JPH09249560A - 抗ウイルス剤と抗菌剤 - Google Patents
抗ウイルス剤と抗菌剤Info
- Publication number
- JPH09249560A JPH09249560A JP8060681A JP6068196A JPH09249560A JP H09249560 A JPH09249560 A JP H09249560A JP 8060681 A JP8060681 A JP 8060681A JP 6068196 A JP6068196 A JP 6068196A JP H09249560 A JPH09249560 A JP H09249560A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- virus
- growth
- antiviral
- dione
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Furan Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【課題】 活性に優れ、しかも副作用の少ない抗ウイル
ス剤、抗菌剤を提供する。 【解決手段】 有効活性成分として、次式 【化１】 で表わされ、式中のＲが、次の 【化２】 （Ｒ′は水素原子、アルキル基、ヒドロキシアルキル
基、またはアルコキシアルキル基を示す）のいずれかで
あるか、または隣接したものが、酸素原子を介して異項
炭素環を形成していてもよいフラノナフトキノン誘導体
を含有する。
ス剤、抗菌剤を提供する。 【解決手段】 有効活性成分として、次式 【化１】 で表わされ、式中のＲが、次の 【化２】 （Ｒ′は水素原子、アルキル基、ヒドロキシアルキル
基、またはアルコキシアルキル基を示す）のいずれかで
あるか、または隣接したものが、酸素原子を介して異項
炭素環を形成していてもよいフラノナフトキノン誘導体
を含有する。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】この発明は、抗ウイルス剤と
抗菌剤に関するものである。さらに詳しくは、この発明
は、優れた活性を有するフラノナフトキノン誘導体を有
効成分とする新規な抗ウイルス剤と抗菌剤に関するもの
である。
抗菌剤に関するものである。さらに詳しくは、この発明
は、優れた活性を有するフラノナフトキノン誘導体を有
効成分とする新規な抗ウイルス剤と抗菌剤に関するもの
である。
【０００２】
【従来の技術とその課題】ＲＮＡウイルスの感染によっ
て起こる疾患には、日本脳炎、デング熱、麻疹、流行性
耳下腺炎、風疹、インフルエンザ、Ａ型肝炎、Ｃ型肝
炎、黄熱病、出血熱、髄膜炎、小児性下痢症、狂犬病、
エボラ出血熱、ラッサ熱、ポリオ、セントルイス脳炎、
成人Ｔ細胞白血病、エイズ等があり、さらにＲＮＡウイ
ルス感染が原因と推定されている難治性疾患としては、
慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、多発性硬
化症、亜急性硬化性全脳炎、アルツハイマー病、潰瘍性
大腸炎、クローン病、川崎病、糖尿病等があることが知
られている。しかしながら、現状においては、ＲＮＡウ
イルス感染病に対して有効な化学治療薬はほとんど見出
されていない。
て起こる疾患には、日本脳炎、デング熱、麻疹、流行性
耳下腺炎、風疹、インフルエンザ、Ａ型肝炎、Ｃ型肝
炎、黄熱病、出血熱、髄膜炎、小児性下痢症、狂犬病、
エボラ出血熱、ラッサ熱、ポリオ、セントルイス脳炎、
成人Ｔ細胞白血病、エイズ等があり、さらにＲＮＡウイ
ルス感染が原因と推定されている難治性疾患としては、
慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、多発性硬
化症、亜急性硬化性全脳炎、アルツハイマー病、潰瘍性
大腸炎、クローン病、川崎病、糖尿病等があることが知
られている。しかしながら、現状においては、ＲＮＡウ
イルス感染病に対して有効な化学治療薬はほとんど見出
されていない。
【０００３】実際にも、たとえば日本脳炎、インフルエ
ンザ、麻疹、風疹、流行性耳下腺炎、ポリオ等の関連ウ
イルスが特定されているものについては、不活化ワクチ
ンや生ワクチンを用いる予防治療がなされるのみであり
（狂犬病は血清療法）、発症した場合の治療効果は低い
のが実情である。また、非特異的な生体内抵抗物質であ
るインターフェロン（ＩＦＮ）が現在最も有効な抗ウイ
ルス剤として知られているが、このものは宿主細胞に対
する毒性があり、発熱、全身倦怠感、頭痛、食欲不振、
白血球血小板減少、中枢神経障害等の副作用が大きいと
いう問題がある。
ンザ、麻疹、風疹、流行性耳下腺炎、ポリオ等の関連ウ
イルスが特定されているものについては、不活化ワクチ
ンや生ワクチンを用いる予防治療がなされるのみであり
（狂犬病は血清療法）、発症した場合の治療効果は低い
のが実情である。また、非特異的な生体内抵抗物質であ
るインターフェロン（ＩＦＮ）が現在最も有効な抗ウイ
ルス剤として知られているが、このものは宿主細胞に対
する毒性があり、発熱、全身倦怠感、頭痛、食欲不振、
白血球血小板減少、中枢神経障害等の副作用が大きいと
いう問題がある。
【０００４】さらに、抗ＲＮＡウイルス化学療法剤とし
てはリバビリン、アマンタジンが知られているが、その
効果は低く、細胞毒性に伴う不眠、神経過敏等の副作用
が強い。このため、ＲＮＡウイルス感染病に対して優れ
た抗ウイルス活性を有し、しかも、細胞、生体組織に対
する副作用の少ない有効な治療薬の出現が待たれている
状況にある。
てはリバビリン、アマンタジンが知られているが、その
効果は低く、細胞毒性に伴う不眠、神経過敏等の副作用
が強い。このため、ＲＮＡウイルス感染病に対して優れ
た抗ウイルス活性を有し、しかも、細胞、生体組織に対
する副作用の少ない有効な治療薬の出現が待たれている
状況にある。
【０００５】そして、さらには、ＲＮＡウイルス感染病
だけでなく、細菌感染に対しての防御性、つまり抗菌活
性をも有し、広い範囲の感染病に対して有効な化学治療
剤の出現が待たれてもいた。
だけでなく、細菌感染に対しての防御性、つまり抗菌活
性をも有し、広い範囲の感染病に対して有効な化学治療
剤の出現が待たれてもいた。
【０００６】
【課題を解決するための手段】この発明は、上記のとお
