JPH02295970A - 光学活性なプロパン―２―オール誘導体の製造法 - Google Patents
光学活性なプロパン―２―オール誘導体の製造法Info
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- JPH02295970A JPH02295970A JP11503989A JP11503989A JPH02295970A JP H02295970 A JPH02295970 A JP H02295970A JP 11503989 A JP11503989 A JP 11503989A JP 11503989 A JP11503989 A JP 11503989A JP H02295970 A JPH02295970 A JP H02295970A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
（産業上の利用分野）
本発明は、降圧剤、抗不整脈剤等の医薬品として有用な
光学活性なベータ遮断剤に容易に変換できる製造中間体
の新規な製造方法に関する。すなわち、次式（Ｉ） Ｒ−０−ＣＩ！−Ｃ−ＣＩ、ＣＩ （Ｉ’）（Ｒは
任意に置換し得るフェニル基、ナフチル基またはインド
ール基を表す。） で示されるプロパン−２７オン誘導体の脂肪族ケト基を
立体特異的にヒドロキシ基に還元する能力を有する微生
物またはその酵素調製物により還元し、次式（Ｉｆ） （Ｒは前記と同じ、） で示される光学活性なプロパン−２−オール誘導体を得
ることを特徴とする光学活性なプロパン−（Ｒは前記と
同じ、） で示される光学活性なプロパン−２−オール誘導体を得
る方法に関する。
光学活性なベータ遮断剤に容易に変換できる製造中間体
の新規な製造方法に関する。すなわち、次式（Ｉ） Ｒ−０−ＣＩ！−Ｃ−ＣＩ、ＣＩ （Ｉ’）（Ｒは
任意に置換し得るフェニル基、ナフチル基またはインド
ール基を表す。） で示されるプロパン−２７オン誘導体の脂肪族ケト基を
立体特異的にヒドロキシ基に還元する能力を有する微生
物またはその酵素調製物により還元し、次式（Ｉｆ） （Ｒは前記と同じ、） で示される光学活性なプロパン−２−オール誘導体を得
ることを特徴とする光学活性なプロパン−（Ｒは前記と
同じ、） で示される光学活性なプロパン−２−オール誘導体を得
る方法に関する。
（従来の技術）
多くの生理活性化合物が光学異性体の混合物、すなわち
、ラセミ体として存在することが知られている。これら
の混合物は、その大半がそのままで医薬品や農薬として
用いられる。その大きな理由として、光学異性体の混合
物から一方の活性体を分離するコストが、生理活性増加
という利点を上回ることがある。
、ラセミ体として存在することが知られている。これら
の混合物は、その大半がそのままで医薬品や農薬として
用いられる。その大きな理由として、光学異性体の混合
物から一方の活性体を分離するコストが、生理活性増加
という利点を上回ることがある。
近年の分析化学の進歩により、光学異性体の分離定量が
容易となり、生体内での挙動が異なることが明らかにさ
れてきた。すなわち、生理活性は、一方の光学活性体の
みにあり、他方は副作用の原因となる好ましくない生理
的作用を持ちうる不純物であるとの考え方が台頭してき
た。
容易となり、生体内での挙動が異なることが明らかにさ
れてきた。すなわち、生理活性は、一方の光学活性体の
みにあり、他方は副作用の原因となる好ましくない生理
的作用を持ちうる不純物であるとの考え方が台頭してき
た。
本発明に関わるベータアドレナリン遮断剤においても、
一方の光学活性体に活性があることが報告されている０
例えば、Ｓ （−）−メトプロロールがイソプロテレノ
ール（ベータアドレルセプター刺激物）に対するウサギ
房室および気管筋肉の応答を低下させる活性において、
Ｒ（＋）−メトプロロールより２７０〜３８０倍強いこ
とを報告している（Ｊ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、 Ｅｘｐ
、 Ｔｈｅｒ、 ２７０＋ ３１１（Ｉ９７Ｂ）） 、
したがって、光学活性体特に左旋性の３体ベータ遮断
剤のみを治療薬として用いることは、投与量が少なくて
