JPH09241161A - 医 薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】優れた神経細胞壊死抑制作用を有し、脳血管障
害治療剤として有用な医薬品及びその有効成分である複
素環化合物を提供する。 【解決手段】下記式〔Ｉ〕 で表される複素環誘導体又はその塩を有効成分とする医
薬。〔式中、Ｒ¹ は、アリール又は芳香族複素環基、Ｒ
² は、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、
シクロアルキルアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロア
ルキル、アルコキシなど、Ｒ³ 、Ｒ⁴ は水素又はアルキ
ルを表すか、又はＲ³ とＲ⁴ が隣接するＮと一緒になっ
て５〜７員の環状アミノを表す。Ａは、炭素数２〜10の
アルキレン、Ｗは、Ｏ、Ｓ、又は（ＣＨ）_n （ここにＣ
Ｈはアルキルによって置換されていてもよく、ｎは０、
１又は２を表す）、Ｘ、Ｙ、Ｚは、同一又は異なってＣ
Ｈ（Ｈはアルキルで置換されていてもよい。）、Ｎを表
す。但し、Ｘ、Ｙ、Ｚが同時にＣＨの場合は除く。〕

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、複素環誘導体を有
効成分とする医薬に関する。

【０００２】

【従来の技術】脳血管障害は、脳梗塞、脳出血、頭部外
傷、クモ膜下出血等によって、脳を灌流する血管が障害
された状態を言う。脳血管障害により脳への血流が途絶
し、又は減少し、脳虚血という状態に陥ると神経細胞は
障害を受ける。たとえ命を取りとめても、この神経細胞
障害による神経細胞壊死に基づく後遺症に患者が苦しむ
ことになる。脳血管障害の治療剤には、脳梗塞、脳出血
等を抑えるものと神経細胞壊死を抑えるものとがある。
脳組織が虚血にさらされると、虚血がごく短時間で、か
つその後に完全に血流が再開され、脳内のエネルギー代
謝や神経活動が一旦回復するにもかかわらず、最終的に
は神経細胞の壊死に至るということが、近年わかってき
た。このような神経細胞病変は、主として海馬に発生
し、脳虚血が起こって３〜４日経ってから発現するのが
特徴であり、このため遅発性神経細胞壊死と呼ばれる。
また、血流が再開されない脳の領域においても、血流は
完全に遮断されていないが低下している部分がある。こ
の部分の神経細胞も虚血が長期化すると壊死に至ると言
われている。このような神経細胞壊死を阻止できれば、
虚血の後に起こる脳血管障害後遺症を防ぐことができ
る。脳代謝改善剤のプロペントフィリンが遅発性神経細
胞死に対する抑制効果を持っていることが知られている
が、種々の副作用もあり、医薬品として十分満足のでき
るものではない。

【０００３】この分野の治療剤を目指して興奮性アミノ
酸に対する抑制剤の研究が多数行われている。これは、
脳虚血後に起こる神経細胞の過剰興奮を抑制することに
より虚血性神経細胞壊死を防ぐという発想に基づいてい
る。このような興奮性アミノ酸としては、グルタミン酸
又はグルタメートがよく知られている。興奮性アミノ酸
に対する抑制剤として、このアミノ酸の受容体を特異的
にブロックするグルタメートアンタゴニストやグルタメ
ートの遊離を阻害する化合物が多数知られている。グル
タメート受容体は、N-メチル-D−アスパルテート（以下
NMDAと称する）受容体とNMDA受容体以外の受容体（以下
non-NMDAと称する）に分けられている。NMDA拮抗剤とし
て、例えば、MK-801が知られており、non-NMDA拮抗剤と
しては、例えば、YM-90Kが知られている。グルタメート
遊離阻害剤としては、例えば、2,4-ジアミノ-5-(2,3,5-
トリクロロフェニル）ピリミジンや2,4-ジアミノ-5-(2-
クロロフェニル）ピリミジン EP 公開公報459830号、6t
h SCI-RSC Medicinal Chemistry Symposium Sept. 8-1
1, 1991 が知られている。

【０００４】一方、国際公開公報WO 92/04333 号には、
フェニルピリミジン誘導体が学習記憶障害改善作用を有
し、痴呆に有用なことが記載されている。痴呆において
は種々の神経系が障害を受けているが、その中でも特に
学習記憶に重要な役割を果たしているアセチルコリン神
経系の障害が著しいことが知られている。WO 92/04333
号公報に開示されているフェニルピリミジン誘導体は、
アセチルコリン神経系に作用して残っている脳神経細胞
を賦活することにより学習記憶障害を改善するものであ
る。このような学習記憶障害改善作用は、神経細胞壊死
を阻止して脳血管障害後遺症の発症を抑制する作用と
は、全く異なる作用である。上記の他にも種々のピリミ
ジン誘導体がこれまで報告されている。例えば、特公昭
48-21949号公報には、4-メチル-2−フェニル-6- 2-(4−
フェニルピペラジン-1−イル) エチルオキシ ピリミジ
ン等がα−交感神経遮断作用（鎮静、血圧低下及び血管
拡張）を有することが記載されている。また、CA 100:
209733u やCA106: 18488rには、それぞれ、例えば、4-
2-(N,N-ジメチルアミノ) エチルオキシ -6-メチル（又
はフェニル)-2-フェニルピリミジンや4- 2-(N,N-ジメチ
ルアミノ) エチルチオ -6-メチル（又はフェニル)-2-フ
ェニルピリミジンがフレオマイシン(phleomycin)の作用
を増強(amplify) することが記載されている。また、J.
Med. Chem. 31(6), 1231-40(1988)には、2-(2−ジメチ
ルアミノ）エチルチオ−4-メチル（又は無置換)-6-フェ
ニル（又は芳香族ヘテロ環基) ピリミジン誘導体や2- 2
-(N,N-ジメチルアミノ) エトキシ -4-チエニルピリミジ
ン誘導体がブレオマイシンの作用を増強(amplify) する
ことが記載されている。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、新規
な複素環化合物を有効成分とする神経細胞壊死抑制作用
を有する医薬組成物を提供することにある。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記目的
を達成するために、種々の化合物を合成し、検討した。
その過程において下記の一般式〔Ｉ〕で表される化合物
が学習記憶障害改善作用とは全く異なる神経細胞壊死抑
制作用を有し、かつ毒性が低いことを見出し、本発明を
完成するに到った。本発明に係る化合物は、特に脳血管
障害急性期に優れた神経細胞壊死抑制作用を有するの
で、脳血管障害の治療及び脳血管障害後遺症の発症の抑
制に有用である。

【０００７】本発明は、次の一般式〔Ｉ〕

【化１】 で表される化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和
物のいずれかを有効成分とする医薬組成物に関する。式
中、Ｒ¹ は、置換されていてもよいアリール又は環を構
成する原子の数が５〜１０個の芳香族複素環基を表す。
かかる芳香族複素環基は、単環又は縮合環で環構成原子
として窒素、酸素又は硫黄を一つ以上含む。さらに、か
かるアリール又は芳香族複素環基は、ヒドロキシ、ハロ
ゲン、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、
アラルキル、アルケニル、アルコキシ、ハロアルキルオ
キシ、アルキルチオ、シクロアルキル、シクロアルキル
アルキル、シクロアルキルオキシ、アルキルスルホニ
ル、スルファモイル、アルカノイル、アミノ、モノアル
キルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキ
シカルボニル、シアノ及びニトロからなる群から選択さ
れる同一又は異なった１〜３個の置換基により置換され
ていてもよい。Ｒ² は、水素、アルキル、アルケニル、
シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヒドロキシ
アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、
アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ又は置
換されていてもよいフェニルを表す。かかるフェニル
は、ハロゲン、アルキル及びアルコキシからなる群から
選択される同一又は異なった１〜３個の置換基により置
換されていてもよい。

【０００８】Ｒ³ 、Ｒ⁴ は、同一又は異なって、水素若
しくは置換されていてもよいアルキル（かかるアルキル
は、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノアルキルア
ミノ及びジアルキルアミノからなる群から選択される同
一又は異なった１個又は２個の置換基によって置換され
ていてもよい。）を表すか、又はＲ³ とＲ⁴ が隣接する
Ｎと一緒になってＮＲ³ Ｒ⁴ で４〜８員の環状アミノを
表す。かかる環状アミノは、当該窒素のほかに環構成原
子として窒素、酸素又は硫黄を有していてもよく、更に
アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、
モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、置換されてい
てもよいアリール及びピリジルからなる群から選択され
る同一又は異なった１〜３個の置換基によって置換され
ていてもよい。さらに、Ｒ³ 、Ｒ⁴ が結合しているＮ
は、オキシドを形成してもよい。

【０００９】Ａは、炭素数２〜10のアルキレンを表す。
かかるアルキレンは、任意の位置においてアルコキシ、
ヒドロキシ及びオキソからなる群から選択される置換基
によって置換されていてもよい。Ｅは、Ｏ又はＳを表
す。Ｗは、単結合、Ｏ、Ｓ又は（ＣＨ₂ ）_n （ＣＨ
₂ は、アルキルによって置換されていてもよい。ｎは１
又は２を表す。）を表す。Ｘ、Ｙ、Ｚは、同一又は異な
ってＣＨ、ＣＲ（Ｒはアルキルを表す。）又はＮを表
す。但し、Ｘ、Ｙ、Ｚが同時にＣＨ又はＣＲのような炭
素の場合は除く。Ｇ環は、ピリジン、ピリミジン、1,3,
5-トリアジンを表す。Ｘ、Ｙ、Ｚの一つ乃至三つがＮの
場合、その中の一つがオキシドを形成してもよい。

【００１０】本発明の特徴の一つは、既知のグルタメー
トアンタゴニスト様作用やグルタメート遊離阻害作用に
基づく脳血管障害治療剤とは、全く構造的に異なる点、
及び本発明に係る化合物に類似した構造を有する公知の
フェニルピリミジン誘導体（WO 92/04333 号）の学習記
憶障害改善作用や特公昭48-21949号公報に記載されてい
るピペラジン誘導体のα−交感神経遮断作用とは全く異
なる作用である脳神経細胞壊死抑制作用を見出した点に
ある。一般式〔Ｉ〕で表される化合物の中には、既に公
知のものがある。しかし、これらの化合物の優れた神経
細胞壊死抑制作用は、本発明者らが初めて見出したもの
である。

【００１１】本明細書において、アルキルとしては、直
鎖又は分枝鎖状の炭素数１〜６のもの、例えば、メチ
ル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イ
ソブチル、sec-ブチル、tert−ブチル、n-ペンチル、イ
ソペンチル、n-ヘキシル、イソヘキシルを挙げることが
できる。中でも炭素数１〜４のものが好ましい。アルケ
ニルとしては、炭素数２〜６のもの、例えば、ビニル、
アリル、3-ブテニル、2-ペンテニル、4-ヘキセニルを挙
げることができる。シクロアルキルとしては、３〜10の
ものが好ましく、例えば、シクロプロピル、シクロブチ
ル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチ
ル、シクロオクチル、1-アダマンチル、2-アダマンチル
を挙げることができる。アリールとしては、炭素数６〜
13のフェニル、1-ナフチル、2-ナフチル、ビフェニルを
挙げることができる。特に、フェニルが好ましい。アラ
ルキルとしては、炭素数７〜13のもので、アルキル部分
が直鎖又は分枝鎖状のもので、例えば、ベンジル、フェ
ネチル、フェニルプロピル、フェニルブチル、ジフェニ
ルメチル、ナフチルメチルを挙げることができる。ハロ
ゲンとしては、塩素、フッ素、臭素、沃素を挙げること
ができる。

