JPH09221477A - ヒスタミン誘導体の新規合成法 - Google Patents
ヒスタミン誘導体の新規合成法Info
- Publication number
- JPH09221477A JPH09221477A JP8027807A JP2780796A JPH09221477A JP H09221477 A JPH09221477 A JP H09221477A JP 8027807 A JP8027807 A JP 8027807A JP 2780796 A JP2780796 A JP 2780796A JP H09221477 A JPH09221477 A JP H09221477A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- compound
- formula
- general formula
- hydrogen atom
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【解決手段】 Ｎ−保護イミダゾール化合物にオキシラ
ンを作用させて５(４)−ヒドロキシエチルイミダゾール
とし、これをハライド体としたのち、フタルイミド化合
物と反応させて、対応する５(４)−フタルイミドエチル
イミダゾールを得、酢酸または酢酸−酢酸ナトリウムで
処理して選択的にＮ−保護基を除去し、所望により、酸
または塩基で脱保護してヒスタミン誘導体[ＩＩ]または
[ＶＩＩ]を得る。 【効果】 高血圧の予防、治療剤として有用なイミダゾ
ピリジン誘導体[Ｉ]が，常法に従って式[ＩＩ]あるいは
式[ＶＩＩ]の化合物から得られる。 〔式中、Ｒ１は水素原子または低級アルキル基、Ｒ３は
水素原子、低級アルキルスルホニル基または基−ＣＣ＝
Ｚ）Ｒ０，Ｒ４は（エステル化された）カルボキシル基
であり；Ｚは０またはＨ２を、Ｒ０は低級アルキル基，
低級アルコキシ基、（置換）フェニル基、５乃至６員の
複素環式基等を示し；環Ａは置換基を有していてもよ
い〕
ンを作用させて５(４)−ヒドロキシエチルイミダゾール
とし、これをハライド体としたのち、フタルイミド化合
物と反応させて、対応する５(４)−フタルイミドエチル
イミダゾールを得、酢酸または酢酸−酢酸ナトリウムで
処理して選択的にＮ−保護基を除去し、所望により、酸
または塩基で脱保護してヒスタミン誘導体[ＩＩ]または
[ＶＩＩ]を得る。 【効果】 高血圧の予防、治療剤として有用なイミダゾ
ピリジン誘導体[Ｉ]が，常法に従って式[ＩＩ]あるいは
式[ＶＩＩ]の化合物から得られる。 〔式中、Ｒ１は水素原子または低級アルキル基、Ｒ３は
水素原子、低級アルキルスルホニル基または基−ＣＣ＝
Ｚ）Ｒ０，Ｒ４は（エステル化された）カルボキシル基
であり；Ｚは０またはＨ２を、Ｒ０は低級アルキル基，
低級アルコキシ基、（置換）フェニル基、５乃至６員の
複素環式基等を示し；環Ａは置換基を有していてもよ
い〕
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、アンギオテンシン
ＩＩ拮抗作用を有し、高血圧の予防、治療剤として有用
なイミダゾピリジン誘導体の合成中間体として有用なヒ
スタミン誘導体の新規合成法および新規な合成中間体に
関する。
ＩＩ拮抗作用を有し、高血圧の予防、治療剤として有用
なイミダゾピリジン誘導体の合成中間体として有用なヒ
スタミン誘導体の新規合成法および新規な合成中間体に
関する。
【０００２】
一般式［Ｉ］
【化２４】 (式中、Ｒ1は水素原子または低級アルキル基であり、Ｒ
3は水素原子、低級アルキルスルホニル基または式−Ｃ
(＝Ｚ)Ｒ0で示される基であり、Ｚは酸素原子または２
個の水素原子を表し、Ｒ0は１)置換基を有していてもよ
い低級アルキル基、２)低級アルコキシ基、３)５または
６員複素単環式基、４)置換基を有していてもよいフェ
ニル基、５)水素原子、６)置換基を有していてもよいア
ミノ基、または７)低級アルケニル基であり、Ｒ4はエス
テル化されたカルボキシル基であり、環Ａは置換基を有
していてもよいフェニル基を示す)で示されるイミダゾ
ピリジン誘導体またはその薬理的に許容しうる塩は、ア
ンギオテンシンＩＩ拮抗作用を有し、高血圧の予防、治
療に有用であることが知られている(特開平５−２７９
３６１号公報を参照)。
3は水素原子、低級アルキルスルホニル基または式−Ｃ
(＝Ｚ)Ｒ0で示される基であり、Ｚは酸素原子または２
個の水素原子を表し、Ｒ0は１)置換基を有していてもよ
い低級アルキル基、２)低級アルコキシ基、３)５または
６員複素単環式基、４)置換基を有していてもよいフェ
ニル基、５)水素原子、６)置換基を有していてもよいア
ミノ基、または７)低級アルケニル基であり、Ｒ4はエス
テル化されたカルボキシル基であり、環Ａは置換基を有
していてもよいフェニル基を示す)で示されるイミダゾ
ピリジン誘導体またはその薬理的に許容しうる塩は、ア
ンギオテンシンＩＩ拮抗作用を有し、高血圧の予防、治
療に有用であることが知られている(特開平５−２７９
３６１号公報を参照)。
【０００３】これらのイミダゾピリジン誘導体は、一般
に、次式[ＩＩ］
に、次式[ＩＩ］
【化２５】 （式中、Ｒ1は前記に同じ)、または次式[ＶＩＩ]
【化２６】 (式中、Ｒ1は前記に同じ)で示されるヒスタミン誘導体
から公知の方法に従って製造される(特開平５−２７９
３６１号公報を参照)。
から公知の方法に従って製造される(特開平５−２７９
３６１号公報を参照)。
【０００４】例えば、ヒスタミン誘導体[ＩＩ]を式
【化２７】 (式中、Ｘ1はハロゲン原子を示し、環Ａは前記に同じ)
で示される化合物またはその塩と反応させたのち、脱保
護し、さらに式
で示される化合物またはその塩と反応させたのち、脱保
護し、さらに式
【化２８】 (式中、Ｒ3は前記に同じ)で示されるアルデヒドと閉環
反応に付してイミダゾテトラヒドロピリジン環を形成さ
せてイミダゾピリジン誘導体[Ｉ]に導いている。
反応に付してイミダゾテトラヒドロピリジン環を形成さ
せてイミダゾピリジン誘導体[Ｉ]に導いている。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】ところで、その出発物
質であるヒスタミン誘導体[ＩＩ]および[ＶＩＩ]は、例
えば、ω−フタルイミドアルカン−２−オンを臭素化
し、ついでアミジンで閉環し、所望により、加水分解に
よりフタル酸を脱離させて合成されている(特表平３−
５０４８５３号)。しかしながら、その方法では、多段
階を要し、大量の溶媒を使用するため、結果的にコスト
高であり、工業的規模で製造することが困難である。ま
た、イミダゾール化合物に高価なt−ブトキシカルボニ
ル−アジリジンを作用させて５−アミノエチルイミダゾ
ール化合物に導く方法も知られている(特開平５−２７
９３６１号)。
質であるヒスタミン誘導体[ＩＩ]および[ＶＩＩ]は、例