すむこと、および副作用の低減といった点から、非常に
好ましいことと考える。従来の８体のベータ遮断剤の製
造方法としては、光学活性の原料を用いた合成法（例え
ば、公表特許公報昭６３−５０２５８５号）や、ラセミ
体のベータ遮断剤から、その酒石酸モノエステルジアス
テレオマーを合成し、分割する方法（特開昭６０−４８
９５４号）、さらに、ラセミ体をセルローストリ置換フ
ェニルカルバメートを用いて光学分割する方法（特開昭
６２−１３５４５０号）が知られている。
一方の光学活性体に活性があることが報告されている０
例えば、Ｓ （−）−メトプロロールがイソプロテレノ
ール（ベータアドレルセプター刺激物）に対するウサギ
房室および気管筋肉の応答を低下させる活性において、
Ｒ（＋）−メトプロロールより２７０〜３８０倍強いこ
とを報告している（Ｊ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、 Ｅｘｐ
、 Ｔｈｅｒ、 ２７０＋ ３１１（Ｉ９７Ｂ）） 、
したがって、光学活性体特に左旋性の３体ベータ遮断
剤のみを治療薬として用いることは、投与量が少なくて
すむこと、および副作用の低減といった点から、非常に
好ましいことと考える。従来の８体のベータ遮断剤の製
造方法としては、光学活性の原料を用いた合成法（例え
ば、公表特許公報昭６３−５０２５８５号）や、ラセミ
体のベータ遮断剤から、その酒石酸モノエステルジアス
テレオマーを合成し、分割する方法（特開昭６０−４８
９５４号）、さらに、ラセミ体をセルローストリ置換フ
ェニルカルバメートを用いて光学分割する方法（特開昭
６２−１３５４５０号）が知られている。
また、本発明は、微生物的還元力を利用するものである
が、有機ケトン類の立体選択的微生物的還元について記
載されている雑文、特許には、次のようなものがある０
例えば、アグリカルチエラル・アンド・バイオロジカル
・ケミストリー４７巻、Ｐ２Ｓ５ （Ｉ９８３年）、特
開昭６３−３２４９２号である。
が、有機ケトン類の立体選択的微生物的還元について記
載されている雑文、特許には、次のようなものがある０
例えば、アグリカルチエラル・アンド・バイオロジカル
・ケミストリー４７巻、Ｐ２Ｓ５ （Ｉ９８３年）、特
開昭６３−３２４９２号である。
（発明が解決しようとする課題）
上記の従来の製造方法は、高価な光学活性物質を多量に
必要としたり、煩雑な合成操作や精製操作を必要とした
り、誘導体化のために工程が長くなるという問題点があ
り、工業的実施に耐えない技術である。
必要としたり、煩雑な合成操作や精製操作を必要とした
り、誘導体化のために工程が長くなるという問題点があ
り、工業的実施に耐えない技術である。
また、従来の微生物由来の還元酵素は、例えば、反応基
質の１０倍以上の重量に及ぶ大量の酵素が必要であった
り、補酵素の添加が必要であること等の問題点があった
。
質の１０倍以上の重量に及ぶ大量の酵素が必要であった
り、補酵素の添加が必要であること等の問題点があった
。
（課題を解決するための手段）
本発明者らは、上記の問題点を解決するため鋭意研究の
結果、微生物の生化学、的作用を利用する工業的に有利
な新規な方法を見出し、本発明を完成するに至った。
結果、微生物の生化学、的作用を利用する工業的に有利
な新規な方法を見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、次式（Ｉ）
％式％（Ｉ）
（Ｒは任意に置換し得るフェニル基、ナフチル基または
インドール基を表す。） で示されるプロパン−２−オン誘導体の脂肪族ケト基を
立体特異的にヒドロキシ基に還元する能力を有する微生
物またはその酵素調製物により還元し、次式（ＩＩ） （Ｒは前記と同じ。） で示される光学活性なプロパン−２−オール誘導体を得
ることを特徴とする光学活性なプロパン−２−オール誘
導体の製造法である。
インドール基を表す。） で示されるプロパン−２−オン誘導体の脂肪族ケト基を
立体特異的にヒドロキシ基に還元する能力を有する微生
物またはその酵素調製物により還元し、次式（ＩＩ） （Ｒは前記と同じ。） で示される光学活性なプロパン−２−オール誘導体を得
ることを特徴とする光学活性なプロパン−２−オール誘
導体の製造法である。
