JPH09227514A - 新規化合物ｆ−１２４３４ - Google Patents

新規化合物ｆ−１２４３４

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JPH09227514A
JPH09227514A JP3150096A JP3150096A JPH09227514A JP H09227514 A JPH09227514 A JP H09227514A JP 3150096 A JP3150096 A JP 3150096A JP 3150096 A JP3150096 A JP 3150096A JP H09227514 A JPH09227514 A JP H09227514A
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JP
Japan
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salt
dicephalospora
measured
methanol
compound
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JP3150096A
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English (en)
Inventor
Takeshi Hosoya
剛 細矢
Hideji Takahashi
秀次 高橋
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Sankyo Co Ltd
Original Assignee
Sankyo Co Ltd
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Publication date
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  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

(57)【要約】 【課題】本発明は、抗菌活性を有する化合物またはその
塩を提供する。 【解決手段】 式 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は抗菌剤として有用な
Ｆ−１２４３４またはその塩に関する。
【０００２】
【従来の技術】デカリン骨格を持つテトラミン酸誘導体
としては、例えば放線菌のストレプトミセス属(Strepto
myces)が生産するリディカマイシン(Lydicamycin, J.An
tibiotics, 44 巻，282 −287 頁（1991年) やデラミノ
マイシン(Delaminomycin) Ａ，Ｂ，Ｃ(J.Antibiotics,
46巻，1020−1023頁(1993 年))が知られている。また、
放線菌のミクロテトラスポラ属(Microtetraspora) が生
産するＢＵ−４５１４Ｎ(J.Antibiotics, 46巻，875 −
883 頁(1993 年))が知られている。
【０００３】リディカマイシンは抗菌活性物質として報
告されているが、その活性はあまり強くない。また、デ
ラミノマイシンは細胞外マトリックスの受容体のアンタ
ゴニスト活性物質である。さらに、ＢＵ−４５１５Ｎは
神経成長栄養因子（ＮＧＦ）様作用物質として知られて
いる。
【０００４】しかも、これらの化合物はデカリン骨格に
長鎖を有している。
【０００５】現在まで盤菌類のディセファロスポラ属
が、デカリン骨格に長鎖を有しないテトラミン酸誘導体
を生産するという報告はない。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】本発明者らは、抗菌活
性を有する化合物について長年、鋭意研究を行った結
果、ディセファロスポラ・ルフォコルネア(Dicephalosp
ora rufocornea) に属する菌株の培養物中に、抗菌活性
を有する化合物が存在することを見出し、本発明を完成
した。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明は、（１）式
【０００８】
【化２】
【０００９】を有するＦ−１２４３４またはその塩、に
関する。
【００１０】また、本発明は、（２）ディセファロスボ
ラ(Dicephalospora)属に属するＦ−１２４３４生産菌を
培養し、その培養物よりＦ−１２４３４を採取すること
