JPH09234090A - Ｌ−エフェドリン中間体の製造法 - Google Patents
Ｌ−エフェドリン中間体の製造法Info
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- JPH09234090A JPH09234090A JP4497696A JP4497696A JPH09234090A JP H09234090 A JPH09234090 A JP H09234090A JP 4497696 A JP4497696 A JP 4497696A JP 4497696 A JP4497696 A JP 4497696A JP H09234090 A JPH09234090 A JP H09234090A
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- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【課題】 サッカロミセス属酵母による発酵法により得
られたＬ−フェニルアセチルカルビノールから、化学的
にＬ−エフェドリンを製造する方法を提供する。 【解決手段】 ピルビン酸およびベンツアルデヒドか
ら、炭素源を含む培地中サッカロミセス属酵母を用いる
発酵法によりＬ−フェニルアセチルカルビノール中間体
を製造する方法、さらにこの中間体からＬ−エフェドリ
ンを製造する方法。
られたＬ−フェニルアセチルカルビノールから、化学的
にＬ−エフェドリンを製造する方法を提供する。 【解決手段】 ピルビン酸およびベンツアルデヒドか
ら、炭素源を含む培地中サッカロミセス属酵母を用いる
発酵法によりＬ−フェニルアセチルカルビノール中間体
を製造する方法、さらにこの中間体からＬ−エフェドリ
ンを製造する方法。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】Ｌ−エフェドリンの発酵法に
よる製造法に関する。より具体的には、サッカロミセス
属酵母による発酵法により得られたＬ−フェニルアセチ
ルカルビノールから、化学的にＬ−エフェドリンを合成
する方法に関する。
よる製造法に関する。より具体的には、サッカロミセス
属酵母による発酵法により得られたＬ−フェニルアセチ
ルカルビノールから、化学的にＬ−エフェドリンを合成
する方法に関する。
【０００２】
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】麻黄
の生理活性物質であるＬ−エフェドリン(１)の製造法を
大きく分けると３つある。先ずは麻黄より抽出分離する
方法、次は全て化学合成法による方法であるが、この化
学合成法には中間体フェニルアセチルカルビノール(２)
の生成の際に、ＤおよびＬ(エル)の両立体異性体が合成
され、収率が半減する欠点がある。
の生理活性物質であるＬ−エフェドリン(１)の製造法を
大きく分けると３つある。先ずは麻黄より抽出分離する
方法、次は全て化学合成法による方法であるが、この化
学合成法には中間体フェニルアセチルカルビノール(２)
の生成の際に、ＤおよびＬ(エル)の両立体異性体が合成
され、収率が半減する欠点がある。
【０００３】そして３番目は酵母を用い中間体フェニル
アセチルカルビノール(２)を生成させ、ついで化学合成
法によりＬ−エフェドリン(１)を生成させるものであ
る。この方法は、酵母(酵素の働きを有する)を用いてベ
ンツアルデヒド(３)とアセトアルデヒド(４)からＬ−エ
フェドリン(１)の中間体であるフェニルアセチルカルビ
ノール(２)を生成させるものである。この酵母によって
(２)を生成させる方法には古くノイベルグによる方法、
そしてその後も２つの方法が報告されているが、いずれ
も上述の前駆中間体(３)と(４)の結合方法である。前駆
中間体(３)および(４)を用いた優れた方法ではある。
アセチルカルビノール(２)を生成させ、ついで化学合成
法によりＬ−エフェドリン(１)を生成させるものであ
る。この方法は、酵母(酵素の働きを有する)を用いてベ