上記式（ｎ）の化合物は、例えば、イソプロピルアミン
を作用させることにより、容易に次式（Ｒは前記と同じ
、） で示される光学活性ベータ遮断剤に変換することができ
る。さらに、この方法で得られるベータ遮断剤は、多く
の場合、重量％で９５％以上の５−（−）体である。
を作用させることにより、容易に次式（Ｒは前記と同じ
、） で示される光学活性ベータ遮断剤に変換することができ
る。さらに、この方法で得られるベータ遮断剤は、多く
の場合、重量％で９５％以上の５−（−）体である。
本発明者らは、式（Ｉ）の化合物を式（■）の化合物に
変換する能力を持つ微生物を探索し、該変換能力を持つ
微生物を見出すに至った。
変換する能力を持つ微生物を探索し、該変換能力を持つ
微生物を見出すに至った。
次に、本発明の詳細な説明する。
本発明の原料として用いられる前記式（Ｉ）で示される
プロパン−２−オン誘導体の置換基Ｒは、フェニル基、
ナフチル基およびインドール基であり、これらの基の炭
素に結合した水素は、各種の置換基で置換されていても
よく、例えば、以下のものが例示される。
プロパン−２−オン誘導体の置換基Ｒは、フェニル基、
ナフチル基およびインドール基であり、これらの基の炭
素に結合した水素は、各種の置換基で置換されていても
よく、例えば、以下のものが例示される。
本発明に用いられる微生物としては、キャンディダ属、
サツカロマイセス属、ビヒア属、トルロプシス属、ロイ
コスボリジウム属、デバリオマイセス属、ロドトルラ属
、プレタノマイセス属、クリプトコツカス属、ビティロ
スボラム属、シゾフィラム属、ブラケスリア属、コルデ
イセプス属、コアネフォーラ属、リゾプス属、フザリウ
ム属、ペニシリウム属、アスペリギルス属、ステムフィ
リウム属、コリネバクテリウム属、ロドコッカス属に属
する微生物の中から選ばれる。
サツカロマイセス属、ビヒア属、トルロプシス属、ロイ
コスボリジウム属、デバリオマイセス属、ロドトルラ属
、プレタノマイセス属、クリプトコツカス属、ビティロ
スボラム属、シゾフィラム属、ブラケスリア属、コルデ
イセプス属、コアネフォーラ属、リゾプス属、フザリウ
ム属、ペニシリウム属、アスペリギルス属、ステムフィ
リウム属、コリネバクテリウム属、ロドコッカス属に属
する微生物の中から選ばれる。
具体的菌株を次に例示する。サツカロマイセスサケ協会
７号、キャンディダ パラプシロシスＡＴＣＣ２０００
８、ビヒア ミソＩＦＯ０１９３、トルロプシス キシ
リナスＩＦＯ０４５４、ロイコスボリジウムスコッティ
オＩＦＯ０７３６、デバリオマイセス ハンゼニ−ＩＦ
Ｏ００２３、ロドトルラ エスピーＡＴＣＣ２０２５４
、プレタノマイセス アノマラスＩＦＯ０６４２、シゾ
フィラム コムユーンＩＦ０４９２８、ブラケスリア
トリスボラＮＲＲＬ ２８９５ 、コアネフオーラ ト
リスボラＮＲＲＬ ５９８９ 、フザリウム オキシス
ポラムＩＡ？１５００９、ペニシリウム コリロフィラ
ムＩＦＯ６０２３、ステムフィリウム バキシアナムＩ
ＦＯ６００２、コリネバクテリウム ニトリロフィラス
ＡＴＣＣ２１４１９、ロドコッカス エスピー八に３２
（微工研菌寄８２６９号）、これらの菌株の菌学的性質
は公知である。
７号、キャンディダ パラプシロシスＡＴＣＣ２０００
８、ビヒア ミソＩＦＯ０１９３、トルロプシス キシ
リナスＩＦＯ０４５４、ロイコスボリジウムスコッティ
オＩＦＯ０７３６、デバリオマイセス ハンゼニ−ＩＦ
Ｏ００２３、ロドトルラ エスピーＡＴＣＣ２０２５４
、プレタノマイセス アノマラスＩＦＯ０６４２、シゾ
フィラム コムユーンＩＦ０４９２８、ブラケスリア
トリスボラＮＲＲＬ ２８９５ 、コアネフオーラ ト
リスボラＮＲＲＬ ５９８９ 、フザリウム オキシス
ポラムＩＡ？１５００９、ペニシリウム コリロフィラ
ムＩＦＯ６０２３、ステムフィリウム バキシアナムＩ
ＦＯ６００２、コリネバクテリウム ニトリロフィラス
ＡＴＣＣ２１４１９、ロドコッカス エスピー八に３２
（微工研菌寄８２６９号）、これらの菌株の菌学的性質
は公知である。
本発明で使用される微生物の培養は、公知の方法に準じ
て行うことができる。使用する培地は、一般微生物の栄
養源として公知のものが利用でき、グルコース、エタノ
ール、グリセリン、シュー０クロース等の炭素源、硫酸
アンモニウムまたは尿素等の窒素源、酵母エキス、麦°
芽エキス、ペプトン、肉エキス等の有機栄養源、リン酸
、マグネシウム、カリウム、鉄、マンガン等の無機栄養
源を適宜組み合わせて使用できる。培地のｐＨは、５．
５〜１０の範囲で選べばよく、培養温度は１８〜４０°
Ｃ１好ましくは２７〜３２°Ｃである。培養日数は１〜
１０日の範囲で活性が最大になるまで培養すればよい。
て行うことができる。使用する培地は、一般微生物の栄
養源として公知のものが利用でき、グルコース、エタノ
ール、グリセリン、シュー０クロース等の炭素源、硫酸
アンモニウムまたは尿素等の窒素源、酵母エキス、麦°
芽エキス、ペプトン、肉エキス等の有機栄養源、リン酸
、マグネシウム、カリウム、鉄、マンガン等の無機栄養
源を適宜組み合わせて使用できる。培地のｐＨは、５．
５〜１０の範囲で選べばよく、培養温度は１８〜４０°
Ｃ１好ましくは２７〜３２°Ｃである。培養日数は１〜
１０日の範囲で活性が最大になるまで培養すればよい。
本発明における反応方法は、具体的には前記微生物を培
養した培養物、そこから集めた菌体または菌体処理物（
例えば、菌体の破砕物または菌体より分離抽出した酵素
）と弐（ｒ）で示される基質を接触することにより行わ
れる。この際、シュークロース等のＩｉ類あるいは補酵
素類を加えてもさしつかえない。また、菌体または菌体
処理物を適当な方法により担体に固定したものを用いて
もよい。
養した培養物、そこから集めた菌体または菌体処理物（
例えば、菌体の破砕物または菌体より分離抽出した酵素
）と弐（ｒ）で示される基質を接触することにより行わ
れる。この際、シュークロース等のＩｉ類あるいは補酵
素類を加えてもさしつかえない。また、菌体または菌体
処理物を適当な方法により担体に固定したものを用いて
もよい。
反応条件として、反応媒体は水、緩衝液等の水性媒体、
水−クロロホルム等の２相系媒体も使用できる０式（Ｉ
）で示される基質は、粉末または液体のままで、あるい
は適当な溶媒にとかして添加する。弐（Ｉ）で示される
基質の添加濃度は０゜０１〜１０重量％程度がよく、反
応媒体中に完全溶解しなくてもよい。反応に菌体を使用
する場合の菌体の濃度は、通常０．０５〜５重量％の範
囲でよい。反応温度は５〜５０℃、好ましくは２０〜３
７°Ｃ５反応ｐＨは４〜１１、好ましくは６゜５〜８．
０である０反応は通常１−１００時間の範囲で適当な時
間を選べばよい０通常、反応率は１０〜１００％であり
、光学選択率は９５％以上である。消費される式（Ｉ）
で示される基質は、連続的にまたは間歇的に補充して、
反応液中の濃度が上記の範囲内に維持されるように添加
してもよい。
水−クロロホルム等の２相系媒体も使用できる０式（Ｉ
）で示される基質は、粉末または液体のままで、あるい
は適当な溶媒にとかして添加する。弐（Ｉ）で示される
基質の添加濃度は０゜０１〜１０重量％程度がよく、反
応媒体中に完全溶解しなくてもよい。反応に菌体を使用
する場合の菌体の濃度は、通常０．０５〜５重量％の範
囲でよい。反応温度は５〜５０℃、好ましくは２０〜３
７°Ｃ５反応ｐＨは４〜１１、好ましくは６゜５〜８．
０である０反応は通常１−１００時間の範囲で適当な時
間を選べばよい０通常、反応率は１０〜１００％であり
、光学選択率は９５％以上である。消費される式（Ｉ）
で示される基質は、連続的にまたは間歇的に補充して、
反応液中の濃度が上記の範囲内に維持されるように添加
してもよい。
酵素反応で得られた式（ＩＩ）の化合物の回収は、次の
ようにして行われる０反応終了液より菌体等の不溶物を
除去した後、クロロホルム等の溶媒により抽出を行う。
ようにして行われる０反応終了液より菌体等の不溶物を
除去した後、クロロホルム等の溶媒により抽出を行う。
次いで、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー
によって、式（ＩＩ）の化合物を精製することができる
。得られた式（ＩＩ）の化合物は、ＩＲ，ＮＭＲＳＴＬ
Ｃにより構造決定するとともに、ＨＰＬＣ分析、比旋光
度測定を行うことにより、光学純度を決定することがで
きる。
によって、式（ＩＩ）の化合物を精製することができる
。得られた式（ＩＩ）の化合物は、ＩＲ，ＮＭＲＳＴＬ