からなるＦ−１２４３４の製法、更に詳細には、（３）
ディセファロスポラ属に属するＦ−１２４３４生産菌が
ディセファロスポラ・ルフォコルネア・バークレイ・ア
ンド・ブルーム・スプーナー(Dicephalospora rufocorn
ea (Berkeley & Broome) Spooner) ＳＡＮＫ２７７９５
株である（２）に記載の製法、に関する。
【００１１】また、本発明は、（４）Ｆ−１２４３４ま
たはその薬理上許容される塩からなる医薬、更に詳細に
は、（５）Ｆ−１２４３４またはその薬理上許容される
塩を有効成分とする細菌感染症の予防薬または治療薬、
に関する。
【００１２】本発明のＦ−１２４３４は、下記の理化学
的性状を有する。 （１）物質の性状：酸性脂溶性粉末 （２）分子式：Ｃ18Ｈ25ＮＯ3 （３）分子量：３０３（高分解能ＦＡＢ−ＭＳ法により
測定） 高分解ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ+ ）（Ｃ18Ｈ26ＮＯ3 とし
て） 実測値：３０４．１９０６ 計算値：３０４．１９１２。
【００１３】（４）元素分析値：（％） Ｃ18Ｈ25ＮＯ
3 ・１／２Ｈ2 Ｏとして 実測値：Ｃ 69.59、Ｈ 8.36 、Ｎ 4.03 計算値：Ｃ 69.19、Ｈ 8.39 、Ｎ 4.49 。
【００１４】（５）比旋光度：［α］D 25 −８７．８°
（ｃ １．０、メタノール） （６）紫外線吸収スペクトル（λmaxnm(ε))：紫外線吸
収スペクトルは、次に示す通りである。 メタノール中 ：216(5100), 245(5400), 281(12100) 酸性メタノール中 ：216(5400), 280(12300) アルカリ性メタノール中：242(10100), 280(12200)。
【００１５】（７）赤外線吸収スペクトル：νmaxcm-1 臭化カリウム（ＫＢｒ）錠剤法で測定した赤外線吸収ス
ペクトルは、次に示す通りである。 3392, 1680(sh), 1656, 1607, 1455, 1375, 1336, 123
3, 1147, 1116,1092, 964, 929, 913, 901。
【００１６】（８）1 Ｈ−核磁気共鳴スペクトル：
（δ，ppm ） 重クロロホルム中、テトラメチルシランを内部基準とし
て使用して測定した核磁気共鳴スペクトル（３６０MHz
）は、次に示す通りである。 5.55(1H, m), 5.41(1H, d, J=10.0 Hz), 3.88(1H, q, J
=6.7 Hz),3.72(1H, dd, J1=11.6 Hz, J2=5.9 Hz), 2.58
(1H, m), 1.83(2H, m),1.75(2H, m), 1.55(2H, m), 1.3
8(3H, d, J=6.7 Hz), 1.05(2H, m),0.96(3H, d, J=7.1
Hz), 0.90(3H, d, J=6.5 Hz),0.82(1H, ddd, J1=12.7H
z, J2=12.7Hz, J3=12.7Hz) （９）13Ｃ−核磁気共鳴スペクトル：（δ，ppm ） 重クロロホルム中、テトラメチルシランを内部基準とし
て使用して測定した核磁気共鳴スペクトル（９０MHz ）
は、次に示す通りである。
【００１７】195.6(s), 192.1(s), 175.6(s), 131.2
(d), 130.9(d), 101.3(s),57.9(d), 46.5(d), 42.0
(d), 41.8(t), 35.7(d), 35.4(t),33.4(d), 33.2
(d), 30.0(t), 22.6(q), 18.0(q), 17.6(q)。
【００１８】（１０）高速液体クロマトグラフィー： 分離カラム：センシュウパック ＯＤＳ Ｈ−２１５１
（登録商標、カラム φ６×１５０ｍｍ、センシュウ科
学（株）社製） 移動層 ：アセトニトリル−０．２％トリフルオロ酢
酸水＝７：３ 流 速 ：１．５ml／分 保持時間 ：９．４２分。
【００１９】本発明のＦ−１２４３４は、常法に従って
塩にすることができる。Ｆ−１２４３４の塩としては、
医学的に使用され、薬理上受け入れられるものであれば
特に限定はない。なお、医薬以外の用途、例えば中間体
として使用する場合はなんら限定はない。その様な塩と
しては、好適にはナトリウム塩、カリウム塩、リチウム
塩のようなアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウ
ム塩のようなアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩、鉄