ンツアルデヒド(３)とアセトアルデヒド(４)からＬ−エ
フェドリン(１)の中間体であるフェニルアセチルカルビ
ノール(２)を生成させるものである。この酵母によって
(２)を生成させる方法には古くノイベルグによる方法、
そしてその後も２つの方法が報告されているが、いずれ
も上述の前駆中間体(３)と(４)の結合方法である。前駆
中間体(３)および(４)を用いた優れた方法ではある。
【０００４】しかし、問題がないわけではない。即ち特
にアセトアルデヒド(４)はその沸点が２１℃と低いこ
と、そして毒性が強いため、出発材料としては先ず、温
度の管理などの注意が必要である。もう１つの問題とし
て、アセトアルデヒドの毒性は酵母に対しても問題であ
る。この点を改善することは当然考えられるが、その毒
性を低下させる目的で麦芽エキス粉末、ホエ−，ＶＢ１
等の添加が提案されているが、そのうち麦芽エキスにつ
いてはその有効性が確認されているものの、他の添加物
の有効性は甚だ低いことが本発明者らの追試でも明らか
にされた。特に麦芽エキス粉末の添加効果が優れている
ことは本発明者らの追試で明らかにされているが、麦芽
エキス粉末は高価であると共に、その効果も時には無い
という安定したものではない欠点がある。また、上述の
方法は優れた方法ではあるが収量が甚だ低いこと、また
その反応実験で殆ど生成物ができないこともあり、その
製造法は不安定であるのが欠点である。
にアセトアルデヒド(４)はその沸点が２１℃と低いこ
と、そして毒性が強いため、出発材料としては先ず、温
度の管理などの注意が必要である。もう１つの問題とし
て、アセトアルデヒドの毒性は酵母に対しても問題であ
る。この点を改善することは当然考えられるが、その毒
性を低下させる目的で麦芽エキス粉末、ホエ−，ＶＢ１
等の添加が提案されているが、そのうち麦芽エキスにつ
いてはその有効性が確認されているものの、他の添加物
の有効性は甚だ低いことが本発明者らの追試でも明らか
にされた。特に麦芽エキス粉末の添加効果が優れている
ことは本発明者らの追試で明らかにされているが、麦芽
エキス粉末は高価であると共に、その効果も時には無い
という安定したものではない欠点がある。また、上述の
方法は優れた方法ではあるが収量が甚だ低いこと、また
その反応実験で殆ど生成物ができないこともあり、その
製造法は不安定であるのが欠点である。
【０００５】そこで、本発明者らは中間体フェニルアセ
チルカルビノール(２)のＬ−型のみを発酵法により生成
させることを検討した。発酵法による(２)の生成法につ
いてはすでにドイツのノイベルグ法（C.Neuberg,Heinz
Ohle;Biochemische Zeitshrift Band,128,610(1992)）
を始め、他の１つの特許が発表されている。それらの生
合成法はいずれもパン酵母を用い、モラセス培地にてあ
らかじめパン酵母を活性化させた時点で(２)の前駆体で
あるベンツアルデヒド(３)とアセトアルデヒド(４)の両
者を添加生合成させる方法である。しかるに、この方法
では(２)の生成収率が反応条件により大きく左右され
る。
チルカルビノール(２)のＬ−型のみを発酵法により生成
させることを検討した。発酵法による(２)の生成法につ
いてはすでにドイツのノイベルグ法（C.Neuberg,Heinz
Ohle;Biochemische Zeitshrift Band,128,610(1992)）
を始め、他の１つの特許が発表されている。それらの生
合成法はいずれもパン酵母を用い、モラセス培地にてあ
らかじめパン酵母を活性化させた時点で(２)の前駆体で
あるベンツアルデヒド(３)とアセトアルデヒド(４)の両
者を添加生合成させる方法である。しかるに、この方法
では(２)の生成収率が反応条件により大きく左右され
る。
【０００６】さらに、既述のようにアセトアルデヒド
(４)が低沸点であり、その反応は低温下で行わねばなら
ないこと、およびアセトアルデヒドは毒性が強いため、
この反応に対しては、その毒性を低減化させる方法を講
