還流
して、氷水で処理し、酢酸エチルで抽出して、シリカゲ
ル上のクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノー
ル）に付した。（４−ブロモ−フェニル）−（４′−ジ
メチルアミノメチル−３−ヒドロキシ−ビフェニル−４
−イル）−メタノン２０５mgを単離した（融点８５〜８
８℃）。
【０２５９】実施例４８ （ＲＳ）−〔４′−〔（アリル−メチル−アミノ）−メ
チル〕−ビフェニル−４−イル〕−（４−ブロモ−フェ
ニル）−メタノール２１１mgの溶液を、塩化メチレン３
ml中で−７８℃でジエチルアミノスルファトリフルオリ
ド０．０６５mlで処理した。室温で３時間後、この混合
物を再度−７８℃に冷却して、ジエチルアミノスルファ
トリフルオリド０．０６５mlを添加した。室温で１６時
間後、この混合物を氷冷飽和炭酸水素ナトリウム溶液中
に注ぎ入れて、塩化メチレンで抽出した。塩化メチレン
／メタノール（２％〜５％）によりシリカゲル上のクロ
マトグラフィーに付し、残渣をエタノールに溶解して、
フマル酸１０８mgと反応させて、（ＲＳ）−アリル−
〔４′−〔（４−ブロモ−フェニル）−フルオロ−メチ
ル〕−ビフェニル−４−イルメチル〕−メチル−アミン
・フマル酸塩（１：１）を得た（質量分析：ｍ／ｅ ４
２３（Ｍ，１Ｂｒ））。
【０２６０】実施例４９ ４９．１．出発物質 ａ）（４−ヒドロキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸
tert−ブチル７ｇと１，６−ジブロモヘキサン２１０ml
の混合物を、最初に硫酸水素テトラブチルアンモニウム
３．５ｇで処理し、次に５０％水酸化ナトリウム水溶液
２１０mlで処理した。室温で５日間撹拌後、反応混合物
を塩化メチレンで希釈し、有機相を分離して、水相を塩
化メチレンで抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナト
リウム溶液で洗浄し、乾燥して濃縮した。褐色の油状物
を酢酸エチル／ヘキサンによりシリカゲル上のクロマト
グラフィーに付した。４−（６−ブロモ−ヘキシルオキ
シ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル１０．
９ｇを得た。 ｂ）得られたエステルを、Ｎ−アリル−メチル−アミン
２．９ml、炭酸カリウム４．１ｇ及びアセトン３０mlで
処理した。この混合物を室温で２日間撹拌し、濾過して
溶媒を留去した。次に、塩化メチレン１００ml中でトリ
フルオロ酢酸３４mlによりＢｏｃ基を脱離させた。濃縮
し、トリフルオロ酢酸をトルエンと共沸蒸留し、乾燥し
て、アリル−メチル−〔６−（ピペリジン−４−イルオ
キシ）−ヘキシル〕−アミン１４ｇを得た（質量分析：
ｍ／ｅ ２５５（Ｍ＋Ｈ+)）。
【０２６１】４９．２．生成物 アリル−メチル−〔６−（ピペリジン−４−イルオキ
シ）−ヘキシル〕−アミン（実施例４９．１）３ｇを塩
化メチレン５０mlに溶解して、ヒューニッヒ塩基（Huen
ig Base)（ジ−イソプロピル−エチルアミン）５．３ml
と塩化４−ブロモ−フェニルスルホニル１．９ｇで処理
した。反応混合物を室温で３時間撹拌し、炭酸水素ナト
リウム水溶液で処理して、塩化メチレンで抽出した。有
機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥して濃縮
した。褐色の油状物を酢酸エチル／メタノール（９：
１）によりシリカゲル上で精製した。アリル−〔６−
〔１−（４−ブロモ−フェニルスルホニル）−ピペリジ
ン−４−イルオキシ〕−ヘキシル〕−メチル−アミン
２．６ｇを得、これをフマル酸塩に変換した（質量分
析：ｍ／ｅ ４７３（Ｍ＋Ｈ+ ，１Ｂｒ））。
【０２６２】実施例５０ 実施例４９．２と同様にして、 ａ）アリル−メチル−〔６−（ピペリジン−４−イルオ
キシ）−ヘキシル〕−アミンと塩化４−ブロモベンゾイ
ルから、〔４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘ
キシルオキシ〕−ピペリジン−１−イル〕−１−（４−
ブロモ−フェニル）メタノンを得、これをエーテル中の
４M 塩酸溶液で塩酸塩に変換した（質量分析：ｍ／ｅ
４３７（Ｍ＋Ｈ+ ，１Ｂｒ））。 ｂ）アリル−メチル−〔６−（ピペリジン−４−イルオ
キシ）−ヘキシル〕−アミンと臭化４−ブロモフェナシ
ルから、２−〔４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）
−ヘキシルオキシ〕−ピペリジン−１−イル〕−１−
（４−ブロモ−フェニル）−エタノンを得、これをエー
テル中の４M 塩酸溶液で２−〔４−〔６−（アリル−メ
チル−アミノ）−ヘキシルオキシ〕−ピペリジン−１−
イル〕−１−（４−ブロモ−フェニル）−エタノン・塩
酸塩（１：２）に変換した（質量分析：ｍ／ｅ ４５１
（Ｍ＋Ｈ+ ，１Ｂｒ））。
【０２６３】実施例５１ エタノール１００ml中の〔４−〔（Ｅ）−４−（アリル
−メチル−アミノ）−ブタ−２−エニルオキシ〕−フェ
ニル〕−（４−ブロモ−フェニル）−メタノン・臭化水
素酸塩３．０ｇ、Ｏ−メチルヒドロキシルアミン・塩酸
塩０．７７ｇ及び酢酸ナトリウム１．０７ｇの混合物
を、還流下に３日間加熱した。この反応混合物を濃縮し
て、残渣を飽和ＮａＨＣＯ3 水溶液１００mlで処理して
酢酸エチルで抽出した。有機相抽出物を飽和塩化ナトリ
ウム溶液で洗浄し、乾燥して溶媒を留去した。残渣を酢
酸エチル／ヘキサン／トリエチルアミン（３９：６０：