えば、ω−フタルイミドアルカン−２−オンを臭素化
し、ついでアミジンで閉環し、所望により、加水分解に
よりフタル酸を脱離させて合成されている(特表平３−
５０４８５３号)。しかしながら、その方法では、多段
階を要し、大量の溶媒を使用するため、結果的にコスト
高であり、工業的規模で製造することが困難である。ま
た、イミダゾール化合物に高価なt−ブトキシカルボニ
ル−アジリジンを作用させて５−アミノエチルイミダゾ
ール化合物に導く方法も知られている(特開平５−２７
９３６１号)。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、これらヒ
スタミン誘導体の工業的な製法を見い出すべく鋭意研究
を行ったところ、Ｎ−保護イミダゾール化合物にオキシ
ランを反応させることにより工業的規模で４(５)−ヒド
ロキシエチルイミダゾールが製造され、これをハロゲン
化後、フタルイミド化と、Ｎ−保護基の除去を任意の順
序で行うことにより、所望のヒスタミン誘導体[ＩＩ]が
得られ、さらにこれを酸または塩基処理すれば脱フタル
イミドによりヒスタミン誘導体[ＶＩＩ]が製造されるこ
とを知り、本発明を完成した。本発明は、アンギオテン
シンＩＩ拮抗作用を有するイミダゾピリジン誘導体の合
成原料として有用なヒスタミン誘導体[ＩＩ]または[Ｖ
ＩＩ]を安価に、かつ大規模に製造しうる工業的製法な
らびに新規な中間体を提供するものである。
スタミン誘導体の工業的な製法を見い出すべく鋭意研究
を行ったところ、Ｎ−保護イミダゾール化合物にオキシ
ランを反応させることにより工業的規模で４(５)−ヒド
ロキシエチルイミダゾールが製造され、これをハロゲン
化後、フタルイミド化と、Ｎ−保護基の除去を任意の順
序で行うことにより、所望のヒスタミン誘導体[ＩＩ]が
得られ、さらにこれを酸または塩基処理すれば脱フタル
イミドによりヒスタミン誘導体[ＶＩＩ]が製造されるこ
とを知り、本発明を完成した。本発明は、アンギオテン
シンＩＩ拮抗作用を有するイミダゾピリジン誘導体の合
成原料として有用なヒスタミン誘導体[ＩＩ]または[Ｖ
ＩＩ]を安価に、かつ大規模に製造しうる工業的製法な
らびに新規な中間体を提供するものである。
【０００７】
【発明の実施の形態】本発明の製造法の概略を反応工程
式で示せば下記のとおりである。
式で示せば下記のとおりである。
【０００８】
【化２９】 (式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｘおよび環Ａは前記に同
じ)
じ)
【０００９】すなわち、イミダゾール化合物[１]に常法
により保護基を導入してＮ−保護イミダゾール化合物
[ＩＩＩ]としたのち、これにオキシランを反応させて、
５(４)−ヒドロキシエチルイミダゾール化合物[ＩＶ]を
得る。この化合物[ＩＶ]にハロゲン化剤を反応させてハ
ライド化合物[Ｖ]に導いたのち、フタルイミド化合物を
作用させることにより５(４)−フタルイミドエチル−イ
ミダゾール化合物[ＶＩ]を得る。
により保護基を導入してＮ−保護イミダゾール化合物
[ＩＩＩ]としたのち、これにオキシランを反応させて、
５(４)−ヒドロキシエチルイミダゾール化合物[ＩＶ]を
得る。この化合物[ＩＶ]にハロゲン化剤を反応させてハ
ライド化合物[Ｖ]に導いたのち、フタルイミド化合物を
作用させることにより５(４)−フタルイミドエチル−イ
ミダゾール化合物[ＶＩ]を得る。
【００１０】上記５(４)−フタルイミドエチル−イミダ
ゾール化合物[ＶＩ]を酢酸、または酢酸ナトリウム−酢
酸で処理することにより、Ｎ−保護基(Ｒ2)が選択的に
除去されて、Ｎ−非保護５(４)−フタルイミド−イミダ
ゾール化合物[ＩＩ]、すなわち所望のヒスタミン誘導体
[ＩＩ]が得られる。また、ハライド化合物[Ｖ]を酸処理
して、Ｎ−非置換ハライド化合物[ＶＩＩＩ]に導いたの
ち、フタルイミド化合物を作用させることにより、所望
のヒスタミン誘導体[ＩＩ]が得られる。かくして得られ
たヒスタミン誘導体[ＩＩ]を常法により酸または塩基で
脱保護することにより、他の出発原料であるヒスタミン
誘導体[ＶＩＩ]が得られる。なお、このヒスタミン誘導
体[ＶＩＩ]は、Ｎ−保護５(４)−フタルイミドエチル−
イミダゾール化合物[ＶＩ]を酸または塩基で脱保護する
ことによっても製造され得る。
ゾール化合物[ＶＩ]を酢酸、または酢酸ナトリウム−酢
酸で処理することにより、Ｎ−保護基(Ｒ2)が選択的に
除去されて、Ｎ−非保護５(４)−フタルイミド−イミダ
ゾール化合物[ＩＩ]、すなわち所望のヒスタミン誘導体
[ＩＩ]が得られる。また、ハライド化合物[Ｖ]を酸処理
して、Ｎ−非置換ハライド化合物[ＶＩＩＩ]に導いたの
ち、フタルイミド化合物を作用させることにより、所望
のヒスタミン誘導体[ＩＩ]が得られる。かくして得られ
たヒスタミン誘導体[ＩＩ]を常法により酸または塩基で
脱保護することにより、他の出発原料であるヒスタミン
誘導体[ＶＩＩ]が得られる。なお、このヒスタミン誘導
体[ＶＩＩ]は、Ｎ−保護５(４)−フタルイミドエチル−
イミダゾール化合物[ＶＩ]を酸または塩基で脱保護する
ことによっても製造され得る。
【００１１】なお、上記Ｎ−保護イミダゾール化合物
[ＩＩＩ]から５(４)−ヒドロキシエチル−イミダゾール
化合物[ＩＶ]に導く工程において、その２位置換基
(Ｒ1)が低級アルキル基である場合を反応式で示せば、
下記のとおりである。
[ＩＩＩ]から５(４)−ヒドロキシエチル−イミダゾール
化合物[ＩＶ]に導く工程において、その２位置換基
(Ｒ1)が低級アルキル基である場合を反応式で示せば、
下記のとおりである。
【００１２】
【化３０】 (式中、Ｒ11は低級アルキル基を示し、Ｒ2は前記に同
じ)
じ)
【００１３】上記各反応工程はつぎのようにして行われ
る。まず、イミダゾール化合物[１]への保護基の導入
は、クロロホルム、塩化メチレンの如きハロゲン化炭化
水素溶媒、テトラヒドロフラン、ジオキサンの如きエー
テル系溶媒、ベンゼン、キシレン、トルエンの如き芳香
族炭化水素溶媒、酢酸エチル、アセトン、アセトニトリ
ル等の適当な有機溶媒中、トリエチルアミン等の有機塩
基あるいは炭酸カリウム等の無機塩基の存在下に、０℃
〜還流温度、好ましくは４５〜７５℃で、式Ｒ2Ｘ'(Ｘ'
はハロゲン原子を示し、Ｒ2は前記に同じ)で示される化
合物、例えばジメチルアミノスルホニルクロライドを反
応させることにより容易に行われる。
る。まず、イミダゾール化合物[１]への保護基の導入
は、クロロホルム、塩化メチレンの如きハロゲン化炭化
水素溶媒、テトラヒドロフラン、ジオキサンの如きエー
テル系溶媒、ベンゼン、キシレン、トルエンの如き芳香
族炭化水素溶媒、酢酸エチル、アセトン、アセトニトリ
ル等の適当な有機溶媒中、トリエチルアミン等の有機塩
基あるいは炭酸カリウム等の無機塩基の存在下に、０℃