りの課題を解決するものとして、次式
りの課題を解決するものとして、次式
【０００７】
【化５】
【０００８】で表わされ、式中のＲが、次の
【０００９】
【化６】
【００１０】（Ｒ′は、水素原子、アルキル基、ヒドロ
キシアルキル基、またはアルコキシアルキル基を示す）
のいずれかであるか、または隣接したものが酸素原子を
介して異項炭素環を形成していてもよいフラノナフトキ
ノン誘導体を有効活性成分として含有することを特徴と
する抗ウイルス剤、そして抗菌剤を提供する。
キシアルキル基、またはアルコキシアルキル基を示す）
のいずれかであるか、または隣接したものが酸素原子を
介して異項炭素環を形成していてもよいフラノナフトキ
ノン誘導体を有効活性成分として含有することを特徴と
する抗ウイルス剤、そして抗菌剤を提供する。
【００１１】
【発明の実施の形態】上記のとおりのフラノナフトキノ
ン誘導体を有効活性成分とするこの発明の抗ウイルス剤
および抗菌剤については、広範囲のフラノナフトキノン
誘導体が用いられることになる。これらを例示すると、
たとえば、２−メチルナフト〔２，３−ｂ〕フラン−
４，９−ジオン、２−アセチルナフト〔２，３−ｂ〕フ
ラン−４，９−ジオン、２−（１−ヒドロキシエチル）
ナフト〔２，３−ｂ〕フラン−４，９−ジオン、ナフト
〔２，３−ｂ〕フラン−４，９−ジオン、５（または
８）−ヒドロキシ−２−（１−ヒドロキシエチル）ナフ
ト〔２，３−ｂ〕フラン−４，９−ジオン、５（または
８）−ヒドロキシナフト〔２，３−ｂ〕フラン−４，９
−ジオン、２−メチル−５（または８）−ヒドロキシ−
２−メチルナフト〔２，３−ｂ〕フラン−４，９−ジオ
ン、１，３−ジメチルイソフラノナフトキノン、２−
（アセチルエチレンアセタール）ナフト〔２，３−ｂ〕
フラン−４，９−ジオン、８−ヒドロキシ−７−メトキ
シナフト〔２，３−ｂ〕フラン−４，９−ジオン、３−
アセチル−５，８−ジメトキシ−２−メチルナフト
〔２，３−ｂ〕フラン−４，９−ジオン等々が挙げられ
る。もちろん、これら例示に何ら限定されることなく、
前記の式により表わされる様々な態様がこの発明には可
能である。そして、前記式におけるアルキル基、ヒドロ
キシアルキル基、アルコキシアルキル基については、活
性を阻害しない限り、他の任意の置換基、たとえばアル
ケニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、ア
リール基、ハロゲン原子、アミノ基、ニトロ基、シアノ
基、チオール基、チオエーテル基、カルボキシル基、エ
ステル基、アミド基、スルホニル基、ハロホルミル基、
複素環基等々が結合されていてもよい。
ン誘導体を有効活性成分とするこの発明の抗ウイルス剤
および抗菌剤については、広範囲のフラノナフトキノン
誘導体が用いられることになる。これらを例示すると、
たとえば、２−メチルナフト〔２，３−ｂ〕フラン−
４，９−ジオン、２−アセチルナフト〔２，３−ｂ〕フ
ラン−４，９−ジオン、２−（１−ヒドロキシエチル）
ナフト〔２，３−ｂ〕フラン−４，９−ジオン、ナフト
〔２，３−ｂ〕フラン−４，９−ジオン、５（または
８）−ヒドロキシ−２−（１−ヒドロキシエチル）ナフ
ト〔２，３−ｂ〕フラン−４，９−ジオン、５（または
８）−ヒドロキシナフト〔２，３−ｂ〕フラン−４，９
−ジオン、２−メチル−５（または８）−ヒドロキシ−
２−メチルナフト〔２，３−ｂ〕フラン−４，９−ジオ
ン、１，３−ジメチルイソフラノナフトキノン、２−
（アセチルエチレンアセタール）ナフト〔２，３−ｂ〕
フラン−４，９−ジオン、８−ヒドロキシ−７−メトキ
シナフト〔２，３−ｂ〕フラン−４，９−ジオン、３−
アセチル−５，８−ジメトキシ−２−メチルナフト
〔２，３−ｂ〕フラン−４，９−ジオン等々が挙げられ
る。もちろん、これら例示に何ら限定されることなく、
前記の式により表わされる様々な態様がこの発明には可
能である。そして、前記式におけるアルキル基、ヒドロ
キシアルキル基、アルコキシアルキル基については、活
性を阻害しない限り、他の任意の置換基、たとえばアル
ケニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、ア
リール基、ハロゲン原子、アミノ基、ニトロ基、シアノ
基、チオール基、チオエーテル基、カルボキシル基、エ
ステル基、アミド基、スルホニル基、ハロホルミル基、
複素環基等々が結合されていてもよい。
【００１２】これらの各種の化合物は、これまで公知の
様々な化学的合成の手法、あるいは天然物としての樹皮
等からのフラノナフトキノン類の抽出等によって製造す
ることができる。そして、この発明の抗ウイルス剤は、
たとえば、ＲＮＡウイルス全般を対象とすることがで
き、たとえば、適用し得る疾患としては、日本脳炎、デ
ング熱、麻疹、流行性耳下腺炎、風疹、インフルエン
ザ、Ａ型肝炎、Ｃ型肝炎、黄熱病、出血熱、髄膜炎、小
児性下痢症、狂犬病、エボラ出血熱、ラッサ熱、ポリ
オ、セントルイス脳炎、成人Ｔ細胞白血病、エイズ等の
ＲＮＡウイルスが原因となる疾患及びＲＮＡウイルス感
染が原因と推定されている慢性関節リウマチ、全身性エ
リテマトーデス、多発性硬化症、亜急性硬化性全脳炎、
アルツハイマー病、潰瘍性大腸炎、クローン病、川崎
病、糖尿病等の難治性疾患等が例示される。
様々な化学的合成の手法、あるいは天然物としての樹皮
等からのフラノナフトキノン類の抽出等によって製造す
ることができる。そして、この発明の抗ウイルス剤は、
たとえば、ＲＮＡウイルス全般を対象とすることがで
き、たとえば、適用し得る疾患としては、日本脳炎、デ
ング熱、麻疹、流行性耳下腺炎、風疹、インフルエン
ザ、Ａ型肝炎、Ｃ型肝炎、黄熱病、出血熱、髄膜炎、小
児性下痢症、狂犬病、エボラ出血熱、ラッサ熱、ポリ
オ、セントルイス脳炎、成人Ｔ細胞白血病、エイズ等の
ＲＮＡウイルスが原因となる疾患及びＲＮＡウイルス感
染が原因と推定されている慢性関節リウマチ、全身性エ
リテマトーデス、多発性硬化症、亜急性硬化性全脳炎、
アルツハイマー病、潰瘍性大腸炎、クローン病、川崎
病、糖尿病等の難治性疾患等が例示される。
【００１３】また抗菌剤についても、広い対象を有し、
真菌類、グラム陰性菌等々について優れた抗菌作用を示
す。このようなこの発明の抗ウイルス剤、および抗菌剤
は、液剤、固形剤等の様々な剤形において、経口、皮
下、静脈、外用等の各種の方法によって処方することが