塩、亜鉛塩、銅鉛、ニッケル塩、コバルト塩等の金属
塩；アンモニウム塩；ｔ−オクチルアミン塩、ジベンジ
ルアミン塩、モルホリン塩、グルコサミン塩、フェニル
グリシンアルキルエステル塩、エチレンジアミン塩、Ｎ
−メチルグルカミン塩、グアニジン塩、ジエチルアミン
塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、
Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩、クロロプロ
カイン塩、プロカイン塩、ジエタノールアミン塩、Ｎ−
ベンジル−フェネチルアミン塩、ピペラジン塩、テトラ
メチルアンモニア塩、トリス（ヒドロキシメチル）アミ
ノメタン塩のような有機塩等のアミン塩；を挙げること
ができる。薬理上許容される塩として好適にはナトリウ
ム塩、カリウム塩、リチウム塩のようなアルカリ金属
塩；カルシウム塩、マグネシウム塩のようなアルカリ土
類金属塩である。
【００２０】更に、本発明のＦ−１２４３４は種々の立
体異性体を有する。本発明においては、これらの異性体
の等量および非等量混合物がすべて単一の式で示されて
いる。従って、本発明においてはこれらの異性体および
これらの異性体の混合物をもすべて含むものである。
【００２１】更に本発明において、Ｆ−１２４３４が溶
剤和物（例えば水和物）を形成する場合には、これらも
すべて含むものである。
【００２２】例えば、本発明のＦ−１２４３４が、大気
中に放置されたり、または再結晶をすることにより、水
分を吸収し、吸着水が付着したり、水和物を形成する場
合がある。本発明にはこのような溶剤和物も含まれる。
【００２３】更に本発明において、生体内において代謝
されてＦ−１２４３４に変換される化合物、いわゆるプ
ロドラッグもすべて含むものである。
【００２４】本発明の新規化合物Ｆ−１２４３４を生産
する上記ＳＡＮＫ２７７９５株は茨城県花貫渓谷におい
て採取された腐朽木上に生じていた盤菌類の子実体から
分離したものである。
【００２５】ＳＡＮＫ２７７９５株の菌学的性状は次の
通りである。即ち、子嚢盤は基質の表皮および皮層に形
成されるストロマより生じ突出する。子嚢盤は有柄の皿
形から浅い椀型で、子実層面はほとんど平らか、しばし
ば中央が盛り上がり、黄橙色から赤橙色である。その径
は 1．０−２．５ｍｍである。柄は円筒形で長さ０．５
−１．０ｍｍ、径０．２−０．５ｍｍ、子嚢盤とほぼ同
色だが、かなり淡色となる。托外皮層は厚さ５０−６０
μｍで矩形菌組織を呈す。托髄層は絡み合い菌組織を呈
す。子実層は１３０−１５０μｍである。子嚢は円筒状
棍棒形、薄壁、先端はやや丸みを帯び、ヨード試薬で青
変する。子嚢胞子は長紡錘形で幾分湾曲であり、大きさ
は３０．５−３７．５×４−６μｍである。無色、薄壁
で単細胞である。多数の油球を生じ、両側に杯型〜クッ
ション状の付属器を有する。側糸は糸状で、幅約１．５
μｍ、無色で隔壁あり、基部にて分枝する。
【００２６】ＳＡＮＫ２７７９５株の培養下での菌学的
性状は次の通りである。即ち、ＰＤＡ平板上での成長は
２５℃で１０日で約２ｃｍに達する。全体が赤橙色だ
が、中央部でより濃色である。菌糸は比較的均一に伸長
し、密に集合して厚い菌糸のマットを形成する。赤橙色
の可溶性色素を浸出する。気菌糸の量は少なく、コロニ
ーは全体に平坦である。以上の菌学的特徴より本菌に該
当する菌を検索したところ、以下の論文「スプーナー・
ビー・エム（Spooner,B.M.）著 ”Helotiales of Aust
ralasia ：Geoglossaceae, Orbiliaceae, Sclerotiniac
eae,Hyaloscyphaceae"、Bibliotheca Mycologica、116
巻、 1-711 頁(1990 年) 」および「大谷吉雄 著 ”日
本産盤菌網菌類雑記”、菌じん研究所研究報告、28号、
251 −256 頁(1990 年) 」に掲載されているディセファ
ロスポラ・ルフォコルネア・バークレイ・アンド・ブル
ーム・スプーナー(Dicephalospora rufocornea(Berkele
y & Broome) Spooner)とその菌学的性状が一致した。よ
って、ＳＡＮＫ２７７９５株をディセファロスポラ・ル
フォコルネア・バークレイ・アンド・ブルーム・スプー
ナーと同定した。
【００２７】尚、ＳＡＮＫ２７７９５株は、ディセファ
ロスポラ・ルフォコルネア・バークレイ・アンド・ブル
ーム・スプーナー ＳＡＮＫ２７７９５株として、１９
９６年１月１８日に通商産業省工業技術院生命工学工業