【００１２】アルコキシとしては、直鎖又は分枝鎖状の
炭素数１〜６のものが好ましく、例えば、メトキシ、エ
トキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、
イソブトキシ、sec-ブトキシ、tert−ブトキシ、n-ペン
チルオキシ、イソペンチルオキシ、n-ヘキシルオキシ、
イソヘキシルオキシを挙げることができる。アルカノイ
ルとしては、直鎖又は分枝鎖状の炭素数１〜６のものが
好ましく、例えば、アセチル、プロパノイル、ブタノイ
ル、イソブタノイル、ペンタノイル、ヘキサノイル、2-
メチルペンタノイルを挙げることができる。アルキルチ
オとしては、直鎖又は分枝鎖状の炭素数１〜６のものが
好ましく、例えば、メチルチオ、エチルチオ、n-プロピ
ルチオ、イソプロピルチオ、n-ブチルチオ、イソブチル
チオ、sec-ブチルチオ、tert−ブチルチオ、n-ペンチル
チオ、イソペンチルチオ、n-ヘキシルチオ、イソヘキシ
ルチオを挙げることができる。アルキルスルホニルとし
ては、直鎖又は分枝鎖状の炭素数１〜６のものが好まし
く、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、n-
プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、n-ブチ
ルスルホニル、イソブチルスルホニル、sec-ブチルスル
ホニル、tert−ブチルスルホニル、n-ペンチルスルホニ
ル、イソペンチルスルホニル、n-ヘキシルスルホニル、
イソヘキシルスルホニルを挙げることができる。ヒドロ
キシアルキルとしては、直鎖又は分枝鎖状の炭素数１〜
６のもの、例えば、2-ヒドロキシエチル、3-ヒドロキシ
プロピル、2-ヒドロキシプロピル、4-ヒドロキシブチ
ル、3-ヒドロキシブチル、5-ヒドロキシペンチル、6-ヒ
ドロキシヘキシルを挙げることができる。ハロアルキル
としては、直鎖又は分枝鎖状の炭素数１〜６のもの、例
えば、トリフルオロメチル、フルオロメチル、2-ブロモ
エチル、2-クロロエチルを挙げることができる。

【００１３】モノアルキルアミノとしては、直鎖又は分
枝鎖状の炭素数１〜６のもの、例えば、メチルアミノ、
エチルアミノ、プロピルアミノ、ブチルアミノ、ヘプチ
ルアミノ、ヘキシルアミノを挙げることができる。ジア
ルキルアミノとしては、直鎖又は分枝鎖状の炭素数１〜
６のもの、例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、
ジプロピルアミノ、ジブチルアミノ、ジヘプチルアミ
ノ、ジヘキシルアミノを挙げることができる。アルコキ
シカルボニルの具体例としては、直鎖又は分枝鎖状の炭
素数２〜７のものが好ましく、例えば、メトキシカルボ
ニル、エトキシカルボニル、n-プロポキシカルボニル、
イソプロポキシカルボニル、n-ブトキシカルボニル、イ
ソブトキシカルボニル、sec-ブトキシカルボニル、tert
−ブトキシカルボニル、n-ペンチルオキシカルボニル、
イソペンチルオキシカルボニル、n-ヘキシルオキシカル
ボニル、イソヘキシルオキシカルボニルを挙げることが
できる。シクロアルキルオキシの具体例としては、炭素
数３〜10のものが好ましく、例えば、シクロプロピルオ
キシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シ
クロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ、シクロオ
クチルオキシ、2-アダマンチルオキシを挙げることがで
きる。シクロアルキルアルキルの具体例としては、炭素
数４〜11のものが好ましく、例えば、シクロプロピルメ
チル、シクロプロピルエチル、シクロブチルメチル、シ
クロブチルエチル、シクロペンチルメチル、シクロペン
チルエチル、シクロペンチルプロピル、シクロヘキシル
メチル、シクロヘキシルエチル、シクロヘキシルプロピ
ル、シクロヘプチルメチル、2-アダマンチルメチルを挙
げることができる。

【００１４】４〜８員の環状アミノとしては、例えば、
アゼチジン−1-イル、ピロリジン-1−イル、ピペリジ
ノ、ヘキサメチレンイミノ、テトラヒドロピリジノ、オ
クタヒドロアゾシン-1−イル、ピペラジン-1−イル、ホ
モピペラジン-1−イル、モルホリノ、チオモルホリノを
挙げることができる。かかる環状アミノの置換基として
はアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、オキソ、アミ
ノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、置換され
ていてもよいアリール又はピリジルを挙げることができ
る。かかるアリール又はピリジルの置換基として、Ｒ¹
の置換基として掲げたものを挙げることができる。環を
構成する原子の数が５〜１０個の芳香族複素環基として
は、任意に選ばれる酸素、硫黄又は窒素原子を環内に１
個以上含み、単環であってもよいし、縮合環であっても
よい。例えば、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、
2-チエニル、2-フリル、2-ピリミジニル、4-ピリミジニ
ル、5-ピリミジニル、3-ピリダジニル、4-ピリダジニ
ル、1-イソキノリル、4-イソキノリル、2-キナゾリニ
ル、1-メチル-2−インドリルを挙げることができる。

【００１５】Ａで示されるアルキレンは、直鎖であって
もよいし、分枝していてもよい。脳血管障害治療剤とし
ては、Ａは、炭素数３〜６のアルキレンが好ましく、炭
素数４〜６のものがより好ましい。Ｅとしては、Ｏが好
ましい。Ｗとしては、単結合が好ましい。Ｘ、Ｙ、Ｚと
しては、Ｘ＝Ｚ＝ＮでＹ＝ＣＨ若しくはＺ＝ＮでＸ＝Ｙ
＝ＣＨが好ましい。特に前者が好ましい。Ｒ¹ として
は、ハロゲン置換フェニル、特にフルオロフェニルが好
ましい。Ｒ² としては、アルキル又はハロアルキルが好
ましく、中でもアルキルがより好ましい。特にメチルが
好ましい。Ｒ³ 、Ｒ⁴ としては、隣接するＮと一緒にな
って−ＮＲ³ Ｒ⁴ で環状アミノを形成するものが好まし
く、中でも環構成ヘテロ原子として窒素原子１個のみを
含むものが好ましい。特にピペリジノが好ましい。

【００１６】脳虚血の発症前に投与しても発症後に投与
しても遅発性神経細胞壊死を抑制できるという優れた特
徴を有する点で、特に好ましい化合物としては、式〔Ｉ
ｂ〕

【化２】 で表される化合物を挙げることができる。Ａ² は、炭素
数４〜６のアルキレン。Ｅ² は、Ｏ。Ｘ² ＝Ｚ² ＝Ｎで
Ｙ² ＝ＣＨ又はＸ² ＝Ｙ² ＝ＣＨでＺ² ＝Ｎ。Ｒ²¹は、
ハロゲン置換フェニル。Ｒ²²は、アルキル又はハロアル
キル。Ｒ²³、Ｒ²⁴としては、隣接するＮと一緒になって
−ＮＲ²³Ｒ²⁴で４〜８員の環状アミノを形成するもの
で、環構成ヘテロ原子として窒素原子１個のみを含むも
の。その中で好ましい化合物としては、4-(4−フルオロ
フェニル)-2-メチル-6-(4-ピペリジノブトキシ）ピリミ
ジン、4-(4−フルオロフェニル)-2-メチル-6-(1-メチル
−4-ピペリジノブトキシ）ピリミジン、4-(4−フルオロ
フェニル)-2-メチル-6-(5-ピペリジノペンチルオキシ）
ピリミジン、4-(4−フルオロフェニル)-2-メチル-6-(6-
ピペリジノヘキシルオキシ）ピリミジン、2-(4−フルオ
ロフェニル)-4-メチル-6-(4-ピペリジノブトキシ）ピリ
ミジン、4-(4−フルオロフェニル)-2-メチル-6-(3-ピペ
リジノプロポキシ）ピリジン及び4-(4−フルオロフェニ
ル)-2-メチル-6-(5-ピペリジノペンチルオキシ）ピリジ
ン、並びにそれらの塩を挙げることができる。

【００１７】本発明に含まれる化合物〔Ｉ〕の溶媒和物
としては、水和物やエタノール和物を挙げることができ
る。本発明に含まれる化合物〔Ｉ〕の塩としては、例え
ば、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、フッ化水素酸、臭化水
素酸の鉱酸との塩、又は、酢酸、酒石酸、乳酸、クエン
酸、フマール酸、マレイン酸、コハク酸、メタンスルホ
ン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエ
ンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、カンファースル
ホン酸の有機酸との塩等を挙げることができる。

【００１８】

【発明の実施の形態】式〔Ｉ〕で表される本発明に係る
化合物は、例えば、次の方法により製造することができ
る。Ａ法

【化３】 式中、Ｒ¹ 〜Ｒ⁴ 、Ａ、Ｅ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｗは、前記と
同義である。Ｑはハロゲンを表す。中でもクロルが好ま
しい。ハロゲン化合物〔ＩＩ〕と化合物〔ＩＩＩ〕を塩
基の存在下、反応に不活性な溶媒中で反応させることに
より本発明に係る化合物〔Ｉ〕を製造することができ
る。反応溶媒としては、N,N-ジメチルホルムアミド(DM
F）等の非プロトン性極性溶媒、ベンゼン、トルエン、
キシレン等の芳香族炭化水素類、n-ヘキサン、n-ヘプタ
ン、シクロヘキサン等の炭化水素類、テトラヒドロフラ
ン、ジメトキシエタン、ジエチルエーテル、ジオキサ
ン、ジエチレングリコールジメチルエーテル等のエーテ
ル類又はこれらの混合溶媒を用いることができる。塩基
としては、水素化ナトリウム、ナトリウムアミド、カリ
ウム−tert−ブトキサイド、ブチルリチウム等を用いる
ことができる。反応は、通常、０〜140 ℃、好ましくは
10〜110℃で行われる。反応時間は、原料や使用する溶
媒、塩基の種類により異なるが、通常２〜24時間が適当
である。化合物〔ＩＩＩ〕及び塩基の使用量は、通常、
化合物〔ＩＩ〕１モルに対し、１〜1.2 モルが好まし
い。

【００１９】Ｂ法

【化４】 式中、Ｒ¹ 〜Ｒ⁴ 、Ａ、Ｅ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｗ、Ｑは、前
記と同義である。化合物〔ＩＶ〕とハロゲン化合物
〔Ｖ〕を塩基の存在下、反応に不活性な溶媒中で、０〜
80℃で反応させることにより〔Ｉ〕を製造することがで
きる。反応溶媒としては、アセトニトリル、ジメチルス
ルホキシド、N,N-ジメチルホルムアミド(DMF）等の非プ
ロトン性極性溶媒、メタノール、エタノール、イソプロ
パノール等のアルコール類、テトラヒドロフラン、ジメ
トキシエタン、ジエチルエーテル、ジオキサン等のエー
テル類、メチルセロソルブ、エチレングリコールジメチ
ルエーテル等のグライム類、塩化メチレン、クロロホル
ム等のハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キ
シレン等の芳香族炭化水素類又はこれらの混合溶媒を用
いることができる。塩基としては、水素化ナトリウム、
炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭
酸銀等を用いることができる。反応時間は、原料や使用
する塩基、溶媒の種類により異なるが、通常２〜10時間
が適当である。ハロゲン化合物〔Ｖ〕及び塩基の使用量
は、通常、化合物〔ＩＶ〕１モルに対し、１〜1.2 モル
が好ましい。

【００２０】Ｃ法

【化５】 式中、Ｒ¹ 〜Ｒ⁴ 、Ａ、Ｅ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｗ、Ｑは前記
と同義である。ハロゲン化合物〔ＶＩ〕とアミン〔ＶＩ
Ｉ〕を塩基の存在下、反応に不活性な溶媒中で反応させ
ることにより〔Ｉ〕を製造することができる。反応溶媒
としては、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、N,
N-ジメチルホルムアミド(DMF）、アセトン等の非プロト
ン性極性溶媒、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタ
ン、ジエチルエーテル、ジオキサン等のエーテル類、ベ
ンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類又は
これらの混合溶媒を用いることができる。塩基として
は、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウ
ム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金
属塩を用いることができる。これらの塩基の代わりにア
ミン〔ＶＩＩ〕を過剰量用いることもできる。反応は、
10〜100 ℃で行われる。反応時間は、原料や使用する塩
基、溶媒の種類により異なるが、通常２〜20時間が適当
である。化合物〔ＶＩＩ〕の使用量は、通常、化合物
〔ＶＩ〕１モルに対し、１〜３モルが好ましい。塩基の
使用量は、通常、化合物〔ＶＩ〕１モルに対し、１〜
1.2モルが好ましい。