できる。当然、その際には、従来公知の配合成分を添加
し、塩、エステル等の保護剤をはじめ各種の態様として
薬剤組成を構成することができる。
真菌類、グラム陰性菌等々について優れた抗菌作用を示
す。このようなこの発明の抗ウイルス剤、および抗菌剤
は、液剤、固形剤等の様々な剤形において、経口、皮
下、静脈、外用等の各種の方法によって処方することが
できる。当然、その際には、従来公知の配合成分を添加
し、塩、エステル等の保護剤をはじめ各種の態様として
薬剤組成を構成することができる。
【００１４】そこで、以下、実施例を示し、この実施例
に沿ってさらに詳しくこの発明について説明する。
に沿ってさらに詳しくこの発明について説明する。
【００１５】
【実施例】実施例１ （２−（１−ヒドロキシエチル）ナフト〔２，３−ｂ〕
フラン−４，９−ジオンの製造） ｓｅｃ−ＢｕＬｉを用いたメタレーション反応により合
成した。すなわち、Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミドに、
エーテル中（又はＴＨＦ中）、−７８℃でｓｅｃ−Ｂｕ
Ｌｉ（１ｅｑ．）とＴＭＥＤＡ（１ｅｑ．）を１時間反
応させる。次に−７８℃で５−（１−ヒドロキシエチ
ル）−３−フルアルデヒド誘導体（１ｅｑ．）を滴下
し、さらにｓｅｃ−ＢｕＬｉ（４ｅｑ．）を加え徐々に
室温にもどし、１晩攪拌を続ける。水を加えクロロホル
ム抽出し、クロロホルム層を飽和ＮａＣｌ水で洗った
後、乾燥留去する。残渣をＰＴＬＣ（クロロホルム：ア
セトン＝１００：１）により分離精製し、保護基を除去
し、次式の化合物の黄色結晶を得た。
フラン−４，９−ジオンの製造） ｓｅｃ−ＢｕＬｉを用いたメタレーション反応により合
成した。すなわち、Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミドに、
エーテル中（又はＴＨＦ中）、−７８℃でｓｅｃ−Ｂｕ
Ｌｉ（１ｅｑ．）とＴＭＥＤＡ（１ｅｑ．）を１時間反
応させる。次に−７８℃で５−（１−ヒドロキシエチ
ル）−３−フルアルデヒド誘導体（１ｅｑ．）を滴下
し、さらにｓｅｃ−ＢｕＬｉ（４ｅｑ．）を加え徐々に
室温にもどし、１晩攪拌を続ける。水を加えクロロホル
ム抽出し、クロロホルム層を飽和ＮａＣｌ水で洗った
後、乾燥留去する。残渣をＰＴＬＣ（クロロホルム：ア
セトン＝１００：１）により分離精製し、保護基を除去
し、次式の化合物の黄色結晶を得た。
【００１６】
【化７】
【００１７】実施例２ （２−メチルナフト〔２，３−ｂ〕フラン−４，９−ジ
オンの製造） ２−ヒドロキシ−１，４−ナフトキノンとプロピオンア
ルデヒドから合成した２−ヒドロキシ−３−（２−プロ
ペニル）−１，４−ナフトキノン（１５０ｍｇ）とＤＤ
Ｑ（２００ｍｇ）をベンゼン（２０ｍｌ）中攪拌、還流
する。２〜３時間後、冷却し、濾過して濾液を留去す
る。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル３０
ｇ、ベンゼン）にかけ、最初の黄色分画より目的の次式
化合物を黄色結晶として得た（３５％）。
オンの製造） ２−ヒドロキシ−１，４−ナフトキノンとプロピオンア
ルデヒドから合成した２−ヒドロキシ−３−（２−プロ
ペニル）−１，４−ナフトキノン（１５０ｍｇ）とＤＤ
Ｑ（２００ｍｇ）をベンゼン（２０ｍｌ）中攪拌、還流
する。２〜３時間後、冷却し、濾過して濾液を留去す
る。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル３０
ｇ、ベンゼン）にかけ、最初の黄色分画より目的の次式
化合物を黄色結晶として得た（３５％）。
【００１８】
【化８】
【００１９】
【表１】
【００２０】実施例３ （Ａ）８−ヒドロキシナフト〔２，３−ｂ〕フラン−
４，９−ジオン、および（Ｂ）８−ヒドロキシ−２−メ
チルナフト〔２，３−ｂ〕フラン−４，９−ジオンの製
造） 塩化アルミニウム（２．５ｇ）と無水３−ヒドロキシフ
タル酸（１ｇ）をニトロベンゼン（５ｍｌ）に加え、ア
セチルフラン（０．７ｇ）または２−アセチル−５−メ
チルフランを滴下し１００℃で一晩加熱する。その後、
クロロホルム抽出しニトロベンゼンを減圧留去した後カ
ラムクロマトグラフィー（シリカゲル５０ｇ、ベンゼ
ン）にかけ、精製し、次式化合物の黄色結晶を得た（〜
５％）。
４，９−ジオン、および（Ｂ）８−ヒドロキシ−２−メ
チルナフト〔２，３−ｂ〕フラン−４，９−ジオンの製
造） 塩化アルミニウム（２．５ｇ）と無水３−ヒドロキシフ
タル酸（１ｇ）をニトロベンゼン（５ｍｌ）に加え、ア
セチルフラン（０．７ｇ）または２−アセチル−５−メ
チルフランを滴下し１００℃で一晩加熱する。その後、
クロロホルム抽出しニトロベンゼンを減圧留去した後カ
ラムクロマトグラフィー（シリカゲル５０ｇ、ベンゼ
ン）にかけ、精製し、次式化合物の黄色結晶を得た（〜
５％）。
【００２１】
【化９】
【００２２】
【表２】
【００２３】
【化１０】
【００２４】
【表３】
【００２５】実施例４ （５−ヒドロキシ−２−（１−ヒドロキシエチル）ナフ
ト〔２，３−ｂ〕フラン−４，９−ジオンの製造） Tecomaipe 乾燥樹皮（ブラジル産）１０ｋｇを純メタノ
ール１０ｌ宛で３０分３回加温還流下に抽出し、溶媒を
減圧留去した。抽出物（１．４５ｋｇ）をクロロホルム
４ｌ宛で３回冷浸し、クロロホルム層を水洗後、硫酸マ
グネシウムで乾燥し、溶媒を留去して抽出物１０ｇを得
た。これをトルエン・酢酸エチルエステル（４：１）を
展開溶媒としてシリカゲル６０Ｆ254 を用いて分離薄層
クロマトグラフィーを反復して行い、Ｒｆ＝０．２４の
スポットを抽出、クロロホルム−メタノール（９：１）
で抽出し計８ｍｇの次式化合物を得た（融点１８１
℃）。
ト〔２，３−ｂ〕フラン−４，９−ジオンの製造） Tecomaipe 乾燥樹皮（ブラジル産）１０ｋｇを純メタノ
ール１０ｌ宛で３０分３回加温還流下に抽出し、溶媒を
減圧留去した。抽出物（１．４５ｋｇ）をクロロホルム
４ｌ宛で３回冷浸し、クロロホルム層を水洗後、硫酸マ
グネシウムで乾燥し、溶媒を留去して抽出物１０ｇを得
た。これをトルエン・酢酸エチルエステル（４：１）を
展開溶媒としてシリカゲル６０Ｆ254 を用いて分離薄層
クロマトグラフィーを反復して行い、Ｒｆ＝０．２４の
スポットを抽出、クロロホルム−メタノール（９：１）