Ｃにより構造決定するとともに、ＨＰＬＣ分析、比旋光
度測定を行うことにより、光学純度を決定することがで
きる。
次に、本発明で得た光学活性の式（ＩＩ）の化合物は、
次に示す方法で光学活性を保持したままで光学活性ベー
タ遮断剤である式（Ｉ［Ｉ）の化合物へ導くことができ
る。すなわち、式（ＩＩ）の化合物をメタノール等の適
当な溶媒に溶かした後、イソプロピルアミンを加え、加
温しながら反応させる。
次に示す方法で光学活性を保持したままで光学活性ベー
タ遮断剤である式（Ｉ［Ｉ）の化合物へ導くことができ
る。すなわち、式（ＩＩ）の化合物をメタノール等の適
当な溶媒に溶かした後、イソプロピルアミンを加え、加
温しながら反応させる。
反応終了後、通常の抽出、晶析操作によって式（ｎ［）
の化合物を単離することができる。この反応におけるイ
ソプロピルアミン添加量は、式（■）の化合物に対して
１．０〜１０倍モル量、好ましくは１．０〜２．０倍モ
ル量である。反応温度は２５〜１６０°Ｃ１好ましくは
７０〜１１５°Ｃで、反応時間は１〜２４時間の範囲で
選べばよい。
の化合物を単離することができる。この反応におけるイ
ソプロピルアミン添加量は、式（■）の化合物に対して
１．０〜１０倍モル量、好ましくは１．０〜２．０倍モ
ル量である。反応温度は２５〜１６０°Ｃ１好ましくは
７０〜１１５°Ｃで、反応時間は１〜２４時間の範囲で
選べばよい。
この条件においては、光学純度の低下が起こらないこと
が、式（ＩＩＩ）の化合物の比旋光度測定あるいはＨＰ
ＬＣ分析によって明らかになった。
が、式（ＩＩＩ）の化合物の比旋光度測定あるいはＨＰ
ＬＣ分析によって明らかになった。
また、末法で得られた光学活性ベータ遮断剤は、多くの
場合、５−（−）体（光学純度９５％以上）であること
が確認された。
場合、５−（−）体（光学純度９５％以上）であること
が確認された。
（発明の効果）
本発明により医薬品として有用な光学活性ベータ遮断剤
に容易に変換ができる光学活性な中間体を、常温常圧の
反応条件下で、しかも、光学不活性な物質を原料として
、極めて高純度に生産することができる。
に容易に変換ができる光学活性な中間体を、常温常圧の
反応条件下で、しかも、光学不活性な物質を原料として
、極めて高純度に生産することができる。
（実施例）
本発明を実施例によりさらに詳細に説明するが、実施例
によって本発明が何ら限定されるものではない。
によって本発明が何ら限定されるものではない。
実施例１
グルコース２．０％、酵母エキス０．３％、リン酸２ア
ンモニウム１．３％、リン酸１カリウム０．２％、塩化
ナトリウム０．０１％、硫酸亜鉛０．００６％、硫酸第
一鉄０．００９％を含み、ｐＨを７．０とした殺菌培地
１０００ｄに、あらかじめ同培地で培養したブラケスリ
ア トリスボラＮＲＲＬ ２８９５を２％植菌し、３０
°Ｃで４８時間振盪培養した。培養後、遠心分離にて菌
体を集め、これを９７Ｍ１の水を含む三角フラスコ中に
懸濁させた後、１−クロロ−３−（Ｐ−（アセトアミド
）フェノキシュー２−プロパノン１００■（３−のエタ
ノール溶液）を加え、３０°Ｃで２４時間反応させた０
反応終了後、遠心分離により菌体を除去した後、上清を
濃縮し、クロロホルムにより抽出し、次いで、シリカゲ
ルカラムにより精製し、（−）−１−クロロ−３−（Ｐ
−（アセトアミド）フェノキシ〕−２−プロパツール８
２ｍｇを得た。
ンモニウム１．３％、リン酸１カリウム０．２％、塩化
ナトリウム０．０１％、硫酸亜鉛０．００６％、硫酸第
一鉄０．００９％を含み、ｐＨを７．０とした殺菌培地
１０００ｄに、あらかじめ同培地で培養したブラケスリ
ア トリスボラＮＲＲＬ ２８９５を２％植菌し、３０
°Ｃで４８時間振盪培養した。培養後、遠心分離にて菌
体を集め、これを９７Ｍ１の水を含む三角フラスコ中に
懸濁させた後、１−クロロ−３−（Ｐ−（アセトアミド
）フェノキシュー２−プロパノン１００■（３−のエタ
ノール溶液）を加え、３０°Ｃで２４時間反応させた０
反応終了後、遠心分離により菌体を除去した後、上清を
濃縮し、クロロホルムにより抽出し、次いで、シリカゲ
ルカラムにより精製し、（−）−１−クロロ−３−（Ｐ
−（アセトアミド）フェノキシ〕−２−プロパツール８
２ｍｇを得た。
融点 １４０−１４２°Ｃ
