JPH09249628A - フェノール誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 本発明は、優れた抗酸化作用及びＡＣＡＴ阻
害作用によりマクロファージの泡沫細胞形成を抑制する
ことによって、動脈硬化の進展を抑制し、また、優れた
抗酸化作用により心筋梗塞−再灌流時の細胞傷害及び不
整脈を抑制する新規なフェノール誘導体及びその塩を提
供するものである。 【解決手段】本発明は、一般式（１） 【化１】 （式中、Ｒ⁰は水素原子等、Ｒ¹及びＲ³は、いずれか一
方が、水素原子を表わし、他方が、Ｒ²及びベンゼン環
とともにナフタレン環又は含酸素二環式複素環を形成
し、Ｗは酸素原子、硫黄原子等を表わし、Ｒ⁴は置換若
しくは非置換アミノ基又は置換若しくは非置換アルキル
基を表わし、ＯＲ⁵は保護されていてもよい水酸基を表
わす。）で示されるフェノール誘導体及びその薬理学的
に許容される塩に関する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、新規なフェノール
誘導体に関するものである。

【０００２】

【従来の技術】近年の生活水準の向上及び食生活の西洋
化等に伴う、高カロリー・高コレステロールを多く含む
食生活への変化並びに全人口にしめる高齢層の割合の増
加等の原因によって、血管中のコレステロールの沈着量
に起因する動脈硬化、心筋梗塞等、虚血性心疾患の疾病
が増加し社会問題化している。

【０００３】これまでにも、血中のコレステロール量を
低下させる薬剤の開発が行われてきたが、消化管でのコ
レステロールの吸収及び血管壁でのコレステロールの沈
着を抑制するもの、あるいは動脈硬化病巣そのものを退
縮させる薬剤は未だ見いだされていない。

【０００４】ところで、動脈硬化発症の初期病変とし
て、単球／マクロファージ由来泡沫細胞の血管内皮下へ
の集積が認められている。泡沫細胞への脂質の蓄積は、
１）血中の低密度リポ蛋白質（ＬＤＬ）が血管内皮細胞
下で化学的修飾を受け、スカベンジャー受容体を介して
単球／マクロファージに取り込まれる、２）取り込まれ
た、酸化的変質を受けたＬＤＬ中のコレステロールエス
テルはライソゾーム内で加水分解され、生成された遊離
コレステロールは細胞質へ転送される、３）そこでアシ
ルコエンザイムＡコレステロールアシルトランスフェラ
ーゼ（ＡＣＡＴ）によって再エステル化を受け、脂肪滴
として蓄積し、粥状動脈硬化病変である泡沫細胞を形成
する。従って、このＡＣＡＴの作用を阻害することによ
りコレステロールの生体内への取り込み抑制、さらには
コレステロールエステルの生成を抑制することが可能で
ある。

【０００５】かかるＡＣＡＴ阻害活性を有する化合物と
しては、例えば特開平２−１８８５６８号公報、特開平
２−９２９５０号公報に記載されているものの、これら
に示された化合物はＡＣＡＴ阻害作用は有するが、粥状
動脈硬化病変の形成に重要なマクロファージの泡沫化を
惹起するＬＤＬの酸化的変質については特に効果は示さ
れていない。

【０００６】ところで、粥状動脈硬化巣の形成に重要な
役割を演じている泡沫細胞は、酸化的変質を受けたＬＤ
Ｌがマクロファージに取り込まれた結果、そのマクロフ
ァージが泡沫化したものである。このように酸化的変質
を受けたＬＤＬがマクロファージの泡沫化の原因であり
粥状動脈硬化巣の形成に重要な役割を演じていることは
Ｄｉａｎｅ Ｗ．Ｍｏｒｅｌ等によって報告されてい
る。（ＡＲＴＥＲＩＯＳＣＬＥＲＯＳＩＳ、４巻 ３５
７−３６４頁、１９８４）。さらには、上記ＬＤＬの酸
化的変質を防ぐことにより動脈硬化巣の退縮が起こるこ
とが、ＴＯＲＵＫＩＴＡ等の報告（Ｐｒｏｃ Ｎａｔ
ｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、８４巻、５９２８−５
９３１頁、１９８７）で明らかにされている。従って、
上記したＡＣＡＴ阻害作用に加えてＬＤＬの酸化的変質
を抑制することは粥状動脈硬化巣の形成、拡大の防止、
及びその退縮に極めて重要である。