で抽出し計８ｍｇの次式化合物を得た（融点１８１
℃）。
【００２６】
【化１１】
【００２７】実施例５ （抗ウイルス剤） ＜Ａ＞試験材料ウイルス ：日本脳炎ウイルス（ＪＥＶ）ＪａＧＡｒ−０
１株を用いた。細胞 ：ウイルス感染用細胞として、サル腎臓細胞株Ｖｅ
ｒｏ細胞を用い、５％牛胎仔血清を含むＤＭＥＭ培地で
３７℃、５％ＣＯ2 存在下に培養した。 ＜Ｂ＞試験方法ウイルス感染とフラノナフトキノン誘導体による阻害 ：
単層培養のＶｅｒｏ細胞にＪＥＶを１０ｍ．ｏ．ｊ．の
ウイルス量で感染させ、培養した。フラノナフトキノン
誘導体はウイルス感染直後に添加し、ウイルス増殖を示
す培養液中への放出ウイルス量に対する影響を調べた。
１株を用いた。細胞 ：ウイルス感染用細胞として、サル腎臓細胞株Ｖｅ
ｒｏ細胞を用い、５％牛胎仔血清を含むＤＭＥＭ培地で
３７℃、５％ＣＯ2 存在下に培養した。 ＜Ｂ＞試験方法ウイルス感染とフラノナフトキノン誘導体による阻害 ：
単層培養のＶｅｒｏ細胞にＪＥＶを１０ｍ．ｏ．ｊ．の
ウイルス量で感染させ、培養した。フラノナフトキノン
誘導体はウイルス感染直後に添加し、ウイルス増殖を示
す培養液中への放出ウイルス量に対する影響を調べた。
【００２８】ウイルス量の測定：増殖したウイルス力価
はＢＨＫ細胞を用いたプラーク法にて測定し、プラーク
形成単位（ＰＦＵ）で表わした。細胞変性効果 ：ウイルスに感染した細胞が特異な円形顆
粒状を呈することを利用して、ウイルス感染性を示す細
胞変性効果（ＣＰＥ）を測定した。 ＜Ｃ＞試験結果 培養液中に放出されたＪＥＶを感染２４時間後に採取
し、その力価を測定することによって、ウイルス増殖の
阻害を調べた。前記実施例２の化合物による各種濃度で
の結果を示したものが表４である。
はＢＨＫ細胞を用いたプラーク法にて測定し、プラーク
形成単位（ＰＦＵ）で表わした。細胞変性効果 ：ウイルスに感染した細胞が特異な円形顆
粒状を呈することを利用して、ウイルス感染性を示す細
胞変性効果（ＣＰＥ）を測定した。 ＜Ｃ＞試験結果 培養液中に放出されたＪＥＶを感染２４時間後に採取
し、その力価を測定することによって、ウイルス増殖の
阻害を調べた。前記実施例２の化合物による各種濃度で
の結果を示したものが表４である。
【００２９】この表４のとおり、ＪＥＶ増殖は濃度依存
性に阻害され、５０％増殖を阻害する濃度（ＩＣ50）は
０．０４μｇ／ｍｌであった。３．３μｇ／ｍｌでＪＥ
Ｖの増殖は約９０％阻害され、１０μｇ／ｍｌで９８％
阻害された。このような高い濃度でも宿主のＶｅｒｏ細
胞に対する細胞毒性は観察されず、また、ウイルス感染
によって生じるＣＰＥも認められなかった。
性に阻害され、５０％増殖を阻害する濃度（ＩＣ50）は
０．０４μｇ／ｍｌであった。３．３μｇ／ｍｌでＪＥ
Ｖの増殖は約９０％阻害され、１０μｇ／ｍｌで９８％
阻害された。このような高い濃度でも宿主のＶｅｒｏ細
胞に対する細胞毒性は観察されず、また、ウイルス感染
によって生じるＣＰＥも認められなかった。
【００３０】
【表４】
【００３１】実施例１、２、および３の化合物を用いた
場合の３．３μｇ／ｍｌ濃度付近での結果を示したもの
が表５である。７５％〜９４％のＪＥＶ増殖阻害効果を
示した。さらに実施例１および２の化合物については薬
剤による細胞毒性が観察されなかった。
場合の３．３μｇ／ｍｌ濃度付近での結果を示したもの
が表５である。７５％〜９４％のＪＥＶ増殖阻害効果を
示した。さらに実施例１および２の化合物については薬
剤による細胞毒性が観察されなかった。
【００３２】
【表５】
【００３３】なお、参考のためにインターフェロン（Ｉ
ＦＮ）をポジティブコントロールとして用いた場合の結
果を示したものが表６である。ＩＦＮは濃度依存性にＪ
ＥＶの増殖を阻害した。また、抗菌剤ＯＦＬＸの抗ウイ
ルス活性をＪＥＶ増殖系でネガティブコントロールとし
て調査したが、宿主細胞に対する細胞毒性が生じる高濃
度（１００μｇ／ｍｌ）においても、顕著なＪＥＶ増殖
阻害活性は認められなかった。
ＦＮ）をポジティブコントロールとして用いた場合の結
果を示したものが表６である。ＩＦＮは濃度依存性にＪ
ＥＶの増殖を阻害した。また、抗菌剤ＯＦＬＸの抗ウイ
ルス活性をＪＥＶ増殖系でネガティブコントロールとし
て調査したが、宿主細胞に対する細胞毒性が生じる高濃
度（１００μｇ／ｍｌ）においても、顕著なＪＥＶ増殖
阻害活性は認められなかった。
【００３４】
【表６】
【００３５】ＪＥＶはフラビウイルス科に属するＲＮＡ
ウイルスであり、現在不活化ワクチンを用いた予防法の
みがある。しかし近縁ウイルスだけに限ってみても、依
然として猛威をふるっているデングウイルスには有効な
ワクチンはなく、Ｃ型肝炎ウイルスの場合はその世界的
な広がりからみてさらに深刻である。このような状況に
おいて、たとえば実施例２の化合物をはじめとするこの
発明のフラノナフトキノン誘導体は、以上の結果から
も、宿主細胞に対する細胞毒性なしにＪＥＶに強い抗ウ
イルス活性を示し、ＲＮＡウイルスに対する有効な抗ウ
イルス剤であることが確認された。実施例６ （抗菌剤） ＜Ａ＞試験材料 白癬菌のTrichophyton rubrum とカンジダ真菌Candida
albicansを用いた。 ＜Ｂ＞試験方法白癬菌の増殖阻止試験 ：サブローブドウ糖寒天培地に一
定量の薬剤を加え、２５℃で７日間培養したとき、寒天
培地表面に生じる白癬菌コロニー数を計測し、５０％成
長阻止する薬剤濃度（ＬＤ50）を算定した。
ウイルスであり、現在不活化ワクチンを用いた予防法の
みがある。しかし近縁ウイルスだけに限ってみても、依
然として猛威をふるっているデングウイルスには有効な
ワクチンはなく、Ｃ型肝炎ウイルスの場合はその世界的
な広がりからみてさらに深刻である。このような状況に
おいて、たとえば実施例２の化合物をはじめとするこの
発明のフラノナフトキノン誘導体は、以上の結果から
も、宿主細胞に対する細胞毒性なしにＪＥＶに強い抗ウ
イルス活性を示し、ＲＮＡウイルスに対する有効な抗ウ
イルス剤であることが確認された。実施例６ （抗菌剤） ＜Ａ＞試験材料 白癬菌のTrichophyton rubrum とカンジダ真菌Candida
albicansを用いた。 ＜Ｂ＞試験方法白癬菌の増殖阻止試験 ：サブローブドウ糖寒天培地に一
定量の薬剤を加え、２５℃で７日間培養したとき、寒天
培地表面に生じる白癬菌コロニー数を計測し、５０％成