比旋光度（α）”＝−６，５９゜
（Ｃ＝１．０．メタノール）
ＩＲＳＮＭＲは構造を指示した。
ＩＲ（ＫＢｒ）
３３５０ｃｍ＋−’ （ＯＨ）
ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ ＆ 、 δ （ｐｐ鍋） ）
３、 ２１ （３，２Ｈ，ＣＨＣＯＮＨｚ ）、３．
５０〜４． ｔ ６ （Ｉｔ、５）１．ＣＬＬ ｃ用
ＣＬ、 ＞、ＣＨ 体の光学純度は９５．６％であった。
３、 ２１ （３，２Ｈ，ＣＨＣＯＮＨｚ ）、３．
５０〜４． ｔ ６ （Ｉｔ、５）１．ＣＬＬ ｃ用
ＣＬ、 ＞、ＣＨ 体の光学純度は９５．６％であった。
（ＨＰＬＣ分析条件−１）
カラム； ＣＨＩＲＡＬＣＩＩ！Ｌ ００ （ダイセル
化学工業■製）（４，６Ｘ２５０ｍ） 移動相；ヘキサン／イソプロパツール ＝９０／１０ 流速ｉ ０ 、７ ｍｌ／ｓｉｎ 検 出；ＵＶ２８０ｎｍ 次いで、（−）−１−クロロ−３−ＣＰ−（アセトアミ
ド）フェノキシゴー２−プロパツール８０■をメタノー
ル１０１ｄｌに溶解し、イソプロピルアミン０．０４ｄ
を加え、１１０°Ｃで８時間反応させた。反応終了後、
抽出、晶析によって、５−（−）−１−イソプロピルア
ミノ−３（Ｐ−（アセトアミド）フェノキシゴー２−プ
ロパツール７４■を得た。（Ｓ−（−）−アテノロール
）融点 １４８〜１５１．５°Ｃ 比旋光度〔α）３＝−４，１５゜ （Ｃ＝１．２、メタノール） ＩＲ，、ＮＭＲは構造を指示した。
化学工業■製）（４，６Ｘ２５０ｍ） 移動相；ヘキサン／イソプロパツール ＝９０／１０ 流速ｉ ０ 、７ ｍｌ／ｓｉｎ 検 出；ＵＶ２８０ｎｍ 次いで、（−）−１−クロロ−３−ＣＰ−（アセトアミ
ド）フェノキシゴー２−プロパツール８０■をメタノー
ル１０１ｄｌに溶解し、イソプロピルアミン０．０４ｄ
を加え、１１０°Ｃで８時間反応させた。反応終了後、
抽出、晶析によって、５−（−）−１−イソプロピルア
ミノ−３（Ｐ−（アセトアミド）フェノキシゴー２−プ
ロパツール７４■を得た。（Ｓ−（−）−アテノロール
）融点 １４８〜１５１．５°Ｃ 比旋光度〔α）３＝−４，１５゜ （Ｃ＝１．２、メタノール） ＩＲ，、ＮＭＲは構造を指示した。
ＩＲ（ＫＢｒ）
３３５０、 ３１５０ａｓ−’ （ＮＨ）１６４０ｃｒ
’ （Ｃ＝Ｏ） ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、 、 δ （ｐｐ顛）
〕１、 ０４ （ｄ、６Ｈ，ＣＨ３）、 ＣＨ ３、３０（５，２Ｈ，ＣＨｌＣＮＨｌ）、ＣＨ。
’ （Ｃ＝Ｏ） ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、 、 δ （ｐｐ顛）
〕１、 ０４ （ｄ、６Ｈ，ＣＨ３）、 ＣＨ ３、３０（５，２Ｈ，ＣＨｌＣＮＨｌ）、ＣＨ。
／
３、３〜３．９ （■、ＩＨ，ＣＨ
）、
＼
ＣＨ
光学純度は下記に示すＨＰＬＣ分析により９５゜３％と
決定した。
決定した。
（ＨＰＬＣ分析条件−２）
カラム； ＣＩＩＩＲＡＬＣＥＬ ００ （ダイセル化
学工業■製）（４，６Ｘ２５０鵬） 移動相；ヘキサン／イソプロパツール／ジエチルアミン
＝８０／２０１０．１ 流速； ０ 、７ ｍｌ／ｍｔｎ 検 出；ＵＶ２Ｂ０ｎｍ 実施例２ 実施例３と同様に殺菌培地１００ａｄ！に、あらかじめ
同培地で培養した微生物を２％植菌し、３０°Ｃで６０
時間培養した。培養後、遠心分離で菌体を集め、これを
１０−の水を含む三角フラスコに懸濁させた後、基質と
してｌ−クロロ−３−［Ｐ−（アセトアミド）フェノキ
シ〕−２−プロパノン１０■を加え、４０時間３２：Ｃ
で反応を行った。
学工業■製）（４，６Ｘ２５０鵬） 移動相；ヘキサン／イソプロパツール／ジエチルアミン
＝８０／２０１０．１ 流速； ０ 、７ ｍｌ／ｍｔｎ 検 出；ＵＶ２Ｂ０ｎｍ 実施例２ 実施例３と同様に殺菌培地１００ａｄ！に、あらかじめ
同培地で培養した微生物を２％植菌し、３０°Ｃで６０
時間培養した。培養後、遠心分離で菌体を集め、これを
１０−の水を含む三角フラスコに懸濁させた後、基質と
してｌ−クロロ−３−［Ｐ−（アセトアミド）フェノキ
シ〕−２−プロパノン１０■を加え、４０時間３２：Ｃ
で反応を行った。
反応終了後、ＨＰＬＣ分析によって１−クロロ３（Ｐ−