【００２１】Ｄ法（Ａが炭素数が３〜１０のアルキレン
であり、ＮＲ³ Ｒ⁴ のβ位にヒドロキシ、オキソ、アル
コキシを有する化合物の場合）

【化６】 式中、Ｒ¹ 〜Ｒ⁴ 、Ｅ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｑは、前記と
同義である。Ａ⁰ は炭素数１〜８の置換されていてもよ
いアルキレンを表す。Ｃ法において、ハロゲン化合物
〔ＶＩ〕の代わりにエポキシ化合物〔ＶＩ^a 〕を用いて
同様に反応させることによりＮＲ³ Ｒ⁴ のβ位にヒドロ
キシを有する本発明に係る化合物〔Ｉｄ〕を得ることが
できる。本反応は、塩基を用いなくても反応が進む。ア
ミンの使用量は、アミンの種類により異なるが、通常、
化合物〔ＶＩ^a 〕１モルに対し、等モル〜過剰量使用す
る。上記の化合物〔Ｉｄ〕を反応に不活性な溶媒中
（例、DMSO／無水酢酸）、クロム酸、二酸化マンガン又
は過マンガン酸カリウム等の酸化剤を用いて公知の方法
に従って酸化することにより、ＮＲ³ Ｒ⁴ のβ位にオキ
ソを有する化合物を製造することができる。また、化合
物〔Ｉｄ〕を反応に不活性な溶媒中、水素化ナトリウ
ム、ブチルリチウム等の塩基の存在下、アルキルハライ
ドと反応させることにより、ＮＲ³ Ｒ⁴ のβ位にアルコ
キシを有する化合物を製造することができる。

【００２２】Ｅ法（式〔Ｉ〕においてＷがＯ又はＳの場
合）

【化７】 式中、Ｒ¹ 〜Ｒ⁴ 、Ａ、Ｅ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｑは、前記と
同義である。ＷａはＯ又はＳを表す。化合物〔ＶＩＩ
Ｉ〕と化合物〔ＩＩＩ〕を反応に不活性な溶媒中で、塩
基の存在下、反応させることにより本発明に係る化合物
の中、ＷがＯ又はＳである化合物〔Ｉｃ〕を製造するこ
とができる。反応溶媒としては、N,N-ジメチルホルムア
ミド(DMF）等の非プロトン性極性溶媒、テトラヒドロフ
ラン、ジメトキシエタン、ジエチルエーテル、ジオキサ
ン等のエーテル類又はこれらの混合溶媒を用いることが
できる。塩基としては、水素化ナトリウム、ナトリウム
アミド、カリウム-tert-ブトキサイド、ブチルリチウム
等を用いることができる。反応は、０〜80℃、好ましく
は10〜30℃で行う。反応時間は、原料や使用する塩基、
溶媒の種類により異なるが、通常２〜24時間で十分であ
る。化合物〔ＶＩＩＩ〕と化合物〔ＩＩＩ〕は等モルが
好ましい。塩基の使用量は、通常、化合物〔ＶＩＩＩ〕
１モルに対し、１〜 1.2モルが好ましい。本発明に係る
化合物〔Ｉ〕の中でアミノ基や水酸基を有する化合物
は、必要により脱離基で保護した原料を用いて、上記Ａ
〜Ｅ法のいずれかの反応に付した後、通常の方法で保護
基を脱離する。アミノ基の保護基としては、例えば、ベ
ンジル、ベンジルオキシカルボニル、トリフルオロアセ
チル、tert−ブトキシカルボニルを用いることができ
る。水酸基の保護基としては、メトキシメチル、2-メト
キシエトキシメチル、メチルチオメチル、テトラヒドロ
ピラニル、tert−ブチル、ベンジル、トリメチルシリ
ル、tert−ブチルジメチルシリル等を用いることができ
る。例えば、フェノール性のヒドロキシ基を有する本発
明に係る化合物は、ベンジル基で保護した出発原料を用
い、反応させた後に保護基を接触還元により脱離して得
ることができる。接触還元は、通常、溶媒中、常圧又は
加圧下に０〜80℃で行われる。溶媒としてはメタノール
やエタノール等のアルコール類、水、酢酸等のカルボン
酸、酢酸エチル等のエステル類、ジオキサンやテトラヒ
ドロフラン等のエーテル類を用いることができる。触媒
としては、パラジウム−炭素、パラジウム−ブラック、
酸化白金等を用いることができる。反応時間は、原料や
使用する触媒、溶媒の種類により異なるが、通常30分〜
48時間が適当である。

【００２３】出発原料の〔ＩＩ〕や〔ＩＶ〕は、参考例
として後に掲げるが、公知の方法（WO92/04333号公報)
に従って製造することができる。 出発原料の〔ＶＩ〕
は、次の反応式に従って製造することができる。

【化８】 式中、Ｒ¹ 〜Ｒ² 、Ａ、Ｅ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｗ、Ｑは、前
記と同義である。化合物〔ＩＸ〕とハロゲン化合物
〔Ｘ〕を反応に不活性な溶媒中で、塩基の存在下、反応
させることにより化合物〔ＶＩ〕を製造することができ
る。反応溶媒としては、アセトニトリル、ジメチルスル
ホキシド、N,N-ジメチルホルムアミド(DMF）等の非プロ
トン性極性溶媒、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタ
ン、ジエチルエーテル、ジオキサン等のエーテル類、ベ
ンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類又は
これらの混合溶媒を用いることができる。塩基として
は、炭酸銀、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水素化ナ
トリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等を用い
ることができる。反応は、20〜160 ℃、好ましくは70〜
120 ℃で行われる。反応時間は、原料や使用する塩基、
溶媒の種類により異なるが、通常５〜60時間が適当であ
る。ハロゲン化合物〔Ｘ〕の使用量は、通常、化合物
〔ＩＸ〕１モルに対し、１〜４モルが好ましい。塩基の
使用量は、化合物〔ＩＸ〕１モルに対し、0.5 〜 1.2モ
ルが好ましい。

【００２４】出発原料のエポキシ化合物〔ＶＩ^a 〕は、
次の反応式に従って製造することができる。 （第１工程)

【化９】 （第２工程)

【化１０】 式中、Ｒ¹ 〜Ｒ² 、Ａ⁰ 、Ｅ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｗ、Ｑは、
前記と同義である。（第１工程) 化合物〔ＩＶ〕とハ
ロゲン化合物〔ＸＩ〕を反応に不活性な溶媒中で、塩基
の存在下、反応させることにより化合物 〔ＸＩＩ〕を
製造することができる。かかる反応は、前記〔ＶＩ〕の
製法と同じ条件で行うことができる。ハロゲン化合物
〔ＸＩ〕の使用量は、通常、化合物〔ＩＶ〕１モルに対
し、１〜３モルが好ましい。 （第２工程) 化合物〔ＸＩＩ〕を反応に不活性な溶媒
中で、適当な酸化剤により酸化することにより、エポキ
シ化合物〔ＶＩ^a 〕を製造することができる。反応溶媒
としては、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホ
ルム等のハロゲン化炭化水素類、テトラヒドロフラン、
ジメトキシエタン、ジエチルエーテル、ジオキサン等の
エーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族
炭化水素類又はこれらの混合溶媒を用いることができ
る。酸化剤としては、過安息香酸、メタクロロ過安息香
酸、過酢酸、モノペルオキシフタル酸等の有機過酸類、
過酸化水素、tert−ブチルヒドロペルオキシド等を用い
ることができる。酸化剤の使用量は、酸化剤の種類によ
り異なるが、通常、化合物〔ＸＩＩ〕１モルに対し、１
〜２モル使用するのが好ましい。反応は、０〜50℃、好
ましくは10〜30℃で行われる。反応時間は、原料や使用
する酸化剤、溶媒の種類により異なるが、通常２〜24時
間が適当である。

【００２５】出発原料〔ＶＩＩＩ〕は、次の反応式に従
って製造することができる。

【化１１】 式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｗａ、Ｑは、前記と同
義である。ハロゲン化合物〔ＸＩＩＩ〕と化合物〔ＸＩ
Ｖ〕を反応に不活性な溶媒中で塩基の存在下反応させる
ことにより化合物〔ＶＩＩＩ〕を製造することができ
る。この反応は、前記〔Ｉ〕の製造工程と同様の条件で
行うことができる。化合物〔ＸＩＶ〕の使用量は、ハロ
ゲン化合物〔ＸＩＩＩ〕１モルに対し、２〜2.5 モルが
好ましい。

【００２６】本発明に係る化合物〔Ｉ〕は、公知の方法
に従って過酸で処理することによりオキシドを形成する
ことができる。本発明に係る化合物の中には、不斉炭素
を有するものも存在するが、各光学異性体及びこれらの
ラセミ体のいずれも本発明に含まれるものである。光学
異性体は、上記のようにして得られたラセミ体より、そ
の塩基性を利用して光学活性な酸（酒石酸、ジベンゾイ
ル酒石酸、マンデル酸、10−カンファースルホン酸等）
を用いて公知の方法により光学分割するか、予め調製し
た光学活性な化合物（例えば、1,2-エポキシプロパン)
を原料に用いて製造することができる。本発明に係る化
合物〔Ｉ〕は、公知の方法により、前記した塩を形成さ
せることができる。例えば、本発明に係る化合物〔Ｉ〕
の塩酸塩は、本発明に係る化合物〔Ｉ〕を塩酸のアルコ
ール溶液に溶解することにより得ることができる。本発
明に係る化合物〔Ｉ〕の中、カルボキシを有する化合物
は、公知の方法により塩を形成させることができる。塩
としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属
塩及びカルシウム塩等のアルカリ土類金属塩等を挙げる
ことができる。例えば、本発明に係る化合物〔Ｉ〕のア
ルカリ金属塩は、カルボキシを有する本発明に係る化合
物〔Ｉ〕に、好ましくは、アルコール系溶媒中で１当量
の水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム等を加えること
により得ることができる。本発明に係る化合物〔Ｉ〕の
アルカリ土類金属塩は、前記方法により製造したアルカ
リ金属塩を水、メタノール、エタノール又はその混合溶
媒に溶解し、１当量の塩化カルシウム等を加えることに
より得ることができる。本発明に係る化合物〔Ｉ〕又は
その塩の溶媒和物（水和物も含む）も本発明に含まれ
る。溶媒和物は、化合物によっては、対応する溶媒又は
対応する溶媒を含む適当な混合溶媒から被溶媒和物を再
結晶することにより得ることができる。例えば、本発明
に係る化合物の水和物は、本発明に係る化合物を含水ア
ルコールから再結晶することにより得ることができる場
合がある。本発明に係る化合物は、結晶多形をとる場合
がある。その結晶多形も本発明に含まれる。このように
して製造される目的化合物〔Ｉ〕は、それ自体公知の手
段により、遊離塩基の形、又は酸付加塩の形で、例え
ば、濃縮、液性変換、転溶、溶媒抽出、結晶化、分留、
クロマトグラフィー等により単離精製することができ
る。

【００２７】本発明に係る化合物は、脳血管障害治療剤
として、また、脳血管障害に基づく後遺症の発症を抑制
する医薬として有用である。本発明に係る化合物を医薬
として投与する場合、本発明に係る化合物はそのまま又
は医薬的に許容される無毒性かつ不活性の担体中に、例
えば、0.01〜99.5％、好ましくは 0.5〜90％含有する医
薬組成物として、人を含む動物に投与される。担体とし
ては、固形、半固形、又は液状の希釈剤、充填剤、及び
その他の処方用の助剤一種以上が用いられる。医薬組成
物は、投与単位形態で投与することが望ましい。本発明
医薬組成物は、経口投与、組織内投与（例、静脈内投
与）、局所投与（例、経皮投与等）又は経直腸的に投与
することができる。これらの投与方法に適した剤型で投
与されるのはもちろんである。特に静脈内投与又は経口
投与が好ましい。脳血管障害治療剤としての用量は、年
齢、体重等の患者の状態、投与経路、病気の性質と程度
等を考慮した上で調整することが望ましいが、通常は、
成人に対して本発明の有効成分量として、経口投与の場
合、１日あたり、0.1 mg〜１g ／ヒトの範囲が、好まし
くは、１〜300 mg／ヒトの範囲が一般的である。静脈内
投与の場合、１日あたり、0.01mg〜 100mg／ヒトの範囲
が、好ましくは、0.1 〜30mg／ヒトの範囲が一般的であ
る。場合によっては、これ以下でも足りるし、また逆に
これ以上の用量を必要とすることもある。また１日２〜
４回に分割して投与することが望ましい。

【００２８】経口投与は固形又は液状の用量単位、例え
ば、末剤、散剤、錠剤、糖衣剤、カプセル剤、顆粒剤、
懸濁剤、液剤、シロップ剤、ドロップ剤、舌下錠その他
の剤型によって行うことができる。末剤は本発明に係る
化合物を適当な細かさにすることにより製造される。散
剤は本発明に係る化合物を適当な細かさと成し、ついで
同様に細かくした医薬用担体、例えば、澱粉、マンニト
ールのような可食性炭水化物その他と混合することによ
り製造される。必要に応じ風味剤、保存剤、分散剤、着
色剤、香料その他のものを混じてもよい。カプセル剤
は、まず上述のようにして粉末状となった末剤や散剤あ
るいは錠剤の項で述べるように顆粒化したものを、例え
ば、ゼラチンカプセルのようなカプセル外皮の中へ充填
することにより製造される。滑沢剤や流動化剤、例え
ば、コロイド状のシリカ、タルク、ステアリン酸マグネ
シウム、ステアリン酸カルシウム、固形のポリエチレン
グリコールのようなものを粉末状態のものに混合し、然
るのちに充填操作を行うこともできる。崩壊剤や可溶化
剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、カルボキシ
メチルセルロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロ
ピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、カル
ボキシメチルスターチナトリウム、炭酸カルシウム、炭
酸ナトリウム、を添加すれば、カプセル剤が摂取された
ときの医薬の有効性を改善することができる。また、本
発明に係る化合物の微粉末を植物油、ポリエチレングリ
コール、グリセリン、界面活性剤中に懸濁分散し、これ
をゼラチンシートで包んで軟カプセル剤とすることがで
きる。錠剤は賦形剤を加えて粉末混合物を作り、顆粒化
もしくはスラグ化し、ついで崩壊剤又は滑沢剤を加えた
のち打錠することにより製造される。粉末混合物は、適
当に粉末化された物質を上述の希釈剤やベースと混合
し、必要に応じ結合剤（例えば、カルボキシメチルセル
ロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース、ゼラチン、ポリビニルピロリド
ン、ポリビニルアルコールなど）、溶解遅延化剤（例え
ば、パラフィンなど）、再吸収剤（例えば、四級塩）や
吸着剤（例えば、ベントナイト、カオリン、リン酸ジカ
ルシウムなど）をも併用してもよい。粉末混合物は、ま
ず結合剤、例えば、シロップ、澱粉糊、アラビアゴム、
セルロース溶液又は高分子物質溶液で湿らせ、攪拌混合
し、これを乾燥、粉砕して顆粒とすることができる。こ
のように粉末を顆粒化するかわりに、まず打錠機にかけ
たのち、得られる不完全な形態のスラグを破砕して顆粒
にすることも可能である。このようにして作られる顆粒
は、滑沢剤としてステアリン酸、ステアリン酸塩、タル
ク、ミネラルオイルその他を添加することにより、互い
に付着することを防ぐことができる。このように滑沢化
された混合物をついで打錠する。こうして製造した素錠
にフィルムコーティングや糖衣を施すことができる。

【００２９】また本発明に係る化合物は、上述のように
顆粒化やスラグ化の工程を経ることなく、流動性の不活
性担体と混合したのちに直接打錠してもよい。シェラッ
クの密閉被膜からなる透明又は半透明の保護被覆、糖や
高分子材料の被覆、及び、ワックスよりなる磨上被覆の
如きも用いうる。他の経口投与剤型、例えば、溶液、シ
ロップ、エリキシルなどもまたその一定量が本発明に係
る化合物の一定量を含有するように用量単位形態にする
ことができる。シロップは、本発明に係る化合物を適当
な香味水溶液に溶解して製造され、またエリキシルは非
毒性のアルコール性担体を用いることにより製造され
る。懸濁剤は、化合物を非毒性担体中に分散させること
により処方される。可溶化剤や乳化剤（例えば、エトキ
シ化されたイソステアリルアルコール類、ポリオキシエ
チレンソルビトールエステル類）、保存剤、風味賦与剤
（例えば、ペパミント油、サッカリン）その他もまた必
要に応じ添加することができる。必要とあらば、経口投
与のための用量単位処方は、マイクロカプセル化しても
よい。該処方はまた被覆をしたり、高分子・ワックス等
中にうめこんだりすることにより作用時間の延長や持続
放出をもたらすこともできる。組織内投与は、皮下・筋
肉又は静脈内注射用とした液状用量単位形態、例えば、
溶液や懸濁剤の形態を用いることによって行うことがで
きる。これらのものは、本発明に係る化合物の一定量
を、注射の目的に適合する非毒性の液状担体、例えば、
水性や油性の媒体に懸濁し又は溶解し、ついで該懸濁液
又は溶液を滅菌することにより製造される。注射液を等
張にするために非毒性の塩や塩溶液を添加してもよい。
更に安定剤、保存剤、乳化剤等を併用することもでき
る。直腸投与は、本発明に係る化合物を低融点の水に可
溶又は不溶の固体、例えば、ポリエチレングリコール、
カカオ脂、半合成の油脂（例えば、ウイテプゾール／登
録商標）、高級エステル類（例えば、パルミチン酸ミリ
スチルエステル）及びそれらの混合物に溶解又は懸濁さ
せて製造した坐剤等を用いることによって行うことがで
きる。また、本発明に係る化合物の毒性は、いずれも後
述するように非常に低い。

【００３０】

【実施例】次に、本発明に係る化合物の製造に関する参
考例と製造例、製剤例、及び代表的化合物の試験例を掲
げて、本発明を更に詳しく説明する。 参考例１4-(4−フルオロフェニル)-6-ヒドロキシ-2−メチルピリ
ミジン （第１工程） 乾燥テトラヒドロフラン(THF) 1.3L（リ
ットル）に60％水素化ナトリウム(NaH) 162gと炭酸ジエ
チル342gを加えた。その混合物に、加熱還流下、乾燥TH
F 440ml にp-フルオロアセトフェノン200gを溶かした溶
液を約１時間かけて滴下し、６時間加熱還流した。反応
液を冷却し、氷水に注ぎ、濃塩酸で中和して酢酸エチル
で抽出した。有機層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥した後、濃縮して残留物を減圧蒸留して3-(4−フル
オロフェニル)-3-オキソプロピオン酸エチルエステルを
微黄色油状物として291g得た。 沸点 145-150 ℃(5mmHg) （第２工程） 3-(4−フルオロフェニル)-3-オキソプロ
ピオン酸エチルエステル145g、アセトアミジン塩酸塩9
7.8ｇ、粉砕炭酸カリウム191g及びエタノール1.16Ｌを6
0〜70℃で16時間攪拌した。反応液をろ過して不溶物を
除き、ろ液を濃縮した後、残留物に水を加え、酢酸で中
和した。析出した結晶をろ取し、水洗、乾燥して目的化
合物を白色結晶として88.7ｇ得た。融点 290-292 ℃
（分解） 同様にして次の化合物を得た。4-(2−クロロフェニル)-6-ヒドロキシ-2−メチルピリミ
ジン 4-(2,4−ジクロロフェニル)-6-ヒドロキシ-2−メチルピ
リミジン 融点 271-274 ℃2,5-ジメチル-4-(4-フルオロフェニル)-6-ヒドロキシピ
リミジン 融点 242-243 ℃4-(4−フルオロフェニル)-6-ヒドロキシ-5−メチルピリ
ミジン 融点 228-229 ℃

【００３１】参考例２4-クロロ-6-(4-フルオロフェニル)-2-メチルピリミジン 4-(4−フルオロフェニル)-6-ヒドロキシ-2−メチルピリ
ミジン21ｇにオキシ塩化リン63mlを加えて１時間加熱還
流した。反応液を冷却し、氷水に注ぎ、28％アンモニア
水で中和し、析出した結晶をろ取した。結晶を水洗、乾
燥して目的化合物21ｇを得た。 融点 95−98℃ 同様にして次の化合物を得た。4-クロロ-6-(2-クロロフェニル)-2-メチルピリミジン 融点 88-90 ℃4-クロロ-6-(2,4-ジクロロフェニル)-2-メチルピリミジ
ン 融点 104-105 ℃4-クロロ-2,5−ジメチル-6-(4-フルオロフェニル）ピリ
ミジン 融点 110-113 ℃4-クロロ-6-(2-フルオロフェニル)-5-メチルピリミジン 融点 88-90 ℃

【００３２】参考例３4-(4−クロロブトキシ)-2-(4−フルオロフェニル)-6-メ
チルピリジン塩酸塩 2-(4−フルオロフェニル)-4-ヒドロキシ-6−メチルピリ
ジン2.5g、1-ブロモ-4−クロロブタン 3.16g、炭酸銀1.
7g及びトルエン 100mlを40時間加熱還流した。反応液を
ろ過し、不溶物を除き、ろ液を濃縮して残留物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、目的化合物1.
45ｇを白色結晶として得た。 融点 59-61 ℃

【００３３】参考例４4-(4−フルオロフェニル)-２−ヒドロキシ-6−メチルピ
リミジン 4-フルオロベンゾイルアセトン5g、尿素 1.66g、エタノ
ール25ml及び濃塩酸 3.8mlの混合物を20時間加熱還流し
た。反応液を冷却し、氷水に注ぎ、炭酸カリウム水溶液
でアルカリ性とした後、酢酸で中和した。析出した結晶
をろ取し、イソプロピルエーテルで洗浄、乾燥して微黄
色結晶2.65ｇを得た。融点 265-268℃

【００３４】参考例５4,6-ビス(4−フルオロフェノキシ)-２−メチルピリミジ
ン 4-フルオロフェノール 448mgをTHF 13mlとDMF 2.7ml の
混合溶媒に溶かし、室温攪拌下、60% NaH 160mg を少量
ずつ加え、30分間同温で攪拌した。4,6-ジクロロ-2−メ
チルピリミジン326 mgを加え、さらに12時間室温で攪拌
した。反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有
機層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減
圧濃縮した。得られた残渣700 mgをシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（ワコーゲル C-200（登録商標）、n-
ヘキサン：酢酸エチル 9:1）で精製し、n-ヘキサンから
再結晶して白色結晶461mg を得た。融点 93-97 ℃同様
にして次の化合物を得た。4,6-ビス(4−フルオロフェニルチオ)-２−メチルピリミ
ジン 融点 134-136℃

【００３５】参考例６4-(4,5−エポキシペンチルオキシ)-6-(4−フルオロフェ
ニル)-2-メチルピリミジン （第１工程）参考例１で得た 4-(4-フルオロフェニル)-
6-ヒドロキシ-2−メチルピリミジン2g、5-ブロモ-1−ペ
ンテン2.8g、炭酸銀1.5g及びトルエン80mlの混合物を22
時間加熱還流した。反応液をろ過し、不溶物を除き、ろ
液を濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーで精製し、4-(4−フルオロフェニル)-2-
メチル-6-(4-ペンテニル）ピリミジンを白色結晶として
370mg得た。 融点 44.5〜45.5℃ （第２工程） 4-(4-フルオロフェニル)-2-メチル-6-(4-
ペンテニル）ピリミジン350mgを塩化メチレン 5mlに溶
かした。浴を氷水で冷却し、この溶液に攪拌下、70% m-
クロロ過安息香酸 217mgを添加した。添加後、この混合
物を室温で18時間攪拌した。反応液を濃縮して得られた
残渣にn-ヘキサンと酢酸エチルを加えて、炭酸水素ナト
リウム水溶液で４回洗浄し、水洗、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した後、濃縮した。得られた残留物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーで精製し、目的化合物を白
色結晶として 160mg得た。 融点 63.0〜64.0℃

【００３６】参考例７2-クロロ-4−メチル-6−フェニル-1,3,5−トリアジン （第１工程）2,4,6-トリクロロ-1,3,5−トリアジン 50g
に乾燥テトラヒドロフラン 300mlを加えて室温で攪拌し
ながら、２Ｍフェニルマグネシウムブロミドのテトラヒ
ドロフラン溶液 150mlを約30分かけて滴下した。滴下
後、室温で１時間攪拌した後、反応液を濃縮した。得ら
れた残渣に氷水を加えてエーテルで抽出した。抽出液を
水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した。得
られた結晶をイソプロパノールから再結晶して2,4-ジク
ロロ-6−フェニル-1,3,5−トリアジンの微黄色結晶 21.
1g得た。 （第２工程）2,4-ジクロロ-6−フェニル-1,3,5−トリア
ジン 17gを乾燥テトラヒドロフラン85mlに溶かし、浴を
氷水で冷却し、１Ｍメチルマグネシウムブロミドのテト
ラヒドロフラン溶液 135mlを約30分かけて滴下した。滴
下後、室温で２時間攪拌した後、反応液を氷水に注ぎ、
酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥して濃縮した。残留物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーで精製し、目的化合物を白色結晶
として3.6g得た。