じなければならない。その対策として従来の方法では特
に保護物質を加えた。そのうち、麦芽エキス粉末を反応
液に添加する方法がある（Otakar Cervinka,Vladimir S
truzka;Collect.Czech.Chem.Commun.,55,2685(199
0)）。この麦芽エキスは優れた安定剤または保護物質で
あることは実証されたが、しかし時には添加したにもか
かわらず、目的の生成物ができないことも多かった。ま
た麦芽エキスは価格も高く実用化に際しては問題があ
る。そこで、本発明者らは収率の良好なＬ−エフェドリ
ン(１)の製造法を鋭意追究した。
(４)が低沸点であり、その反応は低温下で行わねばなら
ないこと、およびアセトアルデヒドは毒性が強いため、
この反応に対しては、その毒性を低減化させる方法を講
じなければならない。その対策として従来の方法では特
に保護物質を加えた。そのうち、麦芽エキス粉末を反応
液に添加する方法がある（Otakar Cervinka,Vladimir S
truzka;Collect.Czech.Chem.Commun.,55,2685(199
0)）。この麦芽エキスは優れた安定剤または保護物質で
あることは実証されたが、しかし時には添加したにもか
かわらず、目的の生成物ができないことも多かった。ま
た麦芽エキスは価格も高く実用化に際しては問題があ
る。そこで、本発明者らは収率の良好なＬ−エフェドリ
ン(１)の製造法を鋭意追究した。
【０００７】
【化１】 そして、前駆中間体アセトアルデヒド(４)のさらに前駆
物質であるピルビン酸(５)を用い酵母のピルビン酸デカ
ルボキシラーゼとその補酵素であるビタミンＢ1を添加
することによりフェニルアセチルカルビノール(２)の生
産を効率良く、しかも容易に生成させ得るとの知見を得
た。本発明はこのような知見に基づいて完成されたもの
である。
物質であるピルビン酸(５)を用い酵母のピルビン酸デカ
ルボキシラーゼとその補酵素であるビタミンＢ1を添加
することによりフェニルアセチルカルビノール(２)の生
産を効率良く、しかも容易に生成させ得るとの知見を得
た。本発明はこのような知見に基づいて完成されたもの
である。
【０００８】
【課題を解決するための手段】本発明の第１の態様は、
ピルビン酸(５)およびベンツアルデヒド(３)から、炭素
源を含む培地中サッカロミセス属酵母を用いる発酵法に
よるＬ−フェニルアセチルカルビノール(２)の製造方法
であり、本発明の第２の態様は、さらに、続けて、Ｌ−
エフェドリン(１)を合成する方法である。
ピルビン酸(５)およびベンツアルデヒド(３)から、炭素
源を含む培地中サッカロミセス属酵母を用いる発酵法に
よるＬ−フェニルアセチルカルビノール(２)の製造方法
であり、本発明の第２の態様は、さらに、続けて、Ｌ−
エフェドリン(１)を合成する方法である。
【０００９】本発明の特徴は、酵母によりピルビン酸
(５)からアセトアルデヒド(４)を生成させ、この培地中
に直接ベンツアルデヒド(３)を加えることにより、常温
で、しかもアセトアルデヒドの毒性を考慮する必要もな
く、高収量で目的物のＬ−フェニルアセチルカルビノー
ル(２)を生成することが出来るところにある。さらに、
具体的に説明すると、まず、アセトアルデヒド(４)の代
わりにピルビン酸(５)を添加することである。そもそも
ピルビン酸(５)は酵母が有するピルビン酸デカルボキシ
ラーゼにより、上述のアセトアルデヒドが酵母菌体内で
生成される。この際、アセトアルデヒド(４)は酵母自体
によって産生されるため、その生成濃度は人工的に添加
する場合と異なり、酵母の生育、代謝を害することな
く、産生されるという点である。本発明者らはこの点に
注目し従来の方法とは異なり、酵母培養液に前もってピ
ルビン酸(５)を添加したことである。また、上述の酵母
のピルビン酸からアセトアルデヒドを生成させるピルビ
ン酸デカルボキシラーゼの働きに必要な補酵素であるＶ
Ｂ1を添加した培地に酵母を生育させながらベンツアル
デヒドを加えてもよい。
(５)からアセトアルデヒド(４)を生成させ、この培地中