技術研究所に寄託され、受託番号 ＦＥＲＭ ＢＰ−５
３６４が付された。
【００２８】周知の通り、盤菌類は自然界において、ま
たは人工的な操作（例えば、紫外線照射、放射線照射、
化学薬品処理等）により、変異を起こしやすく、本発明
のＳＡＮＫ２７７９５株もその点は同じである。本発明
にいうＳＡＮＫ２７７９５株はその全ての変異株を包含
する。また、これらの変異株の中には、遺伝的方法、例
えば、組み換え、形質導入、形質転換等により得られた
ものも包含される。即ち、Ｆ−１２４３４を生産するＳ
ＡＮＫ２７７９５株、それらの変異株およびそれらと明
確に区別されない菌株は全てＳＡＮＫ２７７９５株に包
含される。
【００２９】
【発明の実施の形態】本発明のＦ−１２４３４を得るた
め、これらの微生物の培養は他の発酵生成物を生産する
ために用いられるような培地中で行なわれる。このよう
な培地中には、微生物が資化出来る炭素源、窒素源およ
び無機塩を含有する。
【００３０】一般に、炭素源としてはグルコース、フラ
クトース、マルトース、シュークロース、マンニトー
ル、グリセリン、デキストリン、オート麦、ライ麦、ト
ウモロコシデンプン、ジャガイモ、トウモロコシ粉、大
豆油、綿実油、糖蜜、クエン酸、酒石酸等をあげること
ができる。これらの炭素源は当該培地に単独で用いても
よいし、同培地にいくつかの炭素源を組み合わせて用い
ることもできる。
【００３１】培地に用いる炭素源の正確な量は、培地中
の他の成分にもよるが、通常、培地量の１−１０重量％
で変量する。
【００３２】窒素源としては、一般に蛋白質を含有する
物質を発酵工程に用いる。適当な窒素源としては、大豆
粉、フスマ、落花生粉、綿実粉、カゼイン加水分解物、
ファーマミン、魚粉、コーンスチーブリカー、ペプト
ン、肉エキス、イースト、イーストエキス、マルトエキ
ス、硝酸ナトリウム、硝酸アンモニウム、硫酸アンモニ
ウム等である。いろいろの窒素源は、０．２−６重量％
の範囲の量で、単独にまたは組み合わせて用いることが
できる。
【００３３】炭素源および窒素源は、一般に組み合わせ
て用いるが、純粋な形態である必要がない。微量の生育
因子、ビタミンおよび鉱物栄養を含むより純度の低いも
のを用いてもよい。また、ナトリウム、カリウム、マグ
ネシウム、アンモニウム、カルシウム、フォスフェー
ト、サルフェート、クロライド、カーボネート等のイオ
ンを得ることの出来る通常の塩類を培地中に加えてもよ
い。また、菌の資化しうる硫黄化合物を培地に添加する
と、目的物の生成量が増大する場合がある。例えば、硫
酸亜鉛、硫酸銅、硫酸第一鉄、硫酸アンモニウムのよう
な硫酸塩、チオ硫酸アンモニウムのようなチオ硫酸塩、
亜硫酸アンモニウムのような亜硫酸塩等の無機硫黄化合
物；シスチン、システィン、Ｌ−チアゾリジン−４−カ
ルボン酸のような含硫アミノ酸、ヒポタウリン、グルタ
チオンのような含硫ペプチド等の有機硫黄化合物、硫酸
第一鉄、硫酸銅のような重金属類、ビタミンＢ1 、ビオ
チンのようなビタミン類、サイアミンのような菌体増殖
促進物質等も必要に応じて添加してもよい。また、マン
ガン、鉄、モリブデン、亜鉛、その他の微量金属が含ま
れる。更に必要ならば、特に、栄養培地がかなり泡立つ
ならば、シリコンオイル、ポリアルキレングリコールエ
ーテル、植物油、動物油、界面活性剤のような消泡剤を
培地に添加しても良い（特に、液体培養に際しては、好
適である）。
【００３４】ディセファロスポラ・ルフォコルネア・バ
ークレイ・アンド・ブルーム・スプーナー ＳＡＮＫ２
７７９５株を培養し、Ｆ−１２４３４を生産する培地の
ｐＨは、５．０−７．０に変化させることが出来る。
【００３５】菌の生育温度は１５℃から３７℃までであ
るが、２２℃から３５℃の範囲が生育良好であり、更に
Ｆ−１２４３４の生産には、２２℃から２６℃が好適で
ある。
【００３６】培養方法としては、特に制限はなく、微生
物一般に用いられる培養法であればよく、攪拌培養法、
振盪培養法、通気培養法等を使用することができる。好
適には、好気的な液体培養法である攪拌培養法、振盪培
養法、または通気培養法であり、更に好適には、振盪培
養法である。なお、工業的には、通気攪拌培養法が好適
である。
【００３７】小規模な培養においては、２３℃で数日
間、振盪培養を行なうのが良好である。培養は三角フラ
スコ中で、１−２段階の種の発育工程により開始する。
種の発育段階の培地は、炭素源および窒素源を併用出来
る。種フラスコは定温インキュベーター中で２３℃、７
日間振盪するか、または充分に成長するまで振盪する。
成長した種は、第二の種培地または生産培地に接種する
のに用いる。中間の発育工程を用いる場合には、本質的