〜還流温度、好ましくは４５〜７５℃で、式Ｒ2Ｘ'(Ｘ'
はハロゲン原子を示し、Ｒ2は前記に同じ)で示される化
合物、例えばジメチルアミノスルホニルクロライドを反
応させることにより容易に行われる。
【００１４】ついで、得られたＮ−保護イミダゾール化
合物[ＩＩＩ]または[ＩＩＩ−１]を、テトラヒドロフラ
ン、エーテル、ジメトキシエタン、トルエン等の有機溶
媒中、ｎ−ブチルリチウム、メチルリチウム、リチウム
ジイソプロピルアミン等の有機リチウム化合物と反応さ
せたのち、等モル〜過剰量のオキシランを作用させるこ
とにより、５(４)−ヒドロキシエチル−イミダゾール化
合物[ＩＶ]または[ＩＶ−１]が得られる。この反応は、
通常、冷却下〜室温、好ましくは、−６０℃〜２５℃で
数十分〜十数時間行われる。
合物[ＩＩＩ]または[ＩＩＩ−１]を、テトラヒドロフラ
ン、エーテル、ジメトキシエタン、トルエン等の有機溶
媒中、ｎ−ブチルリチウム、メチルリチウム、リチウム
ジイソプロピルアミン等の有機リチウム化合物と反応さ
せたのち、等モル〜過剰量のオキシランを作用させるこ
とにより、５(４)−ヒドロキシエチル−イミダゾール化
合物[ＩＶ]または[ＩＶ−１]が得られる。この反応は、
通常、冷却下〜室温、好ましくは、−６０℃〜２５℃で
数十分〜十数時間行われる。
【００１５】上記５(４)−ヒドロキシエチル−イミダゾ
ール化合物[ＩＶ]に、ベンゼン、トルエン、キシレン、
クロロホルム、塩化メチレン、テトラヒドロフラン等の
有機溶媒中、氷冷下〜室温にて、塩化チオニル、オキザ
リルクロリド、臭化チオニル、三臭化リン、三塩化リ
ン、五塩化リン等のハロゲン化剤を作用させることによ
り、容易にハライド化合物[Ｖ]が得られ、ついでこれ
に、ジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)、ジメチルアセトア
ミド、ジメチルスルホキシド、トルエン、キシレン等の
有機溶媒中、加熱下に、フタルイミド化合物(例えば、
フタルイミドカリウム)を反応させることにより、５
(４)−フタルイミドエチル−イミダゾール化合物[ＶＩ]
に導かれる。上記５(４)−フタルイミドエチル−イミダ
ゾール化合物[ＶＩ]を酢酸、または酢酸ナトリウム−酢
酸で還流温度にて処理することにより、Ｎ−保護基
(Ｒ2、例えば、ジメチルアミノスルホニル基)が選択的
に除去されてヒスタミン誘導体[ＩＩ]が得られる。ま
た、ハライド化合物[Ｖ]をトルエン、クロロホルム等の
有機溶媒中、アルコール性塩化水素または塩酸等の酸で
処理するとＮ−非置換ハライド化合物[ＶＩＩＩ]が得ら
れ、ついでこれにジメチルホルムアミド、ジメチルアセ
トアミド、ジメチルスルホキシド、トルエン、キシレン
等の有機溶媒中、加熱下に、フタルイミド化合物(例え
ば、フタルイミドカリウム)を反応させることによりヒ
スタミン誘導体[ＩＩ]に導かれる。
ール化合物[ＩＶ]に、ベンゼン、トルエン、キシレン、
クロロホルム、塩化メチレン、テトラヒドロフラン等の
有機溶媒中、氷冷下〜室温にて、塩化チオニル、オキザ
リルクロリド、臭化チオニル、三臭化リン、三塩化リ
ン、五塩化リン等のハロゲン化剤を作用させることによ
り、容易にハライド化合物[Ｖ]が得られ、ついでこれ
に、ジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)、ジメチルアセトア
ミド、ジメチルスルホキシド、トルエン、キシレン等の
有機溶媒中、加熱下に、フタルイミド化合物(例えば、
フタルイミドカリウム)を反応させることにより、５
(４)−フタルイミドエチル−イミダゾール化合物[ＶＩ]
に導かれる。上記５(４)−フタルイミドエチル−イミダ
ゾール化合物[ＶＩ]を酢酸、または酢酸ナトリウム−酢
酸で還流温度にて処理することにより、Ｎ−保護基
(Ｒ2、例えば、ジメチルアミノスルホニル基)が選択的
に除去されてヒスタミン誘導体[ＩＩ]が得られる。ま
た、ハライド化合物[Ｖ]をトルエン、クロロホルム等の
有機溶媒中、アルコール性塩化水素または塩酸等の酸で
処理するとＮ−非置換ハライド化合物[ＶＩＩＩ]が得ら
れ、ついでこれにジメチルホルムアミド、ジメチルアセ
トアミド、ジメチルスルホキシド、トルエン、キシレン
等の有機溶媒中、加熱下に、フタルイミド化合物(例え
ば、フタルイミドカリウム)を反応させることによりヒ
スタミン誘導体[ＩＩ]に導かれる。
【００１６】上記ヒスタミン誘導体[ＩＩ]を、常法によ
り、例えば濃塩酸、濃硫酸等の鉱酸を用いて、加熱下に
加水分解するか、ヒドラジン等の塩基で加ヒドラジン分
解すると、他の出発原料たるヒスタミン誘導体[ＶＩＩ]
に変換される。なお、このヒスタミン誘導体[ＶＩＩ]
は、Ｎ−保護５(４)−フタルイミドエチル−イミダゾー
ル化合物[ＶＩ]を同様に酸または塩基で脱保護すること
によっても製造され得る。
り、例えば濃塩酸、濃硫酸等の鉱酸を用いて、加熱下に
加水分解するか、ヒドラジン等の塩基で加ヒドラジン分
解すると、他の出発原料たるヒスタミン誘導体[ＶＩＩ]
に変換される。なお、このヒスタミン誘導体[ＶＩＩ]
は、Ｎ−保護５(４)−フタルイミドエチル−イミダゾー
ル化合物[ＶＩ]を同様に酸または塩基で脱保護すること
によっても製造され得る。
【００１７】本発明の方法で得られるヒスタミン誘導体
[ＩＩ]または[ＶＩＩ]から公知の方法によって医薬とし
て有用なイミダゾピリジン誘導体[Ｉ]を製造することが
でき、例えば、ヒスタミン誘導体[ＩＩ]を式
[ＩＩ]または[ＶＩＩ]から公知の方法によって医薬とし
て有用なイミダゾピリジン誘導体[Ｉ]を製造することが
でき、例えば、ヒスタミン誘導体[ＩＩ]を式
【化３１】 (式中、Ｘ1はハロゲン原子を示し、環Ａは前記に同じ)
で示される化合物またはその塩と反応させたのち、脱保
護し、さらに式
で示される化合物またはその塩と反応させたのち、脱保
護し、さらに式
【化３２】 (式中、Ｒ3は前記に同じ)で示される化合物を反応させ
てイミダゾテトラヒドロピリジン環を形成させることに
より目的のイミダゾピリジン誘導体[Ｉ]が得られる(特
開平５−２７９３６１号)。
てイミダゾテトラヒドロピリジン環を形成させることに
より目的のイミダゾピリジン誘導体[Ｉ]が得られる(特
開平５−２７９３６１号)。
【００１８】本明細書において、Ｒ1およびＲ11におけ
る低級アルキル基としては炭素数１〜６、好ましくは炭
素数１〜４のものが挙げられ、Ｒ2における保護基とし
ては、ジメチルアミノスルホニル基、ジエチルアミノス
ルホニル基、メトキシメチル基、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミ
ノメチル基等が挙げられる。なお、最終化合物[Ｉ]の具
体例としては、Ｒ0で示される基が、１)フェニル基、ハ
ロゲノフェニル基、カルボキシル基、低級アルコキシカ
ルボニル基、シアノ基、ベンゾイル基、ベンジルオキシ