１）によりシリカゲル上で精製した。（Ｅ）−及び／又
は（Ｚ）−〔４−〔（Ｅ）−４−（アリル−メチル−ア
ミノ）−ブタ−２−エニルオキシ〕−フェニル〕−（４
−ブロモ−フェニル）−メタノン Ｏ−メチル−オキシ
ム２．２２ｇを得、これを０．０５M フマル酸溶液１０
３mlで処理した。撹拌後この溶液を凍結乾燥した。油状
物として（Ｅ）−及び／又は（Ｚ）−〔４−〔（Ｅ）−
４−（アリル−メチル−アミノ）−ブタ−２−エニルオ
キシ〕−フェニル〕−（４−ブロモ−フェニル）−メタ
ノン−Ｏ−メチル−オキシム・フマル酸塩（１：１）を
得た。質量分析：ｍ／ｅ ４２９（Ｍ＋Ｈ+ ，１Ｂ
ｒ）。
【０２６４】実施例５２ 実施例５１と同様にして、 ａ）〔４−〔（Ｅ）−４−（アリル−メチル−アミノ）
−ブタ−２−エニルオキシ〕−フェニル〕−（４−ブロ
モ−フェニル）−メタノン・臭化水素酸塩とヒドロキシ
ルアミン・塩酸塩から、（Ｅ）−及び／又は（Ｚ）−
〔４−〔（Ｅ）−４−（アリル−メチル−アミノ）−ブ
タ−２−エニルオキシ〕−フェニル〕−（４−ブロモ−
フェニル）−メタノンオキシムを得た（質量分析：ｍ／
ｅ ４１４（Ｍ+ ，１Ｂｒ））。 ｂ）〔４−〔（Ｅ）−４−（アリル−メチル−アミノ）
−ブタ−２−エニルオキシ〕−フェニル〕−（４−ブロ
モ−フェニル）−メタノン・臭化水素酸塩とＯ−tert−
ブチルヒドロキシルアミン・塩酸塩から、（Ｅ）−及び
／又は（Ｚ）−〔４−〔（Ｅ）−４−（アリル−メチル
−アミノ）−ブタ−２−エニルオキシ〕−フェニル〕−
（４−ブロモ−フェニル）−メタノン Ｏ−tert−ブチ
ルオキシムを得、これをフマル酸塩に変換した（質量分
析：ｍ／ｅ ３９７〔Ｍ−ＯＣ（ＣＨ3)3 ，１Ｂ
ｒ〕）。 ｃ）〔４−〔（Ｅ）−４−（アリル−メチル−アミノ）
−ブタ−２−エニルオキシ〕−フェニル〕−（４−ブロ
モ−フェニル）−メタノン・臭化水素酸塩とＯ−アリル
ヒドロキシルアミン・塩酸塩から、（Ｅ）−及び／又は
（Ｚ）−〔４−〔（Ｅ）−４−（アリル−メチル−アミ
ノ）−ブタ−２−エニルオキシ〕−フェニル〕−（４−
ブロモ−フェニル）−メタノン Ｏ−アリルオキシムを
得、これをフマル酸塩に変換した（質量分析：ｍ／ｅ
４５５（Ｍ＋Ｈ+ ，１Ｂｒ））。 ｄ）〔４−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシ
ルオキシ〕−２−フルオロ−フェニル〕−（４−ブロモ
−フェニル）−メタノン・臭化水素酸塩とヒドロキシル
アミン・塩酸塩から、（Ｅ）−及び／又は（Ｚ）−〔４
−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキ
シ〕−２−フルオロ−フェニル〕−（４−ブロモ−フェ
ニル）−メタノンオキシムを得、これをフマル酸塩を得
た（質量分析：ｍ／ｅ ４６３（Ｍ＋Ｈ+ ，１Ｂ
ｒ））。
【０２６５】実施例５３ ａ）無水ＴＨＦ８０ml中の１，４−ジブロモベンゼン１
０．７ｇの溶液を−７８℃に冷却して、３０分以内にヘ
キサン中の１．６M ブチルリチウム２５．６mlで処理し
た。３０分後、ＴＨＦ２０ml中の（４Ｅ，８Ｅ）−（Ｒ
Ｓ）−４，８−ジメチル−１０−（テトラヒドロ−ピラ
ン−２−イルオキシ）−デカ−４，８−ジエナール６．
０８ｇを滴下した。−７８℃で１時間後、懸濁液が溶解
するまで浴を取り除き、次にエーテル１０ml中の酢酸
７．２mlを−７８℃で滴下した。この溶液を飽和塩化ア
ンモニウム溶液／酢酸エチル中に注ぎ入れた。有機相を
飽和重炭酸ナトリウム溶液及び１０％塩化ナトリウム溶
液で洗浄し、乾燥して溶媒を留去した。ヘキサン／酢酸
エチル（９５：５）によるシリカゲルクロマトグラフィ
ー後、（４Ｅ，８Ｅ）−１−（４−ブロモ−フェニル）
−４，８−ジメチル−１０−（テトラヒドロ−ピラン−
２−イルオキシ）−デカ−４，８−ジエン−１−オール
４．３ｇを得た。
【０２６６】ｂ）塩化メチレン６０ml中の（４Ｅ，８
Ｅ）−１−（４−ブロモ−フェニル）−４，８−ジメチ
ル−１０−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）
−デカ−４，８−ジエン−１−オール３．４ｇの溶液
を、炭酸ナトリウム０．２９ｇ及び酸化マンガン（IV）
７．５ｇで続けて処理した。３時間撹拌後、この混合物
を濾過して、再度塩化メチレン中で炭酸ナトリウム０．
２９ｇ及び酸化マンガン（IV）７．５ｇで処理した。濾
過、及びヘキサン／酢酸エチル（９：１）によるシリカ
ゲルクロマトグラフィーの後、（４Ｅ，８Ｅ）−（Ｒ
Ｓ）−１−（４−ブロモ−フェニル）−４，８−ジメチ
ル−１０−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）
−デカ−４，８−ジエン−１−オン１．９８ｇを得た。
【０２６７】ｃ）塩化メチレン４ml中の（４Ｅ，８Ｅ）
−（ＲＳ）−１−（４−ブロモ−フェニル）−４，８−
ジメチル−１０−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオ
キシ）−デカ−４，８−ジエン−１−オン１．９８ｇの
溶液を、アルゴン雰囲気下で−５０℃で二臭化トリフェ
ニルホスフィン２．２２ｇで処理した。１０分後、この
混合物を０℃まで放置して温度上昇させて、次に０℃で
撹拌して溶媒を留去した。残渣をジメチルアセトアミド
１６mlに溶解して、０℃でＮ−アリル−メチル−アミン
０．８７mlを滴下した。次に、溶媒を除去し、残渣を塩
化メチレン／飽和重炭酸ナトリウムにとり、有機相を乾
燥して濃縮し、残渣を塩化メチレン／メタノール（２．
５％〜５％）によりシリカゲル上で精製した。純粋な