長阻止する薬剤濃度（ＬＤ50）を算定した。
【００３６】カンジダ菌の増殖阻止試験：サブローブド
ウ糖ブイヨン培地に一定量の薬剤を加え、２５℃で５日
間培養したとき、増殖する菌量を濁度法にて計測し、５
０％成長阻止する薬剤濃度（ＬＤ50）を算定した。 ＜Ｃ＞試験結果 前記実施例３Ｂと実施例４の化合物を用いた場合の結果
を示したものが表７および表８である。
ウ糖ブイヨン培地に一定量の薬剤を加え、２５℃で５日
間培養したとき、増殖する菌量を濁度法にて計測し、５
０％成長阻止する薬剤濃度（ＬＤ50）を算定した。 ＜Ｃ＞試験結果 前記実施例３Ｂと実施例４の化合物を用いた場合の結果
を示したものが表７および表８である。
【００３７】この表７および表８に示したとおり、両化
合物は、濃度依存性に白癬菌の増殖を阻止した。５０％
増殖を阻止するＬＤ50値は、実施例４の化合物が０．０
７０μｇ／ｍｌ、実施例３Ｂの化合物が０．８１μｇ／
ｍｌと微量で有効であり、Candida 菌に対する実施例４
の化合物のＬＤ50値４３μｇ／ｍｌ、実施例３Ｂの化合
物の４９８μｇ／ｍｌに比べ、約６００倍白癬菌に対し
強い抗菌作用を有している。
合物は、濃度依存性に白癬菌の増殖を阻止した。５０％
増殖を阻止するＬＤ50値は、実施例４の化合物が０．０
７０μｇ／ｍｌ、実施例３Ｂの化合物が０．８１μｇ／
ｍｌと微量で有効であり、Candida 菌に対する実施例４
の化合物のＬＤ50値４３μｇ／ｍｌ、実施例３Ｂの化合
物の４９８μｇ／ｍｌに比べ、約６００倍白癬菌に対し
強い抗菌作用を有している。
【００３８】
【表７】
【００３９】
【表８】
【００４０】以上のとおり、この発明のフラノナフトキ
ノン誘導体は真菌に対し抗菌作用を示した。特に、この
発明の化合物は、皮膚糸状真菌である白癬菌に対する抗
菌作用に優れており、皮膚痒癬症に対する治療薬として
有用であることがわかる。実施例７ （抗菌剤） ＜Ａ＞試験材料 病原菌として、 ヘリコバクター・ピロリ Helicobacter pylori ＮＣＴ
Ｃ１１６３７（ヒト） ヘリコバクター・フィリス Helicobacter feris（ネ
コ） カンピロバクター・ジェジュニ Campylobacter jejuni 白癬菌Ｔ．メンタグロフィテス Trichophyton mentagr
ophytes 白癬菌Ｔ．ルブルム Trichophyton rubrum を用いた。
ノン誘導体は真菌に対し抗菌作用を示した。特に、この
発明の化合物は、皮膚糸状真菌である白癬菌に対する抗
菌作用に優れており、皮膚痒癬症に対する治療薬として
有用であることがわかる。実施例７ （抗菌剤） ＜Ａ＞試験材料 病原菌として、 ヘリコバクター・ピロリ Helicobacter pylori ＮＣＴ
Ｃ１１６３７（ヒト） ヘリコバクター・フィリス Helicobacter feris（ネ
コ） カンピロバクター・ジェジュニ Campylobacter jejuni 白癬菌Ｔ．メンタグロフィテス Trichophyton mentagr
ophytes 白癬菌Ｔ．ルブルム Trichophyton rubrum を用いた。
【００４１】コントロールの常在菌として、 大腸菌 Escherichia coli 表層ブドウ球菌 Staphylococcus epidermis カンジダ真菌 Candida albicans を用いた。 ＜Ｂ＞試験方法 馬血清５％を含むBrucella寒天培地に一定量の薬剤を加
え、２４ウエルプレートに固めた後、１ウエル当たり約
１０5 菌を接種した。ガスパック法で３７℃、２日間培
養後、５５０ｎｍの吸光度によりコントロールに対する
培殖率を測定し、菌の増殖を１００％抑制する薬剤の最
小濃度ＭＩＣ（minimum inhibitory concentration）を
算定した。
え、２４ウエルプレートに固めた後、１ウエル当たり約
１０5 菌を接種した。ガスパック法で３７℃、２日間培
養後、５５０ｎｍの吸光度によりコントロールに対する
培殖率を測定し、菌の増殖を１００％抑制する薬剤の最
小濃度ＭＩＣ（minimum inhibitory concentration）を
算定した。
【００４２】実施例２、実施例４、そして実施例３Ａ、
３Ｂの化合物を用いた結果を示したものが表９である。
この表９に示したとおり、実施例２および実施例３Ａ、
３Ｂの化合物は、極低濃度（０．０３５〜０．０７μｇ
／ｍｌ）でヘリコバクターの増殖を完全に抑制し、０．
６３〜１．２５μｇ／ｍｌでカンピロバクターの増殖を
完全に抑制した。また、実施例２および実施例３Ａ、３
Ｂの化合物は、６．２５μｇ／ｍｌで白癬菌の増殖を完
全に抑制し、実施例４の化合物は０．５μｇ／ｍｌで増
殖を完全に抑制した。
３Ｂの化合物を用いた結果を示したものが表９である。
この表９に示したとおり、実施例２および実施例３Ａ、
３Ｂの化合物は、極低濃度（０．０３５〜０．０７μｇ
／ｍｌ）でヘリコバクターの増殖を完全に抑制し、０．
６３〜１．２５μｇ／ｍｌでカンピロバクターの増殖を
完全に抑制した。また、実施例２および実施例３Ａ、３
Ｂの化合物は、６．２５μｇ／ｍｌで白癬菌の増殖を完
全に抑制し、実施例４の化合物は０．５μｇ／ｍｌで増
殖を完全に抑制した。
【００４３】コントロールの大腸菌、表層ブドウ球菌の
増殖を完全に抑制するには実施例２および実施例３Ｂの
化合物とも２５〜１００μｇ／ｍｌを要した。以上の結
果から、この発明のフラノナフトキノン誘導体はヘリコ
バクター、カンピロバクター、白癬菌に対し強い選択的
抗菌作用を有すること明らかになった。
増殖を完全に抑制するには実施例２および実施例３Ｂの
化合物とも２５〜１００μｇ／ｍｌを要した。以上の結
果から、この発明のフラノナフトキノン誘導体はヘリコ
バクター、カンピロバクター、白癬菌に対し強い選択的
抗菌作用を有すること明らかになった。
【００４４】
【表９】
【００４５】カンピロバクターは腸炎の原因菌であり、
ヘリコバクターは最近胃炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃
癌の原因菌としての可能性が指摘されており、白癬菌は
水虫の原因菌でありこれら疾患の予防治療の両面からフ
ラノナフトキノン誘導体の抗菌作用は重要である。胃液
には数ｍＭの尿素が含まれており胃や十二指腸内の生理
的環境の保全に役立っているが、ヘリコバクターが胃に
