JPH09249559A - 角膜混濁抑制剤 - Google Patents

角膜混濁抑制剤

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JPH09249559A
JPH09249559A JP4784996A JP4784996A JPH09249559A JP H09249559 A JPH09249559 A JP H09249559A JP 4784996 A JP4784996 A JP 4784996A JP 4784996 A JP4784996 A JP 4784996A JP H09249559 A JPH09249559 A JP H09249559A
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JP
Japan
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corneal
substituent
substituted
corneal opacity
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Withdrawn
Application number
JP4784996A
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English (en)
Inventor
Katsuichi Sudo
勝一 須藤
Yasuko Umegaki
泰子 梅垣
Yasushi Okumura
泰 奥村
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Senju Pharmaceutical Co Ltd
Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Senju Pharmaceutical Co Ltd
Takeda Chemical Industries Ltd
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Publication date
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Abstract

(57)【要約】 【課題】優れた角膜混濁抑制剤を提供する。 【解決手段】一般式 【化１】 〔式中、Ｒ1は水素を、Ｒ2はハロゲン等を示すか、また
は、Ｒ1とＲ2とで結合手を示し、Ｒ3はそれぞれ置換基
を有していてもよい２−メチル−１−プロペニル基また
はイソブチル基を示し、Ａは酸素原子またはＮＲ8(式
中、Ｒ8は水素等を示す)を示し、Ｒ4は水素等を示す〕
で表されるフマギロール誘導体またはその塩を含有して
なる角膜混濁抑制剤。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明はフマギロール誘導体
またはその塩を含有してなる角膜混濁抑制剤に関するも
のである。
【０００２】
【従来の技術】従来より、角膜混濁を抑制する目的で、
主にステロイド性抗炎症剤が用いられているが、ステロ
イド緑内障や感染症の増悪などの副作用が懸念されてい
る。角膜混濁は、例えば近視矯正術のひとつとして行わ
れるレーザー（例、エキシマー・レーザー）照射後に誘
発されることがある。このレーザー照射による角膜上皮
および角膜実質の切除術（角膜表層切除術；ＰＲＫ：ph
otorefractive keratectomy）は、近視矯正術として近
年アメリカでは広く受け入れられ、日本でもその実用化
に向けて開発が進んでいる。この切除術は、角膜上皮お
よび角膜実質を切除することにより、光の屈折を変化さ
せるという簡単なものである。しかし、術後、角膜上皮
が修復した際、角膜混濁（例、角膜上皮と角膜実質層と
の間に生じる角膜上皮下混濁等）が誘発されることが問
題となっており、これらの発生機序については未だ解明
されていない。上記のエキシマー・レーザー光線による
角膜表層切除術後の角膜瘢痕の軽減に、局所インターフ
ェロン−αを使用することも知られている（特表平７−
５０１３２０号公報）が、その角膜混濁抑制効果につい
てはまだ十分なものとはいえない。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】角膜混濁に対して有効
な抑制剤は未だ満足すべきものがないのが現状であり、
その抑制剤の開発は強く要望されている。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、上述の問
題点に鑑み、優れた角膜混濁抑制剤を求めて種々の化合
物を探索したところ、６−Ｏ−(Ｎ−クロロアセチルカ
ルバモイル)フマギロールが優れた角膜混濁抑制効果を
有することを見いだし、さらにこれらの知見にもとづき
検討した結果、本発明を完成した。すなわち、本発明
は、（１）一般式：
【化２】 〔式中、Ｒ1は水素を、Ｒ2はハロゲン、Ｎ(Ｏ)mＲ
5Ｒ6、Ｎ+Ｒ5Ｒ6Ｒ7・Ｘ-、Ｓ(Ｏ)nＲ5またはＳ+Ｒ5Ｒ6
・Ｘ-(式中、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7はそれぞれ置換基を有
していてもよい炭化水素基もしくは複素環基を、Ｘ-は
カウンターアニオンを、mは０または１を、nは０ないし
２の整数を示す。また、Ｒ5とＲ6とは隣接する窒素原子
もしくは硫黄原子と共に縮環していてもよい含窒素また
は含硫黄複素環基を形成していてもよく、これらの縮環
していてもよい含窒素または含硫黄複素環基は置換基を
有していてもよい)を示すか、または、Ｒ1とＲ2とで結
合手を示し、Ｒ3はそれぞれ置換基を有していてもよい
２−メチル−１−プロペニル基またはイソブチル基を示
し、Ａは酸素原子またはＮＲ8(式中、Ｒ8は水素、それ
ぞれ置換基を有していてもよい低級アルキル基またはア
リール基を示す)を示し、Ｒ4は水素、それぞれ置換基を
有していてもよい炭化水素基またはアシル基を示す〕で
表されるフマギロール誘導体またはその塩を含有してな
る角膜混濁抑制剤、（２）Ｒ1とＲ2とが結合手で結合し
てエポキシ環を形成している前記(1)記載の角膜混濁抑
制剤、（３）Ａが酸素原子である前記(2)記載の角膜混