（４Ｅ，８Ｅ）−１０−（アリル−メチル−アミノ）−
１−（４−ブロモ−フェニル）−４，８−ジメチル−デ
カ−４，８−ジエン−１−オンを、フマル酸０．１７ｇ
と共にエタノールに溶解し、濃縮して、残渣を酢酸エチ
ルからペンタンにより沈殿させた。（４Ｅ，８Ｅ）−１
０−（アリル−メチル−アミノ）−１−（４−ブロモ−
フェニル）−４，８−ジメチル−デカ−４，８−ジエン
−１−オン・フマル酸塩（１：１）０．７８ｇを得た
（質量分析：ｍ／ｅ ４０４（Ｍ＋Ｈ+ ，１Ｂｒ））。
【０２６８】実施例５４ 実施例５３と同様にして、 ａ）（４Ｅ，８Ｅ）−（ＲＳ）−４，８−ジメチル−１
０−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−デカ
−４，８−ジエナールから、（４Ｅ，８Ｅ）−１−（４
−ブロモ−フェニル）−４，８−ジメチル−１０−（テ
トラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−デカ−４，８
−ジエン−１−オール及び（４Ｅ，８Ｅ）−（ＲＳ）−
１−（４−ブロモ−フェニル）−４，８−ジメチル−１
０−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−デカ
−４，８−ジエン−１−オンを経由して、ジメチルアミ
ンにより、（４Ｅ，８Ｅ）−１−（４−ブロモ−フェニ
ル）−１０−ジメチルアミノ−４，８−ジメチル−デカ
−４，８−ジエン−１−オン・フマル酸塩（１：１）を
得た（質量分析：ｍ／ｅ ３７７（Ｍ，１Ｂｒ））。
【０２６９】ｂ）（４Ｅ，８Ｅ）−（ＲＳ）−４，８−
ジメチル−１０−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオ
キシ）−デカ−４，８−ジエナールから、マグネシウム
４−メチル−ペンタ−３−エニルブロミドにより、（９
Ｅ，１３Ｅ）−２，９，１３−トリメチル−１５−（テ
トラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ペンタデカ−
２，９，１３−トリエン−６−オール及び（９Ｅ，１３
Ｅ）−（ＲＳ）−２，９，１３−トリメチル−１５−
（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ペンタデ
カ−２，９，１３−トリエン−６−オンを経由して、
（９Ｅ，１３Ｅ）−１５−（アリル−メチル−アミノ）
−２，９，１３−トリメチル−ペンタデカ−２，９，１
３−トリエン−６−オン・フマル酸塩（１：１）を得た
（質量分析：ｍ／ｅ ３３１（Ｍ））。
【０２７０】ｃ）（２Ｅ，６Ｅ）−（ＲＳ）−２，６−
ジメチル−８−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキ
シ）−オクタ−２，６−ジエナールから、マグネシウム
４−メチル−ペンタ−３−エニルブロミドにより、（７
Ｅ，１１Ｅ）−２，７，１１−トリメチル−１３−（テ
トラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−トリデカ−
２，７，１１−トリエン−６−オール及び（７Ｅ，１１
Ｅ）−（ＲＳ）−２，７，１１−トリメチル−１３−
（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−トリデカ
−２，７，１１−トリエン−６−オンを経由して、（７
Ｅ，１１Ｅ）−１３−（アリル−メチル−アミノ）−
２，７，１１−トリメチル−トリデカ−２，７，１１−
トリエン−６−オン・フマル酸塩（１：１）を得た（質
量分析：ｍ／ｅ３０３（Ｍ））。
【０２７１】ｄ）（２Ｅ，６Ｅ）−（ＲＳ）−２，６−
ジメチル−８−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキ
シ）−オクタ−２，６−ジエナールから、マグネシウム
４−メチル−ペンタ−３−エニルブロミドにより、（７
Ｅ，１１Ｅ）−２，７，１１−トリメチル−１３−（テ
トラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−トリデカ−
２，７，１１−トリエン−６−オール及び（７Ｅ，１１
Ｅ）−（ＲＳ）−２，７，１１−トリメチル−１３−
（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−トリデカ
−２，７，１１−トリエン−６−オンを経由して、（７
Ｅ，１１Ｅ）−１３−（アリル−メチル−アミノ）−
２，７，１１−トリメチル−トリデカ−２，７，１１−
トリエン−６−オンを得、エーテル中の４M 塩酸での処
理後、（７Ｅ，１１Ｅ）−及び（７Ｚ，１１Ｅ）−１３
−（アリル−メチル−アミノ）−２，７，１１−トリメ
チル−トリデカ−２，７，１１−トリエン−６−オン・
塩酸塩混合物を得た（１：１）（質量分析：ｍ／ｅ ３
０３（Ｍ））。
【０２７２】ｅ）（２Ｅ，６Ｅ）−（ＲＳ）−２，６−
ジメチル−８−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキ
シ）−オクタ−２，６−ジエナールから、（２Ｅ，６
Ｅ）−（ＲＳ）−１−（４−ブロモ−フェニル）−２，
６−ジメチル−８−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル
オキシ）−オクタ−２，６−ジエン−１−オール及び
（２Ｅ，６Ｅ）−（ＲＳ）−１−（４−ブロモ−フェニ
ル）−２，６−ジメチル−８−（テトラヒドロ−ピラン