に同様の方法で成長させ、生産培地に接種するためにそ
れを部分的に用いる。接種したフラスコを一定温度で数
日間振盪し、インキュベーションが終わったらフラスコ
の含有物を遠心分離またはろ過する。
【００３８】大量培養の場合には、攪拌後、通気装置を
付けた適当なタンクで培養するのが好ましい。この方法
によれば、栄養培地をタンクの中で作成できる。栄養培
地を１２１℃まで加熱して滅菌し、冷却後、滅菌培地に
あらかじめ成長させてあった種を接種する。培養は２３
℃で通気攪拌して行う。この方法は、多量の化合物を得
るのに適している。
【００３９】培養の経過に伴って生産されるＦ−１２４
３４の量の経時変化は、高速液体クロマトグラフィーを
用いて測定することができる。通常は、１２０時間から
２００時間の培養でＦ−１２４３４の生産量は最高値に
達する。
【００４０】培養終了後、培養液中の液体部分および菌
体内に存在するＦ−１２４３４は、菌体、その他の固形
部分を珪藻土をろ過助剤とするろ過操作または遠心分離
によって分別し、そのろ液または上清中および菌体中に
存在するＦ−１２４３４を、その物理化学的性状を利用
し抽出精製することにより得られる。例えば、ろ液また
は上清中に存在するＦ−１２４３４は、酸性ｐＨ条件下
で水と混和しない有機溶剤、例えば酢酸エチル、クロロ
ホルム、塩化エチレン、塩化メチレン、ブタノール等の
単独または、それらの組み合わせにより抽出精製するこ
とができる。あるいは吸着剤として、例えば活性炭また
は吸着用樹脂であるアンバーライトＸＡＤ−２、ＸＡＤ
−４（登録商標、ローム・アンド・ハース社製）等や、
ダイアイオンＨＰ−１０、ＨＰ−２０、ＣＨＰ−２０、
ＨＰ−５０（登録商標、三菱化学（株）社製）等が使用
される。Ｆ−１２４３４を含む液を上記のごとき吸着剤
の層を通過させて不純物を吸着させて取り除くか、また
はＦ−１２４３４を吸着させた後、メタノール水、アセ
トン水、ブタノール水等を用いて溶出させることにより
得られる。また、菌体内に存在するＦ−１２４３４は、
５０−９０％の含水アセトンまたは含水メタノールによ
り抽出し有機溶剤を除去した後、ろ液と同様な抽出精製
操作を行なうことにより得られる。
【００４１】このようにして得られたＦ−１２４３４
は、更にシリカゲル、マグネシウム−シリカゲル系のフ
ロリジルのような担体を用いた吸着カラムクロマトグラ
フィー、セファデックスＬＨ−２０（登録商標、ファル
マシア社製）等を用いた分配カラムクロマトグラフィ
ー、コスモシール１４０Ｃ18−ＯＰＮ（登録商標、ナカ
ライテスク（株）社製）等の逆相担体を用いたカラムク
ロマトグラフィーおよび順相、逆相カラムを用いた高速
液体クロマトグフィー等で精製することができる。
【００４２】以上の分離、精製の手段を単独または適宜
組み合わせ反復用いることによりＦ−１２４３４を分離
精製することができる。
【００４３】本発明のＦ−１２４３４は抗菌作用を有
し、細菌感染症の予防薬または治療薬として有用であ
る。
【００４４】本発明のＦ−１２４３４を細菌感染症の予
防薬または治療薬として用いる場合、種々の形態で投与
される。その投与形態としては特に限定はなく、各種製
剤形態、患者の年齢、性別その他の条件、疾患の程度等
に応じて決定される。例えば錠剤、丸剤、散剤、顆粒
剤、シロップ剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤およびカ
プセル剤の場合には経口投与される。また注射剤の場合
には単独であるいはブドウ糖、アミノ酸等の通常の補液
と混合して静脈内投与され、更には必要に応じて単独で
筋肉内、皮内、皮下もしくは腹腔内投与される。坐剤の
場合には直腸内投与される。
【００４５】これらの各種製剤は、常法に従って主薬に
賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、溶解剤、矯味矯臭
剤、コーティング剤等既知の医薬製剤分野において通常
使用しうる既知の補助剤を用いて製剤化することができ
る。
【００４６】錠剤の形態に成形するに際しては、担体と
してこの分野で従来公知のものを広く使用でき、例えば
乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、尿素、澱粉、
炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース、ケイ酸等
の賦形剤、水、エタノール、プロパノール、単シロッ
プ、ブドウ糖液、澱粉液、ゼラチン溶液、カルボキシメ
チルセルロース、セラック、メチルセルロース、リン酸