【００３７】参考例８2-ベンジルオキシフェニル-4−ヒドロキシ-6−メチルピ
リミジン （第１工程） 4-ベンジルオキシベンゾニトリル23ｇに
メタノール200ml を加えて懸濁させ、浴を氷水で冷却し
ながら塩酸ガスを約１時間かけて吹き込んだ。その後、
同温で２時間攪拌し、室温で 1.5時間攪拌した。反応液
にエーテルを加えて、析出した結晶をろ過して白色結晶
28ｇを得た。この結晶にメタノール 200mlを加えて懸濁
させ、浴を氷水で冷却しながらアンモニアガスを約１時
間かけて吹き込んだ。その後室温で15時間攪拌した。反
応液を濃縮して、得られた残留物に酢酸エチルを加え
て、析出した結晶をろ取し、乾燥して4-ベンジルオキシ
ベンズアミジン塩酸塩を白色結晶として21.6ｇ得た。 （第２工程） 4-ベンジルオキシベンズアミジン塩酸塩
12ｇ、アセト酢酸エチル6.3g、炭酸カリウム13.9ｇ及び
エタノール 144mlの混合物を24時間加熱還流した。反応
液をろ過し、不溶物を除いてろ液を濃縮した。得られた
残留物に水を加え、酢酸で中和した。析出した結晶をろ
取し、水洗、乾燥して目的化合物を白色結晶として12.0
ｇ得た。

【００３８】製造例１4-(4−フルオロフェニル)-2-メチル-6-(5-ピペリジノペ
ンチルオキシ）ピリミジン塩酸塩 乾燥THF 155ml と乾燥DMF 33mlの混合溶媒中に60％水素
化ナトリウム(NaH) 3.59g を加え、室温で攪拌下、5-ピ
ペリジノ-1−ペンタノール 7.06gを加えて10分間攪拌し
た。次に4-クロロ-6-(4-フルオロフェニル)-2-メチルピ
リミジン 10gを加えて室温で20時間攪拌した。反応液を
氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮して残留物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ワコーゲル C-2
00／登録商標、1%メタノール含有クロロホルム）で精製
し、微黄色油状物を得た。これをメタノールに溶かし、
1N塩酸を加えてpH 5とした後、濃縮した。残留物にエー
テルを加えて、析出した結晶をろ取した。この結晶をア
セトニトリルから再結晶してＩ型又はＩＩ型の白色結晶
を得た。 Ｉ型結晶 融点 184-186 ℃ 元素分析値（C₂₁H₂₈FN₃O・HCl として) 計算値(%) C: 64.03 H: 7.42 N: 10.67 実測値(%) C: 63.82 H: 7.39 N: 10.70 ＩＩ型結晶 融点 182-184 ℃ 元素分析値（C₂₁H₂₈FN₃O・HCl として) 計算値(%) C: 64.03 H: 7.42 N: 10.67 実測値(%) C: 63.80 H: 7.38 N: 10.74 製造例１と同様にして製造例２〜９の化合物を合成し
た。

【００３９】製造例２4-(4−フルオロフェニル)-2-メチル-6-(4-ピペリジノブ
トキシ）ピリミジン塩酸塩 融点 174-176 ℃ 元素分析値（C₂₀H₂₆FN₃O・HCl として) 計算値(%) C: 63.23 H: 7.16 N: 11.06 実測値(%) C: 62.83 H: 7.23 N: 11.01

【００４０】製造例３4-(4−フルオロフェニル)-2-メチル-6-(6-ピペリジノヘ
キシルオキシ）ピリミジン塩酸塩 融点 190.5-192 ℃ 元素分析値（C₂₂H₃₀FN₃O・HCl として) 計算値(%) C: 64.77 H: 7.66 N: 10.30 実測値(%) C: 64.49 H: 7.66 N: 10.48

【００４１】製造例４2-(4−フルオロフェニル)-4-メチル-6-(4-ピペリジノブ
トキシ）ピリミジン塩酸塩 融点 168-172 ℃ 元素分析値（C₂₀H₂₆FN₃O・HCl として) 計算値(%) C: 63.23 H: 6.90 N: 11.06 実測値(%) C: 63.10 H: 7.11 N: 10.80

【００４２】製造例５2-(4−フルオロフェニル)-4-メチル-6-(5-ピペリジノペ
ンチルオキシ）ピリミジン塩酸塩 融点 184-185 ℃ 元素分析値（C₂₁H₂₈FN₃O・HCl として) 計算値(%) C: 64.03 H: 7.42 N: 10.67 実測値(%) C: 63.80 H: 7.52 N: 10.60

【００４３】製造例６4-(2−クロロフェニル)-2-メチル-6-(4-ピペリジノブト
キシ）ピリミジン塩酸塩 融点 147-149 ℃ 元素分析値(C₂₀H₂₆ClN₃O・HCl として) 計算値(%) C: 60.01 H: 6.87 N: 10.60 実測値(%) C: 60.43 H: 7.05 N: 10.80

【００４４】製造例７4-(2,4−ジクロロフェニル)-2-メチル-6-(4-ピペリジノ
ブトキシ）ピリミジン塩酸塩 融点 144-146 ℃ 元素分析値（C₂₀H₂₅Cl₂N₃O・HCl として) 計算値(%) C: 55.76 H: 6.08 N: 9.75 実測値(%) C: 55.40 H: 6.21 N: 9.74

【００４５】製造例８4-(4−フルオロフェニル)-2-メチル-6- 4-(4−フェニル
ピペリジノ）ブトキシピリミジン塩酸塩 融点 169-171 ℃ 元素分析値（C₂₆H₃₀FN₃O・HCl として) 計算値(%) C: 68.48 H: 6.85 N: 9.21 実測値(%) C: 68.20 H: 7.01 N: 9.27

【００４６】製造例９2-(4−フルオロフェニル)-4-メチル-6- 4-(4−フェニル
ピペリジノ）ブトキシピリミジン塩酸塩 融点 １４８−１５３ ℃ 元素分析値（C₂₆H₃₀FN₃O・HCl として) 計算値(%) C: 68.48 H: 6.85 N: 9.21 実測値(%) C: 68.20 H: 6.89 N: 9.03

【００４７】製造例１０4-(4−フルオロフェニル)-2-メチル-6- 4-(4−フェニル
ピペラジノ）ブトキシピリミジン マレイン酸塩 製造例１と同様に反応させた後、マレイン酸エタノール
溶液を用いて目的化合物を得た。融点 218 ℃（分解） 元素分析値（C₂₅H₂₉FN₄O・C₄H₄O₄として) 計算値(%) C: 64.91 H: 6.20 N: 10.44 実測値(%) C: 64.93 H: 6.24 N: 10.32 製造例１又は製造例１０と同様にして、製造例１１〜１
３の化合物を合成した。

【００４８】製造例１１2-(4−フルオロフェニル)-4-メチル-6- 4-（4-フェニル
ピペラジノ）ブトキシピリミジン マレイン酸塩 融点 155-156 ℃ 元素分析値（C₂₅H₂₉FN₄O・C₄H₄O₄として) 計算値(%) C: 64.91 H: 6.20 N: 10.44 実測値(%) C: 64.81 H: 6.29 N: 10.48

【００４９】製造例１２2,4-ビス（4-フルオロフェニル)-6-(4−ピペリジノブト
キシ）ピリミジン塩酸塩 融点 207-208.5 ℃ 元素分析値(C₂₅H₂₇F₂N₃O・HCl として) 計算値（％） Ｃ： ６５．２８ Ｈ： ６．１４
Ｎ： ９．１４ 実測値（％） Ｃ： ６５．０５ Ｈ： ６．２６
Ｎ： ９．０８

【００５０】製造例１３2,4-ビス（4-フルオロフェニル)-6-(5−ピペリジノペン
チルオキシ）ピリミジン塩酸塩 融点 196-198.5 ℃ 元素分析値(C₂₆H₂₉F₂N₃O・HCl として) 計算値(%) C: 65.88 H: 6.38 N: 8.87 実測値(%) C: 65.50 H: 6.44 N: 8.64

【００５１】製造例１４4-(4−ヒドロキシフェニル)-2-メチル-6- 4-(4−フェニ
ルピペリジノ）ブトキシピリミジン塩酸塩 4-(4−フェニルピペリジノ)-1-ブタノールと6-(4−ベン
ジルオキシフェニル)-4-クロロ-2−メチルピリミジンを
用いて、後記する製造例２５と同様にして目的化合物を
得た。融点 182-183 ℃ 元素分析値（C₂₆H₃₁N₃O₂・HCl として) 計算値(%) C: 68.78 H: 7.10 N: 9.26 実測値(%) C: 68.58 H: 6.96 N: 8.99

【００５２】製造例１５2-(4−フルオロフェニル)-4-(4−ピペリジノブトキシ)-
6-メチルピリジン塩酸塩 参考例３で得た4-(4−クロロブトキシ）-2-(4-フルオロ
フェニル)-6-メチルピリジン 1.45g、ピペリジン 1.26g
及びDMF 12mlの混合物を 100℃で 1. 5時間攪拌した。
反応液を冷却し、氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。
有機層を食塩水で数回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥した後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーで精製し、目的化合物を油状物として1.
2g得た。これをメタノールに溶かし、1N塩酸3.5ml を加
えpH 5とし、濃縮した。残留物にエーテルを加えて結晶
をろ取し、結晶をアセトニトリルとエーテルの混合溶媒
から再結晶し、目的化合物を白色結晶として1.02ｇ得
た。融点 164-166 ℃ 元素分析値（C₂₁H₂₇FN₂O・HCl として) 計算値(%) C: 66.57 H: 7.45 N: 7.39 実測値(%) C: 66.21 H: 7.45 N: 7.09 製造例１５と同様にして、製造例１６〜２０の化合物を
得た。

【００５３】製造例１６4-(4−フルオロフェニル)-2-メチル-6-(3-ピペリジノプ
ロポキシ) ピリジン塩酸塩 融点 135 ℃ 元素分析値（C₂₀H₂₅FN₂O・HCl として) 計算値(%) C: 65.83 H: 7.18 N: 7.68 実測値(%) C: 65.40 H: 7.24 N: 7.44

【００５４】製造例１７4-(4−フルオロフェニル)-2-メチル-6-(4-ピペリジノブ
トキシ) ピリジン塩酸塩 融点 148.5-150.5 ℃ 元素分析値（C₂₁H₂₇FN₂O・HCl として) 計算値(%) C: 66.57 H: 7.45 N: 7.39 実測値(%) C: 66.54 H: 7.57 N: 7.41

【００５５】製造例１８4-(4−フルオロフェニル)-2-メチル-6-(5-ピペリジノペ
ンチルオキシ) ピリジン塩酸塩 融点 138-140 ℃ 元素分析値（C₂₂H₂₉FN₂O・HCl として) 計算値(%) C: 67.25 H: 7.70 N: 7.13 実測値(%) C: 67.00 H: 7.68 N: 6.95

【００５６】製造例１９2,4-ビス(4−フルオロフェニル)-6-(4−ピペリジノブト
キシ) ピリジン塩酸塩 融点 219-220.5 ℃ 元素分析値（C₂₆H₂₈F₂N₂O ・HCl として) 計算値(%) C: 68.04 H: 6.37 N: 6.10 実測値(%) C: 68.40 H: 6.37 N: 6.20

【００５７】製造例２０2,4-ビス(4−フルオロフェニル)-6-(5−ピペリジノペン
チルオキシ) ピリジン塩 酸塩 融点 165-166.5 ℃ 元素分析値(C₂₇H₃₀F₂N₂O・HCl として) 計算値(%) C: 68.56 H: 6.61 N: 5.92 実測値(%) C: 68.57 H: 6.74 N: 5.99 製造例１と同様にして次の化合物を得た。