−２−イルオキシ）−オクタ−２，６−ジエン−１−オ
ンを経由して、（２Ｅ，６Ｅ）−８−（アリル−メチル
−アミノ）−１−（４−ブロモ−フェニル）−２，６−
ジメチル−オクタ−２，６−ジエン−１−オン・フマル
酸塩（１：１）を得た（質量分析：ｍ／ｅ ３７６（Ｍ
＋Ｈ+ ，１Ｂｒ））。
【０２７３】ｆ）（２Ｅ，６Ｅ）−（ＲＳ）−２，６−
ジメチル−８−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキ
シ）−オクタ−２，６−ジエナールから、マグネシウム
ペンタ−４−エニルブロミドにより、（７Ｅ，１１Ｅ）
−（ＲＳ）−７，１１−ジメチル−１３−（テトラヒド
ロ−ピラン−２−イルオキシ）−トリデカ−１，７，１
１−トリエン−６−オール及び（７Ｅ，１１Ｅ）−（Ｒ
Ｓ）−７，１１−ジメチル−１３−（テトラヒドロ−ピ
ラン−２−イルオキシ）−トリデカ−１，７，１１−ト
リエン−６−オンを経由して、（７Ｅ，１１Ｅ）−１３
−（アリル−メチル−アミノ）−７，１１−ジメチル−
トリデカ−１，７，１１−トリエン−６−オン・塩酸塩
（１：１）を得た（質量分析：ｍ／ｅ ２８９
（Ｍ））。
【０２７４】実施例５５ （２Ｅ，６Ｅ）−（ＲＳ）−２，６−ジメチル−８−
（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−オクタ−
２，６−ジエナールから、（２Ｅ，６Ｅ）−１−（４−
ブロモ−フェニル）−２，６−ジメチル−８−（テトラ
ヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−オクタ−２，６−
ジエン−１−オール（酸化せず）を経由して、（２Ｅ，
６Ｅ）−（ＲＳ）−８−（アリル−メチル−アミノ）−
１−（４−ブロモ−フェニル）−２，６−ジメチル−オ
クタ−２，６−ジエン−１−オール・フマル酸塩（１：
１）を得た（質量分析：ｍ／ｅ ３７６（Ｍ−Ｈ，１Ｂ
ｒ））。
【０２７５】実施例５６ ベンゼン４ml中の（２Ｅ，６Ｅ）−８−（アリル−メチ
ル−アミノ）−１−（４−ブロモ−フェニル）−２，６
−ジメチル−オクタ−２，６−ジエン−１−オン１８８
mgの溶液を、水４ml中の炭酸水素ナトリウム２１０mg、
塩化トリカプリリルメチルアンモニウム６１mg及び亜ジ
チオン酸ナトリウム２４５mgの溶液で処理して、８０℃
で２０分間沸騰させた。更に亜ジチオン酸ナトリウム２
４５mgを添加し、更に８０℃で２０分後、この混合物を
水／エーテルで処理した。残渣を塩化メチレン／メタノ
ール（２％）によりシリカゲル上で精製し、エタノール
中でフマル酸２２mgで処理して濃縮した。（Ｅ）−（Ｒ
Ｓ）−８−（アリル−メチル−アミノ）−１−（４−ブ
ロモ−フェニル）−２，６−ジメチル−オクタ−６−エ
ン−１−オン・フマル酸塩（１：１）１０２mgを得た
（質量分析：ｍ／ｅ３７６（Ｍ−Ｈ，１Ｂｒ））。
【０２７６】実施例５７ ５７．１．出発物質 Ａ．ａ）水１リットル中の８０％亜塩素酸ナトリウム１
０５ｇとリン酸二水素ナトリウム１００ｇの溶液を、３
０分以内に、tert−ブタノール１．５リットルと２−メ
チル−２−ブテン１．５リットル中の（４Ｅ，８Ｅ）−
（ＲＳ）−４，８−ジメチル−１０−（テトラヒドロ−
ピラン−２−イルオキシ）−デカ−４，８−ジエナール
５０ｇに添加した。室温で２．５時間後、この混合物を
濃縮して、残渣を塩化メチレンにとり、氷水及び１０％
硫酸水素カリウムで洗浄して乾燥した。（４Ｅ，８Ｅ）
−（ＲＳ）−４，８−ジメチル−１０−（テトラヒドロ
−ピラン−２−イルオキシ）−デカ−４，８−ジエン酸
４６．５ｇを得た。得られた酸を塩化メチレン５９０ml
に溶解して、０℃でＮ−アリル−メチル−アミン１４．
９ml、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エ
チルカルボジイミド塩酸塩３２．０ｇ及びジメチルアミ
ノピリジン１．８８ｇで処理した。室温で３時間後、塩
化メチレン／１０％硫酸水素カリウムで処理し、次に飽
和炭酸水素ナトリウム溶液で処理して、有機相を乾燥し
て濃縮した。粗生成物（４Ｅ，８Ｅ）−（ＲＳ）−４，
８−ジメチル−１０−（テトラヒドロ−ピラン−２−イ
ルオキシ）−デカ−４，８−ジエン酸アリル−メチルア
ミド５２．３ｇを得た。
【０２７７】ｂ）このアリル−メチルアミドをメタノー
ル１５mlに溶解して、メタノール５５０ml中の酸性イオ
ン交換樹脂８０ｇの懸濁液に滴下した。５分間撹拌後、
混合物を濾過し、濃縮して、残渣を塩化メチレン／メタ
ノール（９：１）によりシリカゲル上で精製した。（４
Ｅ，８Ｅ）−１０−ヒドロキシ−４，８−ジメチル−デ
カ−４，８−ジエン酸アリル−メチルアミド２９．１ｇ
を得た。この粗生成物アミド２３．６ｇをＴＨＦ２０ml
に溶解して、ＴＨＦ１６５ml中の水素化アルミニウムリ
チウム３．５ｇに、温度が２８℃を超えないようにして
滴下した。２時間後、この反応混合物を水１０mlで処理
し、乾燥し、濾過して濃縮した。この油状物を１０％硫
酸水素カリウム／エーテルにとり、水相を飽和炭酸ナト
リウム溶液でpH１０に調整し、塩化メチレンで抽出し
た。有機相を乾燥及び濃縮後、（４Ｅ，８Ｅ）−１０−
（アリル−メチル−アミノ）−３，７−ジメチル−デカ
−２，６−ジエン−１−オール６．９ｇを得た（質量分
析：ｍ／ｅ ２３４（Ｍ−ＯＨ））。
【０２７８】ｃ）得られたアルコールをトルエン１３０
mlに溶解して、酸化マンガン（IV）２２ｇで処理した。
次に、この混合物を濾過して、更にトルエン中で２回酸
化マンガン（IV）で処理した。濾過後、（２Ｅ，６Ｅ）