感染すると、この菌がもつ強いウレアーゼ活性が尿素を
分解しアンモニアを生成することで菌周囲の胃酸を中和
し、そこに定着する。その結果、定着したヘリコバクタ
ーが生成するアンモニアが胃や十二指腸粘膜を障害して
潰瘍や胃癌の発生原因を作るとともに、血中アンモニア
濃度が高まり、肝障害患者においてはその障害を助長す
る。現在プロトンポンプ阻害剤オメプラゾール、ランソ
プラゾールなどがヘリコバクター感染の胃炎、胃潰瘍、
カンピロバクター腸炎の除菌治療薬として用いられてい
るが、それらのＭＩＣは数μｇ／ｍｌと高く、副作用
（じんま疹、肝障害、下痢、便秘、悪心、嘔吐、頭痛、
胎児毒性等）があるが、この発明の場合にはこのような
心配は顕著に軽減される。
ヘリコバクターは最近胃炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃
癌の原因菌としての可能性が指摘されており、白癬菌は
水虫の原因菌でありこれら疾患の予防治療の両面からフ
ラノナフトキノン誘導体の抗菌作用は重要である。胃液
には数ｍＭの尿素が含まれており胃や十二指腸内の生理
的環境の保全に役立っているが、ヘリコバクターが胃に
感染すると、この菌がもつ強いウレアーゼ活性が尿素を
分解しアンモニアを生成することで菌周囲の胃酸を中和
し、そこに定着する。その結果、定着したヘリコバクタ
ーが生成するアンモニアが胃や十二指腸粘膜を障害して
潰瘍や胃癌の発生原因を作るとともに、血中アンモニア
濃度が高まり、肝障害患者においてはその障害を助長す
る。現在プロトンポンプ阻害剤オメプラゾール、ランソ
プラゾールなどがヘリコバクター感染の胃炎、胃潰瘍、
カンピロバクター腸炎の除菌治療薬として用いられてい
るが、それらのＭＩＣは数μｇ／ｍｌと高く、副作用
（じんま疹、肝障害、下痢、便秘、悪心、嘔吐、頭痛、
胎児毒性等）があるが、この発明の場合にはこのような
心配は顕著に軽減される。
【００４６】実際、この発明のフラノナフトキノン誘導
体の培養ヒト正常細胞の増殖を完全に抑制する濃度は２
０〜５０μｇ／ｍｌであって、ヘリコバクター、カンピ
ロバクター、白癬菌に比べ約２０分の１〜１００分の１
と低い。このため、細胞毒性の低いフラノナフトキノン
誘導体の有用性が期待される。
体の培養ヒト正常細胞の増殖を完全に抑制する濃度は２
０〜５０μｇ／ｍｌであって、ヘリコバクター、カンピ
ロバクター、白癬菌に比べ約２０分の１〜１００分の１
と低い。このため、細胞毒性の低いフラノナフトキノン
誘導体の有用性が期待される。
【００４７】
【発明の効果】以上詳しく説明したとおり、この発明に
より、抗ウイルス活性、抗菌活性に優れ、しかも副作用
の少ないフラノナフトキノン誘導体からなる抗ウイルス
剤並びに抗菌剤が提供される。
より、抗ウイルス活性、抗菌活性に優れ、しかも副作用
の少ないフラノナフトキノン誘導体からなる抗ウイルス
剤並びに抗菌剤が提供される。
Claims (2)
- 【請求項１】 次式 【化１】 で表わされ、式中のＲが、次の 【化２】 （Ｒ′は、水素原子、アルキル基、ヒドロキシアルキル
基、またはアルコキシアルキル基を示す）のいずれかで
あるか、または隣接したものが酸素原子を介して異項炭
素環を形成していてもよいフラノナフトキノン誘導体を
有効活性成分として含有することを特徴とする抗ウイル
ス剤。 - 【請求項２】 次式 【化３】 で表わされ、式中のＲが、次の 【化４】 （Ｒ′は、水素原子、アルキル基、ヒドロキシアルキル
基またはアルコキシアルキル基を示す）のいずれかであ
るか、または隣接したものが酸素原子を介して異項炭素
環を形成していてもよいフラノナフトキノン誘導体を有
効活性成分として含有することを特徴とする抗菌剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP06068196A JP3598168B2 (ja) | 1996-03-18 | 1996-03-18 | 抗ウイルス剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP06068196A JP3598168B2 (ja) | 1996-03-18 | 1996-03-18 | 抗ウイルス剤 |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2004124961A Division JP2004224802A (ja) | 2004-04-21 | 2004-04-21 | 抗菌剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH09249560A true JPH09249560A (ja) | 1997-09-22 |
| JP3598168B2 JP3598168B2 (ja) | 2004-12-08 |
Family
ID=13149307
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP06068196A Expired - Fee Related JP3598168B2 (ja) | 1996-03-18 | 1996-03-18 | 抗ウイルス剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3598168B2 (ja) |
Cited By (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2000054792A1 (en) * | 1999-03-17 | 2000-09-21 | Morinaga & Co., Ltd. | Drugs, foods, drinks and feeds containing cocoa component |
| WO2001023372A1 (en) * | 1999-09-29 | 2001-04-05 | Japan Science And Technology Corporation | Anti-drug resistant strain agents and antichlamydia agents |
| US10377731B2 (en) | 2007-09-10 | 2019-08-13 | Boston Biomedical, Inc. | Compositions and methods for cancer treatment |