【００５８】製造例２１4-(4−フルオロフェニル)-2-メチル-6-(1-メチル-4−ピ
ペリジノブトキシ) ピリミジン塩酸塩 融点 146 ℃ 元素分析値(C₂₁H₂₈FN₃O ・HCl として) 計算値(%) C: 64.03 H: 7.42 N: 10.67 実測値(%) C: 63.90 H: 7.44 N: 10.42

【００５９】製造例２２4-(4−フルオロフェニル)-6- 5-(4-ヒドロキシピペリジ
ノ）ペンチルオキシ -2-メチルピリミジン塩酸塩 参考例１で得た4-(4−フルオロフェニル)-6-ヒドロキシ
-2−メチルピリミジン4g、1,5-ジブロムペンタン13.5
ｇ、炭酸銀2.97ｇ及びトルエン 160mlの混合物を50時間
加熱還流した。反応液をろ過し、不溶物を除き、ろ液を
濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーで精製し、無色油状物2.6gを得た。この油状
物 800mgに4-ヒドロキシピペリジン275 mg、炭酸カリウ
ム 468mg及びアセトニトリル８mlを加えて、室温で19時
間攪拌した。反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し
た。抽出液を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥し、濃縮して残留物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーで精製し、油状物600 mgを得た。この油状物を
メタノールに溶かし、1N HCl 1.61mlを加えてpH 5と
し、濃縮した。得られた残留物にイソプロピルエーテル
を加えて析出した結晶をろ取し、アセトニトリル／イソ
プロピルエーテルから再結晶して目的化合物の白色結晶
559mgを得た。融点 167.0〜169.5 ℃ 元素分析値(C₂₁H₂₈FN₃O₂・HCl として) 計算値(%) C: 61.53 H: 7.13 N: 10.25 実測値(%) C: 61.42 H: 7.09 N: 10.47

【００６０】製造例２３4-(4−フルオロフェニル)-6-(4−ヒドロキシ-5−ピペリ
ジノペンチルオキシ)-2-メチルピリミジン塩酸塩 参考例６で得た4-(4,5−エポキシペンチルオキシ)-6-(4
−フルオロフェニル)-2 −メチルピリミジン 160mg、ピ
ペリジン 140mg及びアセトニトリル３mlの混合物を80℃
で20時間攪拌した。反応液を冷却し、氷水に注ぎ、酢酸
エチルで抽出した。抽出液を食塩水で洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥し、濃縮した。得られた残留物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、油状物 1
58mgを得た。この油状物をメタノールに溶かし、1N HCl
0.42ml を加えてpH５とし、濃縮した。残留物にイソプ
ロピルエーテルを加えて析出した結晶をろ取し、アセト
ニトリルから再結晶して目的化合物の白色結晶121mg を
得た。融点 149.0〜150.5℃ 元素分析値(C₂₁H₂₈FN₃O₂・HCl として) 計算値（％） Ｃ： ６１．５３ Ｈ： ７．１３
Ｎ： １０．２５ 実測値（％） Ｃ： ６１．３６ Ｈ： ７．０６
Ｎ： １０．２５ 製造例１と同様にして、製造例２４〜２６の化合物を得
た。

【００６１】製造例２４4- 5-(N,N-ジエチルアミノ）ペンチルオキシ -6-(4−フ
ルオロフェニル)-2-メチルピリミジン塩酸塩 融点 134.5〜136.5 ℃ 元素分析値(C₂₀H₂₈FN₃O ・HCl ・1/4H₂Oとして) 計算値(%) C: 62.17 H: 7.69 N: 10.87 実測値(%) C: 62.15 H: 7.68 N: 10.84

【００６２】製造例２５2-メチル-4-(5-ピペリジノペンチルオキシ)-6-(2−チエ
ニル）ピリミジン塩酸塩 融点 192.5〜194.0 ℃ 元素分析値(C₁₉H₂₇N₃OS ・HCl として) 計算値(%) C: 59.75 H: 7.39 N: 11.00 実測値(%) C: 59.35 H: 7.32 N: 10.98

【００６３】製造例２６2-メチル-4-(5-ピペリジノペンチルオキシ)-6-（ピリジ
ン-4−イル）ピリミジン塩酸塩 融点 178.5〜179.5 ℃ 元素分析値(C₂₀H₂₈N₄O・HCl として) 計算値(%) C: 63.73 H: 7.75 N: 14.86 実測値(%) C: 63.38 H: 7.70 N: 14.86

【００６４】製造例２７4-(4−フルオロフェニル)-6-メチル-2-(5-ピペリジノペ
ンチルオキシ) ピリミジン塩酸塩 参考例４で得た4-(4−フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ
-6−メチルピリミジンを用いて製造例２２と同様にして
目的化合物を得た。 融点 173.5〜175.0 ℃ 元素分析値(C₂₁H₂₈FN₃O ・HCl として) 計算値(%) C: 64.03 H: 7.42 N: 10.67 実測値(%) C: 63.85 H: 7.48 N: 10.82 製造例２７と同様にして次の化合物を得た。

【００６５】製造例２８4-(4−フルオロフェニル)-6-メチル-2-(5-ピペリジノペ
ンチルチオ）ピリミジン塩酸塩 融点 156〜158 ℃ 元素分析値(C₂₁H₂₈FN₃S ・HCl ・1/4H₂O として) 計算値(%) C: 60.85 H: 7.17 N: 10.14 実測値(%) C: 60.80 H: 7.05 N: 10.02 製造例１と同様にして次の化合物を得た。

【００６６】製造例２９4-(4−フルオロフェニル)-2-メチル-6-(3-ピペリジノプ
ロピルチオ）ピリミジン塩酸塩 融点 192〜194 ℃ 元素分析値(C₁₉H₂₄FN₃S ・HCl ・1/4H₂O として) 計算値(%) C: 59.05 H: 6.59 N: 10.87 実測値(%) C: 58.96 H: 6.54 N: 10.79

【００６７】製造例３０4-(4−フルオロフェノキシ)-2-メチル-6-(5-ピペリジノ
ペンチルオキシ）ピリミジン塩酸塩 60% NaH 51mgをTHF 4.3ml とDMF 0.9 mlの混合溶媒に懸
濁した。室温で攪拌下、5-ピペリジノ−1-ペンタノール
218mgをこの懸濁液に加え、30分間室温で攪拌した後、
参考例５で得た2,4-ビス(4−フルオロフェノキシ)-6-メ
チルピリミジン400 mgを加え、18時間室温で攪拌した。
反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を
水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して
油状の残渣600 mgを得た。シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（ワコーゲル C-200 (登録商標) 、クロロホル
ム→クロロホルム：メタノール=25:1)で精製し、淡黄色
油状物200 mgを得た。この油状物 190mgをメタノールに
溶かし、1NHCl 0.5 mlを加えてpH 5として減圧濃縮し
た。残渣にエーテルを加え、析出した結晶をろ取した。
結晶をエーテルで洗浄後、アセトンから再結晶して目的
化合物の白色結晶 137mgを得た。融点 164〜165 ℃ 元素分析値(C₂₁H₂₈FN₃O₂・HCl として) 計算値(%) C: 61.53 H: 7.13 N: 10.25 実測値(%) C: 61.40 H: 7.08 N: 10.26

【００６８】製造例３１4-(4−フルオロフェニルチオ)-2-メチル-6-(5-ピペリジ
ノペンチルオキシ）ピリミジン塩酸塩 参考例５と同様にして得られた4,6-ビス(4−フルオロフ
ェニルチオ)-2-メチルピリミジンを用いて製造例３０と
同様にして目的化合物の淡黄色結晶を得た。融点 127〜
131 ℃（アセトン／エーテルから再結晶） 元素分析値(C₂₁H₂₈FN₃OS・HCl ・1/2H₂Oとして) 計算値(%) C: 57.98 H: 6.72 N: 9.66 実測値(%) C: 58.03 H: 6.86 N: 9.62 製造例１と同様にして、製造例３２〜３９の化合物を得
た。

【００６９】製造例３２4-(4−フルオロベンジル)-2-メチル-6-(5-ピペリジノペ
ンチルオキシ）ピリミジン塩酸塩 融点 109〜115 ℃ 元素分析値(C₂₂H₃₀FN₃O ・HCl ・H₂O として) 計算値(%) C: 62.03 H: 7.81 N: 9.86 実測値(%) C: 62.30 H: 8.10 N: 9.94

【００７０】製造例３３2-メチル-4−フェネチル-6-(5-ピペリジノペンチルオキ
シ）ピリミジン塩酸塩 融点 128〜130 ℃ 元素分析値(C₂₃H₃₃N₃O・HCl ・1/2H₂Oとして) 計算値(%) C: 66.89 H: 8.54 N: 10.17 実測値(%) C: 66.83 H: 8.35 N: 10.17

【００７１】製造例３４2,5-ジメチル-4-(4-フルオロフェニル)-6-(4−ピペリジ
ノブトキシ）ピリミジン塩酸塩 融点 154〜157 ℃ 元素分析値(C₂₁H₂₈FN₃O ・HCl として) 計算値(%) C: 64.03 H: 7.42 N: 10.67 実測値(%) C: 63.86 H: 7.30 N: 10.61

【００７２】製造例３５4-(4−フルオロフェニル)-5-メチル-6-(4-ピペリジノブ
トキシ）ピリミジン塩酸塩 融点 146〜149 ℃ 元素分析値(C₂₀H₂₆FN₃O ・HCl として) 計算値(%) C: 63.23 H: 7.16 N: 11.06 実測値(%) C: 63.01 H: 7.10 N: 11.08

【００７３】製造例３６2-メチル-4−フェニル-6-(4-ピペリジノブトキシ)-1,3,
5-トリアジン塩酸塩 融点 177〜178 ℃ 元素分析値(C₁₉H₂₆N₄O・HCl として) 計算値(%) C: 62.88 H: 7.50 N: 15.44 実測値(%) C: 62.55 H: 7.68 N: 15.28

【００７４】製造例３７2-メチル-4−フェニル-6-(3-ピペリジノプロポキシ)-1,
3,5-トリアジン塩酸塩 融点 175〜178 ℃ 元素分析値(C₁₈H₂₄N₄O・HCl として) 計算値(%) C: 61.97 H: 7.22 N: 16.06 実測値(%) C: 61.87 H: 7.41 N: 16.14

【００７５】製造例３８2-(4−クロロフェニル)-4-メチル-6-(3-ピペリジノプロ
ポキシ)-1,3,5-トリアジン マレイン酸塩 融点 125〜128 ℃ 元素分析値(C₁₈H₂₃ClN₄O・C₄H₄O₄・1/4H₂Oとして) 計算値(%) C: 56.53 H: 5.93 N: 11.99 実測値(%) C: 56.22 H: 6.07 N: 12.01

【００７６】製造例３９2-メチル-4−フェニル-6- 3-(4−フェニルピペリジノ）
プロポキシ -1,3,5-トリアジン塩酸塩 融点 159〜163 ℃ 元素分析値(C₂₄H₂₈N₄O・HCl ・1/2H₂O として) 計算値(%) C: 66.58 H: 6.75 N: 12.94 実測値(%) C: 66.56 H: 7.15 N: 13.30

【００７７】製造例４０2-メチル-4-(2-ナフチル)-6-(4−ピペリジノブトキシ）
ピリミジン塩酸塩 融点 174〜175 ℃ 元素分析値(C₂₄H₂₉N₃O・HCl として) 計算値(%) C: 69.97 H: 7.34 N: 10.20 実測値(%) C: 69.80 H: 7.20 N: 10.21 式〔Ｉ〕で表される化合物の製造例を以下に掲げる。製
法を特に記載していないものは、製造例１と同様に製造
したものである。

【００７８】製造例４１4-(4−フルオロフェニル)-2-メチル-6-(2-ピペリジノエ
トキシ）ピリミジン塩酸塩 融点 198-199 ℃ 元素分析値（C₁₈H₂₂FN₃O・HCl として) 計算値(%) C: 61.45 H: 6.59 N: 11.94 実測値(%) C: 61.23 H: 6.78 N: 11.74

【００７９】製造例４２4-(4−フルオロフェニル)-2-メチル-6-(3-ピペリジノプ
ロポキシ）ピリミジン塩酸塩 融点 195.5-197 ℃ 元素分析値（C₁₉H₂₄FN₃O・HCl として) 計算値(%) C: 62.37 H: 6.89 N: 11.48 実測値(%) C: 62.00 H: 7.03 N: 11.13