−１０−（アリル−メチル−アミノ）−３，７−ジメチ
ル−デカ−２，６−ジエナール５．５ｇを得た。
【０２７９】Ｂ）実施例５７．１．Ａ）と同様にして、
（２Ｅ，６Ｅ）−（ＲＳ）−２，６−ジメチル−８−
（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−オクタ−
２，６−ジエナールから、（２Ｅ，６Ｅ）−（ＲＳ）−
２，６−ジメチル−８−（テトラヒドロ−ピラン−２−
イルオキシ）−オクタ−２，６−ジエン酸アリル−メチ
ルアミド及び（２Ｅ，６Ｅ）−８−（アリル−メチル−
アミノ）−３，７−ジメチル−オクタ−２，６−ジエン
−１−オールを経由して、（２Ｅ，６Ｅ）−８−（アリ
ル−メチル−アミノ）−３，７−ジメチル−オクタ−
２，６−ジエナールを得、これを直接使用した。
【０２８０】５７．２．生成物 無水ＴＨＦ５０ml中の１，４−ジブロモベンゼン６．４
ｇの溶液を−７８℃に冷却して、３０分以内にヘキサン
中の１．６M ブチルリチウム１５．３mlで処理した。１
時間後、ＴＨＦ１２ml中の（２Ｅ，６Ｅ）−１０−（ア
リル−メチル−アミノ）−３，７−ジメチル−デカ−
２，６−ジエナール（実施例５７．１．Ａ）３．０ｇを
滴下した。−７８℃で１．５時間後、懸濁液が溶解する
まで浴を取り除いた。次に、エーテル６ml中の酢酸４．
５mlを−７８℃で滴下した。次いでこの混合物を飽和塩
化アンモニウム溶液／酢酸エチル中に注ぎ入れた。有機
相を飽和重炭酸ナトリウム溶液及び１０％塩化ナトリウ
ム溶液で洗浄し、乾燥して溶媒を留去した。塩化メチレ
ン／メタノール（９５：５）によるシリカゲルクロマト
グラフィー後、（２Ｅ，６Ｅ）−（ＲＳ）−１０−（ア
リル−メチル−アミノ）−１−（４−ブロモ−フェニ
ル）−３，７−ジメチル−デカ−２，６−ジエン−１−
オール１．１４ｇを得た。これをフマル酸０．２９ｇと
共にエタノールに溶解し、溶媒を留去して、酢酸エチル
／エーテルにより（２Ｅ，６Ｅ）−（ＲＳ）−１０−
（アリル−メチル−アミノ）−１−（４−ブロモ−フェ
ニル）−３，７−ジメチル−デカ−２，６−ジエン−１
−オール・フマル酸塩（１：１）０．９１ｇに変換した
（質量分析：ｍ／ｅ ４０６（Ｍ＋Ｈ+ ，１Ｂｒ））。
【０２８１】実施例５８ 実施例５７．２と同様にして、（２Ｅ，６Ｅ）−８−
（アリル−メチル−アミノ）−３，７−ジメチル−オク
タ−２，６−ジエナール（実施例５７．１．Ｂ）とブチ
ルリチウム／１，４−ジブロモベンゼンから、（２Ｅ，
６Ｅ）−（ＲＳ）−８−（アリル−メチル−アミノ）−
１−（４−ブロモ−フェニル）−３，７−ジメチル−オ
クタ−２，６−ジエン−１−オール・フマル酸塩（１：
１）を得た（質量分析：ｍ／ｅ ３７８（Ｍ＋Ｈ+ ，１
Ｂｒ））。
【０２８２】実施例５９ 塩化メチレン６ml中の（２Ｅ，６Ｅ）−（ＲＳ）−１０
−（アリル−メチル−アミノ）−１−（４−ブロモ−フ
ェニル）−３，７−ジメチル−デカ−２，６−ジエン−
１−オール（実施例５７．２）１６２mgの溶液を、炭酸
ナトリウム２８mg及び酸化マンガン（IV）７３０mgで続
けて処理した。２時間撹拌後、この混合物を濾過し、濃
縮して、残渣をフマル酸２８mgと共にエタノールに溶解
し、溶媒を留去して、酢酸エチル／エーテルで沈殿させ
た。（２Ｅ，６Ｅ）−１０−（アリル−メチル−アミ
ノ）−１−（４−ブロモ−フェニル）−３，７−ジメチ
ル−デカ−２，６−ジエン−１−オン・フマル酸塩
（１：１）８７mgを得た（質量分析：ｍ／ｅ ４０４
（Ｍ＋Ｈ+ ，１Ｂｒ））。
【０２８３】実施例６０ 実施例５９と同様にして、（２Ｅ，６Ｅ）−（ＲＳ）−
８−（アリル−メチル−アミノ）−１−（４−ブロモ−
フェニル）−３，７−ジメチル−オクタ−２，６−ジエ
ン−１−オール（実施例５８）から、（２Ｅ，６Ｅ）−
８−（アリル−メチル−アミノ）−１−（４−ブロモ−
フェニル）−３，７−ジメチル−オクタ−２，６−ジエ
ン−１−オン・フマル酸塩（１：１）を得た（質量分
析：ｍ／ｅ ３７６（Ｍ＋Ｈ+ ，１Ｂｒ））。
【０２８４】実施例６１ ギ酸０．５mlとホルムアミド２ml中の〔２−アミノ−４
−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシルオキ
シ〕−フェニル〕−（４−ブロモ−フェニル）−メタノ
ン（実施例３６）２３０mgの溶液を、１６５℃で５分間
沸騰させ、１７０℃／０．１Torrでバルブ管（bulb-tub
e ）中で濃縮し、塩化メチレン／飽和重炭酸ナトリウム
溶液で遊離アミンに変換した。塩化メチレン／メタノー
ル（２．５％）を溶離液としてシリカゲル上で精製後、
Ｎ−〔５−〔６−（アリル−メチル−アミノ）−ヘキシ
ルオキシ〕−２−（４−ブロモ−ベンゾイル）−フェニ
ル〕−ホルムアミド３０mgを得た（質量分析：ｍ／ｅ
４７３（Ｍ＋Ｈ+ ，１Ｂｒ））。
【０２８５】下記の組成を有する製剤の剤型をそれ自体
既知の方法で製造した：
【０２８６】実施例Ａ 活性成分として（Ｅ）−（ＲＳ）−１−〔４−〔４−
（アリル−メチル−アミノ）−ブタ−２−エニルオキ
シ〕−フェニル〕−（４−ブロモ−フェニル）−エタノ
ール５mgを含有する錠剤
【０２８７】実施例Ｂ （Ｅ）−（ＲＳ）−１−〔４−〔４−（アリル−メチル
−アミノ）−ブタ−２−エニルオキシ〕−フェニル〕−
（４−ブロモ−フェニル）−エタノール５mgを含有する
糖衣錠 実施例Ａの錠剤を、本質的に糖とタルクからなるコーテ
ィングで既知の方法により、被覆した。仕上がった糖衣
錠をミツロウでつや出しした。 糖衣錠重量： ３００mg
【０２８８】実施例Ｃ 活性成分として（Ｅ）−（ＲＳ）−１−〔４−〔４−