濁抑制剤、（４）Ｒ3がヒドロキシル基もしくはジ低級
アルキルアミノ基で置換されていてもよい２−メチル−
１−プロペニル基またはイソブチル基である前記(3)記
載の角膜混濁抑制剤、（５）Ｒ4が置換基を有していて
もよいアシル基である前記(4)記載の角膜混濁抑制剤、
（６）Ｒ4がハロゲンで置換されていてもよいＣ1-6アル
カノイル基で置換されたカルバモイル基である前記(4)
記載の角膜混濁抑制剤、（７）Ｒ3が２−メチル−１−
プロペニル基で、Ｒ4がモノクロロアセチルもしくはジ
クロロアセチルで置換されたカルバモイル基である前記
(2)記載の角膜混濁抑制剤、（８）６−Ｏ−（Ｎ−クロ
ロアセチルカルバモイル）フマギロールまたはその塩を
含有してなる角膜混濁抑制剤、（９）エキシマー・レー
ザー照射による眼科手術後の角膜混濁治療のための前記
(1)記載の化合物の使用、および（１０）前記(1）記載
の角膜混濁抑制剤を含む点眼剤を提供するものである。
【０００５】本発明で用いるフマギロール誘導体として
は、血管細胞の増殖を低濃度で阻害する活性を保持する
ものであればよく、例えば一般式（Ｉ）：
【化３】 〔式中、Ｒ1は水素を、Ｒ2はハロゲン、Ｎ(Ｏ)mＲ
5Ｒ6、Ｎ+Ｒ5Ｒ6Ｒ7・Ｘ-、Ｓ(Ｏ)nＲ5またはＳ+Ｒ5Ｒ6
・Ｘ-(式中、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7はそれぞれ置換基を有
していてもよい炭化水素基もしくは複素環基を、Ｘ-は
カウンターアニオンを、mは０または１を、nは０ないし
２の整数を示す。また、Ｒ5とＲ6とは隣接する窒素原子
もしくは硫黄原子と共に縮環していてもよい含窒素また
は含硫黄複素環基を形成していてもよく、これらの縮環
していてもよい含窒素または含硫黄複素環基は置換基を
有していてもよい)を示すか、または、Ｒ1とＲ2とで結
合手を示し、Ｒ3はそれぞれ置換基を有していてもよい
２−メチル−１−プロペニル基またはイソブチル基を示
し、Ａは酸素原子またはＮＲ8(式中、Ｒ8は水素、それ
ぞれ置換基を有していてもよい低級アルキル基またはア
リール基を示す)を示し、Ｒ4は水素、それぞれ置換基を
有していてもよい炭化水素基またはアシル基を示す〕で
表される化合物（以下、化合物(Ｉ)と略記することもあ
る）またはその塩である。上記一般式(Ｉ)中、Ｒ2で示
されるハロゲンとしては、例えばフッ素、塩素、臭素、
ヨウ素が挙げられる。また、Ｒ1とＲ2とで結合手を示す
ときはエポキシ環を形成する。
【０００６】Ｒ5、Ｒ6またはＲ7で示される置換基を有
していてもよい炭化水素基の炭化水素基としては、例え
ば炭素数１〜２０の炭化水素基があげられる。具体的に
は、例えば直鎖または分枝状の炭素数１〜６のアルキル
基(例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブ
チル、イソブチル、sec−ブチル、ペンチル、イソペン
チル、ヘキシルなど)、炭素数２〜６のアルケニル基
(例、ビニル、アリル、２−ブテニル、メチルアリル、
３−ブテニル、２−ペンテニル、４−ペンテニル、５−
ヘキセニルなど)、炭素数２〜６のアルキニル基(例、エ
チニル、プロパルギル、２−ブチン−１−イル、３−ブ
チン−２−イル、１−ペンチン−３−イル、３−ペンチ
ン−１−イル、４−ペンチン−２−イル、３−ヘキシン
−１−イルなど)、炭素数３〜６のシクロアルキル基
(例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチ
ル、シクロヘキシルなど)、炭素数３〜６のシクロアル
ケニル基(例、シクロブテニル、シクロペンテニル、シ
クロヘキセニル、シクロヘキサジエニルなど)、炭素数
７〜１３のアラルキル基(例、ベンジル、１−フェネチ
ル、２−フェネチルなど)、炭素数６〜１０のアリール
基(例、フェニル、ナフチルなど)などが挙げられる。
【０００７】Ｒ5、Ｒ6またはＲ7で示される置換基を有
していてもよい複素環基の複素環基としては、例えばヘ
テロ原子(例、窒素、酸素、硫黄など)を１〜４個含む５
または６員複素環基(例、２−フリル、２−チエニル、
４−チアゾリル、４−イミダゾリル、４−ピリジル、
１,３,４−チアジアゾール−２−イル、５−テトラゾリ
ルなど)などが挙げられる。該複素環基は、炭素原子の
他に１〜３個のヘテロ原子(例、窒素、酸素、硫黄など)
を含んでいてもよい５または６員環(例、ベンゼン、ピ
リジン、シクロヘキサンなど)と縮合して２環性縮合環
基(例、８−キノリル、８−プリニルなど)などを形成し
ていてもよい。Ｒ5とＲ6とが隣接する窒素原子と共に形
成していてもよい含窒素複素環基としては、該窒素原子
の他に１〜３個のヘテロ原子(例、窒素、酸素、硫黄な
ど)を含んでいてもよい４〜７員環の含窒素複素環基
(例、ピロリジン−１−イル、ピペリジノ、モルホリ
ノ、ピペラジン−１−イルなど)などが挙げられる。Ｒ5
とＲ6とが隣接する硫黄原子と共に形成していてもよい
含硫黄複素環基としては、該硫黄原子の他に１〜３個の
ヘテロ原子(例、窒素、酸素、硫黄など)を含んでいても
よい４〜７員環の含硫黄複素環基(例、テトラヒドロチ
オフェン−１−イル、１,４−チオキサン−１−イルな
ど)などが挙げられる。Ｒ5とＲ6とが隣接する窒素原子
または硫黄原子と共に形成していてもよい含窒素または
含硫黄複素環基は５または６員環(例、ベンゼン、ピリ
ジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、シクロヘキ
サンなど)と縮環(縮合)して２環性縮合環基(例、イソイ
ンドリル−２−イル、２−イソキノリル、１,３−ジヒ
ドロベンゾ〔c〕チオフェン−２−イル、２,３−ジヒド
ロベンゾ〔ｂ〕チオフェン−１−イル、１,２,４,５−
テトラヒドロベンゾ〔ｄ〕チエピン−３−イル、１,３
−ジヒドロチエノ〔３,４−ｃ〕ピリジン−２−イル、
５,７−ジヒドロチエノ〔３,４−ｂ〕ピラジン−６−イ
ル、５,７−ジヒドロチエノ〔３,４−ｄ〕ピリダジン−
６−イルなど)などを形成していてもよい。
【０００８】Ｒ8で示される置換基を有していてもよい
低級アルキル基の低級アルキル基としては、例えば直鎖
または分枝状の炭素数１〜６のアルキル基(例、メチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブ
チル、sec−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシ
ルなど)などが挙げられる。Ｒ8で示される置換基を有し
ていてもよいアリール基のアリール基としては、炭素数
６〜１０のアリール基(例、フェニル、ナフチルなど)な
どが挙げられる。Ｒ4で示される置換基を有していてもよ
い炭化水素基としては、上記したＲ5、Ｒ6またはＲ7で
示される置換基を有していてもよい炭化水素基で詳記し
たもの等が挙げられる。なお、Ｒ4で表される炭化水素
基がアルケニル基のときは、無置換のものが好ましい。
【０００９】Ｒ4で示される置換基を有していてもよい
アシル基としては、それぞれ置換基を有していてもよい
カルボン酸アシル、スルホン酸アシル、カルバモイル、
チオカルバモイル、スルファモイルなどの酸の残基(該
当する酸より導かれるアシル基)などが挙げられ、例え
ば、それぞれ置換基を有していてもよいアルカノイル、
アロイル、複素環カルボニル、カルバモイル、チオカル
バモイル、アリールスルホニル、アルキルスルホニル、
スルファモイル、アルコキシカルボニル、アリールオキ
シカルボニルなどが挙げられる。これらの中で、置換基
を有していてもよいカルバモイル基が最も汎用される。
上記した置換基を有していてもよいアルカノイル基のア
ルカノイル基としては、炭素数１〜６のアルカノイル基
(例、ホルミル、アセチル、プロピオニル、イソプロピ
オニル、ブチリル、ペンタノイル、ヘキサノイルなど)
などが挙げられる。置換基を有していてもよいアロイル
基のアロイル基としては、炭素数７〜１１のアロイル基
(例、ベンゾイル、１−ナフトイル、２−ナフトイルな
ど)などが挙げられる。
【００１０】置換基を有していてもよい複素環カルボニ
ル基における複素環カルボニル基としては、ヘテロ原子
(例、窒素、酸素、硫黄など)を１〜４個含む５または６
員複素環カルボニル基(例、２−フロイル、２−テノイ
ル、ニコチニル、イソニコチニルなど)などが挙げられ
る。置換基を有していてもよいアリールスルホニル基の
アリールスルホニル基としては、炭素数６〜１０のアリ
ールスルホニル基(例、ベンゼンスルホニル、１−ナフ
チルスルホニル、２−ナフチルスルホニルなど)などが
挙げられる。置換基を有していてもよいアルキルスルホ
ニル基のアルキルスルホニル基としては、炭素数１〜６
のアルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル、エチ
ルスルホニルなど)などが挙げられる。置換基を有して
いてもよいアルコキシカルボニル基のアルコキシカルボ
ニル基としては、炭素数２〜７のアルコキシカルボニル
基(例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、イ
ソブトキシカルボニルなど)などが挙げられる。置換基
を有していてもよいアリールオキシカルボニル基のアリ
ールオキシカルボニル基としては、炭素数７〜１１のア
リールオキシカルボニル基(例、フェノキシカルボニ
ル、１−ナフチルオキシカルボニル、２−ナフチルオキ
シカルボニルなど)などが挙げられる。
【００１１】Ｒ3で示されるそれぞれ置換基を有してい
てもよい２−メチル−１−プロペニル基またはイソブチ
ル基の置換基としては、例えばヒドロキシル基、アミノ
基、低級（Ｃ1-3）アルキルアミノ基（例、メチルアミ
ノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノなど）、ジ低級
（Ｃ1-3）アルキルアミノ基（例、ジメチルアミノ、ジ
エチルアミノなど）が挙げられる。このうち、ヒドロキ
シル基およびジ低級（Ｃ1-3）アルキルアミノ基が好ま
しく、特にジメチルアミノ基が好ましい。Ｒ5、Ｒ6また
はＲ7で示されるそれぞれ置換基を有していてもよい炭
化水素基または複素環基、Ｒ5とＲ6とが隣接する窒素原
子もしくは硫黄原子と共に縮環していてもよい含窒素ま
たは含硫黄複素環基、Ｒ8で示されるそれぞれ置換基を
有していてもよい低級アルキル基またはアリール基、お
よびＲ4で示されるそれぞれ置換基を有していてもよい
炭化水素基またはアシル基(例、アルカノイル基、アロ
イル基、複素環カルボニル基、カルバモイル基、チオカ
ルバモイル基、アリールスルホニル基、アルキルスルホ
ニル基、スルファモイル基、アルコキシカルボニル基、
またはアリールオキシカルボニル基など)は、これらの
可能な位置に１〜３個の置換基を有していてもよい。
【００１２】該置換基としては、例えば、Ｃ1-6アルキ
ル基(例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
ブチル、イソブチル、sec−ブチル、ペンチル、イソペ
ンチル、ヘキシルなど)、Ｃ2-6アルケニル基(例、ビニ
ル、アリル、２−ブテニル、メチルアリル、３−ブテニ
ル、２−ペンテニル、４−ペンテニル、５−ヘキセニル
など)、Ｃ2-6アルキニル基(例、エチニル、プロパルギ
ル、２−ブチン−１−イル、３−ブチン−２−イル、１
−ペンチル−３−イル、３−ペンチル−１−イル、４−
ペンチル−２−イル、３−ヘキシン−１−イルなど)、
Ｃ3-6シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロブ
チル、シクロペンチル、シクロヘキシルなど)、Ｃ3-6シ
クロアルケニル基(例、シクロブテニル、シクロペンテ
ニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニルな
ど)、Ｃ6-10アリール基(例、フェニル、ナフチルな
ど)、アミノ基、モノＣ1-6アルキルアミノ基(例、メチ
ルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノなど)、
ジＣ1-6アルキルアミノ基(例、ジメチルアミノ、ジエチ
ルアミノなど)、アジド基、ニトロ基、ハロゲン(例、フ
ッ素、塩素、臭素、ヨウ素など)、ヒドロキシル基、Ｃ
1-4アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシなど)、Ｃ
6-10アリールオキシ基(例、フェノキシ、ナフチルオキ
シなど)、Ｃ1-6アルキルチオ基(例、メチルチオ、エチ
ルチオ、プロピルチオなど)、Ｃ6-10アリールチオ基
(例、フェニルチオ、ナフチルチオなど)、シアノ基、カ
ルバモイル基、カルボキシル基、Ｃ1-4アルコキシカル
ボニル基(例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニ
ルなど)、Ｃ7-11アリールオキシカルボニル基(例、フェ
ノキシカルボニル、１−ナフチルオキシカルボニル、２
−ナフチルオキシカルボニルなど)、カルボキシ−Ｃ1-4
アルコキシ基(例、カルボキシメトキシ、２−カルボキ
シエトキシなど)、Ｃ1-6アルカノイル基(例、ホルミ
ル、アセチル、プロピオニル、イソプロピオニル、ブチ
リル、ペンタノイル、ヘキサノイルなど)、Ｃ7-11アロ
イル基(例、ベンゾイル、１−ナフトイル、２−ナフト
イルなど)、Ｃ1-6アルキルスルホニル基(例、メチルス
ルホニル、エチルスルホニルなど)、Ｃ6-10アリールス
ルホニル基(例、ベンゼンスルホニル、１−ナフチルス
ルホニル、２−ナフチルスルホニルなど)、Ｃ1-6アルキ
ルスルフィニル基(例、メチルスルフィニル、エチルス
ルフィニルなど)、Ｃ6-10アリールスルフィニル基(例、
ベンゼンスルフィニル、１−ナフチルスルフィニル、２
−ナフチルスルフィニルなど)、ヘテロ原子(例、窒素、
酸素、硫黄など)を１〜４個含む５または６員複素環基
(例、２−フリル、２−チエニル、４−チアゾリル、４
−イミダゾリル、４−ピリジル、１,３,４−チアジアゾ
ール−２−イル、５−テトラゾリルなど)、ヘテロ原子
(例、窒素、酸素、硫黄など)を１〜４個含む５または６
員複素環カルボニル基(例、２−フロイル、２−テノイ
ル、ニコチニル、イソニコチニルなど)、ヘテロ原子
(例、窒素、酸素、硫黄など)を１〜４個含む５または６
員複素環チオ基(例、４−ピリジルチオ、２−ピリミジ
ルチオ、１,３,４−チアジアゾール−２−イルチオ、５
−テトラゾリルチオなど)などが挙げられ、さらに複素
環チオ基はベンゼン環が縮合して２環性縮合環チオ基
(例、２−ベンゾチアゾリルチオ、８−キノリルチオな
ど)を形成していてもよい。また、Ｒ4が、それぞれジ置
換のカルバモイル基、チオカルバモイル基またはスルフ
ァモイル基を示す場合、カルバモイル基、チオカルバモ
イル基またはスルファモイル基はその窒素原子とともに
含窒素複素環〔例、ピロリジン−１−イル、ピペリジ
ノ、モルフォリノ、ピペラジン−１−イル、４−メチル
ピペラジン−１−イル、４−フェニルピペラジン−１−
イルなどのような、該窒素原子の他に１〜３個のヘテロ
原子(例、窒素、酸素、硫黄など)を含んでいてもよい４
〜７員環含窒素複素環など〕を形成していてもよい。
【００１３】また、Ｒ5、Ｒ6またはＲ7で示されるそれ
ぞれ置換基を有していてもよい炭化水素基または複素環
基における置換基、Ｒ5とＲ6とが隣接する窒素原子また
は硫黄原子と共に縮環していてもよい含窒素または含硫
黄複素環基における置換基、Ｒ8で示されるそれぞれ置
換基を有していてもよい低級アルキル基またはアリール
基における置換基、およびＲ4で示されるそれぞれ置換
基を有していてもよい炭化水素基またはアシル基(例、
アルカノイル基、アロイル基、複素環カルボニル基、カ
ルバモイル基、チオカルバモイル基、アリールスルホニ
ル基、アルキルスルホニル基、スルファモイル基、アル
コキシカルボニル基またはアリールオキシカルボニル基
等)における置換基は、さらに置換可能な位置に１〜３
個の置換基を有していてもよい。
【００１４】該置換基としては、例えば、上記のＣ1-6
アルキル基、Ｃ2-6アルケニル基、Ｃ2-6アルキニル基、
Ｃ3-6シクロアルキル基、Ｃ3-6シクロアルケニル基、Ｃ
6-10アリール基、アミノ基、モノＣ1-6アルキルアミノ
基、ジＣ1-6アルキルアミノ基、アジド基、ニトロ基、
ハロゲン、ヒドロキシル基、Ｃ1-4アルコキシ基、Ｃ
6-10アリールオキシ基、Ｃ1-6アルキルチオ基、Ｃ6-10
アリールチオ基、シアノ基、カルバモイル基、カルボキ
シル基、Ｃ1-4アルコキシカルボニル基、Ｃ7-11アリー
ルオキシカルボニル基、カルボキシＣ1-4アルコキシ
基、Ｃ1-6アルカノイル基、ハロゲノＣ1-6アルカノイル
基、Ｃ7-11アロイル基、Ｃ1-6アルキルスルホニル基、
Ｃ6-10アリールスルホニル基、Ｃ1-6アルキルスルフィ
ニル基、Ｃ6-10アリールスルフィニル基、５または６員
複素環基、５または６員複素環カルボニル基、５または
６員複素環チオ基等が挙げられる。
【００１５】Ｘ-で示されるカウンターアニオンとして
は、例えば、ハロゲンイオン(例、ヨードイオン、ブロ
ムイオン、クロルイオンなど)、硫黄イオン、リン酸イ
オン、硝酸イオン、硫酸イオン、過塩素酸イオン、テト
ラフルオロボレートイオン、メタンスルフェートイオ
ン、ｐ−トリルスルフェートイオン、ベンゼンスルフェ
ートイオン、水酸イオン、有機酸のカルボキシレートイ
オン(例、オキザレートイオン、マレエートイオン、フ
マレートイオン、サクシネートイオン、シトレートイオ
ン、ラクテートイオン、トリフルオロアセテートイオ
ン、ラクトビオネートイオン、アセテートイオン、プロ
ピオネートイオン、タータレートイオン、エチルサクシ
ネートイオンなど)などが挙げられる。
【００１６】化合物（Ｉ）は、分子内に不斉中心をもち
光学活性を有する。ここで、一般式（Ｉ）中のシクロヘ
キサン環上の置換基の結合様式は、
【化４】 場合を示す。上記シクロヘキサン環上の置換基の結合様
式以外の絶対配置は、原料のフマギロールの絶対配置と
一致するものを意味する。化合物（Ｉ）においては、Ｒ
1とＲ2とで結合手を示すか、Ｒ1が水素でＲ2がＮ(Ｏ)m
Ｒ5Ｒ6、Ｎ+Ｒ5Ｒ6Ｒ7・Ｘ-、Ｓ(Ｏ)nＲ5またはＳ+Ｒ5
Ｒ6・Ｘ-である化合物が好ましい。Ｒ2がＳ+Ｒ5Ｒ6・Ｘ
-（Ｒ5およびＲ6は独立して炭化水素基、およびＸ-はハ
ロゲン化物イオンである）である化合物がより好まし
い。Ｒ1とＲ2とで結合手を示す化合物が特に好ましい。
【化５】 Ａは、酸素原子またはＮＨが好ましい。とりわけ酸素原
子が好ましい。Ｒ3は、それぞれ（1）ヒドロキシル基ま
たは（2）ジ低級（Ｃ1-3）アルキルアミノ基で置換され
ていてもよい２−メチル−１−プロペニル基またはイソ
ブチル基が好ましい。このうち２−メチル−１−プロペ
ニル基が特に好ましい。
【００１７】Ｒ4は、それぞれ置換基を有するカルバモ
イルまたはウレイド基が好ましい。特に好ましくは、置
換基を有するカルバモイル基である。該置換基として
は、（１）Ｃ1-6アルキル基または（２）ハロゲンで置
換されていてもよいＣ1-6アルカノイル基が好ましい。
化合物（Ｉ）は、例えば以下の場合が汎用される。 (1)Ｒ1とＲ2とが結合手で結合してエポキシ環を形成す
る場合。 (2)Ａが酸素原子である場合。 (3)Ｒ3がヒドロキシル基もしくはジ低級アルキルアミノ
基で置換されていてもよい２−メチル−１−プロペニル
基またはイソブチル基である場合。 (4)Ｒ4が置換基を有していてもよいアシル基である場
合。さらに好ましくは、ハロゲン（１ないし３個）で置
換されていてもよいＣ1-6アルカノイル基（１ないし３
個）で置換されたカルバモイル基である場合。 (5)Ｒ1とＲ2とが結合手で結合してエポキシ環を形成
し、Ａが酸素原子であり、Ｒ3が２−メチル−１−プロ
ペニル基であり、Ｒ4がモノクロロアセチルもしくはジ
クロロアセチルで置換されたカルバモイル基である場
合。 (6)Ｒ1とＲ2とが結合手で結合してエポキシ環を形成
し、Ａが酸素原子であり、Ｒ3がイソブチル基であり、
Ｒ4がモノクロロアセチルもしくはジクロロアセチルで
置換されたカルバモイル基である場合。 (7)Ｒ1とＲ2とが結合手で結合してエポキシ環を形成
し、Ａが酸素原子であり、Ｒ3が２−メチル−１−プロ
ペニル基であり、Ｒ4がモノクロロアセチルで置換され
たカルバモイル基である場合。 化合物（Ｉ）のうち好ましいものとしては、例えば、６
−Ｏ−（Ｎ−クロロアセチルカルバモイル)フマギロー
ル、６α−（Ｎ’−クロロアセチルウレイド）−６−デ
オキシフマギロール、４−（Ｎ’−クロロアセチルウレ
イド）−２−（１,２−エポキシ−１,５−ジメチル−４
−ヘキセニル）−１−（１,３−ジヒドロベンゾ〔ｃ〕
チオフェン−２−イリオ)−３−メトキシシクロヘキサ
ノールクロリド、６−Ｏ−（Ｎ−メチルカルバモイル）
フマギロールなどが挙げられる。６−Ｏ−（Ｎ−クロロ
アセチルカルバモイル）フマギロールおよび６−Ｏ−
（Ｎ−メチルカルバモイル）フマギロールが特に好まし
い。
【００１８】化合物（Ｉ）が分子内に酸性置換基(例、
カルボキシルなど)あるいは塩基性置換基(例、アミノ、
モノ低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、含窒
素複素環基など)を有する場合には、生理学的に受容さ
れる塩を形成していてもよい。その塩の例としては、無
機塩基との塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸
との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩などが挙げら
れる。これらの塩類を生成させうる無機塩基としてはア
ルカリ金属(例、ナトリウム、カリウムなど)、アルカリ
土類金属(例、カルシウム、マグネシウムなど)などが、
有機塩基としては、例えば、トリメチルアミン、トリエ
チルアミン、ピリジン、ピコリン、Ｎ,Ｎ−ジベンジル
エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールア
ミン、トリスヒドロキシメチルアミノメタン、ジシクロ
ヘキシルアミンなどが、無機酸としては、例えば、塩
酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などが、有機酸と
しては、例えば、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、シュ
ウ酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、メタンスルホン
酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸など
が、塩基性または酸性アミノ酸としては、例えば、アル
ギニン、リジン、オルニチン、アスパラギン酸、グルタ
ミン酸などが用いられる。これらの塩のうち塩基との塩
(すなわち、無機塩基との塩、有機塩基との塩、塩基性
アミノ酸との塩)は化合物(Ｉ)の置換基中のカルボキシ
ル基と、また、酸との塩(すなわち無機酸との塩、有機
酸との塩、酸性アミノ酸との塩)は化合物(Ｉ)の置換基
中のアミノ基、モノ低級アルキルアミノ基、ジ低級アル
キルアミノ基、含窒素複素環基などと形成しうる塩を意
味する。
【００１９】また、化合物（Ｉ）が分子内にジ低級アル
キルアミノ基、含窒素複素環基または含窒素芳香族複素
環基などを有する場合にはこれらの基中の窒素原子がさ
らにアルキル化されて４級アンモニオ基(例、トリメチ
ルアンモニオ、Ｎ−メチルピリジニル、Ｎ−メチルピロ
リジン−１−イリウムなど）を形成していてもよく、カ
ウンターアニオンとしては上記のＸ-で示したカウンタ
ーアニオンと同様のカウンターアニオンが挙げられる。
一般式（Ｉ）で表されるフマギロール誘導体またはその
塩は、微生物の生産するフマギリン（fumagillin）の加
水分解産物フマギロール（fumagillol）〔ターベル、デ
ィー・エス(Tarbell, D. S. )ら、ジャーナル オブ
アメリカン ケミカル ソサイエティ(J. Am. Chem. So
c. ) ８３巻、３０９６頁（１９６１年)〕を出発物質と
して、自体公知の方法、例えばアシル化、カルバモイル
化、アルキル化、スルホニル化反応等に付すことにより
製造できる。この製造法としては例えば特開平１−２７
９８２８号（ＥＰ−Ａ−３２５,１９９）、特開平３−
７２７０号（ＥＰ−Ａ−３５９,０３６）、特開平３−
７２２２号（ＥＰ−Ａ−３５７,０６１）、特開平３−
１４５７１号（ＥＰ−Ａ−３８６,６６７）、特開平３
−７２７１号（ＥＰ−Ａ−３８７,６５０）、特開平３
−２７９３７６号（ＥＰ−Ａ−４１５,２９４）、特開
平２−７６８６６号（ＥＰ−Ａ−３５４,７６７）、Ｅ
Ｐ−Ａ−３５４,７８７号公報などに記載の方法または
これらに準じた方法が挙げられる。
【００２０】本発明で用いる一般式（Ｉ）で表されるフ
マギロール誘導体は、その塩としてもよく、また公知の
製剤学的製造法に準じて製剤化された複合体としてもよ
い。例えば水に対する溶解度を高めて吸収を促進し、薬
理活性を高める目的で該フマギロール誘導体をシクロデ
キストリン誘導体との複合体として使用してもよい。上
記フマギロール誘導体またはその塩とシクロデキストリ
ン誘導体との複合体の製造法としては、例えば特開平４
−２９７,４６９公報に記載の方法（例、フマギロール
誘導体またはその塩およびシクロデキストリン誘導体を
水に溶解し、室温（−１０℃〜３５℃）〜８０℃で撹拌
する方法など）またはそれに準じた方法が採用される。
本発明の角膜混濁抑制剤は、非経口剤として、好ましく
は点眼剤として用いられる。点眼剤としては、例えば点
眼液、懸濁点眼液、眼軟膏等が挙げられる。また、手術
時などの極めて短期間に使い切るような場合には、１回
使い捨て型点眼剤として用いられる場合もある。本発明
の角膜混濁抑制剤は、例えば後述する試験例より明らか
なように、優れた角膜混濁抑制作用を有するため、角膜
混濁の予防及び治療に有用な薬剤として用いることがで
きる。角膜混濁としては、たとえば各種眼科手術の手術
後の角膜混濁が挙げられる。各種眼科手術としては、た
とえばレーザー照射、特にエキシマー・レーザー照射に
よる屈折矯正術（例、近視、遠視、乱視等）、白内障手
術、緑内障手術等が挙げられる。本発明の角膜混濁抑制
剤は、毒性も低く、哺乳動物（例、ヒト、サル、イヌ、
ネコ、ウサギ、ネズミ等）に対し、非経口的に安全に投
与することができる。
【００２１】本発明の角膜混濁抑制剤は、一般式（I）
で表されるフマギロール誘導体またはその塩を、通常、
それ自体公知の薬理学的に許容され得る担体、賦形剤、
希釈剤などと混合、混和、懸濁または溶解し、公知の方
法に従って、製剤化することにより得られる。たとえ
ば、本発明の角膜混濁抑制剤が点眼液の場合、例えば溶
剤（例、滅菌精製水等）を必要に応じて加熱し、次いで
上記フマギロール誘導体またはその塩を加えて完全に溶
解させることにより製造できる。たとえば、本発明の角
膜混濁抑制剤が懸濁点眼液の場合、例えば溶剤（例、滅
菌精製水等）を必要に応じて加熱し、上記フマギロール
誘導体またはその塩を懸濁させることにより製造でき
る。さらに、上記フマギロール誘導体またはその塩を自
体公知の方法に従って凍結乾燥品とし、これを用時溶解
または懸濁し、点眼液または懸濁点眼液としてもよい。
本発明の角膜混濁抑制剤が眼軟膏の場合、例えば眼軟膏
基剤（例、プラスチベース等）を必要に応じて加熱し、
上記フマギロール誘導体またはその塩を混和させること
により製造できる。溶剤としては、たとえば滅菌精製
水、注射用蒸留水、ヒマシ油等の植物油などが挙げられ
る。このうち好ましくは滅菌精製水である。眼軟膏基剤
としては、たとえば精製ラノリン、ワセリン、プラスチ
ベース、流動パラフィンなどが挙げられる。このうち好
ましくはプラスチベースである。
【００２２】本発明の目的を損なわないかぎり、点眼剤
に通常配合される防腐剤、溶解補助剤、懸濁化剤、緩衝
剤、等張化剤、pＨ調整剤、増粘剤、キレート剤などの
添加剤を適宜配合してもよい。防腐剤としては、たとえ
ば塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、パラオ
キシ安息香酸メチル，パラオキシ安息香酸エチル，パラ
オキシ安息香酸プロピル，パラオキシ安息香酸ブチルな
どのパラオキシ安息香酸エステル類、ベンジルアルコー
ル、フェネチルアルコール、ソルビン酸またはその塩、
チメロサール、クロロブタノールなどが挙げられる。な
お、本発明の組成物が１回使い捨て型点眼剤などの極め
て短期間に使い切るような包装形態である場合には、必
ずしも防腐剤を配合させる必要はない。溶解補助剤とし
ては、たとえばシクロデキストリン誘導体、ポリビニル
ピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリ
コールなどが挙げられる。懸濁化剤としては、たとえば
ポリソルベート８０などが挙げられる。緩衝剤として
は、たとえばリン酸塩緩衝剤、炭酸塩緩衝剤、ホウ酸塩
緩衝剤、クエン酸塩緩衝剤、酒石酸緩衝剤、酢酸塩緩衝
剤、アミノ酸などが挙げられる。等張化剤としては、た
とえばソルビトール，グルコース，マンニトールなどの
糖類、グリセリン，ポリエチレングリコール，プロピレ
ングリコールなどの多価アルコール類、塩化ナトリウム
などの塩類などが挙げられる。pＨ調整剤としては、た
とえば塩酸、酢酸、リン酸、水酸化ナトリウム、ホウ砂
などが挙げられる。増粘剤としては、たとえばヒドロキ
シエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、
メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス、カルボキシメチルセルロースおよびその塩などが挙
げられる。キレート剤としては、たとえばエデト酸ナト
リウム、クエン酸ナトリウム、縮合リン酸ナトリウムな
どが挙げられる。
【００２３】本発明の角膜混濁抑制剤には、本発明の目
的に反しないかぎり、さらに他の角膜混濁抑制剤の１種
または２種以上を適宜加えてもよい。また、本発明の角
膜混濁抑制剤には、本発明の目的に反しないかぎり、本
発明の角膜混濁抑制剤の他に、他の薬効を有する成分を
適宜含有させてもよい。このような他の薬効を有するも
のとしては、例えば抗生物質（例えば、エリスロマイシ
ン、セフメノキシム、クロラムフェニコール、スルペニ
シリン、トブラマイシン、ゲンタマイシン、シソマイシ
ン、ジベカシン、ミクロノマイシン、コリスチン、テト
ラマイシンなど）、合成抗菌剤（例えば、ロメフロキサ
シン、オフロキサシン、ノルフロキサシンなど）、ステ
ロイド性抗炎症剤（例えば、プレドニゾロン、メチルプ
レドニゾロン、リン酸ベタメタゾン、デキサメサゾン、
フルオロメトロンなど）、非ステロイド性抗炎症剤（例
えば、インドメタシン、プラノプロフェン、ジクロフェ
ナク、アズレンなど）などが挙げられる。本発明の角膜
混濁抑制剤の投与量は、投与ルート、症状、患者の年
齢、体重などによっても異なる。たとえば成人の患者に
点眼剤として用いる場合は、有効成分であるフマギロー
ル誘導体またはその塩を約０.００１〜１０w/v％、好ま
しくは約０.００３〜２w/v％、さらに好ましくは約０.
０１〜０.２w/v％程度含有する点眼剤を症状に応じて投
与する。例えば点眼液または懸濁点眼液の場合、このよ
うな含量の点眼剤を１回量５０〜２００μｌで１日１〜
５回投与、また、例えば眼軟膏の場合、１日１〜５回投
与するのが好ましい。また、前記のような他の薬効を有
する薬剤と本発明の製剤とを併用して投与してもよい。
眼軟膏を投与する際、例えば点眼棒等を用いて結膜嚢に
眼軟膏を細長く横に入れ、軽くマッサージする方法が好
ましい。以下に、実施例および試験例を示し、具体的に
説明するが、本発明はこれらに限定されるものではな
い。
【００２４】
【発明の実施の形態】 【実施例】
実施例１ 点眼液 （配合処方） ６−Ｏ−(Ｎ−クロロアセチルカルバモイル) ０.０５ ｇ フマギロール 〔以下、化合物Ａと略す〕 酢酸ナトリウム ０.１ ｇ マンニトール ５.０ ｇ パラオキシ安息香酸メチル ０.０２６ｇ パラオキシ安息香酸プロピル ０.０１４ｇ 酢 酸 適 量 滅菌製水を加えて全量で １００ ml −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− （ｐＨ５.０） （調製法）滅菌精製水９５mlを加熱し、パラオキシ安息
香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピル、酢酸ナトリ
ウムおよびマンニトールを溶解した後、化合物Ａを溶解
し、酢酸にてｐＨ５.０に調整した。これに滅菌精製水
を加えて全量１００mlとし、０.２２μｍメンブランフ
ィルターで滅菌ろ過した後、所定の容器に充填し、点眼
液を得た。
【００２５】実施例２ 点眼液 （配合処方） 化合物Ａ ０.０５ ｇ ホ ウ 酸 １.７ ｇ パラオキシ安息香酸メチル ０.０２６ｇ パラオキシ安息香酸プロピル ０.０１４ｇ エデト酸ナトリウム ０.００５ｇ ホ ウ 砂 適 量 滅菌精製水を加えて全量で １００ ml −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− （ｐＨ５.５） （調製法）滅菌精製水９５mlを加熱し、パラオキシ安息
香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピル、ホウ酸およ
びエデト酸ナトリウムを溶解した後、化合物Ａを溶解
し、ホウ砂にてｐＨ５.５に調整した。これに滅菌精製
水を加えて全量１００mlとし、０.４５μｍメンブラン
フィルターで滅菌ろ過した後、所定の容器に充填し、点
眼液を得た。
【００２６】実施例３ 懸濁点眼液 （配合処方） 化合物Ａ ０.５ ｇ リン酸水素ナトリウム・二水和物 ０.１ ｇ 塩化ナトリウム ２.５ ｇ ポリソルベート８０ ０.１ ｇ 塩化ベンザルコニウム ０.００５ｇ 酢 酸 適 量 滅菌精製水を加えて全量で １００ ml −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− （ｐＨ７.５） （調製法）滅菌精製水９５mlを加熱し、リン酸水素ナト
リウム・二水和物、塩化ナトリウム、塩化ベンザルコニ
ウムおよびポリソルベート８０を溶解した後、化合物Ａ
を懸濁し、酢酸にてｐＨ７.５に調整した。これに滅菌
精製水を加えて全量１００mlとし、所定の容器に充填
し、点眼液を得た。
【００２７】実施例４ 点眼液 （配合処方） 〔凍結乾燥品 １バイアル〕 化合物Ａ ０.００２５ｇ マンニトール ０.２５ ｇ 滅菌精製水を加えて全量で ３０ ml 〔溶解液 ５ml〕 クエン酸三ナトリウム ０.００５ ｇ 酢 酸 適 量 パラオキシ安息香酸メチル ０.０００１ｇ パラオキシ安息香酸プロピル ０.０００５ｇ 滅菌精製水を加えて全量で ５ ml −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− （ｐＨ５.０） （調製法） １）滅菌精製水に化合物Ａおよびマンニトールを溶解
し、滅菌精製水を加えて全量で３０mlにし、凍結乾燥を
行い、凍結乾燥品を得た。 ２）滅菌精製水４mlに、パラオキシ安息香酸メチル、パ
ラオキシ安息香酸プロピルおよびクエン酸三ナトリウム
を溶解した後、酢酸にてｐＨ５.０に調整した。これに
滅菌精製水を加えて全量５mlとし、０.２２μｍメンブ
ランフィルターで滅菌ろ過した後、所定の容器に充填
し、溶解液を得た。 ３）使用時に、上記１）の凍結乾燥品１バイアルを上記
２）の溶解液５mlで溶解し、点眼液とした。
【００２８】実施例５ 眼軟膏 （配合処方） 化合物Ａ ０.０５ ｇ グリセリン ２.０ ｇ プロピレングリコール １.０ ｇ 流動パラフィン ２.０ ｇ パラオキシ安息香酸メチル ０.０３ ｇ パラオキシ安息香酸プロピル ０.０１ ｇ 白色ワセリンを加えて全量で １００ ｇ （調製法）グリセリンおよびプロピレングリコールに、
流動パラフィン、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキ
シ安息香酸プロピルおよび化合物Ａを加え、さらに白色
ワセリンを加えて全量を１００ｇとし、これを混和し、
所定の容器に充填し、眼軟膏を得た。
【００２９】実施例６ 眼軟膏 （配合処方） 化合物Ａ ０.０５ ｇ グリセリン ２.０ ｇ プロピレングリコール １.０ ｇ 流動パラフィン ２.０ ｇ パラオキシ安息香酸エチル ０.０１ ｇ パラオキシ安息香酸プロピル ０.０１ ｇ プラスチベースを加えて全量で １００ ｇ （調製法）グリセリンおよびプロピレングリコールに、
流動パラフィン、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキ
シ安息香酸プロピルおよび化合物Ａを加え、さらにプラ
スチベースを加えて全量を１００ｇとし、これを混和
し、所定の容器に充填し、眼軟膏を得た。
【００３０】実施例７ 点眼液 （配合処方） 化合物Ａ ０.０５ ｇ 濃グリセリン ２.６ ｇ リン酸水素ナトリウム・二水和物 ０.１ ｇ パラオキシ安息香酸メチル ０.０２６ｇ パラオキシ安息香酸プロピル ０.０１４ｇ 水酸化ナトリウム 適 量 滅菌精製水を加えて全量で １００ ml −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− （ｐＨ６.０） （調製法）滅菌精製水９５mlを加熱し、パラオキシ安息
香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピル、濃グリセリ
ンおよびリン酸水素ナトリウム・二水和物を溶解後、化
合物Ａを溶解し、水酸化ナトリウムにてｐＨ６.０に調
整した。これに滅菌精製水を加えて全量１００mlとし、
０.４５μｍメンブランフィルターで滅菌ろ過した後、
所定の容器に充填し、点眼液を得た。
【００３１】実施例８ 点眼液 （配合処方） 化合物Ａ ０.０５ ｇ 酢酸ナトリウム ０.１ ｇ マンニトール ５.０ ｇ 酢 酸 適 量 滅菌精製水を加えて全量で １００ ml −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− （ｐＨ５.０） （調製法）滅菌精製水９５mlを加熱し、酢酸ナトリウム
およびマンニトールを溶解後、化合物Ａを溶解し、酢酸
にてｐＨ５.０に調整した。これに滅菌精製水を加えて
全量１００mlとし、０.２２μｍメンブランフィルター
で滅菌ろ過した後、所定の容器に充填し、点眼液を得
た。
【００３２】試験例１ （試験物質）試験物質として、実施例８で得られた化合
物Ａ含有点眼液を使用。対照として、リンデロン（登録
商標、０．１％リン酸ベタメサゾンナトリウム点眼液、
塩野義製薬株式会社製のステロイド性抗炎症剤）を使
用。 （試験方法）体重２５０ｇのブラウンノルウェイ（Brow
n Norway）系雄性ラット（９〜１０週齢）２１匹をケタ
ラールにて麻酔後、ベノキシール点眼液を眼球に滴下し
て局所麻酔した。次いでエキシマー・レーザーの照射条
件を、直径：２.５mm、周波数：５０Ｈz、照射エネルギ
ー：１６０mＪ／cm2、スキャン数：６０、切除率：０.
８μm／scan と設定し、エキシマー・レーザーをラット
の両眼角膜に照射し、角膜表層切除術を行った。角膜表
層切除術を行ったラットを７匹ずつ３群に分け、レーザ
ー照射直後から２回、翌日から１日４回ずつ、試験物
質、リンデロンおよび生理食塩水を５μlずつ点眼し、
次いでオフロキサシン点眼液（タリビット：登録商標、
参天製薬株式会社製の合成抗菌剤）を点眼した。ラット
は温度２３±２℃、湿度５５±１０％の飼育室にて飼料
（ラボＭＲストック，日本農産工業株式会社製）および
水を自由に与えて飼育した。角膜表層切除術６日後、ス
リットランプにより角膜を観察した。
【００３３】（結果）切除術６日後の角膜混濁を、以下
に示す採点基準に従って採点し、抑制率を算出した。そ
の結果を〔表１〕に示す。 ０：なし １：全体に軽度（虹彩透見良好） ２：部分的に中等度（虹彩透見やや不良） ３：全体に中等度 ４：部分的に高度（虹彩透見困難） ５：全体に高度
【表１】 ＊：ダネット（Dunnett）多重比較検定法により、試験物質投与群は、無処置群 に対して危険率５％で有意な差が認められる。
【００３４】〔表１〕に示したように、無処置群の採点
値は３.９、対照群は３.３であるのに対し、本発明の試
験物質投与群の採点値は２.１であり、本発明の試験物
質が優れた角膜混濁抑制作用を有することがわかる。ま
た、ダネット多重比較検定法により、対照群は角膜混濁
を有意には抑制しなかったのに対し、本発明の試験物質
投与群は有意に角膜混濁を抑制した。また、無処置群の
角膜混濁に対する抑制率は、対照群では１５.２％であ
るにの対し、本発明の試験物質点眼投与群では４５.１
％であり、優れた角膜混濁抑制作用を有していた。
【００３５】試験例２ （試験方法）体重２５０ｇのブラウンノルウェイ系雄性
ラット（９〜１０週齢）１２匹を、上記試験例１と同様
の方法に従って、角膜表層切除術を行った。角膜表層切
除術を行ったラットを４匹ずつ３群に分け、試験例１と
同様の方法により、試験物質、リンデロンおよび生理食
塩水をそれぞれ点眼後飼育した。角膜表層切除術７日
後、ラットの眼球を摘出して常法に従い病理組織標本を
作製した。眼球の中央部を薄切後、ヘマトキシリン・エ
オジン染色を行い、レーザー照射面積の約１／３（中央
部分）の角膜上皮下に侵入した繊維芽細胞を顕微鏡下で
肉眼により計測し、組織学的評価を行った。
【００３６】（結果）角膜上皮下繊維芽細胞層数の測定
結果および抑制率を算出した結果を〔表２〕に示す。
【表２】 ダネット多重比較検定により、 ＊ ：無処置群に対して、危険率５％で有意な差が認められる。 ＊＊：無処置群に対して、危険率１％で有意な差が認められる。 ＃ ：対照群に対して、危険率１％で有意な差が認められる。 〔表２〕に示したように、無処置群の角膜上皮下繊維芽
細胞層数は１０.５、対照群では６.５に対し、本発明の
試験物質投与群は１.３層であり、本発明の試験物質投
与群は無処置群および対照群と比較して有意に繊維芽細
胞層数は少なかったことがわかる。また、対照群の角膜
上皮下繊維芽細胞の抑制率は３８.１％であったのに対
し、本発明の試験物質投与群は８７.６％で、これよ
り、本発明の試験物質は非常に優れた角膜混濁抑制作用
を有することがわかる。
【００３７】
【発明の効果】本発明の角膜混濁抑制剤は、低毒性で、
かつ、角膜混濁に対して優れた抑制作用を有するため、
角膜混濁の予防及び治療に有用である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 303/34 Ｃ０７Ｄ 303/34 303/36 303/36 409/08 ３０３ 409/08 ３０３ //(Ｃ０７Ｄ 409/08 303:16 333:72）

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式： 【化１】 〔式中、Ｒ1は水素を、Ｒ2はハロゲン、Ｎ(Ｏ)mＲ
    5Ｒ6、Ｎ+Ｒ5Ｒ6Ｒ7・Ｘ-、Ｓ(Ｏ)nＲ5またはＳ+Ｒ5Ｒ6
    ・Ｘ-(式中、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7はそれぞれ置換基を有
    していてもよい炭化水素基もしくは複素環基を、Ｘ-は
    カウンターアニオンを、mは０または１を、nは０ないし
    ２の整数を示す。また、Ｒ5とＲ6とは隣接する窒素原子
    もしくは硫黄原子と共に縮環していてもよい含窒素また
    は含硫黄複素環基を形成していてもよく、これらの縮環
    していてもよい含窒素または含硫黄複素環基は置換基を
    有していてもよい)を示すか、または、Ｒ1とＲ2とで結
    合手を示し、Ｒ3はそれぞれ置換基を有していてもよい
    ２−メチル−１−プロペニル基またはイソブチル基を示
    し、Ａは酸素原子またはＮＲ8(式中、Ｒ8は水素、それ
    ぞれ置換基を有していてもよい低級アルキル基またはア
    リール基を示す)を示し、Ｒ4は水素、それぞれ置換基を
    有していてもよい炭化水素基またはアシル基を示す〕で
    表されるフマギロール誘導体またはその塩を含有してな
    る角膜混濁抑制剤。
  2. 【請求項２】Ｒ1とＲ2とが結合手で結合してエポキシ環
    を形成している請求項１記載の角膜混濁抑制剤。
  3. 【請求項３】Ａが酸素原子である請求項２記載の角膜混
    濁抑制剤。
  4. 【請求項４】Ｒ3がヒドロキシル基もしくはジ低級アル
    キルアミノ基で置換されていてもよい２−メチル−１−
    プロペニル基またはイソブチル基である請求項３記載の
    角膜混濁抑制剤。
  5. 【請求項５】Ｒ4が置換基を有していてもよいアシル基
    である請求項４記載の角膜混濁抑制剤。
  6. 【請求項６】Ｒ4がハロゲンで置換されていてもよいＣ
    1-6アルカノイル基で置換されたカルバモイル基である
    請求項４記載の角膜混濁抑制剤。
  7. 【請求項７】Ｒ3が２−メチル−１−プロペニル基で、
    Ｒ4がモノクロロアセチルもしくはジクロロアセチルで
    置換されたカルバモイル基である請求項２記載の角膜混
    濁抑制剤。
  8. 【請求項８】６−Ｏ−（Ｎ−クロロアセチルカルバモイ
    ル）フマギロールまたはその塩を含有してなる角膜混濁
    抑制剤。
  9. 【請求項９】エキシマー・レーザー照射による眼科手術
    後の角膜混濁治療のための請求項１記載の化合物の使
    用。
  10. 【請求項１０】請求項１記載の角膜混濁抑制剤を含む点
    眼剤。
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