【００８０】製造例４３2-(4−フルオロフェニル)-4-メチル-6-(2-ピペリジノエ
トキシ）ピリミジン塩酸塩 融点 216-218 ℃ 元素分析値（C₁₈H₂₂FN₃O・HCl として） 計算値（％） Ｃ： ６１．４５ Ｈ： ６．５６
Ｎ： １１．９４ 実測値(%) C: 61.10 H: 6.78 N: 11.63

【００８１】製造例４４2-(4−フルオロフェニル)-4-メチル-6-(3-ピペリジノプ
ロポキシ）ピリミジン塩酸塩 融点 205-206.5 ℃ 元素分析値（C₁₉H₂₄FN₃O・HCl として) 計算値(%) C: 62.37 H: 6.89 N: 11.48 実測値(%) C: 62.01 H: 6.99 N: 11.47

【００８２】製造例４５2-(4−クロロフェニル)-4-メチル-6-(3-ピペリジノプロ
ポキシ）ピリミジン塩酸塩 融点 212-214 ℃ 元素分析値(C₁₉H₂₄ClN₃O・HCl として) 計算値(%) C: 59.69 H: 6.59 N: 10.99 実測値(%) C: 59.23 H: 6.53 N: 10.80

【００８３】製造例４６4-(4−フルオロフェニル)-2-メチル-6- 2-(4−フェニル
ピペリジノ）エトキシピリミジン塩酸塩 融点 184-186 ℃ 元素分析値（C₂₄H₂₆FN₃O・HCl として) 計算値(%) C: 67.36 H: 6.36 N: 9.82 実測値(%) C: 67.10 H: 6.73 N: 9.78

【００８４】製造例４７4-(4−フルオロフェニル)-2-メチル-6- 3-(4−フェニル
ピペリジノ）プロポキシピリミジン塩酸塩 融点 169-171 ℃ 元素分析値（C₂₅H₂₈FN₃O・HCl として) 計算値(%) C: 68.09 H: 6.40 N: 9.53 実測値(%) C: 67.80 H: 6.60 N: 9.31

【００８５】製造例４８2-(4−フルオロフェニル)-4-メチル-6- 2-(4−フェニル
ピペリジノ）エトキシピリミジン塩酸塩 融点 211-212 ℃ 元素分析値（C₂₄H₂₆FN₃O・HCl として) 計算値(%) C: 67.36 H: 6.36 N: 9.82 実測値(%) C: 67.01 H: 6.49 N: 9.61

【００８６】製造例４９2-(4−フルオロフェニル)-4-メチル-6- 3-(4−フェニル
ピペリジノ）プロポキシピリミジン塩酸塩 融点 195-198 ℃ 元素分析値（C₂₅H₂₈FN₃O・HCl として) 計算値(%) C: 67.94 H: 6.61 N: 9.51 実測値(%) C: 67.82 H: 6.50 N: 9.49

【００８７】製造例５０2-(4−クロロフェニル)-4-メチル-6- 2-(4−フェニルピ
ペリジノ）エトキシ〕ピリミジン塩酸塩 融点 208.5-210 ℃ 元素分析値(C₂₄H₂₆ClN₃O・HCl として) 計算値(%) C: 64.86 H: 6.12 N: 9.46 実測値(%) C: 64.62 H: 6.10 N: 9.42

【００８８】製造例５１2-(4−フルオロフェニル)-4- 3- 4-(4−フルオロフェニ
ル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-1−イル プロポキ
シ -6-メチルピリミジン塩酸塩 融点 197.5-199.5 ℃ 元素分析値(C₂₅H₂₅F₂N₃O・HCl として) 計算値(%) C: 65.57 H: 5.72 N: 9.18 実測値(%) C: 65.30 H: 5.68 N: 9.12

【００８９】製造例５２2-(4−フルオロフェニル)-4-メチル-6- 3-(4−フェニル
−1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-1−イル）プロポキシ
ピリミジン塩酸塩 融点 197-199 ℃ 元素分析値（C₂₅H₂₆FN₃O・HCl として) 計算値(%) C: 68.25 H: 6.19 N: 9.55 実測値(%) C: 68.08 H: 6.24 N: 9.31

【００９０】製造例５３2-(4−フルオロフェニル)-4- 3- 4-(4−フルオロフェニ
ル）ピペリジノ プロポキシ -6-メチルピリミジン塩酸
塩 融点 186-187 ℃ 元素分析値(C₂₅H₂₇F₂N₃O・HCl として) 計算値(%) C: 65.28 H: 6.14 N: 9.14 実測値(%) C: 64.90 H: 6.23 N: 8.90

【００９１】製造例５４2-(4−フルオロフェニル)-4-メチル-6- 3- 4-(ピリジン
-4−イル）ピペリジノプロポキシ ピリミジン塩酸塩 融点 186-187 ℃ 元素分析値（C₂₄H₂₇FN₄O・HCl として) 計算値(%) C: 65.08 H: 6.37 N: 12.65 実測値(%) C: 64.80 H: 6.46 N: 12.35

【００９２】製造例５５4-(4−フルオロフェニル)-2-メチル-6- 3-(4−フェニル
ピペラジノ）プロポキシピリミジン マレイン酸塩 融点 158-159 ℃ 元素分析値（C₂₄H₂₇FN₄O・C₄H₄O₄として) 計算値(%) C: 64.36 H: 5.98 N: 10.72 実測値(%) C: 64.02 H: 5.93 N: 10.60

【００９３】製造例５６2-(4−フルオロフェニル)-4-メチル-6- 3-(4−フェニル
ピペラジノ）プロポキシピリミジン マレイン酸塩 融点 174-175 ℃ 元素分析値（C₂₄H₂₇FN₄O・C₄H₄O₄として) 計算値(%) C: 64.36 H: 5.98 N: 10.72 実測値(%) C: 64.62 H: 6.01 N: 10.79

【００９４】製造例５７2-(4−ヒドロキシフェニル)-4-メチル-6-(3-ピペリジノ
プロポキシ）ピリミジン塩酸塩 乾燥THF 13mlと乾燥DMF 1.5ml の混合溶媒中に60％水素
化ナトリウム(NaH) 258mg を加えた。室温で攪拌下、こ
の混合物に3-ピペリジノ-1−プロパノール 461mgを加え
て10分間攪拌した。この反応液に、製造例８で得た2-(4
−ベンジルオキシフェニル)-4-クロロ-6−メチルピリミ
ジン1gを加えて室温で48時間攪拌した。反応液を氷水に
注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮して残留物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（ワコーゲル C-200／登
録商標、クロロホルム）で精製し、微黄色油状物1.08ｇ
を得た。これをエタノールに溶かし、5%パラジウムカー
ボン(Pd/C)を加えて常温常圧で接触還元した。反応液を
ろ過し、ろ液を濃縮した。残留物をメタノールに溶か
し、1N塩酸を加えてpH 5とした後、濃縮した。残留物に
エーテルを加えて結晶をろ取した。結晶をメタノールか
ら再結晶し、目的化合物を白色結晶として572mg 得た。
融点 248-249 ℃ 元素分析値（C₁₉H₂₅N₃O₂・HCl として) 計算値(%) C: 62.71 H: 7.20 N: 11.55 実測値(%) C: 62.36 H: 7.22 N: 11.76 同様にして製造例５８〜６３の化合物を得た。

【００９５】製造例５８4-(4−ヒドロキシフェニル)-2-メチル-6-(2-ピペリジノ
エトキシ）ピリミジン塩酸塩 融点 301 ℃ 元素分析値（C₁₈H₂₃N₃O₂・HCl として) 計算値(%) C: 61.80 H: 6.91 N: 12.01 実測値(%) C: 61.50 H: 6.83 N: 11.87

【００９６】製造例５９4-(4−ヒドロキシフェニル)-2-メチル-6-(3-ピペリジノ
プロポキシ）ピリミジン塩酸塩 融点 234-235 ℃ 元素分析値（C₁₉H₂₅N₃O₂・HCl として) 計算値(%) C: 62.71 H: 7.20 N: 11.55 実測値(%) C: 62.45 H: 7.24 N: 11.51

【００９７】製造例６０4-(4−ヒドロキシフェニル)-2-メチル-6- 2-(4−フェニ
ルピペリジノ）エトキシピリミジン塩酸塩 融点 185 ℃（分解） 元素分析値（C₂₄H₂₇N₃O₂・HCl として) 計算値(%) C: 67.67 H: 6.63 N: 9.86 実測値(%) C: 67.30 H: 6.58 N: 9.72

【００９８】製造例６１2-(4−ヒドロキシフェニル)-4-メチル-6- 3-(4−フェニ
ルピペリジノ）プロポキシ ピリミジン塩酸塩 融点 229-230.5 ℃ 元素分析値（C₂₅H₂₉N₃O₂・HCl として) 計算値(%) C: 68.25 H: 6.87 N: 9.55 実測値(%) C: 67.91 H: 7.01 N: 9.64

【００９９】製造例６２4-(4−ヒドロキシフェニル)-2-メチル-6- 3-(4−フェニ
ルピペラジノ）プロポキシ ピリミジン マレイン酸塩 融点 210 ℃ 元素分析値（C₂₄H₂₈N₄O₂・C₄H₄O₄として) 計算値(%) C: 64.60 H: 6.20 N: 10.76 実測値(%) C: 64.20 H: 6.47 N: 10.36

【０１００】製造例６３2-(4−ヒドロキシフェニル)-4-メチル-6- 3- 4−フェニ
ルピペラジノ）プロポキシ ピリミジン塩酸塩 融点 253-254 ℃ 元素分析値（C₂₄H₂₈N₄O₂・HCl として) 計算値(%) C: 65.37 H: 6.63 N: 12.71 実測値(%) C: 64.98 H: 6.73 N: 12.33

【０１０１】製造例６４4-(4−フルオロフェニル)-2-メチル-6- 2- 4-(2-メトキ
シフェニル）ピペラジノエトキシ ピリミジン塩酸塩 融点 193.0〜194.5 ℃ 元素分析値(C₂₄H₂₇FN₄O₂・HCl として) 計算値(%) C: 62.81 H: 6.15 N: 12.21 実測値(%) C: 62.68 H: 6.18 N: 12.34

【０１０２】製造例６５4-(4−フルオロフェニル)-2-メチル-6- 2-(4−フェニル
ピペラジノ）エトキシピリミジン塩酸塩 融点 201〜204 ℃ 元素分析値(C₂₃H₂₅FN₄O ・HCl として) 計算値(%) C: 64.40 H: 6.11 N: 13.06 実測値(%) C: 64.21 H: 6.10 N: 13.26

【０１０３】製剤例１ 以下の処方に従って、１mlの注射剤を常法により調製す
る。 処方 製造例１の本発明に係る化合物 １mg 塩化ナトリウム ９mg 注射用水 適量

【０１０４】製剤例２ 以下の処方に従って、１mlの注射剤を常法により調製す
る。 処方 製造例２の本発明に係る化合物 １mg ブドウ糖 48mg リン酸二水素ナトリウム 1.25mg リン酸一水素ナトリウム 0.18mg 注射用水 適量

【０１０５】製剤例３ 以下の処方に従って、１mlの注射剤を常法により調製す
る。 処方 製造例４の本発明に係る化合物 １mg ソルビット 48mg ベンジルアルコール 20mg リン酸二水素ナトリウム 2.5mg リン酸一水素ナトリウム 0.36mg 注射用水 適量

【０１０６】製剤例４ 以下の処方に従って、常法により 120mgの錠剤を調製す
る。 処方 製造例３の本発明に係る化合物 ３mg 乳糖 58mg トウモロコシデンプン 30mg 結晶セルロース 20mg ヒドロキシプロピルセルロース ７mg ステアリン酸マグネシウム ２mg

【０１０７】試験例１砂ネズミを用いた遅発性神経細胞壊死(Delayed Neurona
l Damage、以下 DNDと略す）抑制作用 本発明に係る化合物の遅発性神経細胞壊死抑制作用は、
砂ネズミを用いた試験により確認した。この試験方法
は、in vivo での評価法のうち、最も広く用いられてお
り、これらの試験で神経細胞壊死抑制作用を示す薬物
は、ヒトでの臨床効果を期待できるという報告がある
（現代医療 24 129-133(1992)、Neurology 1987, 37 1
281-1287）。 実験方法 体重60-80gの雄性砂ネズミをペントバルビタールナトリ
ウム35mg/kg i.p.で麻酔して背位に固定し、頚部皮膚を
切開した後、両側の総頚動脈を露出し縫合糸を懸けた。
縫合糸の両端をポリエチレンチューブに通し、切開創の
縫合の際、チューブの他端から縫合糸が出た状態でチュ
ーブを頚部皮膚に固定しておいた。翌日、無麻酔下に、
縫合糸の両端を軽く引出し、この縫合糸の懸かっている
頸動脈をチューブ内に屈曲して引き込むことにより頸動
脈を閉塞させた。５分間の両側総頚動脈閉塞による一過
性脳虚血を負荷した後、再潅流を行った。７日後に脳を
摘出し、固定した。海馬を中心とする切片を作製し、0.
05％クレジルヴァイオレット（cresyl violet)によるニ
ッスル(Nissle)染色を行った後、海馬 CA-1 領域におけ
る錐体細胞の変性や壊死を顕微鏡下観察した。以下の様
な基準で神経障害の程度を判定した。 海馬 CA-1 領域における神経細胞壊死の判定基準 スコア 錐体細胞の変性および壊死 ０ ０ − １０％ 障害（ほぼ正常） １ １０ − ２５％ 障害 ２ ２５ − ５０％ 障害 ３ ５０ − ７５％ 障害 ４ ７５ − １００％ 障害 被験薬物は、生理食塩水に溶解し、５分間の虚血後再潅
流と共に腹腔内に投与した。結果を表１に示す。

【０１０８】

【表１】

【０１０９】上記の成績から明らかなように本発明に係
る化合物は、砂ネズミを用いた一過性脳虚血モデルで神
経細胞壊死を著明に抑制した。また、本発明に係る化合
物は、経口投与でも遅発性神経細胞壊死を抑制した。さ
らに、虚血後、例えば、１〜２時間経過した後、被験薬
物として製造例１の化合物を単回投与しても遅発性神経
細胞壊死に対して抑制作用を示した。これらの結果か
ら、本発明に係る化合物は、脳血管障害後遺症の予防に
有用であるとともに治療剤としても有用である。

【０１１０】試験例２ラットを用いた中大脳動脈閉塞（Middle Cerebral Arte
ry Occlusion、以下MCAOと略す）モデルにおける脳梗塞
抑制作用 本発明に係る化合物の脳梗塞抑制作用は、ラットを用い
た中大脳動脈閉塞モデルで確認した。このモデルは、ヒ
トの脳梗塞に類似した局所脳虚血モデルで、治療のため
のモデルとしても有用であることが知られている（脳卒
中実験ハンドブック 91-97、1990年 アイシーピー発
行）。この試験で脳梗塞抑制作用を示す薬物は、ヒトで
の臨床効果を期待できる。 実験方法 生後７−８週齢のＳＤ系雄性ラット（１群５匹）を塩酸
ケタミン120-150mg/kgi.p.で麻酔し、手術台上に側臥位
に頭部を固定した。外耳孔と外眼核の中間で線上皮膚切
開し、側頭筋の前縁に沿って頬骨弓まで切開した。卵円
孔と眼窩裂の中間に歯科用電気ドリルで小孔を開け、硬
膜を切開した。横行する嗅神経（嗅索）上を横切る中大
脳動脈本幹を嗅索の内部でバイポーラ電極により電気凝
固・切断し、切開瘡を縫合した。処置２日後、動物を断
頭した後に脳を摘出し、嗅索吻側部より２mm間隔で前額
断脳切片を作製した。それ自身は無色であるが生存して
いる組織では酵素的に赤い色素に変換される2,3,5-塩化
トリフェニルテトラゾリウム（TTC)の生理食塩水溶液(2
%)中で37℃、30分間染色した。次いで前額断脳切片の写
真を撮影し、画像処理装置を用いて梗塞面積を測定し
た。前脳吻側部より６mm尾側の前額断、即ち、線条体の
レベルでの梗塞面積の組織切片全面積に対する割合及び
前脳吻側部より２mm間隔で作製した前額断脳切片５枚の
梗塞面積を合計し、全ての切片の全面積に対する梗塞面
積の割合を算出した。被験薬物として製造例１の化合物
を用い、中大脳動脈を閉塞したのち静脈内に投与した。
その結果、本発明に係る化合物は、0.125mg/kgの投与で
ラットを用いた持続性の脳虚血モデルで神経細胞壊死を
著明に抑制した。

【０１１１】試験例３ＮＭＤＡ誘発痙攣抑制作用 生後６週齢の ddY系雄性マウス（１群４匹）にN-メチル
-D−アスパルテート(NMDA) 200mg／kgを腹腔内投与し、
その後、出現する痙攣および死亡の有無を投与後30分間
にわたり観察した。被験薬物として製造例１の化合物、
製造例２の化合物、製造例４２の化合物、製造例４４の
化合物を用い、NMDA投与の30分前に腹腔内投与した。そ
の結果、けいれん本発明に係る化合物を20mg／kg投与し
た群では、NMDAで惹起したけいれん（コントロール群で
は100%発現）を抑制しなかった。この事から本発明に係
る化合物は、NMDA受容体に作用しないものと考えられ
る。

【０１１２】試験例４急性毒性試験 雄性ＳＤ系ラット(Slc:SD 、日本エスエルシー社) を用
いた。７週齢で購入し、１週間の検疫馴化期間の終了し
たものを、１群６匹として実験に供した。投与容量は、
腹腔内投与が5ml/kg、静脈内投与が10ml／kgとした。投
与量は、予備試験の結果から、死亡率0%及び100%が含ま
れる範囲となるように設定した。投与液は、生理食塩水
を用いて調製し、0.22μm の滅菌フィルターでろ過した
ものを用いた。被験薬物として製造例１、製造例２、製
造例３、製造例４、製造例１６、製造例１８、製造例２
１、製造例４２の化合物を腹腔内投与し、投与当日より
７日間毎日死亡の有無及び一般症状を観察した。その結
果、一般症状に著明な変化を認めなかった。ちなみに製
造例１の化合物のLD₅₀は、腹腔内投与が65.8mg／kg、静
脈内投与が22.8mg／kgであった。

【０１１３】

【発明の効果】上記の試験結果より、本発明に係る化合
物を虚血や脳梗塞等の発症と同時に投与しても、また、
発症後、数時間経過した後に投与しても、本発明に係る
化合物は優れた神経細胞壊死抑制作用を示した。且つ、
毒性も低い。従って、本発明に係る化合物は、脳血管障
害急性期における神経障害抑制剤として有用である。ま
た、脳梗塞、脳出血、頭部外傷、クモ膜下出血等の脳血
管障害の治療剤として、さらには、脳血管障害に基づく
後遺症（例、運動障害、けいれんのような神経症候や情
緒・知的障害のような精神症候）の発症を抑制し、脳を
保護する医薬として有用である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 井手口 強一 京都府京都市南区吉祥院西ノ庄門口町14番 地 日本新薬株式会社内

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 次の一般式〔Ｉ〕 【化１】 で表される化合物若しくはその塩、又はその溶媒和物を
   有効成分とする医薬。式中、Ｒ¹ は、置換されていても
   よいアリール又は環を構成する原子の数が５〜１０個の
   芳香族複素環基を表す。かかる芳香族複素環基は、単環
   又は縮合環で環構成原子として窒素、酸素又は硫黄を一
   つ以上含む。さらに、かかるアリール又は芳香族複素環
   基は、ヒドロキシ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキ
   ル、ヒドロキシアルキル、アラルキル、アルケニル、ア
   ルコキシ、ハロアルキルオキシ、アルキルチオ、シクロ
   アルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルオ
   キシ、アルキルスルホニル、スルファモイル、アルカノ
   イル、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミ
   ノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、シアノ及びニ
   トロからなる群から選択される同一又は異なった１〜３
   個の置換基により置換されていてもよい。Ｒ² は、水
   素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロア
   ルキルアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、
   アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、モノアルキルアミ
   ノ、ジアルキルアミノ又は置換されていてもよいフェニ
   ルを表す。かかるフェニルは、ハロゲン、アルキル及び
   アルコキシからなる群から選択される同一又は異なった
   １〜３個の置換基により置換されていてもよい。Ｒ³ 、
   Ｒ⁴ は同一又は異なって、水素若しくは置換されていて
   もよいアルキル（かかるアルキルは、ヒドロキシ、アル
   コキシ、アミノ、モノアルキルアミノ及びジアルキルア
   ミノからなる群から選択される置換基によって置換され
   ていてもよい。）を表すか、又はＲ³ とＲ⁴ が隣接する
   Ｎと一緒になってＮＲ³ Ｒ⁴ で４〜８員の環状アミノを
   表す。かかる環状アミノは、当該窒素のほかに環構成原
   子として窒素、酸素又は硫黄を有していてもよく、更に
   アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、
   モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、置換されてい
   てもよいアリール及びピリジルからなる群から選択され
   る置換基によって置換されていてもよい。Ａは、炭素数
   ２〜10のアルキレンを表す。かかるアルキレンは、任意
   の位置において、アルコキシ、ヒドロキシ及びオキソか
   らなる群から選択される同一又は異なった１〜２個の置
   換基によって置換されていてもよい。Ｅは、Ｏ又はＳを
   表す。Ｗは、単結合、Ｏ、Ｓ、又は（ＣＨ₂)_n （式中、
   ＣＨ₂ はアルキルによって置換されていてもよい。ｎは
   １又は２を表す。）を表す。Ｘ、Ｙ、Ｚは、同一又は異
   なってＣＨ、ＣＲ（Ｒはアルキルを表す。）又はＮを表
   す。但し、Ｘ、Ｙ、Ｚが同時に炭素の場合は除く。即
   ち、Ｇ環は、ピリジン、ピリミジン、1,3,5-トリアジン
   を表す。Ｘ、Ｙ、Ｚの一つ乃至三つがＮの場合、その中
   の一つがオキシドを形成してもよい。
2. 【請求項２】 Ｒ¹ がハロゲン置換フェニルであり、Ｒ
   ² がアルキル又はハロアルキルであり、−ＮＲ³ Ｒ⁴ が
   環構成ヘテロ原子として窒素原子１個のみを含む４〜８
   員の環状アミノであり、Ａが炭素数３〜６のアルキレン
   であり、ＥがＯ又はＳであり、Ｗが単結合であり、Ｘ及
   びＺがＮで、ＹがＣＨ若しくは又はＺがＮでＸ及びＹが
   ＣＨである請求項１記載の医薬。
3. 【請求項３】 ＮＲ³ Ｒ⁴ がピペリジノであり、Ａが炭
   素数４〜６のアルキレンであり、ＥがＯであり、Ｗが単
   結合であり、Ｘ及びＺがＮでＹがＣＨ若しくはＺがＮで
   Ｘ及びＹがＣＨである請求項１記載の医薬。
4. 【請求項４】 有効成分が4-(4−フルオロフェニル)-2-
   メチル-6-(4-ピペリジノブトキシ）ピリミジン、4-(4−
   フルオロフェニル)-2-メチル-6-(5-ピペリジノペンチル
   オキシ）ピリミジン、4-(4−フルオロフェニル)-2-メチ
   ル-6-(6-ピペリジノヘキシルオキシ）ピリミジン、4-
   (4−フルオロフェニル)-2-メチル-6-(1-メチル-4-ピペリジ
   ノブトキシ）ピリミジン、2-(4−フルオロフェニル)-4-
   メチル-6-(4-ピペリジノブトキシ）ピリミジン、4-(4−
   フルオロフェニル)-2-メチル-6-(3-ピペリジノプロポキ
   シ）ピリジン及び4-(4−フルオロフェニル)-2-メチル-6
   -(5-ピペリジノペンチルオキシ）ピリジンから成る群か
   ら選択される化合物若しくはその塩、又はその溶媒和物
   である請求項１〜３記載の脳血管障害治療剤。
5. 【請求項５】 請求項１〜４記載の化合物若しくはその
   塩、又はその溶媒和物を有効成分とする脳血管障害治療
   剤。
6. 【請求項６】 請求項１〜４記載の化合物若しくはその
   塩、又はその溶媒和物を有効成分とする脳神経細胞壊死
   抑制剤。
7. 【請求項７】 請求項１〜４記載の化合物若しくはその
   塩、又はその溶媒和物を有効成分とする脳血管障害後遺
   症抑制剤。