カリウム、ポリビニルピロリドン等の結合剤、乾燥澱
粉、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、ラミナラン
末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリオキシ
エチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナ
トリウム、ステアリン酸モノグリセリド、澱粉、乳糖等
の崩壊剤、白糖、ステアリン、カカオバター、水素添加
油等の崩壊抑制剤、第４級アンモニウム塩基、ラウリル
硫酸ナトリウム等の吸収促進剤、グリセリン、澱粉等の
保湿剤、澱粉、乳糖、カオリン、ベントナイト、コロイ
ド状ケイ酸等の吸着剤、精製タルク、ステアリン酸塩、
硼酸末、ポリエチレングリコール等の滑沢剤等が例示で
きる。更に錠剤は必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、
例えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フィルムコ
ーティング錠あるいは二重錠、多層錠とすることができ
る。
【００４７】丸剤の形態に成形するに際しては、担体と
してこの分野で従来公知のものを広く使用でき、例えば
ブドウ糖、乳糖、澱粉、カカオ脂、硬化植物油、カオリ
ン、タルク等の賦形剤、アラビアゴム末、トラガント
末、ゼラチン、エタノール等の結合剤、ラミナランカン
テン等の崩壊剤等が例示できる。
【００４８】坐剤の形態に成形するに際しては、担体と
してこの分野で従来公知のものを広く使用でき、例えば
ポリエチレングリコール、カカオ脂、高級アルコール、
高級アルコールのエステル類、ゼラチン、半合成グリセ
ライド等を挙げることができる。
【００４９】注射剤として調製される場合には、液剤お
よび懸濁剤は殺菌され、且つ血液と等張であるのが好ま
しく、これら液剤、乳剤および懸濁剤の形態に成形する
に際しては、希釈剤としてこの分野において慣用されて
いるものを全て使用でき、例えば水、エチルアルコー
ル、プロピレングリコール、エトキシ化イソステアリル
アルコール、ポリオキシ化イソステアリルアルコール、
ボリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類等を挙
げることができる。尚、この場合、等張性の溶液を調製
するに充分な量の食塩、ブドウ糖またはグリセリンを医
薬製剤中に含有せしめてもよく、また通常の溶解補助
剤、緩衝剤、無痛化剤等を添加してもよい。
【００５０】更に必要に応じて着色剤、保存剤、香料、
風味剤、甘味剤等や他の医薬品を含有せしめてもよい。
【００５１】上記医薬製剤中に含まれる有効成分化合物
の量は、特に限定されず広範囲に適宜選択されるが、通
常全組成物中１−７０重量％、好ましくは１−３０重量
％含まれる量とするのが適当である。
【００５２】その投与量は症状、年齢、体重、投与方法
および剤形等によって異なるが通常は成人に対して１
日、上限として２０００ｍｇ、（好ましくは２００ｍ
ｇ、更に好ましくは２０ｍｇ）であり、下限として０．
００１ｍｇ（好ましくは０．０１ｍｇ、更に好ましくは
０．１ｍｇ）を投与することができる。
【００５３】
【実施例】次に、実施例をあげて本発明を更に具体的に
説明するが、本発明はこれらに限定されるものではな
い。
【００５４】実施例 1 Ｆ−１２４３４ （１）培養 ディセファロスポラ・ルフォコルネア・バークレイ・ア
ンド・ブルーム・スプーナー ＳＡＮＫ２７７９５株
（受託番号 ＦＥＲＭ ＢＰ−５３６４）を、無菌的に
滅菌（１２１℃、２０分間）した後述の組成から成る培
地 ８０ｍｌを含む ５００ｍｌ容三角フラスコに一白
金耳接種し、２３℃で２１０ｒｐｍ（７ｃｍの回転半
径）のロータリー振盪培養機で７日間培養した。このよ
うにして得られた培養液を種培養液として、同じ組成の
培地 ８０ｍｌを含む ５００ｍｌ容三角フラスコ１３
本に１０％の種培養液を植菌して、２３℃で２１０ｒｐ
ｍ（７ｃｍの回転半径）のロータリー振盪培養機で７日
間培養した。
【００５５】
【表１】 培地組成 ─────────────────────────────── グリセリン ３０ ｇ グルコース ３０ ｇ 大豆粉（日清ソーヤフラワー（株）） １０ ｇ イーストエクストラクト（Difco 社製） ２．５ ｇ 可溶性澱粉（関東化学（株）） ２０ ｇ ゼラチン（関東化学（株））* ２．５ ｇ 硝酸アンモニウム ２．５ ｇ 消泡剤** ０．５ ｍｌ 水道水 １０００ ｍｌ ─────────────────────────────── ｐＨ ６．５（滅菌前） * 熱湯に入れて溶解してから使用する。 ** ニッサン・ディスフォームＣＢ−４４２（登録商標、日本油脂（株）社 製）の１０％アセトン溶液。