（アリル−メチル−アミノ）−ブタ−２−エニルオキ
シ〕−フェニル〕−（４−ブロモ−フェニル）−エタノ
ール５mgを含有する坐剤 組成： １坐剤中の含量： 活性成分 ５．０mg 坐剤用基剤（例えば、ウィテップゾル（Witepsol）Ｗ４５（登録商標） ） １６９５．０mg １７００．０mg
【０２８９】実施例Ｄ 活性成分として（Ｅ）−（ＲＳ）−１−〔４−〔４−
（アリル−メチル−アミノ）−ブタ−２−エニルオキ
シ〕−フェニル〕−（４−ブロモ−フェニル）−エタノ
ール５mgを含有するカプセル剤 組成： １カプセル中の含量： 活性成分 ５．０mg 乳糖 ８２．０mg デンプン ８２．０mg ステアリン酸マグネシウム １．０mg １７０．０mg
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/38 Ａ６１Ｋ 31/38 31/44 31/44 31/445 31/445 Ｃ０７Ｃ 211/15 8828−4Ｈ Ｃ０７Ｃ 211/15 211/16 8828−4Ｈ 211/16 217/76 7457−4Ｈ 217/76 225/22 7457−4Ｈ 225/22 237/06 9547−4Ｈ 237/06 255/58 9357−4Ｈ 255/58 317/16 7419−4Ｈ 317/16 323/10 7419−4Ｈ 323/10 Ｃ０７Ｄ 211/46 Ｃ０７Ｄ 211/46 213/64 213/64 233/60 １０３ 233/60 １０３ 249/08 ５１３ 249/08 ５１３ 257/04 257/04 Ｌ 333/20 333/20 // Ｃ０７Ｍ 7:00 (72)発明者 ヘンリエッタ・デームロウ ドイツ連邦共和国、デー−79639 グレン ツァハ−ヴィーレン、リッターシュトラー セ 85 (72)発明者 ザーク・アンバー フランス国、エフ−68500 ゲビーラー、 シュマン・デュ・ペテルニット １ (72)発明者 シネーズ・ジョリドン スイス国、ツェーハー−4223 ブラウエ ン、シュトゥッツハルデ ２ (72)発明者 ハンス・レングスフェルト スイス国、ツェーハー−4056 バーゼル、 ミットレレ・シュトラーセ 43 (72)発明者 オリヴィエ・モーランド フランス国、エフ−68220 エジャンハイ ム、リュ・ドゥ・ヴィーニュ、２ (72)発明者 ジェラール・シュマッド スイス国、ツェーハー−4468 キーンベル ク、ライバーン（番地なし) (72)発明者 ユ−フア・ジ スイス国、ツェーハー−4058 バーゼル、 リーヘンリング 28

Claims (2)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 〔式中、 Ａ1 は、アルキル又はアルケニルであり、かつＡ2 は、
    シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、又はアル
    キル若しくはアルケニル基（これらは、場合により基Ｒ
    1 、ＣＯＮＨ2 又はＣＮで置換されている）であり、Ａ
    1 がアルキルである時、Ａ2 はＯＨであってもよく、 Ａ3 及びＡ4 は、水素又はアルキルであるか、あるいは
    Ａ1 と、Ａ2 又はＡ3 は、一緒になって、場合によりＲ
    1 で置換されており、５個までのＣ原子を有している、
    アルキレン、アルケニレン又はアルカジエニレン基であ
    るＡ1 −Ａ2 又はＡ1 −Ａ3 を形成し、かつ基Ａ1 −Ａ
    2 又はＡ1 −Ａ3 において、Ｃ原子２個までは、１個
    （又は２個）のＮ原子及び／又はＮ−アルキル基で置き
    換えられていてもよく、 Ｒ1 は、Ａ2 、Ａ1 −Ａ2 又はＡ1 −Ａ3 の不飽和結合
    をしていないＣ原子に結合している、ＯＨ、オキソ、ア
    ルキル（Ｏ又はＳ）又はジアルキルアミノであり（ただ
    し、Ｒ1 で置換されているＣ原子、あるいはＡ1 、Ａ
    2 、Ａ1 −Ａ2 又はＡ1 −Ａ3 に存在する不飽和結合し
    ているＣ原子は、Ｎ（Ａ1 Ａ2)に対してα位でない位置
    で結合している）、 ｐ＝１であって、かつＬは、フェニレン、又は全部で１
    １個までのＣ原子を有し、かつ２個の遊離結合価の間に
    各々少なくとも４個若しくは３個のＣ原子を有してい
    て、直接に、又はＯ、ＮＨ若しくはＮ（アルキル又はア
    ルカノイル）を介してＭに結合している、アルキレン若
    しくはアルケニレンであるか、又はＬは、直接に、又は
    Ｏ、ＮＨ若しくはＮ（アルキル又はアルカノイル）を介
    してＭに結合しているシクロアルキレン−アルキレンで
    あるか、あるいはｐ＝０であって、かつＬは、Ｔに結合
    しているＣ6-11−アルケニレン又はＣ6-11−アルカジエ
    ニレンであり、 Ｍは、チエニレン、ピリジレン、１，４−フェニレン、
    置換１，４−フェニレン（これは、アルキル、ハロゲ
    ン、Ｎ（Ｒ2 ，Ｒ21）、ＣＯＮＨ2 、ＣＮ、ＮＯ2 、Ｃ
    Ｆ3 、ＯＨ、アルキル（Ｏ又はＳ）、１，２，４−トリ
    アゾール−１−イル又はテトラゾール−１−イルの群か
    らの、１個又はそれ以上の置換基で置換されている）、
    又は式（Ｍ1)： 【化２】 （式中、ｑは、１又は０である）で示される基であり、 Ｒ2 及びＲ21は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルカノ
    イル又はＳＯ2 −アルキルであり、 Ｔは、ＣＯ、ＣＨ（Ｒ3)、Ｃ（Ｒ4 ，Ｒ5)又はＣ＝ＮＯ