（アセトアミド）フェノキシゴー２−プロパツールの生
成率を求めた。この結果を表１に示す。
（アセトアミド）フェノキシゴー２−プロパツールの生
成率を求めた。この結果を表１に示す。
表１
実施例３
実施例１と同様の殺菌培地１０１００Ｏに、あらかじめ
培養したロドトルラ エスピーＡＴＣＣ２０２５４を２
％植菌し、３２°Ｃで４８時間培養した。培養後、遠心
分離で菌体を集め、これを１００１２の水の入った三角
フラスコ中に懸濁させた後、１クロロ−３−ＣＰ−（２
−メトキシエチル）フェノキシ〕−２−プロパノン１０
０■を加え、３２°Ｃで３０時間反応させた。以下、実
施例１と同様の操作により、オイル状の（−）−１−ク
ロロ−３−（Ｐ−（２−メトキシエチル）フェノキシ〕
−２−プロパツール８５■を得た。
培養したロドトルラ エスピーＡＴＣＣ２０２５４を２
％植菌し、３２°Ｃで４８時間培養した。培養後、遠心
分離で菌体を集め、これを１００１２の水の入った三角
フラスコ中に懸濁させた後、１クロロ−３−ＣＰ−（２
−メトキシエチル）フェノキシ〕−２−プロパノン１０
０■を加え、３２°Ｃで３０時間反応させた。以下、実
施例１と同様の操作により、オイル状の（−）−１−ク
ロロ−３−（Ｐ−（２−メトキシエチル）フェノキシ〕
−２−プロパツール８５■を得た。
比旋光度〔α）”＝−５，０２゜
（Ｃ＝１．０．メタノール）
ＩＲ，ＮＭＲは構造を指示した。
ＩＲ（ＮａＣ１）
３３９０ｃｍ−’ （ＯＨ）
Ｎ Ｍ Ｒ（ＣＤ Ｃｊ！ ｓ 、 δ（ｐｐｍ）
）１ 、 ８７ （ｔ、２Ｈ，ＣｊｊｌＣＨｚＯＣ）ｌ
ｉ）、３ 、 ３５ （Ｓ、３Ｈ，０ＣＨ３）、３、
５０ （ｔ、２Ｈ，ＣＨＯＣＨｓ）、３、 ７２ （ｓ
、２Ｈ，（Ｈ，ＣＩ）、４、 ０３ （ｓ、２Ｈ，０Ｃ
Ｈｚ）、また、実施例１のＨＰＬＣ分析条件−１におい
て、光学純度は９８．０％であった。以下、実施例１と
同様にアミノ化して、Ｓ−（−）−１−イソプロピルア
ミノ−３−（Ｐ−（２−メトキシエチル）フェノキシ）
−２−プロパツールを得た。
）１ 、 ８７ （ｔ、２Ｈ，ＣｊｊｌＣＨｚＯＣ）ｌ
ｉ）、３ 、 ３５ （Ｓ、３Ｈ，０ＣＨ３）、３、
５０ （ｔ、２Ｈ，ＣＨＯＣＨｓ）、３、 ７２ （ｓ
、２Ｈ，（Ｈ，ＣＩ）、４、 ０３ （ｓ、２Ｈ，０Ｃ
Ｈｚ）、また、実施例１のＨＰＬＣ分析条件−１におい
て、光学純度は９８．０％であった。以下、実施例１と
同様にアミノ化して、Ｓ−（−）−１−イソプロピルア
ミノ−３−（Ｐ−（２−メトキシエチル）フェノキシ）
−２−プロパツールを得た。
（Ｓ−（−）−メトプロロール）
融点 ４４．５〜４６℃
比旋光度〔α〕ド＝−４．９５゜
（Ｃ＝１．０．メタノール）
ＩＲ，ＮＭＲは構造を指示した。
ＩＲ（ＫＢｒ）
３３００ｃｍ−’ （ＮＨ）
ＮＭＲ（ＣＤＣｔｉ 、 δ（ｐｐｍ））１、 ０７
（ｄ、６Ｈ，ＣＨ３）、 ２、 ８３ （ｔ、２Ｈ，Ｃ１ｌ、ＣＨＩＯＣＨ３）、
３、 ３３ （ｓ、３Ｂ、０ＣＨｚ）、３、 ５７ （
ｔ、２Ｈ，ｃＨＯｃＨ３）、実施例４ 基質としてｌ−クロロ−３−ＣＰ−（２−メトキシエチ
ル）フェノキシ〕−２−プロパノンを用いる以外は、実
施例２と同様な条件で反応を行った。ｌ−クロロ−３−
（Ｐ−（２−メトキシエチル）フェノキシ〕−２−プロ
パツールの生成率ヲ表２に示す。
（ｄ、６Ｈ，ＣＨ３）、 ２、 ８３ （ｔ、２Ｈ，Ｃ１ｌ、ＣＨＩＯＣＨ３）、
３、 ３３ （ｓ、３Ｂ、０ＣＨｚ）、３、 ５７ （
ｔ、２Ｈ，ｃＨＯｃＨ３）、実施例４ 基質としてｌ−クロロ−３−ＣＰ−（２−メトキシエチ
ル）フェノキシ〕−２−プロパノンを用いる以外は、実
施例２と同様な条件で反応を行った。ｌ−クロロ−３−
（Ｐ−（２−メトキシエチル）フェノキシ〕−２−プロ
パツールの生成率ヲ表２に示す。
条件−２により９７．８％と決定した。
表
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 次式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （Ｒは任意に置換し得るフェニル基、ナフチル基または
インドール基を表す。） で示されるプロパン−２−オン誘導体の脂肪族ケト基を
立体特異的にヒドロキシ基に還元する能力を有する微生