カルボニル基、低級アルキルチオ基、低級アルキルカル
ボニルアミノ基、および低級アルキルカルボニル基から
選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよい低級アル
キル基、２)低級アルコキシ基、３)ピリジル基、フリル
基およびチエニル基から選ばれる５または６員複素環式
基、４)フェニル基、５)水素原子、６)ジ低級アルキル
アミノ基、または７)低級アルケニル基であり、環Ａが
保護されていてもよいテトラゾリル基、カルボキシル基
および低級アルコキシカルボニル基から選ばれる基で置
換されたフェニル基である化合物が挙げられる。
る低級アルキル基としては炭素数１〜６、好ましくは炭
素数１〜４のものが挙げられ、Ｒ2における保護基とし
ては、ジメチルアミノスルホニル基、ジエチルアミノス
ルホニル基、メトキシメチル基、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミ
ノメチル基等が挙げられる。なお、最終化合物[Ｉ]の具
体例としては、Ｒ0で示される基が、１)フェニル基、ハ
ロゲノフェニル基、カルボキシル基、低級アルコキシカ
ルボニル基、シアノ基、ベンゾイル基、ベンジルオキシ
カルボニル基、低級アルキルチオ基、低級アルキルカル
ボニルアミノ基、および低級アルキルカルボニル基から
選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよい低級アル
キル基、２)低級アルコキシ基、３)ピリジル基、フリル
基およびチエニル基から選ばれる５または６員複素環式
基、４)フェニル基、５)水素原子、６)ジ低級アルキル
アミノ基、または７)低級アルケニル基であり、環Ａが
保護されていてもよいテトラゾリル基、カルボキシル基
および低級アルコキシカルボニル基から選ばれる基で置
換されたフェニル基である化合物が挙げられる。
【００１９】
【発明の効果】本発明方法によれば、イミダゾール化合
物の５(４)−アミノエチル置換基の導入に際し、特開平
５−２７９３６１号に記載の方法のような高価なt−ブ
トキシカルボニル−アジリジンを用いることなく、安価
なオキシランを用い、また該反応は大量の溶媒を用いる
ことなく、大規模で行うことができるため、所望のヒス
タミン誘導体の工業的製法に適している。さらに、Ｎ−
保護５(４)−フタルイミドエチル−イミダゾール化合物
[ＶＩ]を酢酸または酢酸−酢酸ナトリウム処理でＮ−保
護基が選択的に除去し得る特徴も有する。
物の５(４)−アミノエチル置換基の導入に際し、特開平
５−２７９３６１号に記載の方法のような高価なt−ブ
トキシカルボニル−アジリジンを用いることなく、安価
なオキシランを用い、また該反応は大量の溶媒を用いる
ことなく、大規模で行うことができるため、所望のヒス
タミン誘導体の工業的製法に適している。さらに、Ｎ−
保護５(４)−フタルイミドエチル−イミダゾール化合物
[ＶＩ]を酢酸または酢酸−酢酸ナトリウム処理でＮ−保
護基が選択的に除去し得る特徴も有する。
【００２０】
【実施例】つぎに実施例を挙げて本発明をさらに具体的
に説明する。実施例１ (１)１−ジメチルアミノスルホニル−２−プロピル−５
−ヒドロキシエチルイミダゾールの製造 窒素気流下、１−ジメチルアミノスルホニル−２−プロ
ピルイミダゾール１０g(４６ミリモル)をテトラヒドロ
フラン(ＴＨＦ)１００mlに溶解し、−４０℃に冷却す
る。これにn−ブチルリチウムの１.６Ｍヘキサン溶液３
７.４ml(６０ミリモル)を−３０℃以下で１０分間を要
して滴下する。−４０℃で３０分間撹拌後、オキシラン
の１Ｍテトラヒドロフラン溶液１８４ml(１８４ミリモ
ル)を−４０℃〜−３４℃で１０分間を要して滴下す
る。同温度で３０分間撹拌後、室温に戻し、一晩撹拌す
る。反応液を氷水１００mlに投入し、酢酸エチル２００
ml(×３)で抽出し、有機層を集め、飽和食塩水５０mlで
洗浄する。硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去して
黄色油状物質１１.８ｇを得る。本品をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー(溶媒；クロロホルム：メタノー
ル＝２０：１)にて精製し、無色粉末状の標記化合物８.
１gを得る。 収率：６７.３％ 融点：８６〜８７℃
に説明する。実施例１ (１)１−ジメチルアミノスルホニル−２−プロピル−５
−ヒドロキシエチルイミダゾールの製造 窒素気流下、１−ジメチルアミノスルホニル−２−プロ
ピルイミダゾール１０g(４６ミリモル)をテトラヒドロ
フラン(ＴＨＦ)１００mlに溶解し、−４０℃に冷却す
る。これにn−ブチルリチウムの１.６Ｍヘキサン溶液３
７.４ml(６０ミリモル)を−３０℃以下で１０分間を要
して滴下する。−４０℃で３０分間撹拌後、オキシラン
の１Ｍテトラヒドロフラン溶液１８４ml(１８４ミリモ
ル)を−４０℃〜−３４℃で１０分間を要して滴下す
る。同温度で３０分間撹拌後、室温に戻し、一晩撹拌す
る。反応液を氷水１００mlに投入し、酢酸エチル２００
ml(×３)で抽出し、有機層を集め、飽和食塩水５０mlで
洗浄する。硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去して
黄色油状物質１１.８ｇを得る。本品をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー(溶媒；クロロホルム：メタノー
ル＝２０：１)にて精製し、無色粉末状の標記化合物８.
１gを得る。 収率：６７.３％ 融点：８６〜８７℃
【００２１】(２)１−ジメチルアミノスルホニル−２−
プロピル−５−クロロエチルイミダゾールの製造 上記(１)で得られる化合物４.７g(１８ミリモル)をトル
エン４７mlに溶解し、４℃〜７℃にて塩化チオニル４.
３g(３５.８ミリモル)を５分を要して滴下し、同温度に
て５分間撹拌後、室温に戻し、さらに２時間撹拌する。
溶媒を留去し、得られた残渣にクロロホルム２００mlお
よび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１００mlを加えて分
液する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留
去して、褐色油状物質４.４gを得る。本品をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー(溶媒；クロロホルム：メタ
ノール＝４０：１)にて精製し、黄色油状の粗製の標記
化合物２.９２gを得る。本品はさらに精製することなく
次工程に使用する。
プロピル−５−クロロエチルイミダゾールの製造 上記(１)で得られる化合物４.７g(１８ミリモル)をトル
エン４７mlに溶解し、４℃〜７℃にて塩化チオニル４.