    Ｒ6 であり、Ｍが、Ｍ1 基であって、かつｑ＝０である
    時、ＴはＳＯ2 であってもよく、 Ｒ3 は、ＯＨ、Ｆ、アルコキシ又はアルカノイルオキシ
    であり、 Ｒ4 は、ＯＨであって、かつＲ5 は、アルキル、アルケ
    ニル、アルキニル、シクロアルキル若しくはＣＦ3 であ
    るか、又はＲ4 とＲ5 は一緒になって、基ＣＨ2 、ＣＨ
    2 Ｏ若しくはＣＨ2 ＣＨ2 であり、 Ｒ6 は、Ｈ、アルキル又はアルケニルであり、 Ｑは、シクロアルキル、ＣＨ（Ｒ7 ，Ｒ8)、置換フェニ
    ル（これは、アルキル、ハロゲン、Ｎ（Ｒ9 ，Ｒ10）、
    ＣＯＮＨ2 、ＣＮ、ＮＯ2 、ＣＦ3 、１，２，４−トリ
    アゾール−１−イル及びテトラゾール−１−イルからな
    る群からの、１個又はそれ以上の置換基で置換されてい
    る）、又は直鎖の、アルキル、アルケニル、アルカジエ
    ニル若しくはアルカトリエニル基であるＱ′（これら
    は、０〜３個のメチル置換基を有し、全部で６〜１３個
    のＣ原子を有する）であり、かつＱ′基は、ＯＨ及び／
    又はＮ（Ｒ9 ，Ｒ10）で置換されていてもよく、 Ｒ7 及びＲ8 は、Ｃ5-11−アルキル、Ｃ5-11−アルケニ
    ル又はＣ5-11−アルカジエニルであり、そしてＲ9 及び
    Ｒ10は、Ｈ、アルキル、アルケニル又はアルカノイルで
    あり、 ただし、 ａ）Ｔが、基ＣＯ又はＣＨＯＨであり、Ｌが、フェニレ
    ン、又は直接に、又はＯ若しくはＮ−アルキルを介して
    Ｍに結合している、アルキレン若しくはアルケニレン基
    であり、Ｍが、１，４−フェニレン、又は置換１，４−
    フェニレン（これは、アルキル、アルコキシ、ハロゲ
    ン、ＣＮ、ＮＯ2 又はＣＦ3 でモノ置換されている）で
    あり、そしてＱが、置換フェニル、場合によりＯＨで置
    換されている、アルケニル基又はアルキル基である、式
    （Ｉ）の化合物においては、Ａ2 は、アルキル若しくは
    アルケニルではなく、又はＡ1 とＡ2 は一緒になってア
    ルキレンではなく、 ｂ）Ａ1 とＡ2 が一緒になって、アルキレン、若しくは
    Ｒ1 で置換されているアルキレンを意味するか、Ａ2
    が、ヒドロキシアルキルであるか、又はＡ1 及びＡ2
    が、各々アルキル基である、式（Ｉ）の化合物において
    は、Ｍは、ピリジレンではなく、そして ｃ）Ｔが、Ｃ（ＯＨ，Ｒ51）基（ここで、Ｒ51は、アル
    キル、アルケニル、アルキニル又はシクロアルキルであ
    る）であり、Ｍが、１，４−フェニレン又は置換１，４
    −フェニレンであり、そしてＬが、Ｏ原子を介してＭに
    結合しているアルキレン基である、式（Ｉ）の化合物に
    おいては、該アルキレン基は、２個の遊離結合価の間に
    少なくとも５個のＣ原子、かつ全部で１１個までのＣ原
    子を含有する〕で示される第三級アミン、又はその酸付
    加塩。
  2. 【請求項２】 活性成分として請求項１記載の化合物、
    及び場合によりこれに加えて治療上不活性な担体を含有
    する、抗真菌活性及び／又はコレステロール低下用の医
    薬。
JP8326948A 1995-12-08 1996-12-06 三級アミン類 Pending JPH09221458A (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH03479/95 1995-12-08
CH347995 1995-12-08

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JPH09221458A true JPH09221458A (ja) 1997-08-26

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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2004508354A (ja) * 2000-09-08 2004-03-18 エフ．ホフマン−ラ　ロシュ　アーゲー 新規ピペリジン誘導体
WO2006073197A1 (ja) * 2005-01-07 2006-07-13 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. １－チオ－d－グルシトール誘導体
JP2011136961A (ja) * 2009-12-28 2011-07-14 Canon Inc 含ヘテロ芳香族化合物、光学材料および光学素子

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2283981A1 (en) * 1997-03-20 1998-10-01 Basf Aktiengesellschaft Substituted 2-benz(o)ylpyridines, their preparation and their use as herbicides
US6403576B1 (en) * 1998-08-24 2002-06-11 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Navy Antifungal and antiparasitic compounds