に直接ベンツアルデヒド(３)を加えることにより、常温
で、しかもアセトアルデヒドの毒性を考慮する必要もな
く、高収量で目的物のＬ−フェニルアセチルカルビノー
ル(２)を生成することが出来るところにある。さらに、
具体的に説明すると、まず、アセトアルデヒド(４)の代
わりにピルビン酸(５)を添加することである。そもそも
ピルビン酸(５)は酵母が有するピルビン酸デカルボキシ
ラーゼにより、上述のアセトアルデヒドが酵母菌体内で
生成される。この際、アセトアルデヒド(４)は酵母自体
によって産生されるため、その生成濃度は人工的に添加
する場合と異なり、酵母の生育、代謝を害することな
く、産生されるという点である。本発明者らはこの点に
注目し従来の方法とは異なり、酵母培養液に前もってピ
ルビン酸(５)を添加したことである。また、上述の酵母
のピルビン酸からアセトアルデヒドを生成させるピルビ
ン酸デカルボキシラーゼの働きに必要な補酵素であるＶ
Ｂ1を添加した培地に酵母を生育させながらベンツアル
デヒドを加えてもよい。
【００１０】
【発明の実施の形態】炭素源は、糖蜜(モラセス)、グル
コース、スクロースのいずれでもよい。使用する酵母は
サッカロミセス属の酵母またはジモモナス属の細菌であ
り、サッカロミセス属酵母としては、サッカロミセス・
セレビシアエ(Saccharomyces cerevisiae)、サッカロミ
セス・エリプソイデウス(Saccharomyces ellipsoideu
s)、サッカロミセス・カールスベルゲンシス(Saccharom
yces carlsbergensis)、サッカロミセス・ホルモセンシ
ス(Saccharomyces formosensis)などを挙げることがで
き、好ましくは、サッカロミセス・セレビシアエであ
る。ジモモナス属細菌としては、ジモモナス・モビリス
(Zymomonas mobilis)を挙げることができる。
コース、スクロースのいずれでもよい。使用する酵母は
サッカロミセス属の酵母またはジモモナス属の細菌であ
り、サッカロミセス属酵母としては、サッカロミセス・
セレビシアエ(Saccharomyces cerevisiae)、サッカロミ
セス・エリプソイデウス(Saccharomyces ellipsoideu
s)、サッカロミセス・カールスベルゲンシス(Saccharom
yces carlsbergensis)、サッカロミセス・ホルモセンシ
ス(Saccharomyces formosensis)などを挙げることがで
き、好ましくは、サッカロミセス・セレビシアエであ
る。ジモモナス属細菌としては、ジモモナス・モビリス
(Zymomonas mobilis)を挙げることができる。
【００１１】Ｌ−フェニルアセチルカルビノール(２)の
製造法 フェニルアセチルカルビノールの製造法は、例えば、モ
ラセスまたはグルコース、スクロースいずれかの炭素源
を含み、約５〜１５重量％、好ましくは約１０重量％の
糖濃度の酵母培養液に、付加物としてはリン酸カリ０.
０５〜０.２重量％、好ましくは約０.１重量％、硫酸マ
グネシウム０.０１〜０.１重量％、好ましくは、約０.
０５重量％、硫酸アンモン０.１〜１.０重量％、好まし
くは約０.３重量％を加える。これに、ピルビン酸０.１
〜１０重量％、好ましくは０.５〜５％、より好ましく
は、０.７〜２％、最も好ましくは約１％を加え、pＨを
４.０〜６.０、好ましくはpＨ５.０にした後、ＶＢ1を
０.０１〜０.１重量％好ましくは約０.０２重量％添加
した後、酵母を０.１〜２０重量％、好ましくは、１〜
１５重量％、より好ましくは、２〜１０重量％、最も好
ましくは４〜７重量％加え前発酵として約１時間、温度
を２０〜４０℃、好ましくは約２５〜３２℃に、より好
ましくは約３０℃に保ちながら撹拌を行う。
製造法 フェニルアセチルカルビノールの製造法は、例えば、モ
ラセスまたはグルコース、スクロースいずれかの炭素源
を含み、約５〜１５重量％、好ましくは約１０重量％の
糖濃度の酵母培養液に、付加物としてはリン酸カリ０.