【００５６】（２）単離精製 得られた培養液 １０００ｍｌを塩酸を用いてｐＨ３に
調整した後、等量のアセトンおよび酢酸エチルを加えて
抽出した。抽出した酢酸エチル層は順次水、飽和食塩
水、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。抽出
液を減圧下で濃縮乾固すると １．５ｇの油状物が得ら
れた。得られた油状物を５０％メタノール１０ｍｌに溶
解し、コスモシールカラム（登録商標、サイズ φ３．
５×２５ｃｍ）に吸着させた。次いで、同一溶剤で展開
した後、５０％アセトニトリルで展開、更に７０％アセ
トニトリルで溶出した。Ｆ−１２４３４を含む画分０．
４ｇを集めた。得られた粉末をメタノール ４ｍｌに溶
解し、高速液体クロマトグラフィーに付して分取した
（分取条件、カラム：センシュウパックＯＤＳＨ−４２
５１（登録商標、サイズ φ１０×２５０ｍｍ) 、溶出
液：アセトニトリル−０．２％トリフルオロ酢酸水＝
７：３、流速：５ｍｌ／分）。Ｆ−１２４３４を含む画
分を集めて濃縮した。次いで、凍結乾燥に付すとＦ−１
２４３４が ３００ｍｇ得られた。
【００５７】
【試験例】試験例１ Ｆ−１２４３４の抗菌作用 一般グラム陽性および陰性細菌に対するＦ−１２４３４
の最小阻止濃度（ＭＩＣ）は、普通寒天培地（栄研化学
（株）社製）を用いた寒天培地希釈法によって測定し
た。
【００５８】結果を表２に示す。
【００５９】
【表２】 ────────────────────────────────── 被検菌 最小阻止濃度（ＭＩＣ） （μｇ／ｍｌ) ────────────────────────────────── スタフィロコッカス アウレウス 209P 6.2 スタフィロコッカス アウレウス 56R 6.2 スタフィロコッカス アウレウス 535(MRSA)*** 6.2 エンテロコッカス フェカリス 681 12.5 エシェリシア コリ NHIJ ＞200 サルモネラ エンテリティディス ＞200 クレブシェラ ニューモニェ 806 ＞200 ────────────────────────────────── *** メチシリン耐性黄色ブドウ球菌 表２から明かのごとく、Ｆ−１２４３４は一般グラム陽
性細菌、特にスタフィロコッカス属、エンテロコッカス
属に対して効果を示した。
【００６０】
【製剤例】次に、製剤例をあげる。
【００６１】製剤例１ 経口用カプセル剤
【００６２】
【表３】 処方 Ｆ−１２４３４ ３０ ｍｇ 乳糖 １７０ ｍｇ トウモロコシ澱粉 １５０ ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ２ ｍｇ ─────────────────────────── ３５２ ｍｇ 上記処方の粉末を混合し、３０メッシュのふるいを通し
た後、この粉末をゼラチンカプセルに入れ、カプセル剤
とする。
【００６３】
【発明の効果】発明の新規化合物Ｆ−１２４３４または
その塩は抗菌作用を示し、各種細菌感染症の予防または
治療薬として有用である。

Claims (6)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式 【化１】 を有するＦ−１２４３４またはその塩。
  2. 【請求項２】下記の理化学的性状： （１）物質の性状：酸性脂溶性粉末 （２）分子式：Ｃ18Ｈ25ＮＯ3 （３）分子量：３０３（高分解能ＦＡＢ−ＭＳ法により
    測定） 高分解ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ+ ）（Ｃ18Ｈ26ＮＯ3 とし
    て） 実測値：３０４．１９０６ 計算値：３０４．１９１２ （４）元素分析値：（％） Ｃ18Ｈ25ＮＯ3 ・１／２Ｈ
    2 Ｏとして 実測値：Ｃ 69.59、Ｈ 8.36 、Ｎ 4.03 計算値：Ｃ 69.19、Ｈ 8.39 、Ｎ 4.49 （５）比旋光度：［α］D 25 −８７．８°（ｃ １．
    ０、メタノール） （６）紫外線吸収スペクトル（λmaxnm(ε))：紫外線吸
    収スペクトルは、次に示す通りである。 メタノール中 ：216(5100), 245(5400), 281(12100) 酸性メタノール中 ：216(5400), 280(12300) アルカリ性メタノール中：２４２（１０１００）， ２８０（１２２０