FR2810664B1 (fr) * 2000-06-27 2004-12-24 Adir Nouveaux composes cyclopropaniques 1,1 et 1,2-dissubstitues, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
KR100594665B1 (ko) * 2000-07-18 2006-06-30 에프. 호프만-라 로슈 아게 신규한 아닐린 유도체
KR100566175B1 (ko) * 2000-08-16 2006-03-29 에프. 호프만-라 로슈 아게 신규한 아미노사이클로헥산 유도체
ES2233703T3 (es) * 2000-11-02 2005-06-16 F. Hoffmann-La Roche Ag Benzo(b)tiofenos y benzo (d)isotiazoles hipocolesterolemiantes..
ATE348799T1 (de) * 2001-12-12 2007-01-15 Hoffmann La Roche Substituierte cyclohexanderivate
US7012077B2 (en) * 2001-12-20 2006-03-14 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted cyclohexane derivatives
CN101384568B (zh) * 2006-02-15 2012-12-12 雅培制药有限公司 乙酰辅酶a羧化酶(acc)抑制剂及其在糖尿病、肥胖症和代谢综合征中的应用
US8748627B2 (en) * 2006-02-15 2014-06-10 Abbvie Inc. Acetyl-CoA carboxylase (ACC) inhibitors and their use in diabetes, obesity and metabolic syndrome
US8884061B2 (en) * 2006-03-03 2014-11-11 Colorado State University Research Foundation Compositions and methods of use of electron transport system inhibitors

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU187208B (en) * 1982-12-28 1985-11-28 Richter Gedeon Vegyeszet Process for production of new dialcil-amino-alcoxi-benzoalcohole derivates, their acid additional and quaterner soils and medical preparates consisting of them
CA1339423C (en) * 1988-09-14 1997-09-02 Yuji Ono Pyridine compounds and pharmaceutical use thereof
CA2016738A1 (en) * 1989-06-08 1990-12-08 Philippe Guerry Substituted aminoalkylbenzene derivatives
CA2020888A1 (en) * 1989-07-27 1991-01-28 Philippe Guerry Substituted aminoalkoxybenzene derivatives
CA2044533A1 (en) * 1990-06-29 1991-12-30 Philippe Guerry Substituted aminoalkylbiphenyl derivatives
TW438774B (en) * 1993-07-14 2001-06-07 Hoffmann La Roche Pharmaceutical composition for lowering cholesterol containing phenalkylamines and certain novel phenalkylamines

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2004508354A (ja) * 2000-09-08 2004-03-18 エフ．ホフマン−ラ　ロシュ　アーゲー 新規ピペリジン誘導体
WO2006073197A1 (ja) * 2005-01-07 2006-07-13 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. １－チオ－d－グルシトール誘導体
US7910619B2 (en) 2005-01-07 2011-03-22 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. 1-thio-D-glucitol derivatives
US8017792B2 (en) 2005-01-07 2011-09-13 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. 1-thio-D-glucitol derivatives
JP2011136961A (ja) * 2009-12-28 2011-07-14 Canon Inc 含ヘテロ芳香族化合物、光学材料および光学素子

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