０５〜０.２重量％、好ましくは約０.１重量％、硫酸マ
グネシウム０.０１〜０.１重量％、好ましくは、約０.
０５重量％、硫酸アンモン０.１〜１.０重量％、好まし
くは約０.３重量％を加える。これに、ピルビン酸０.１
〜１０重量％、好ましくは０.５〜５％、より好ましく
は、０.７〜２％、最も好ましくは約１％を加え、pＨを
４.０〜６.０、好ましくはpＨ５.０にした後、ＶＢ1を
０.０１〜０.１重量％好ましくは約０.０２重量％添加
した後、酵母を０.１〜２０重量％、好ましくは、１〜
１５重量％、より好ましくは、２〜１０重量％、最も好
ましくは４〜７重量％加え前発酵として約１時間、温度
を２０〜４０℃、好ましくは約２５〜３２℃に、より好
ましくは約３０℃に保ちながら撹拌を行う。
【００１２】ついでベンツアルデヒドを、５.０〜５.５
重量％、好ましくは５.２重量％を添加する。その後３
〜１０時間、好ましくは５〜６時間更に発酵を続ける。
発酵が完了した時点で反応液を冷却した後、エーテルで
十分抽出する。抽出は例えば３回行う。エーテル抽出液
は一緒にした後硫酸ソーダで脱水し、エーテル抽出液を
濃縮する。その後、減圧で蒸留し、５mmＨg７０〜９０
℃の留分を集める。なお、炭素源としてはモラセスを用
いる時にはＶＢ1を添加しなくてもよい。
重量％、好ましくは５.２重量％を添加する。その後３
〜１０時間、好ましくは５〜６時間更に発酵を続ける。
発酵が完了した時点で反応液を冷却した後、エーテルで
十分抽出する。抽出は例えば３回行う。エーテル抽出液
は一緒にした後硫酸ソーダで脱水し、エーテル抽出液を
濃縮する。その後、減圧で蒸留し、５mmＨg７０〜９０
℃の留分を集める。なお、炭素源としてはモラセスを用
いる時にはＶＢ1を添加しなくてもよい。
【００１３】本発明の製造方法により得られたＬ−フェ
ニルアセチルカルビノール(２)から通常用いられる合成
方法により、最終目的物質であるＬ−エフェドリン(１)
を製造する。
ニルアセチルカルビノール(２)から通常用いられる合成
方法により、最終目的物質であるＬ−エフェドリン(１)
を製造する。
【００１４】
実施例１ Ｌ−フェニルアセチルカルビノール(２)の製造法 モラセス約１０％糖濃度とする酵母培養液(４８０ml)に
付加物として、リン酸カリ０.５g、硫酸マグネシウム
０.２５g，硫酸アンモン１.６gを加えた。ついでピルビ
ン酸５gを加えpＨ５.０にした後、ＶＢ1を０.１g添加し
た後、パン酵母を２５g加え前発酵として約１時間３０
℃で撹拌を行った。ついでベンツアルデヒド５ml（５.
２２重量％）を１滴ずつ１時間かけて滴下添加する。そ
の後５時間更に発酵を続けた。発酵が完了した時点で反
応液を冷却した後、同量のエーテルでフェニルアセチル
カルビノールの抽出を３回行い十分抽出した。エーテル
抽出液は一緒にした後硫酸ソーダで脱水した後、エーテ
ル抽出液を濃縮した。その後、減圧で蒸留し、５mmＨg
７０−９０℃の留分を集めた。約２−５mlの蒸留部が得
られた。この蒸留部を用いガスクロマトグラフィー・マ
ススペクトログラフィーにより目的物であるフェニルア
セチルカルビノールが生成していることを確認した。収
量は１０％であった。
付加物として、リン酸カリ０.５g、硫酸マグネシウム
０.２５g，硫酸アンモン１.６gを加えた。ついでピルビ
ン酸５gを加えpＨ５.０にした後、ＶＢ1を０.１g添加し
た後、パン酵母を２５g加え前発酵として約１時間３０
℃で撹拌を行った。ついでベンツアルデヒド５ml（５.