| US10543189B2 (en) | 2013-04-09 | 2020-01-28 | Boston Biomedical, Inc. | 2-acetylnaphtho[2,3-b]furan -4,9-dione for use on treating cancer |
| US10646464B2 (en) | 2017-05-17 | 2020-05-12 | Boston Biomedical, Inc. | Methods for treating cancer |
| WO2020161959A1 (ja) * | 2019-02-06 | 2020-08-13 | タヒボジャパン株式会社 | 抗菌及び抗ウイルス活性を有するナフトキノン化合物及びその医薬用途 |
| US11299469B2 (en) | 2016-11-29 | 2022-04-12 | Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. | Naphthofuran derivatives, preparation, and methods of use thereof |
| JP2024545520A (ja) * | 2022-03-07 | 2024-12-09 | 上海交通大学 | 縮合キノンオキシムイミダゾール、縮合キノンオキシムイミダゾリウム誘導体及びその製造並びに使用 |
| CN120247852A (zh) * | 2025-06-03 | 2025-07-04 | 云南民族大学 | 一种具有抗烟草黑胫病活性的萘醌类化合物及其制备方法与应用 |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2006290871A (ja) | 2005-03-16 | 2006-10-26 | Taheebo Japan Kk | 抗癌性を示す化合物およびその中間体ならびにそれらの製造方法 |
| JP4077863B1 (ja) | 2007-05-31 | 2008-04-23 | タヒボジャパン株式会社 | 抗癌活性を有する光学活性２−（１−ヒドロキシエチル）−５−ヒドロキシナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンの製法 |
-
1996
- 1996-03-18 JP JP06068196A patent/JP3598168B2/ja not_active Expired - Fee Related
Cited By (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2000054792A1 (en) * | 1999-03-17 | 2000-09-21 | Morinaga & Co., Ltd. | Drugs, foods, drinks and feeds containing cocoa component |
| US6488969B1 (en) | 1999-03-17 | 2002-12-03 | Morinaga & Co., Ltd. | Method for reducing blood ammonia concentration |
| WO2001023372A1 (en) * | 1999-09-29 | 2001-04-05 | Japan Science And Technology Corporation | Anti-drug resistant strain agents and antichlamydia agents |
| US6395773B1 (en) | 1999-09-29 | 2002-05-28 | Japan Science And Technology Corporation | Anti-drug resistant strain agents and antichlamydia agents |
| US10377731B2 (en) | 2007-09-10 | 2019-08-13 | Boston Biomedical, Inc. | Compositions and methods for cancer treatment |
| US10851075B2 (en) | 2007-09-10 | 2020-12-01 | Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. | Stat3 pathway inhibitors and cancer stem cell inhibitors |
| US10543189B2 (en) | 2013-04-09 | 2020-01-28 | Boston Biomedical, Inc. | 2-acetylnaphtho[2,3-b]furan -4,9-dione for use on treating cancer |
| US11299469B2 (en) | 2016-11-29 | 2022-04-12 | Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. | Naphthofuran derivatives, preparation, and methods of use thereof |
| US10646464B2 (en) | 2017-05-17 | 2020-05-12 | Boston Biomedical, Inc. | Methods for treating cancer |
| WO2020161959A1 (ja) * | 2019-02-06 | 2020-08-13 | タヒボジャパン株式会社 | 抗菌及び抗ウイルス活性を有するナフトキノン化合物及びその医薬用途 |
| JP2024545520A (ja) * | 2022-03-07 | 2024-12-09 | 上海交通大学 | 縮合キノンオキシムイミダゾール、縮合キノンオキシムイミダゾリウム誘導体及びその製造並びに使用 |