物またはその酵素鋼製物により還元し、次式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （Ｒは前記と同じ。） で示される光学活性なプロパン−２−オール誘導体を得
ることを特徴とする光学活性なプロパン−２−オール誘
導体の製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP11503989A JPH02295970A (ja) | 1989-05-10 | 1989-05-10 | 光学活性なプロパン―２―オール誘導体の製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP11503989A JPH02295970A (ja) | 1989-05-10 | 1989-05-10 | 光学活性なプロパン―２―オール誘導体の製造法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH02295970A true JPH02295970A (ja) | 1990-12-06 |
Family
ID=14652684
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP11503989A Pending JPH02295970A (ja) | 1989-05-10 | 1989-05-10 | 光学活性なプロパン―２―オール誘導体の製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH02295970A (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1999007199A3 (de) * | 1997-08-08 | 1999-04-29 | Lonza Ag | Verfahren zur herstellung von l-alaninol und gamma-glutamylisopropylamid und mikroorganismusstamm des genus pseudomonas |
| WO2000037666A1 (fr) * | 1998-12-18 | 2000-06-29 | Kaneka Corporation | Procede de production de derive (r)-2-hydroxy-1-phenoxypropane |
| US7083973B2 (en) | 2000-08-16 | 2006-08-01 | Bristol-Myers Squibb Company | Stereoselective reduction of substituted oxo-butanes |
-
1989
- 1989-05-10 JP JP11503989A patent/JPH02295970A/ja active Pending
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1999007199A3 (de) * | 1997-08-08 | 1999-04-29 | Lonza Ag | Verfahren zur herstellung von l-alaninol und gamma-glutamylisopropylamid und mikroorganismusstamm des genus pseudomonas |
| WO2000037666A1 (fr) * | 1998-12-18 | 2000-06-29 | Kaneka Corporation | Procede de production de derive (r)-2-hydroxy-1-phenoxypropane |
| US7083973B2 (en) | 2000-08-16 | 2006-08-01 | Bristol-Myers Squibb Company | Stereoselective reduction of substituted oxo-butanes |
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