３g(３５.８ミリモル)を５分を要して滴下し、同温度に
て５分間撹拌後、室温に戻し、さらに２時間撹拌する。
溶媒を留去し、得られた残渣にクロロホルム２００mlお
よび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１００mlを加えて分
液する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留
去して、褐色油状物質４.４gを得る。本品をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー(溶媒；クロロホルム：メタ
ノール＝４０：１)にて精製し、黄色油状の粗製の標記
化合物２.９２gを得る。本品はさらに精製することなく
次工程に使用する。
【００２２】(３)１−ジメチルアミノスルホニル−２−
プロピル−５−フタルイミドエチルイミダゾールの製造 上記(２)で得られる化合物２.７g(９.８ミリモル)とフ
タルイミドカリウム２.７g(１４.６ミリモル)をジメチ
ルホルムアミド(ＤＭＦ)２７mlに加え、１００℃で３時
間加熱撹拌する。冷却後、酢酸エチル２００mlと水５０
mlを反応液に加えて、抽出する。水層を酢酸エチル２０
０mlで逆抽出し、有機層を併せる。水５０ml、飽和食塩
水５０mlで順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。
溶媒を留去し、淡褐色油状物６.６gを得る。本品をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒；n−ヘキサン：
酢酸エチル＝２：１→１：１)にて精製して、無色粉末
状の標記化合物２.２gを得る。 収率：５８.８％ 融点：１０７〜１１０℃
プロピル−５−フタルイミドエチルイミダゾールの製造 上記(２)で得られる化合物２.７g(９.８ミリモル)とフ
タルイミドカリウム２.７g(１４.６ミリモル)をジメチ
ルホルムアミド(ＤＭＦ)２７mlに加え、１００℃で３時
間加熱撹拌する。冷却後、酢酸エチル２００mlと水５０
mlを反応液に加えて、抽出する。水層を酢酸エチル２０
０mlで逆抽出し、有機層を併せる。水５０ml、飽和食塩
水５０mlで順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。
溶媒を留去し、淡褐色油状物６.６gを得る。本品をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒；n−ヘキサン：
酢酸エチル＝２：１→１：１)にて精製して、無色粉末
状の標記化合物２.２gを得る。 収率：５８.８％ 融点：１０７〜１１０℃
【００２３】(４)２−プロピル−５−アミノエチルイミ
ダゾール二塩酸塩の製造 上記(３)で得られる化合物０.７g(１.８ミリモル)を濃
塩酸７mlに加え、８時間加熱還流する。冷却後、溶媒を
留去し、残渣をイソプロパノール３.５mlに５０〜５５
℃で溶解する。３０分間同温度で撹拌した後、氷冷し、
析出晶を濾取し、乾燥して、吸湿性無色粉末状の標記化
合物０.２４gを得る。 収率：５９.５％ 融点：１６２〜１７２℃(分解)
ダゾール二塩酸塩の製造 上記(３)で得られる化合物０.７g(１.８ミリモル)を濃
塩酸７mlに加え、８時間加熱還流する。冷却後、溶媒を
留去し、残渣をイソプロパノール３.５mlに５０〜５５
℃で溶解する。３０分間同温度で撹拌した後、氷冷し、
析出晶を濾取し、乾燥して、吸湿性無色粉末状の標記化
合物０.２４gを得る。 収率：５９.５％ 融点：１６２〜１７２℃(分解)
【００２４】(５)２−プロピル−５−フタルイミドエチ
ルイミダゾールの製造 前記(３)で得られる化合物０.７g(１.８ミリモル)と酢
酸ナトリウム・３水和物０.７３g(５.４ミリモル)を酢
酸７mlに加え、１時間加熱還流する。冷却後、溶媒を留
去し、残渣にクロロホルム５０mlを加えて溶解する。飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液５０ml、水５０ml、飽和食
塩水２５mlで順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、
溶媒を留去して、無色粉末状の標記化合物０.４９８gを
得る。 収率：９８.１％1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl3，２００ＭＨz)δ：０.８９(t,３
Ｈ,Ｊ＝７.４Ｈz),１.５９−１.７７(m,２Ｈ),２.６５
(t,２Ｈ,Ｊ＝７.４Ｈz),２.９７(t,２Ｈ,Ｊ＝７.２Ｈ
z),３.９４(t,２Ｈ,Ｊ＝７.２Ｈz),６.６９(s,１Ｈ),
７.６４−７.８２(m,４Ｈ),９.７７(brs,１Ｈ) ＭＳ(ＳＩＭＳ)：２８４(Ｍ+＋１),１３７,１０８,９５ ＩＲ(ＫＢr)：２９５８,１７０７cm-1
ルイミダゾールの製造 前記(３)で得られる化合物０.７g(１.８ミリモル)と酢
酸ナトリウム・３水和物０.７３g(５.４ミリモル)を酢
酸７mlに加え、１時間加熱還流する。冷却後、溶媒を留
去し、残渣にクロロホルム５０mlを加えて溶解する。飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液５０ml、水５０ml、飽和食
塩水２５mlで順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、
溶媒を留去して、無色粉末状の標記化合物０.４９８gを
得る。 収率：９８.１％1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl3，２００ＭＨz)δ：０.８９(t,３
Ｈ,Ｊ＝７.４Ｈz),１.５９−１.７７(m,２Ｈ),２.６５
(t,２Ｈ,Ｊ＝７.４Ｈz),２.９７(t,２Ｈ,Ｊ＝７.２Ｈ
z),３.９４(t,２Ｈ,Ｊ＝７.２Ｈz),６.６９(s,１Ｈ),
７.６４−７.８２(m,４Ｈ),９.７７(brs,１Ｈ) ＭＳ(ＳＩＭＳ)：２８４(Ｍ+＋１),１３７,１０８,９５ ＩＲ(ＫＢr)：２９５８,１７０７cm-1
【００２５】(６)２−プロピル−５−アミノエチルイミ
ダゾール二塩酸塩の製造 上記(５)で得られる化合物２８.３g(０.１モル)を濃塩
酸１４２ml中、６.５時間加熱還流する。冷却後、析出
物を濾去し、水５０mlで洗浄する。母液と洗液を併せ、
減圧濃縮する。油状残渣をイソプロパノール１４２mlに
５０℃で溶解させた後、１０℃まで冷却する。析出晶を
濾取し、イソプロパノール２８mlで洗浄後、５０℃で１
６時間送風乾燥して吸湿性無色粉末状の標記化合物１
８.９gを得る。 収率：８３.６％ 融点：１７１〜１７３℃(分解)
ダゾール二塩酸塩の製造 上記(５)で得られる化合物２８.３g(０.１モル)を濃塩
酸１４２ml中、６.５時間加熱還流する。冷却後、析出
物を濾去し、水５０mlで洗浄する。母液と洗液を併せ、
減圧濃縮する。油状残渣をイソプロパノール１４２mlに
５０℃で溶解させた後、１０℃まで冷却する。析出晶を
濾取し、イソプロパノール２８mlで洗浄後、５０℃で１
６時間送風乾燥して吸湿性無色粉末状の標記化合物１
８.９gを得る。 収率：８３.６％ 融点：１７１〜１７３℃(分解)
【００２６】実施例２ (１)１−ジメチルアミノスルホニル−２−n−ブチル−
５−ヒドロキシエチルイミダゾールの製造 １−ジメチルアミノスルホニル−２−n−ブチルイミダ
ゾール１０.０gのＴＨＦ溶液１００mlにアルゴン気流下
−６０〜−５０℃で、n−ブチルリチウムの１.６Ｍヘキ
サン溶液３５mlを滴下し、同温度で３０分間撹拌後、オ
キシランの１Ｍテトラヒドロフラン溶液１７０mlを滴下
し、−６０℃で１５分間撹拌後、昇温し、室温で一晩撹
拌する。その反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出す
る。酢酸エチル層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥後、溶媒を留去し、その残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー(溶媒；クロロホルム：メタノール
＝３０：１)で精製して、淡黄色油状の標記化合物９.５
５gを得る。 収率：８０％
５−ヒドロキシエチルイミダゾールの製造 １−ジメチルアミノスルホニル−２−n−ブチルイミダ
ゾール１０.０gのＴＨＦ溶液１００mlにアルゴン気流下
−６０〜−５０℃で、n−ブチルリチウムの１.６Ｍヘキ
サン溶液３５mlを滴下し、同温度で３０分間撹拌後、オ
キシランの１Ｍテトラヒドロフラン溶液１７０mlを滴下
し、−６０℃で１５分間撹拌後、昇温し、室温で一晩撹
拌する。その反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出す
る。酢酸エチル層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥後、溶媒を留去し、その残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー(溶媒；クロロホルム：メタノール
＝３０：１)で精製して、淡黄色油状の標記化合物９.５
５gを得る。 収率：８０％
【００２７】(２)１−ジメチルアミノスルホニル−２−
n−ブチル−５−クロロエチルイミダゾールの製造 上記(１)で得られる化合物５００mgのトルエン５ml溶液
に、氷冷下、塩化チオニル４４０mgを滴下し、室温で１
時間撹拌後、減圧下に溶媒を留去し、残渣をクロロホル
ムに溶解する。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、その残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒；クロ
ロホルム：メタノール＝４０：１)で精製して淡黄色油
状の標記化合物３８０mgを得る。 収率：７１％
n−ブチル−５−クロロエチルイミダゾールの製造 上記(１)で得られる化合物５００mgのトルエン５ml溶液
に、氷冷下、塩化チオニル４４０mgを滴下し、室温で１
時間撹拌後、減圧下に溶媒を留去し、残渣をクロロホル
ムに溶解する。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、その残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒；クロ
ロホルム：メタノール＝４０：１)で精製して淡黄色油
状の標記化合物３８０mgを得る。 収率：７１％
【００２８】(３)１−ジメチルアミノスルホニル−２−
n−ブチル−５−フタルイミドエチルイミダゾールの製
造 上記(２)で得られた化合物３５０mg、フタルイミドカリ
ウム３３１mgおよびＤＭＦ３mlの混合物を１００℃で
２.５時間加熱し、冷却後、酢酸エチル５０mlで希釈
し、水洗後、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去
して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーで精製して無色結晶の標記化合物３１２mgを得る。 収率：６５％ 融点：１１２〜１１４℃
n−ブチル−５−フタルイミドエチルイミダゾールの製
造 上記(２)で得られた化合物３５０mg、フタルイミドカリ
ウム３３１mgおよびＤＭＦ３mlの混合物を１００℃で
２.５時間加熱し、冷却後、酢酸エチル５０mlで希釈
し、水洗後、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去
して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーで精製して無色結晶の標記化合物３１２mgを得る。 収率：６５％ 融点：１１２〜１１４℃
【００２９】(４)２−n−ブチル−５−アミノエチルイ
ミダゾール二塩酸塩の製造 上記(３)で得られる化合物を、前記実施例１(４)と同様
に加水分解して標記化合物を得る。
ミダゾール二塩酸塩の製造 上記(３)で得られる化合物を、前記実施例１(４)と同様
に加水分解して標記化合物を得る。
【００３０】(５)２−ｎ−ブチル−５−アミノエチルイ
ミダゾール二塩酸塩の製造 上記(３)で得られる化合物を、前記実施例１(５)および
(６)と同様に処理して標記化合物を得る。
ミダゾール二塩酸塩の製造 上記(３)で得られる化合物を、前記実施例１(５)および
(６)と同様に処理して標記化合物を得る。
【００３１】実施例３ (１)２−プロピル−５−クロロエチルイミダゾールの製
造 １−ジメチルアミノスルホニル−２−プロピル−５−ヒ
ドロキシエチルイミダゾール１.３１g(５ミリモル)をト
ルエン７mlに溶解し、５〜１５℃で塩化チオニル０.３
９ml(５.２５ミリモル)を加える。５０〜５５℃で３０
分間撹拌後、１９％塩酸メタノール溶液３mlを加え、５
０〜６０℃で４時間撹拌する。反応後、溶媒を留去し、
残渣に酢酸エチル１３mlと水１３mlを加えて、分液す
る。水層を飽和重曹水でｐＨ８に調整し、酢酸エチル１
３mlで３回抽出する。抽出液を合わせ、硫酸マグネシウ
ム０.６５gで乾燥後、溶媒留去し、淡茶色固体残渣とし
て標記化合物０.８７gを得る。本品は精製することな
く、次工程に使用する。 収率：１０１％
造 １−ジメチルアミノスルホニル−２−プロピル−５−ヒ
ドロキシエチルイミダゾール１.３１g(５ミリモル)をト
ルエン７mlに溶解し、５〜１５℃で塩化チオニル０.３
９ml(５.２５ミリモル)を加える。５０〜５５℃で３０
分間撹拌後、１９％塩酸メタノール溶液３mlを加え、５
０〜６０℃で４時間撹拌する。反応後、溶媒を留去し、
残渣に酢酸エチル１３mlと水１３mlを加えて、分液す
る。水層を飽和重曹水でｐＨ８に調整し、酢酸エチル１
３mlで３回抽出する。抽出液を合わせ、硫酸マグネシウ
ム０.６５gで乾燥後、溶媒留去し、淡茶色固体残渣とし
て標記化合物０.８７gを得る。本品は精製することな
く、次工程に使用する。 収率：１０１％
【００３２】(２)２−プロピル−５−フタルイミドエチ
ルイミダゾールの製造 上記(１)で得られる化合物０.８７g(５ミリモル)とフタ
ルイミドカリウム０.９７g(５.２５ミリモル)をジメチ
ルホルムアミド９mlに懸濁させ、９０〜１００℃で３時
間撹拌する。冷却後、酢酸エチル６０mlと水２０mlを加
えて分液する。水層を酢酸エチル６０mlで再抽出したの
ち、有機層を合わせ、水２０ml、飽和食塩水２０mlの順
に洗浄する。硫酸マグネシウム１gで乾燥後、溶媒を留
去し、黄褐色固体残渣１.６３gを得る。酢酸エチル８ml
に７０℃で溶解後、５℃以下に冷却し、３０分間撹拌す
る。析出物を濾取して、無色粉末状の標記化合物０.８
１gを得る。 収率：５７％
ルイミダゾールの製造 上記(１)で得られる化合物０.８７g(５ミリモル)とフタ
ルイミドカリウム０.９７g(５.２５ミリモル)をジメチ
ルホルムアミド９mlに懸濁させ、９０〜１００℃で３時
間撹拌する。冷却後、酢酸エチル６０mlと水２０mlを加
えて分液する。水層を酢酸エチル６０mlで再抽出したの
ち、有機層を合わせ、水２０ml、飽和食塩水２０mlの順
に洗浄する。硫酸マグネシウム１gで乾燥後、溶媒を留
去し、黄褐色固体残渣１.６３gを得る。酢酸エチル８ml
に７０℃で溶解後、５℃以下に冷却し、３０分間撹拌す
る。析出物を濾取して、無色粉末状の標記化合物０.８
１gを得る。 収率：５７％
【００３３】実施例４ (１)１−ジエチルアミノスルホニル−２−プロピルイミ
ダゾールの製造 ２−プロピルイミダゾール４.８４g(０.０４４モル)と
トリエチルアミン６.２３g(０.０６２モル)をトルエン
２４mlに溶解し、室温でジエチルスルファモイルクロリ
ド８.３１g(０.０４８モル)を滴下する。４５〜５０℃
で１８時間撹拌後、室温まで冷却し、水１０ml(×２)、
飽和食塩水１０mlで順次洗浄する。硫酸マグネシウムで
乾燥後、溶媒を留去し、得られる褐色油状物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー(溶媒；トルエン：酢酸エ
チル＝１：１)で精製して淡黄色油状の標記化合物１０.
０gを得る。 収率：９３％
ダゾールの製造 ２−プロピルイミダゾール４.８４g(０.０４４モル)と
トリエチルアミン６.２３g(０.０６２モル)をトルエン
２４mlに溶解し、室温でジエチルスルファモイルクロリ
ド８.３１g(０.０４８モル)を滴下する。４５〜５０℃
で１８時間撹拌後、室温まで冷却し、水１０ml(×２)、
飽和食塩水１０mlで順次洗浄する。硫酸マグネシウムで
乾燥後、溶媒を留去し、得られる褐色油状物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー(溶媒；トルエン：酢酸エ
チル＝１：１)で精製して淡黄色油状の標記化合物１０.
０gを得る。 収率：９３％
【００３４】(２)１−ジエチルアミノスルホニル−２−
プロピル−５−ヒドロキシエチルイミダゾールの製造 窒素気流下、上記(１)で得られる化合物５g(２０ミリモ
ル)をテトラヒドロフラン２５mlに溶解し、−４０℃に
冷却する。ブチルリチウムの１.６Ｍヘキサン溶液１４
０ml(２２ミリモル)を−３０℃以下で１０分間要して滴
下し、−４０℃で３０分間撹拌後、エチレンオキシドの
５Ｍテトラヒドロフラン溶液８.２ml(１６.１ミリモル)
を−４０℃〜−３３℃で２分間を要して滴下する。−１
５℃にし、一晩撹拌する。反応液を氷水５０mlに投入
し、酢酸エチル１００ml(×２)で抽出する。有機層を合
わせ、飽和食塩水２５mlで洗浄する。硫酸マグネシウム
で乾燥後、溶媒を留去して黄色油状物５.６gを得る。本
品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒；クロ
ロホルム：メタノール＝２０:１)にて精製して淡黄色粉
末状の標記化合物４.５gを得る。 収率：７６.１％ 融点：５３〜５５℃1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl3，２００ＭＨz)δ：１.０１(t,３
Ｈ,Ｊ＝７.４Ｈz),１.１１(t,６Ｈ,Ｊ＝７.１Ｈz),１.
７２−１.９１(m,２Ｈ,Ｊ＝７.４Ｈz),２.５３−２.７
４(brs,１Ｈ),２.８６(t,２Ｈ,Ｊ＝７.４Ｈz),３.００
(t,２Ｈ,Ｊ＝６.４Ｈz),３.３４(q,４Ｈ,Ｊ＝７.１Ｈ
z),３.８９(ｔ,２Ｈ,Ｊ＝６.４Ｈz),６.７４(s,１Ｈ) ＭＳ(ＳＩＭＳ)：２９０(Ｍ+＋１) ＩＲ(ＫＢr)：３２２０,２９６６,１３７３,１１７２,
９５５ｃｍ−１
プロピル−５−ヒドロキシエチルイミダゾールの製造 窒素気流下、上記(１)で得られる化合物５g(２０ミリモ
ル)をテトラヒドロフラン２５mlに溶解し、−４０℃に
冷却する。ブチルリチウムの１.６Ｍヘキサン溶液１４
０ml(２２ミリモル)を−３０℃以下で１０分間要して滴
下し、−４０℃で３０分間撹拌後、エチレンオキシドの
５Ｍテトラヒドロフラン溶液８.２ml(１６.１ミリモル)
を−４０℃〜−３３℃で２分間を要して滴下する。−１
５℃にし、一晩撹拌する。反応液を氷水５０mlに投入
し、酢酸エチル１００ml(×２)で抽出する。有機層を合
わせ、飽和食塩水２５mlで洗浄する。硫酸マグネシウム
で乾燥後、溶媒を留去して黄色油状物５.６gを得る。本
品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒；クロ
ロホルム：メタノール＝２０:１)にて精製して淡黄色粉
末状の標記化合物４.５gを得る。 収率：７６.１％ 融点：５３〜５５℃1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl3，２００ＭＨz)δ：１.０１(t,３
Ｈ,Ｊ＝７.４Ｈz),１.１１(t,６Ｈ,Ｊ＝７.１Ｈz),１.
７２−１.９１(m,２Ｈ,Ｊ＝７.４Ｈz),２.５３−２.７
４(brs,１Ｈ),２.８６(t,２Ｈ,Ｊ＝７.４Ｈz),３.００
(t,２Ｈ,Ｊ＝６.４Ｈz),３.３４(q,４Ｈ,Ｊ＝７.１Ｈ
z),３.８９(ｔ,２Ｈ,Ｊ＝６.４Ｈz),６.７４(s,１Ｈ) ＭＳ(ＳＩＭＳ)：２９０(Ｍ+＋１) ＩＲ(ＫＢr)：３２２０,２９６６,１３７３,１１７２,
９５５ｃｍ−１
【００３５】（３)２−プロピル−５−クロロエチルイ
ミダゾールの製造 上記(２)で得られる化合物１.４５g(５ミリモル)をクロ
ロホルム７.３mlに溶解し、氷冷撹拌下、塩化チオニル
０.３９ml(５.２５ミリモル)を滴下する。５５〜６０℃
で３０分間撹拌後、１９％塩酸メタノール溶液５mlを加
え、同温度で６.５時間撹拌する。溶媒を留去し、得ら
れる残渣に酢酸エチル１３mlを加え、水１３mlで抽出す
る。有機層を水１３ml(×２)で逆抽出し、水層を合わ
せ、硫酸マグネシウム１.４gで乾燥する。濾過後、溶媒
を留去し、茶色固体の標記化合物０.９０gを得る。 収率：１０３％
ミダゾールの製造 上記(２)で得られる化合物１.４５g(５ミリモル)をクロ
ロホルム７.３mlに溶解し、氷冷撹拌下、塩化チオニル
０.３９ml(５.２５ミリモル)を滴下する。５５〜６０℃
で３０分間撹拌後、１９％塩酸メタノール溶液５mlを加
え、同温度で６.５時間撹拌する。溶媒を留去し、得ら
れる残渣に酢酸エチル１３mlを加え、水１３mlで抽出す
る。有機層を水１３ml(×２)で逆抽出し、水層を合わ
せ、硫酸マグネシウム１.４gで乾燥する。濾過後、溶媒
を留去し、茶色固体の標記化合物０.９０gを得る。 収率：１０３％
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/435 ＡＢＵ Ａ６１Ｋ 31/435 ＡＢＵ ＡＥＱ ＡＥＱ (72)発明者 井上 勲 大阪府豊中市長興寺北３−４−21 パーク サイドヴィラ302号
Claims (9)
- 【請求項１】 一般式[ＩＩＩ−１] 【化１】 (式中、Ｒ11は低級アルキル基であり、Ｒ2は保護基を示
す)で示される化合物とオキシランとを反応させること
を特徴とする一般式[ＩＶ−１] 【化２】 (式中、Ｒ11およびＲ2は前記と同一意味を有する)で示
される化合物またはその塩の製法。 - 【請求項２】 一般式[ＩＶ−１] 【化３】 (式中、Ｒ11は低級アルキル基であり、Ｒ2は保護基を示
す)で示される化合物またはその塩。 - 【請求項３】 一般式[ＩＩＩ] 【化４】 (式中、Ｒ1は水素原子または低級アルキル基であり、Ｒ
2は保護基を示す)で示される化合物とオキシランとを反
応させて一般式[ＩＶ] 【化５】 (式中、Ｒ1およびＲ2は前記と同一意味を有する)で示さ
れる化合物を製し、ついで該化合物をハロゲン化させ、
得られる一般式[Ｖ] 【化６】 (式中、Ｘはハロゲン原子を表し、Ｒ1およびＲ2は前記
と同一意味を有する)で示される化合物とフタルイミド
またはその塩とを反応させて一般式[ＶＩ] 【化７】 (式中、Ｒ1およびＲ2は前記と同一意味を有する)で示さ
れる化合物を製し、さらに該化合物と酢酸、または酢酸
ナトリウムおよび酢酸で処理することを特徴とする一般
式[ＩＩ] 【化８】 (式中、Ｒ1は前記と同一意味を有する)で示されるＮ−
置換ヒスタミン誘導体またはその塩の製法。 - 【請求項４】 一般式[ＶＩ] 【化９】 (式中、Ｒ1は水素原子または低級アルキル基であり、Ｒ
2は保護基を示す)で示される化合物と酢酸、または酢酸
ナトリウムおよび酢酸で処理することを特徴とする一般
式[ＩＩ] 【化１０】 (式中、Ｒ1は前記と同一意味を有する)で示されるＮ−
置換ヒスタミン誘導体またはその塩の製法。 - 【請求項５】 請求項３で得られた化合物[ＩＩ]を公知
方法にしたがって一般式[Ｉ］ 【化１１】 （式中、Ｒ1は水素原子または低級アルキル基であり、
Ｒ3は水素原子、低級アルキルスルホニル基または式−
Ｃ(＝Ｚ)Ｒ0で示される基であり、Ｚは酸素原子または
２個の水素原子を表し、Ｒ0は１)置換基を有していても
よい低級アルキル基、２)低級アルコキシ基、３)５また
は６員複素単環式基、４)置換基を有していてもよいフ
ェニル基、５)水素原子、６)置換基を有していてもよい
アミノ基、または７)低級アルケニル基であり、Ｒ4はエ
ステル化されていてもよいカルボキシル基であり、環Ａ
は置換基を有していてもよいフェニル基を示す)で示さ
れるイミダゾピリジン誘導体またはその薬理的に許容し
うる塩に変換することを特徴とするイミダゾピリジン誘
導体の製法。 - 【請求項６】 一般式[ＩＩＩ] 【化１２】 (式中、Ｒ1は水素原子または低級アルキル基であり、Ｒ
2は保護基を示す)で示される化合物とオキシランとを反
応させて一般式[ＩＶ] 【化１３】 (式中、Ｒ1およびＲ2は前記と同一意味を有する)で示さ
れる化合物を製し、ついで該化合物をハロゲン化させ、
得られる一般式[Ｖ] 【化１４】 (式中、Ｘはハロゲン原子を表し、Ｒ1およびＲ2は前記
と同一意味を有する)で示される化合物とフタルイミド
またはその塩とを反応させて一般式[ＶＩ] 【化１５】 (式中、Ｒ1およびＲ2は前記と同一意味を有する)で示さ
れる化合物を製し、所望により酢酸、または酢酸ナトリ
ウムおよび酢酸で処理して式[ＩＩ] 【化１６】 (式中、Ｒ1は前記と同一意味を有する)で示される化合
物に導いた後、さらに化合物[ＶＩ]または[ＩＩ]を酸ま
たは塩基で処理することを特徴とする一般式[ＶＩＩ］ 【化１７】 （式中、Ｒ1は前記と同一意味を有する)で示されるＮ−
非置換ヒスタミン誘導体またはその薬理的に許容しうる
塩の製法。 - 【請求項７】 請求項６で得られた化合物[ＶＩＩ]を公
知方法に従って一般式[Ｉ] 【化１８】 (式中、Ｒ1は水素原子または低級アルキル基であり、Ｒ
3は水素原子、低級アルキルスルホニル基または式−Ｃ
(＝Ｚ)Ｒ0で示される基であり、Ｚは酸素原子または２
個の水素原子を表し、Ｒ0は１)置換基を有していてもよ
い低級アルキル基、２)低級アルコキシ基、３)５または
６員複素単環式基、４)置換基を有していてもよいフェ
ニル基、５)水素原子、６)置換基を有していてもよいア
ミノ基、または７)低級アルケニル基であり、Ｒ4はエス
テル化されたカルボキシル基であり、環Ａは置換基を有
していてもよいフェニル基を示す)で示されるイミダゾ
ピリジン誘導体またはその薬理的に許容しうる塩に変換
することを特徴とするイミダゾピリジン誘導体の製法。 - 【請求項８】 一般式[ＩＩＩ] 【化１９】 (式中、Ｒ1は水素原子または低級アルキル基であり、Ｒ
2は保護基を示す)で示される化合物とオキシランとを反
応させて一般式[ＩＶ] 【化２０】 (式中、Ｒ1およびＲ2は前記と同一意味を有する)で示さ
れる化合物を製し、ついで該化合物をハロゲン化後、酸
で処理し、得られる一般式[ＶＩＩＩ] 【化２１】 (式中、Ｘはハロゲン原子を表し、Ｒ1は前記と同一意味
を有する)で示される化合物とフタルイミドまたはその
塩とを反応させることを特徴とする一般式[ＩＩ］ 【化２２】 （式中、Ｒ1は前記と同一意味を有する)で示されるＮ−
置換ヒスタミン誘導体またはその塩の製法。 - 【請求項９】 請求項８で得られた化合物[ＩＩ]を公知
方法にしたがって一般式[Ｉ] 【化２３】 (式中、Ｒ1は水素原子または低級アルキル基であり、Ｒ
3は水素原子、低級アルキルスルホニル基または式−Ｃ
(＝Ｚ)Ｒ0で示される基であり、Ｚは酸素原子または２
個の水素原子を表し、Ｒ0は１)置換基を有していてもよ
い低級アルキル基、２)低級アルコキシ基、３)５または
６員複素単環式基、４)置換基を有していてもよいフェ
ニル基、５)水素原子、６)置換基を有していてもよいア
ミノ基、または７)低級アルケニル基であり、Ｒ4はエス
テル化されていてもよいカルボキシル基であり、環Ａは
置換基を有していてもよいフェニル基を示す)で示され
るイミダゾピリジン誘導体またはその薬理的に許容しう
る塩に変換することを特徴とするイミダゾピリジン誘導
体の製法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP8027807A JPH09221477A (ja) | 1996-02-15 | 1996-02-15 | ヒスタミン誘導体の新規合成法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP8027807A JPH09221477A (ja) | 1996-02-15 | 1996-02-15 | ヒスタミン誘導体の新規合成法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH09221477A true JPH09221477A (ja) | 1997-08-26 |
Family
ID=12231257
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP8027807A Pending JPH09221477A (ja) | 1996-02-15 | 1996-02-15 | ヒスタミン誘導体の新規合成法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH09221477A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103833734A (zh) * | 2013-10-09 | 2014-06-04 | 广西大学 | 一种n-氨乙基萜品烯马来酰亚胺基咪唑衍生物的合成方法 |
-
1996
- 1996-02-15 JP JP8027807A patent/JPH09221477A/ja active Pending
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103833734A (zh) * | 2013-10-09 | 2014-06-04 | 广西大学 | 一种n-氨乙基萜品烯马来酰亚胺基咪唑衍生物的合成方法 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0265126B1 (en) | Process for the preparation of fused pyridine compounds | |
| EP0709377B1 (en) | Process for producing quinolin-2-yl benzoic acid compounds | |
| CA2334727C (en) | Tetrahydroquinoline derivatives as glycine antagonists | |
| PL192837B1 (pl) | Sposób wytwarzania eprosartanu | |
| CN104558014B (zh) | 具有3,4‑二氢异喹啉骨架的手性氮杂环卡宾前体盐、合成方法及用途 | |
| JP2668259B2 (ja) | 複素環化合物および抗潰瘍剤 | |
| JP2500853B2 (ja) | Ｎ−トリクロロアセチル・２−オキシインド―ル−１−カルボキシアミド | |
| JP3207018B2 (ja) | ベンジルコハク酸誘導体の製造方法およびその製造中間体 | |
| JPH07121931B2 (ja) | ベンゾ〔ｂ〕フラン誘導体 | |
| WO2007049813A1 (ja) | ベンゾ［ｂ］チオフェン誘導体およびその製造方法 | |
| JPH10500421A (ja) | ベンゾピラン化合物の製造方法 | |
| JP7429236B2 (ja) | ホステムサビルの調製方法 | |
| JP2648165B2 (ja) | ベルゾ（カルコゲノ）〔４，３，２−ｃｄ〕インダゾールの調製方法 | |
| JPH069553A (ja) | １−［｜２ｓ｜−メチル−３−メルカプトプロピオニル−ピロリジン−｜２ｓ｜−カルボン酸の製法 | |
| CN110590649A (zh) | 一种维莫德吉及其中间体的制备方法 | |
| JPH0761983A (ja) | 三環式化合物の製造法 | |
| JP3727989B2 (ja) | インドール誘導体の製造法 | |
| JP3535565B2 (ja) | ベンゾピラン誘導体 | |
| JPH041746B2 (ja) | ||
| JP3332171B2 (ja) | チエノ〔３，２−ｂ〕ピリジン誘導体の製造方法 | |
| JP2640622B2 (ja) | プログルメタシンの製造方法 | |
| CN118613470A (zh) | 7,8-二氢-2h-环戊二烯并吡咯并吡嗪酮化合物的合成方法 | |
| EP1518856A1 (en) | Process for producing quinolonecarboxylic acid derivative | |
| JPH0753704B2 (ja) | フェニルマロン酸モノアニリド誘導体および３―フェニル―２―キノロン誘導体の製造方法 | |
| Ambrożk et al. | Preparation of phthalamic acid derivatives and ring closure to phthalimidobarbituric acids |