| CN120247852A (zh) * | 2025-06-03 | 2025-07-04 | 云南民族大学 | 一种具有抗烟草黑胫病活性的萘醌类化合物及其制备方法与应用 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP3598168B2 (ja) | 2004-12-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR0180019B1 (ko) | 개량된 화학적 화합물 | |
| US3852334A (en) | Substituted carbazic acid esters | |
| AU2007345952C1 (en) | Positively charged water-soluble prodrugs of 1H-imidazo[4, 5-c]quinolin-4-amines and related compounds with very high skin penetration rates | |
| JPH07506373A (ja) | プロブコールの可溶性類似体 | |
| CN113181339A (zh) | 一种醛基类化合物的药物用途 | |
| JPH0912560A (ja) | 改良された抗ウイルス化合物 | |
| KR20220146496A (ko) | 뉴클레오티드계 화합물의 코로나 바이러스 감염증의 치료에의 사용 | |
| CN114555607B (zh) | 一类靶向蛋白质水解通路的功能分子及其制备和应用 | |
| HUP0100853A2 (hu) | Fekély kezelésére alkalmas nitrátsók és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények | |
| JP3598168B2 (ja) | 抗ウイルス剤 | |
| JP2004224802A (ja) | 抗菌剤 | |
| JPH06505728A (ja) | 長鎖の抗ウィルス化合物 | |
| US3867425A (en) | Substituted benzyl carbazic acid esters | |
| EP1652525A1 (en) | Anti-coronavirus drug | |
| RU2137750C1 (ru) | Замещенные ди(формиларил)полиэфиры, или их координационные соединения, или их фармацевтически приемлемые аддитивные соли, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе | |
| WO2004080453A1 (ja) | 抗ｃ型肝炎ウイルス剤と抗ｈｉｖ剤 | |
| US3882149A (en) | Substituted benzofuranyl ethylidene carbazic acid esters | |
| CN104274455B (zh) | 含苄基哌嗪槲皮素衍生物制法及其对胃黏膜保护作用 | |
| RU2255086C1 (ru) | 1-метил-2-фенилтиометил-3-карбэтокси-4-диметиламинометил-5-окси-6- броминдола мезилат, обладающий противовирусной активностью, и фармацевтическая композиция с его использованием | |
| CN119080839B (zh) | 一种抗病毒药物及其用途 | |
| JP4601309B2 (ja) | 抗ｃ型肝炎ウイルス剤と抗ｈｉｖ剤 | |
| CN106432226B (zh) | 1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺类及其相关化合物的前药 | |
| US3856838A (en) | Beta-naphthyl alkylidene carbazic acid esters | |
| JP2002284684A (ja) | チエノイソキノロン含有抗菌抗ウィルス剤および抗腫瘍剤 | |
| CN108047090A (zh) | 苯胺类氧肟酸尿素酶抑制剂及其制法和用途 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A711 | Notification of change in applicant |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A712 Effective date: 20031031 |
|
| RD03 | Notification of appointment of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7423 Effective date: 20031210 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20040224 |
|
| A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20040421 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20040818 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20040913 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20080917 Year of fee payment: 4 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20080917 Year of fee payment: 4 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090917 Year of fee payment: 5 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100917 Year of fee payment: 6 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |