JPH09227441A - 光学活性β−ヒドロキシケトンの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 入手容易な出発原料より、選択的に光学活性
β−ヒドロキシケトンを得ることを目的とする。 【解決手段】 光学活性β−トリハロメチル−β−プロ
ピオラクトンをルイス酸により開環させることにより解
決できる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、生理活性化合物の
出発原料として重要な光学活性β−ヒドロキシケトンの
製造方法に関する。

【０００２】

【従来の技術】生理活性化合物を光学的に純粋かつ効率
よく合成することは重要であり、その効率的な手法の一
つとして、一挙にキラル炭素を導入しつつ必要な炭素鎖
を伸ばすことが望ましく、近年ラクトン類を用いた炭素
鎖伸長反応が効率的な合成法であることが報告されてい
る（有機合成化学協会誌，１９８２，４０，６１８）。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】入手容易な出発原料よ
り、選択的に光学活性β−ヒドロキシケトンを得ること
を目的とする。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明は、入手容易な光
学活性β−トリハロメチル−β−プロピオラクトンをキ
ラルプールとして用いる新規な芳香族アシル化反応によ
り、カルボニル基のβ位にヒドロキシル基を導入した光
学活性化合物を得るものであり、光学活性β−トリハロ
メチル−β−プロピオラクトンをルイス酸により開環さ
せることを特徴とする光学活性β−ヒドロキシケトンの
製造方法である。より具体的には、下記の反応式で示さ
れる製造方法である。

【０００５】

【化１】

【０００６】（Ｘは塩素、臭素、フッ素原子を表す。環
Ａはベンゼン環、ピロール環、ピリジン環、ナフタレン
環を表す。ＲはＣ１〜Ｃ４アルキル基、Ｃ１〜Ｃ４アル
コキシ基、ベンジルオキシ基を表し、ｎは１〜５の整数
を表す。ｎが２以上の時はＲは異なってもよい。）

【０００７】

【発明の実施の形態】本発明で使用されるＲ体のβ−ト
リハロメチル−β−プロピオラクトンはＷｙｎｂｅｒｇ
らの方法（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９８２，
１０４，１６６）によって合成することができ、再結晶
後収率６４％、光学純度１００％ｅｅで得ることができ
る。

【０００８】同様にＳ体のβ−トリハロメチル−β−プ
ロピオラクトンもキニンを使用すれば合成することがで
きる。以下、反応、実施例においてはＲ体で説明する
が、このＳ体を使用すれば、Ｒ体とまったく同様なこと
がＳ体についても言える。

【０００９】

【化２】

【００１０】β−トリハロメチル−β−プロピオラクト
ンと反応する芳香族化合物としてはベンゼン、トルエ
ン、キシレン、アニソール、エトキシベンゼン、プロポ
キシベンゼン、イソプロポキシベンゼン、ベンジルオキ
シベンゼン、ピロール、メチルピロール、ピリジン、ナ
フタレンなどを挙げることができる。

【００１１】本アシル化反応に使用できるルイス酸は具
体的には、塩化アルミニウム、臭化アルミニウム、塩化
鉄、四塩化チタン、エチルアルミニウムジクロライド、
ジエチルアルミニウムクロライドなどを挙げることがで
きる。

【００１２】反応は溶媒下または無溶媒下行われる。反
応に使用される芳香族化合物を溶媒の代わりに使用する
こともできる。溶媒を用いるときにはβ−ラクトンと反
応しないジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素が好
ましい。

【００１３】反応温度は−１００〜１００℃であり、好
ましくは−３０〜室温である。

【００１４】本発明のアシル化反応は出発物質である光
学活性β−ラクトンの酸素−アシル結合の開裂により進
行し、生成物の立体化学は保持され、光学純度は１００
％保持されている。

【００１５】

【実施例】以下実施例を挙げ、本発明を具体的に説明す
るが、本発明はこれに限定されるものではない。

【００１６】実施例１ （Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−
フェニル−４，４，４−トリクロロ−１−ブタノンの合
成 アルゴン雰囲気下、３０ｍｌの２口ナスフラスコに
（Ｒ）−β−トリクロロメチル−β−プロピオラクトン
（１５１．９ｍｇ，０．８０ｍｍｏｌ）のベンゼン
（２．０ｍｌ）溶液を５℃に冷却し、３０分かけて、固
体の塩化アルミニウム（４０３．５ｍｇ，３．０ｍｍｏ
ｌ，３．７５ｅｑ）を加えた。その後、９時間攪拌し、
２規定塩酸で反応を終了させた。エーテルで抽出後、芒
硝乾燥、濃縮を行い、粗製生物を得た。精製はシリカゲ
ル薄層クロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１
０：１，２回）により行い、淡黄色の粘性液体の生成物
を得た。 収量１９２．７５ｍｇ（０．６６ｍｍｏｌ） 収率９０
％ Ｒｆ ０．４（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＣｌ₄ ）；δ８．０７〜７．７８
（ｍ，２Ｈ），７．６０〜７．３３（ｍ，３Ｈ），４．
８２（ｔ，Ｊ＝５．４０，１Ｈ），４．５０（ｂ，１
Ｈ），３．５０（ｄ，Ｊ＝５．００，２Ｈ） ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ^-1；３４００，１６９０，１４５
０，１３６０，１２７０，１１００，８１０，７５０ 〔α〕²³ _D ＋３０．５（ｃ０．３８０，ＣＨＣｌ₃ ） Ｒｔ １４．９８ｍｉｎ（Ｒ体）ＨＰＬＣ Ｄｉｃｅｌ
ＯＪ（ヘキサン：イソプロパノール＝１０：１）

【００１７】実施例２〜３ 塩化アルミニウムをエチルアルミニウムジクロライド
（３．３モル）または臭化アルミニウム（３．７５モ
ル）に代えた以外は実施例１と同様にして反応した。実
施例１の結果を含めて第１表に示した。

【００１８】

【表１】

【００１９】実施例４ （Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−
ｐ−メトキシフェニル−４，４，４−トリクロロ−１−
ブタノンの合成 アルゴン雰囲気下、（Ｒ）−β−トリクロロメチル−β
−プロピオラクトン（１５１．５ｍｇ，０．８ｍｍｏ
ｌ）のアニソール（０．４３ｍｌ，５ｅｑ）溶液を−３
０℃に冷却し、ナスフラスコを５℃に冷却し、塩化アル
ミニウム（１．９ｍｍｏｌ，３．７５ｅｑ）加え４時間
攪拌した。２規定塩酸で反応を終了させ、エーテルで抽
出、芒硝乾燥、濃縮を行い、粗製生物を得た。精製はシ
リカゲル薄層クロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチ
ル＝８：１，２回）により行い、淡黄色の粘性液体の生
成物を得た。 収量１８１．０ｍｇ（０．６ｍｍｏｌ） 収率７６％ Ｒｆ ０．２（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＣｌ₄ ）；δ７．９３（ｄ，Ｊ＝８．
４０，２Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝９．００，２Ｈ），
４．９３〜４．６７（ｍ，１Ｈ），４．２２（ｂ，１
Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．５３〜３．３０
（ｍ，２Ｈ） ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ^-1；３４００，１６９０，１４５
０，１３６０，１２７０，１１００，８１０，７５０ Ｒｔ １１．８６ｍｉｎ（オルト置換体），１４．２０
ｍｉｎ（パラ置換体） ＨＰＬＣ Ｄｉｃｅｌ ＯＪ（ヘキサン：イソプロパノ
ール＝４：１）

【００２０】実施例５〜９ 使用するルイス酸、溶媒、反応温度を第２表に示すよう
に変更した以外は実施例４と同様にして反応した。実施
例４の結果を含めて第２表に示した。

【００２１】

【表２】

【００２２】実施例１０ （Ｒ）−３−ヒドロキシ−１
−（２′，４′−ジメチルフェニル）−４，４，４−ト
リクロロ−１−ブタノンの合成 アルゴン雰囲気下、３０ｍｌ２口ナスフラスコに塩化ア
ルミニウム（１００．０ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）を秤
量し、室温でｍ−キシレン（２００μｌ）を加えて３０
分間攪拌した。その溶液を−３０℃に冷却し（Ｒ）−β
−トリクロロメチル−β−プロピオラクトン（３７．９
ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）のｍ−キシレン（２８９μ
ｌ）溶液を１０分間かけて加え同温度で３時間攪拌し
た。２規定塩酸で反応を終了させ、エーテルで抽出、芒
硝乾燥、濃縮を行い、粗生成物を得た。精製はシリカゲ
ル薄層クロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝
５：１２）により行い、淡黄色の粘性液体の生成物を得
た。 収量５２．５ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ） 収率８８％ Ｒｆ ０．４（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＣＣｌ₃ ）；δ７．６５（ｄ，Ｊ＝
７．４９Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．５５Ｈ
ｚ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），４．８１（ｄ，Ｊ
＝７．３３Ｈｚ，１Ｈ），３．５９（ｄｄ，Ｊ＝７．０
９，１．７７Ｈｚ，１Ｈ），３．３９（ｄｄ，Ｊ＝１
７．０９，９．１５Ｈｚ，１Ｈ），２．５３（ｓ，３
Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ）¹³ Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）；δ１９９．８１，１４
３．０４，１３９．４５，１３３．７９，１３３．１
５，１２９．５０，１２６．５２，１０２．６２，７
９．３２， ４２．８１，２１．７４，２１．４１ ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ^-1；３４００，２９００，２８５
０，１７４０，１５６０，１４６０，１３５０，１３０
０，９８０，８９０

【００２３】実施例１１ （Ｒ）−３−ヒドロキシ−１
−（２′，４′，６′−トリメチルフェニル）−４，
４，４−トリクロロ−１−ブタノンの合成 アルゴン雰囲気下、３０ｍｌの２口ナスフラスコに塩化
アルミニウム（１００．０ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）を
秤量し、室温でメシチレン（２００μｌ）を加えて３０
分間攪拌した。その溶液を−３０℃に冷却し（Ｒ）−β
−トリクロロメチル−β−プロピオラクトン（３７．９
ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）のｍ−キシレン（３５６μ
ｌ）溶液を１０分間かけて加え室温まで自然昇温させな
がら３時間攪拌した。２規定塩酸で反応を終了させ、エ
ーテルで抽出、芒硝乾燥、濃縮を行い、粗生成物を得
た。精製はシリカゲル薄層クロマトグラフィー（ヘキサ
ン：酢酸エチル＝５：１）により行い、淡黄色の粘性液
体の生成物を得た。 収量５７．３ｍｇ（０．１９ｍｍｏｌ） 収率９３％ Ｒｆ ０．４（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）；δ６．８６（ｓ，２
Ｈ），４．８６（ｄｄ，Ｊ＝８．１５，１．８３Ｈｚ，
１Ｈ），３．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．３１，１．２２Ｈ
ｚ，１Ｈ），３．１８（ｄｄ，Ｊ＝１８．３１，９．１
６Ｈｚ，１Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．２４
（ｓ，６Ｈ）¹³ Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）；δ２０７．２４，１３
９．０７，１３８．３１，１３２．７４，１２８．６
４，１２２．３１，１１３．００，１０２．５２，７
８．４５，４５．９１，２１．１８，２１．０２，１
９．０４ ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ^-1；３４００，２９２５，２８５
０，１７４０，１４６０，１３６０，１３００，９８
０，９００

【００２４】実施例１２ （Ｒ）−３−ヒドロキシ−１
−〔２−（１−メチルピロリル）〕−４，４，４−トリ
クロロ−１−ブタノンの合成 アルゴン雰囲気下、３０ｍｌ２口ナスフラスコに塩化ア
ルミニウム（１００．０ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）を秤
量し、室温で１−メチルピロール（１００μｌ）を加え
て３０分間攪拌した。その溶液を−３０℃に冷却し
（Ｒ）−β−トリクロロメチル−β−プロピオラクトン
（３７．９ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）の１−メチルピロ
ール（２５５μｌ）溶液を１０分間かけて加え室温まで
同温度で３時間攪拌した。２規定塩酸で反応を終了さ
せ、エーテルで抽出、芒硝乾燥、濃縮を行い、粗生成物
を得た。精製はシリカゲル薄層クロマトグラフィー（ヘ
キサン：酢酸エチル＝５：１）により行い、淡黄色の粘
性液体の生成物を得た。 収量４４．４ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ） 収率８２％ Ｒｆ ０．３（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）；δ７．２７〜６．８７
（ｍ．２Ｈ），６．１７−６．１６（ｍ，１Ｈ），４．
７７〜４．７４（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），
３．４９（ｄｄ，Ｊ＝６．４８，１．８３Ｈｚ，１
Ｈ），３．２４（ｄｄｄ，Ｊ＝１５７，９１５，２．４
４Ｈｚ，１Ｈ）¹³ Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）；δ１８７．１７，１３
２．２６，１３０．１７，１２０．５８，１０８．６
０，１０２．７３，７９．４５，４０．４３，３７．７
６ ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ^-1；３８００，３４７０，２９２
０，１７３５，１６５０，１４６０，１３８０，１３２
０，９７０，９００

【００２５】

【発明の効果】本発明は新規なアシル化剤として極めて
入手容易な光学活性β−トリクロロメチル−β−プロピ
オラクトンを用いる新規芳香族アシル化反応であり、キ
ラル炭素を導入しつつ必要な炭素鎖を伸ばすことができ
る。また、本発明により製造される光学活性β−ヒドロ
キシケトンはアンジオテンシン変換酵素阻害剤であるエ
ナラプリルに誘導でき、極めて有用な合成原料である。

【００２６】以下のスキームにβ−ヒドロキシケトンか
らエナラプリルへの合成経路を示す。また、第１段階の
ケトンのメチレンへの還元反応、第２段階のトリクロロ
メチル基の加水分解ならびにエスエル化を行った後、
（Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−フェニル−酪酸からエナ
ラプリルへはＴｅｔｒａｈｅｄｏｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，
２５，１１４３（１９８４）により誘導できる。

【００２７】

【化３】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 // Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ Ｃ０７Ｍ 7:00

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 光学活性β−トリハロメチル−β−プロ
   ピオラクトンをルイス酸により開環させることを特徴と
   する光学活性β−ヒドロキシケトンの製造方法。