    ０） （７）赤外線吸収スペクトル：νｍａｘｃｍ−１ 臭化カリウム（ＫＢｒ）錠剤法で測定した赤外線吸収ス
    ペクトルは、次に示す通りである。 3392, 1680(sh), 1656, 1607, 1455, 1375, 1336, 123
    3, 1147, 1116,1092, 964, 929, 913, 901 （８）1 Ｈ−核磁気共鳴スペクトル：（δ，ppm ） 重クロロホルム中、テトラメチルシランを内部基準とし
    て使用して測定した核磁気共鳴スペクトル（３６０MHz
    ）は、次に示す通りである。 5.55(1H, m), 5.41(1H, d, J=10.0 Hz), 3.88(1H, q, J
    =6.7 Hz),3.72(1H, dd, J1=11.6 Hz, J2=5.9 Hz), 2.58
    (1H, m), 1.83(2H, m),1.75(2H, m), 1.55(2H, m), 1.3
    8(3H, d, J=6.7 Hz), 1.05(2H, m),0.96(3H, d, J=7.1
    Hz), 0.90(3H, d, J=6.5 Hz),0.82(1H, ddd, J1=12.7H
    z, J2=12.7Hz, J3=12.7Hz) （９）13Ｃ−核磁気共鳴スペクトル：（δ，ppm ） 重クロロホルム中、テトラメチルシランを内部基準とし
    て使用して測定した核磁気共鳴スペクトル（９０MHz ）
    は、次に示す通りである。 195.6(s), 192.1(s), 175.6(s), 131.2(d), 130.9(d),
    101.3(s),57.9(d), 46.5(d), 42.0(d), 41.8(t), 3
    5.7(d), 35.4(t),33.4(d), 33.2(d), 30.0(t), 22.
    6(q), 18.0(q), 17.6(q), （１０）高速液体クロマトグラフィー： 分離カラム：センシュウパック ＯＤＳ Ｈ−２１５１
    （登録商標、カラム φ６×１５０ｍｍ、センシュウ科
    学（株）社製） 移動層 ：アセトニトリル−０．２％トリフルオロ酢
    酸水＝７：３ 流 速 ：１．５ml／分 保持時間 ：９．４２分、 を有するＦ−１２４３４またはその塩。
  3. 【請求項３】ディセファロスポラ(Dicephalospora)属に
    属するＦ−１２４３４生産菌を培養し、その培養物より
    Ｆ−１２４３４を採取することを特徴とするＦ−１２４
    ３４の製法。
  4. 【請求項４】ディセファロスポラ属に属するＦ−１２４
    ３４生産菌がディセファロスポラ・ルフォコルネア・バ
    ークレイ・アンド・ブルーム・スプーナー(Dicephalosp
    orarufocornea (Berkeley & Broome) Spooner) ＳＡＮ
    Ｋ ２７７９５株（ＦＥＲＭＢＰ−５３６４）である請
    求項３に記載の製法。
  5. 【請求項５】Ｆ−１２４３４またはその薬理上許容され
    る塩からなる医薬。
  6. 【請求項６】Ｆ−１２４３４またはその薬理上許容され
    る塩を有効成分とする細菌感染症の予防薬または治療
    薬。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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WO2001029043A1 (en) * 1999-10-21 2001-04-26 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Ucs1025 derivatives

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WO2001029043A1 (en) * 1999-10-21 2001-04-26 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Ucs1025 derivatives
US6869971B1 (en) 1999-10-21 2005-03-22 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. UCS1025 derivatives

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