２２重量％）を１滴ずつ１時間かけて滴下添加する。そ
の後５時間更に発酵を続けた。発酵が完了した時点で反
応液を冷却した後、同量のエーテルでフェニルアセチル
カルビノールの抽出を３回行い十分抽出した。エーテル
抽出液は一緒にした後硫酸ソーダで脱水した後、エーテ
ル抽出液を濃縮した。その後、減圧で蒸留し、５mmＨg
７０−９０℃の留分を集めた。約２−５mlの蒸留部が得
られた。この蒸留部を用いガスクロマトグラフィー・マ
ススペクトログラフィーにより目的物であるフェニルア
セチルカルビノールが生成していることを確認した。収
量は１０％であった。
【００１５】実施例２ エフェドリン(１)の製造法 実施例１で得られたフェニルアセチルカルビノール１.
５gに酢酸ブチル１.２５g、１０.８％メチルアミンメタ
ノール溶液５.２g、アダムス酸化白金８.９g、及びメタ
ノール１５ml存在下、３気圧水素接触還元を行った。２
８１.４mgの生成物をメタノールに溶かしＨＰＬＣで分
析した結果、エフェドリンが確認された。
５gに酢酸ブチル１.２５g、１０.８％メチルアミンメタ
ノール溶液５.２g、アダムス酸化白金８.９g、及びメタ
ノール１５ml存在下、３気圧水素接触還元を行った。２
８１.４mgの生成物をメタノールに溶かしＨＰＬＣで分
析した結果、エフェドリンが確認された。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ１２Ｒ 1:865） (Ｃ１２Ｐ 13/00 Ｃ１２Ｒ 1:865）
Claims (3)
- 【請求項１】 ピルビン酸およびベンツアルデヒドか
ら、炭素源を含む培地中、サッカロミセス属酵母を用い
る発酵法によるＬ−フェニルアセチルカルビノールの製
造方法。 - 【請求項２】 ピルビン酸およびベンツアルデヒドか
ら、炭素源を含む培地中、サッカロミセス属酵母を用い
る発酵法によりＬ−フェニルアセチルカルビノールを
得、さらにＬ−エフェドリンを製造する方法。 - 【請求項３】 サッカロミセス属酵母が、サッカロミセ
ス・セレビシアエである、請求項１または２記載の方
法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4497696A JPH09234090A (ja) | 1996-03-01 | 1996-03-01 | Ｌ−エフェドリン中間体の製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4497696A JPH09234090A (ja) | 1996-03-01 | 1996-03-01 | Ｌ−エフェドリン中間体の製造法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH09234090A true JPH09234090A (ja) | 1997-09-09 |
Family
ID=12706511
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4497696A Pending JPH09234090A (ja) | 1996-03-01 | 1996-03-01 | Ｌ−エフェドリン中間体の製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH09234090A (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7166749B2 (en) | 2002-01-24 | 2007-01-23 | Ben-Gurion University Of The Negev | Process for preparing chiral aromatic α-hydroxy ketones using 2-hydroxy-3-oxoacid synthase |
| CN102399158A (zh) * | 2010-09-16 | 2012-04-04 | 哈尔滨工业大学 | 一种化学制备麻黄碱的工艺 |
-
1996
- 1996-03-01 JP JP4497696A patent/JPH09234090A/ja active Pending
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7166749B2 (en) | 2002-01-24 | 2007-01-23 | Ben-Gurion University Of The Negev | Process for preparing chiral aromatic α-hydroxy ketones using 2-hydroxy-3-oxoacid synthase |
| CN102399158A (zh) * | 2010-09-16 | 2012-04-04 | 哈尔滨工业大学 | 一种化学制备麻黄碱的工艺 |
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Legal Events
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|---|---|---|---|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20060411 |
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| A02 | Decision of refusal |
Effective date: 20060808 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 |