【０００７】一方、脂質過酸化反応がいかなる機序で細
胞膜傷害、ひいては細胞死を導くかは完全には明らかに
されていないが、かかる細胞傷害過程に活性酸素の産生
亢進が重要な役割を担っている事は共通の認識として理
解されている。さらに、活性酸素は脂質の過酸化のみな
らず、酵素や蛋白質の変性及び核酸の障害などを引き起
こし、これらが様々な臓器障害の原因となることが知ら
れている。例えば心臓においては、冠動脈の閉塞によっ
て起こる心筋梗塞発作の初期では、心原性ショックや致
死性不整脈などの重篤な状態に陥るため、初期治療には
梗塞部位の血流再開のための再灌流療法（血栓溶解、経
皮的冠形成（ＰＴＣＡ）、冠動脈バイパス手術（ＣＡＢ
Ｇ）等）が施行される。しかし最近、血行再開によって
心筋組織傷害の悪化が生じる虚血／再灌流障害と呼ばれ
る病態が注目されている。この発症機序の一つとして活
性酸素の関与が報告されており、再灌流時に発生した酸
素ラジカルは再灌流不整脈を惹起し、ＡＴＰ産生障害に
伴う細胞傷害や酵素蛋白活性増加に伴う細胞膜破壊によ
って心筋障害を来すことが問題とされてきた。

【０００８】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、活性酸素を
消去し抗酸化作用を有することより、動脈硬化、心筋梗
塞、虚血／再灌流時の細胞傷害及び不整脈の抑制等に有
効である新規なフェノール誘導体を提供するものであ
る。また、本発明はこのような新規フェノール誘導体の
製法をも提供するものである。

【０００９】

【課題を解決するための手段】上記した課題を解決する
ために本発明者等は、鋭意研究の結果、優れた抗酸化作
用及びＡＣＡＴ阻害作用によりマクロファージの泡沫細
胞形成を抑制することによって、動脈硬化の進展を抑制
し、また、優れた活性酸素消去作用と抗酸化作用により
心筋梗塞及び虚血／再灌流時の細胞傷害及び不整脈を抑
制する新規なフェノール誘導体を見出して本発明を完成
した。

【００１０】すなわち、本発明は、一般式（１）

【００１１】

【化２】

【００１２】（式中、Ｒ⁰は水素原子、アルキル基又は
アルキルオキシ基、Ｒ¹及びＲ³は、いずれか一方が、水
素原子を表わし、他方が、Ｒ²及びベンゼン環とともに
ナフタレン環又は含酸素二環式複素環を形成し、Ｗは酸
素原子、硫黄原子又はＮＲ⁷を表わし、Ｒ⁷は水素原子、
アルキル基、アリール基、水酸基又はアルキルオキシ基
を表わし、Ｒ⁴は置換若しくは非置換アミノ基又は置換
若しくは非置換アルキル基を表わし、ＯＲ⁵は保護され
ていてもよい水酸基を表わす。）で示されるフェノール
誘導体及びその薬理学的に許容される塩に関する。

【００１３】

【発明の実施の形態】本発明の上記したフェノール誘導
体の一般式（１）中、Ｒ⁰で示されるアルキル基として
は、炭素数１〜２０のアルキル基が挙げられ、メチル
基、エチル基、イソプロピル基、ヘキシル基、オクチル
基、ヘキサデシル基の如き直鎖又は分岐鎖アルキル基が
好ましく、アルキルオキシ基としては、炭素数１〜２０
のアルキルオキシ基が挙げられ、メチルオキシ基の如き
低級アルキルオキシ基、オクチルオキシ基、テトラデシ
ルオキシ基が好ましく、とりわけメチルオキシ基が好ま
しいが、Ｒ⁰としては、とりわけ水素原子が好ましい。

【００１４】Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³で示される置換基として
は、例えば、Ｒ¹が水素原子の場合であって、Ｒ³がＲ²
及びベンゼン環とともにナフタレン環を形成しているも
の、Ｒ³が水素原子の場合であって、Ｒ¹がＲ²及びベン
ゼン環とともにジヒドロベンゾフラン環又は１，３−ベ
ンゾ［ｄ］ジオキソール環を形成しているものが挙げら
れる。

【００１５】ＷがＮＲ⁷で表わされる場合のＲ⁷における
アルキル基としては、メチル基、エチル基等の低級アル
キル基、アリール基としてはフェニル基、アルキルオキ
シ基としては、メチルオキシ基、エチルオキシ基等の低
級アルキルオキシ基等が挙げられるが、Ｗとしては、酸
素原子及び硫黄原子が好ましく、とりわけ、酸素原子が
好ましい。

【００１６】Ｒ⁴が置換アミノ基の場合の置換基として
は、置換若しくは非置換アルキル基、置換若しくは非置
換シクロアルキル基、置換若しくは非置換アリール基、
置換若しくは非置換複素環式基等が挙げられ、Ｒ⁴が置
換アルキル基の場合の置換基としては、置換若しくは非
置換アルキル基、置換若しくは非置換シクロアルキル基
等が挙げられる。

【００１７】ここで、置換若しくは非置換アルキル基の
好ましい例としては、ピリジル基置換低級アルキル基
（例えば、ピリジルメチル基）、アリール基置換低級ア
ルキル基（例えば、フェニルメチル基、フェニルエチル
基）、低級アルキルオキシカルボニル低級アルキル基
（例えば、エトキシカルボニルプロピル基）等が挙げら
れ、置換若しくは非置換シクロアルキル基の好ましい例
としては、非置換シクロアルキル基（例えば、シクロへ
キシル基）等が挙げられ、置換若しくは非置換アリール
基の好ましい例としては、非置換アリール基（例えば、
フェニル基、ナフチル基）、低級アルキル基でモノ若し
くはジ置換されていてもよいフェニル基（例えば、２，
６−ジイソプロピルフェニル基）、水酸基で置換されて
いてもよいナフチル基（例えば、２−ヒドロキシナフチ
ル基）等が挙げられ、置換若しくは非置換複素環式基の
好ましい例としては、水酸基置換２，３−ジヒドロベン
ゾフラニル基（例えば、５−ヒドロキシ−（２，３−ジ
ヒドロベンゾフラン）−６−イル基）、低級アルキレン
ジオキシフェノキシ基（例えば、４，５−メチレンジオ
キシフェノール−２−イル基）等が挙げられる。

【００１８】ＯＲ⁵で示される保護されていてもよい水
酸基の保護基としては、水酸基の保護基となり得る慣用
の保護基を用いることができ、例えばアシル基、低級ア
ルキルオキシ低級アルキル基、低級アルキルオキシカル
ボニル基、低級アルキルカルボニルオキシ低級アルキル
基、アラルキル基等が挙げられる。

【００１９】また保護されていてもよい水酸基がアシル
基で保護されている場合、当該アシル基としては、脂肪
族アシル基又は芳香族アシル基が挙げられるが、とりわ
け、脂肪族アシル基として低級アルキルカルボニル基又
は低級シクロアルキルカルボニル基が好ましい。

【００２０】ここで、当該アシル基は置換基を有してい
てもよく、例えば、アラニン、バリン、グリシン、アス
パラギン酸、グルタミン酸、リシン等のα−アミノ酸か
ら水酸基を除いた基等が挙げられる。なお、α−アミノ
酸から水酸基を除いた基のアミノ基は保護されていても
よく、アミノ基の保護基となりうるものが挙げられる
が、例えば、アセチル基、プロピオニル基等の低級アル
キルカルボニル基、低級アルキルオキシカルボニル基又
はベンジルオキシカルボニル基等のフェニル低級アルキ
ルオキシカルボニル基等のアシル基が挙げられる。

【００２１】ＯＲ⁵で示される保護されていてもよい水
酸基の好ましい例としては、水酸基、低級アルキルカル
ボニルオキシ低級アルキルオキシ基（例えば、ｔｅｒｔ
−ブチルカルボニルオキシメチルオキシ基）、アシルオ
キシ基（例えば、アセチルオキシ基、エトキシカルボニ
ルオキシ基、ベンゾイルオキシ基、グリシニルオキシ
基、アラニルオキシ基、バリルオキシ基、アスパルチル
オキシ基、グルタミルオキシ基、リシルオキシ基）、低
級アルキルオキシ低級アルキル基（例えば、メトキシメ
チル基）等が挙げられるが、とりわけ水酸基が好まし
い。

【００２２】本発明の目的化合物（１）のうち特に好ま
しい物としては、２−［３−（３−ピリジルメチル）ウ
レイド］−４，５−メチレンジオキシフェノール、２−
［３−（２，６−ジイソプルピルフェニル）ウレイド］
−４，５−メチレンジオキシフェノール、１−［３−
（３−エトキシカルボニルプロピル）−３−フェニルウ
レイド］−２−ナフトール、１−［３−（３−ピリジル
メチル）ウレイド］−２−ナフトール、６−［３−（５
−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イ
ル）ウレイド］−５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロベ
ンゾフラン、２−［３−（４，５−メチレンジオキシフ
ェノール−２−イル）ウレイド］−４，５−メチレンジ
オキシフェノール、２−［３−（３−エトキシカルボニ
ルプロピル）−３−（１−ナフチル）ウレイド］−４，
５−メチレンジオキシフェノール、１−（３−フェニル
ウレイド）−２−ナフトール、１−［３−（２−ヒドロ
キシナフタレン−１−イル）ウレイド］−２−ナフトー
ル、２−（３−フェニルチオウレイド）−４，５−メチ
レンジオキシフェノール、２−（３−シクロヘキシル−
３−フェニルメチルウレイド）−４，５−メチレンジオ
キシフェノール及び２−（２−シクロへキシル−３−フ
ェニルプロピオニルアミノ）−４，５−メチレンジオキ
シフェノール等が挙げられる。

【００２３】本発明の目的化合物（１）には、不斉炭素
に基づく光学活性体が存在しうるが、本発明は、これら
の光学異性体及びその混合物のいずれをも含むものであ
る。

【００２４】本発明の目的化合物（１）は、遊離の形で
も、また薬理的に許容し得る塩の形でも医薬用途に使用
することができる。かかる薬理的に許容し得る塩として
は、例えば塩酸塩、硫酸塩、臭化水素酸塩の如き無機酸
塩、酢酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン
酸塩の如き有機酸塩などがあげられる。また、カルボキ
シル基等の置換基を有する場合には塩基性塩（例えばナ
トリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩又はカルシ
ウム塩の如きアルカリ土類金属塩）としても用いること
ができる。

【００２５】本発明の目的化合物（１）もしくはその塩
は経口的にも非経口的にも投与することができ、また常
法により例えば、錠剤、顆粒剤、カプセル剤、散剤、注
射剤、吸入剤のような適宜の医薬製剤として用いること
ができる。

【００２６】本発明の目的化合物（１）又はその薬理的
に許容し得る塩の投与量は、投与方法、患者の年令、体
重、状態によっても異なるが、通常１日当たりの投与量
は、経口投与の場合は、約５〜５０ｍｇ／ｋｇ、非経口
投与の場合は、約０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ程度とするの
が好ましい。

【００２７】本発明の一般式（１）で示される化合物
は、種々の方法、例えば下記に示す方法で製することが
できる。

【００２８】〔Ａ法〕Ｗが酸素原子又は硫黄原子、Ｒ⁴
が置換又は非置換アミノ基である本発明の目的化合物
（１）は、一般式（ａ）

【００２９】

【化３】

【００３０】（式中、ＯＲ⁵¹は保護されていてもよい水
酸基を表わし、他の記号は前記と同一意味を有する。）
で示されるアニリン誘導体又はその塩とホスゲン、トリ
ホスゲン又はチオホスゲンとを反応させ、次いで一般式
（ｂ）

【００３１】

【化４】

【００３２】（式中、Ｒ⁴¹は置換又は非置換アミノ基を
表わす。）で示されるアミン誘導体又はその塩とを反応
させ、ＯＲ⁵¹が保護された水酸基である場合は、所望に
より当該水酸基の保護基を除去することにより製するこ
とができる。

【００３３】〔Ｂ法〕Ｒ⁴がモノ置換されていてもよい
アミノ基である本発明の目的物（１）はアニリン誘導体
（ａ）又はその塩と一般式（ｃ）

【００３４】

【化５】

【００３５】（式中、Ｒ⁴²は水素原子又はアミノ基の置
換基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。）で
示されるイソシアネート誘導体を反応させ、ＯＲ⁵¹が保
護された水酸基である場合は所望により当該水酸基の保
護基を除去することにより製することができる。

【００３６】〔Ｃ法〕Ｗが酸素原子、Ｒ⁴が置換又は非
置換アミノ基である本発明の目的化合物（１）は、
（ｉ）アニリン誘導体（ａ）又はその塩と一般式（ｄ）

【００３７】

【化６】

【００３８】（式中、記号は前記と同一の意味を有す
る。）で示されるカルバミン酸エステル誘導体とを反応
させるか、（ｉｉ）一般式（ｅ）

【００３９】

【化７】

【００４０】（式中、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示されるフェニルカルバミン酸エステル誘導体
とアミン誘導体（ｂ）又はその塩とを反応させ、ＯＲ⁵¹
が保護された水酸基である場合は所望により当該水酸基
の保護基を除去することにより製することができる。

【００４１】〔Ｄ法〕Ｗが酸素原子又は硫黄原子、Ｒ⁴
が置換又は非置換アルキル基である本発明の目的化合物
（１）は、アニリン誘導体（ａ）又はその塩と一般式
（ｆ）

【００４２】

【化８】

【００４３】（式中、Ｒ⁴⁴は置換若しくは非置換アルキ
ル基を表わし、Ｗ¹は酸素原子又は硫黄原子を表わ
す。）で示される（チオ）カルボン酸又はその反応性誘
導体とを反応させ、ＯＲ⁵¹が保護された水酸基である場
合は所望により当該水酸基の保護基を除去することによ
り製することができる。

【００４４】〔Ｅ法〕：ＷがＮＲ⁷である目的物（１）
は、Ｗが硫黄原子の化合物（１）と一般式（ｇ） Ｒ⁷−ＮＨ₂ （ｇ） （式中、Ｒ⁷は前記と同一意味を有する。）で示される
化合物を反応させ、ＯＲ⁵¹が保護された水酸基である場
合は所望により当該水酸基の保護基を除去することによ
り製することができる。

【００４５】アニリン誘導体（ａ）又はアミン誘導体
（ｂ）の塩としては、例えば塩酸塩、硫酸塩等の無機酸
との塩及びトシル酸等の有機酸との塩が使用できる。

【００４６】以下、上記〔Ａ法〕、〔Ｂ法〕、〔Ｃ
法〕、〔Ｄ法〕及び〔Ｅ法〕について詳述する。

【００４７】〔Ａ法〕：アニリン誘導体（ａ）又はその
塩とホスゲン、トリホスゲン又はチオホスゲンとの反
応、及び引き続くアミン誘導体（ｂ）又はその塩との反
応は、塩基の存在下、適当な溶媒中又は無溶媒下で実施
することができる。

【００４８】塩基としては、トリエチルアミン、ピリジ
ン、ジメチルアミノピリジン、１，８−ジアザビシクロ
［５．４．０］−７−ウンデセン、ジイソプロピルエチ
ルアミン等を、また、溶媒としては、ジクロロメタン、
クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、ジエチルエー
テル、テトラヒドロフラン、ジメチルエーテル、ジオキ
サン、エチレングリコール、ジメチルホルムアミド、ジ
メチルスルホキシド、トルエン、ベンゼン等の溶媒を好
適に用いることができる。

【００４９】本反応は−３０〜１００℃、とりわけ０〜
５０℃で好適に進行する。

【００５０】この反応はアニリン誘導体（ａ）又はその
塩１モルに対して、アミン誘導体（ｂ）又はその塩０．
２〜３モル量、好ましくは、０．５〜１．５モル量を用
いて行なわれる。

【００５１】〔Ｂ法〕：アニリン誘導体（ａ）又はその
塩とイソシアネート誘導体（ｃ）との反応は、ジクロロ
メタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、ジエ
チルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメチルエーテ
ル、ジオキサン、エチレングリコール、ジメチルホルム
アミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシ
ド、トルエン、ベンゼン、ヘキサメチルホスホルアミ
ド、スルホラン、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジ
ノン等の適当な溶媒中又は無溶媒下で実施することがで
きる。

【００５２】本反応は、−３０〜１００℃、とりわけ０
〜５０℃で好適に進行する。

【００５３】この反応はアニリン誘導体（ａ）又はその
塩１モルに対して、イソシアネート誘導体（ｃ）０．２
〜３モル量、好ましくは、０．５〜１．５モル量を用い
て行なわれる。

【００５４】〔Ｃ法〕： （ｉ）アニリン誘導体（ａ）又はその塩とカルバミン酸
エステル誘導体（ｄ）との反応は、ベンゼン、シクロヘ
キサン、トルエン、キシレン、ジクロロメタン、クロロ
ホルム、四塩化炭素、エーテル、テトラヒドロフラン等
適当な溶媒中で実施することができる。

【００５５】また本反応は、５０〜１５０℃、とりわけ
５０〜１００℃で好適に進行する。

【００５６】この反応はアニリン誘導体（ａ）又はその
塩１モルに対して、カルバミン酸エステル誘導体（ｄ）
０．２〜２．０モル量を用いて行なわれる。

【００５７】（ｉｉ）フェニルカルバミン酸エステル誘
導体（ｅ）とアミン誘導体（ｂ）又はその塩との反応
は、適当な溶媒中で実施することができる。溶媒として
は、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジクロロ
メタン、テトラヒドロフラン、クロロホルム等を適宜用
いることができる。

【００５８】また本反応は、５０〜１５０℃、とりわけ
５０〜１００℃で好適に進行する。

【００５９】この反応はフェニルカルバミン酸エステル
誘導体（ｅ）１モルに対して、アミン誘導体（ｂ）また
はその塩０．２〜２．０モル量を用いて行なわれる。

【００６０】〔Ｄ法〕：アニリン誘導体（ａ）又はその
塩と（チオ）カルボン酸（ｆ）の反応性誘導体との反応
は、塩基の存在下、適当な溶媒中で実施することができ
る。

【００６１】カルボン酸の反応性誘導体としては、例え
ば酸ハロゲン化物、酸無水物、活性化酸アミド、活性化
エステル等が挙げられる。

【００６２】また、チオカルボン酸の反応性誘導体とし
ては、例えばチオ酸ハロゲン化物、チオ酸無水物、活性
化チオ酸アミド、活性化チオエステル等が挙げられる。

【００６３】塩基としては、ピリジン、トリ低級アルキ
ルアミン等の有機アミンを、溶媒としては、ジクロロメ
タン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、ジエチ
ルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメチルエーテル、
ジオキサン、エチレングリコール、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド、トルエン、ベンゼン等を好
適に使用することができる。

【００６４】一方、アニリン誘導体（ａ）又はその塩と
遊離の（チオ）カルボン酸（ｆ）との反応は、脱水剤の
存在下、適当な溶媒中で実施することができる。

【００６５】脱水剤としては、ジシクロヘキシルカルボ
ジイミド等を、溶媒としては、ジクロロメタン、クロロ
ホルム、１，２−ジクロロエタン、ジエチルエーテル、
テトラヒドロフラン、ジメチルエーテル、ジオキサン、
エチレングリコール、ジメチルホルムアミド、ジメチル
スルホキシド、トルエン、ベンゼン等を好適に使用する
ことができる。

【００６６】これら反応は、−３０〜１００℃、とりわ
け０〜５０℃で好適に進行する。

【００６７】この反応はアニリン誘導体（ａ）又はその
塩１モルに対して、（チオ）カルボン酸若しくはチオカ
ルボン酸（ｆ）又はその反応性誘導体０．２〜３モル量
を用いて行なわれる。

【００６８】〔Ｅ法〕：Ｗが硫黄原子の化合物（１）と
化合物（ｇ）との反応は、銅触媒の存在下、適当な溶媒
中で実施することができる。

【００６９】銅触媒としては、硫酸銅等を好適に用いる
ことができる。一方、溶媒としては、反応に不活性な溶
媒であれば、特に限定されず、例えばジオキサン、エチ
レングリコール、ジメチルエーテル、ジメチルアセトア
ミド、ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルホスホルア
ミド、ベンゼン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ト
ルエン、酢酸エチル、低級アルコール、ジクロロメタ
ン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭
素、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、酢酸、
ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、ジメチルスルホ
キシド、二硫化炭素、アセトン、水又はそれらの混合溶
媒を適宜用いることができる。

【００７０】本反応は、０〜１５０℃、とりわけ５０〜
１００℃で好適に進行する。

【００７１】この反応は化合物（１）１モルに対して、
化合物（ｇ）０．２〜３モル量を用いて行なわれる。

【００７２】〔Ａ法〕、〔Ｂ法〕、〔Ｃ法〕、〔Ｄ法〕
及び〔Ｅ法〕において、ＯＲ⁵¹が保護された水酸基であ
る場合は所望により、公知の方法に従って、当該水酸基
の保護基を除去すればよい。当該保護基の除去は、保護
基の種類に応じて、常法に従って加水分解、酸処理、還
元等の通常の方法で実施することができる。

【００７３】なお、本発明の原料化合物（ａ）には新規
化合物が含まれ、例えば一般式（ｈ）

【００７４】

【化９】

【００７５】（但し、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物をアゾ化又はアジド化後、還元
することにより製造することができる。

【００７６】なお、本発明において、アルキル基及びア
ルキル基部分としては炭素数１〜２０、とりわけ１〜１
０、なかでも１〜６のアルキル基及びアルキル基部分が
挙げられる。低級アルキル基及び低級アルキル基部分と
しては炭素数１〜６、とりわけ１〜４のものが挙げられ
る。シクロアルキル基としては炭素数３〜１０、とりわ
け５〜８のものが挙げられる。ハロゲン原子としては、
塩素、臭素、フッ素又はヨウ素が挙げられる。アリール
基としてはフェニル基、ナフチル基等が挙げられる。

【００７７】

【実施例】以下に本発明の化合物の具体的な合成法を実
施例として示す。

【００７８】実施例１ （１）（２−アミノ−４，５−メチレンジオキシフェノ
キシ）メトキシメタン１．８５ｇ及びフェニルチオイソ
シアネート１．２７ｇをテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）
５０ｍｌ溶媒中室温で４時間撹拌後、水を加え、酢酸エ
チル抽出する。抽出液を洗浄、乾燥後、溶媒を留去す
る。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶
媒；クロロホルム：酢酸エチル＝１０：１）精製し、酢
酸エチル−イソプロピルエーテル混液から再結晶して、
（２−（３−フェニルチオウレイド）−４，５−メチレ
ンジオキシフェノキシ）メトキシメタン１．８３ｇ（収
率：５９％、融点：１３７−１３９℃）を得る。

【００７９】（２）（２−（３−フェニルチオウレイ
ド）−４，５−メチレンジオキシフェノキシ）メトキシ
メタン１．７７ｇをメタノール２０ｍｌ及びメチレンク
ロリド２０ｍｌの混合溶液に溶かし、濃塩酸２ｍｌを加
え、室温で７時間撹拌する。溶媒を減圧留去し、残渣を
酢酸エチル抽出後、洗浄、乾燥し、溶媒を減圧留去す
る。得られる残渣にジエチルエーテルを加えてろ取し、
下表１記載の２−（３−フェニルチオウレイド）−４，
５−メチレンジオキシフェノール１．１５ｇ（収率：７
５％、性状：粉末、ＩＲ：３４９４、３３１２、１５９
６、１５５２、１５００ ｃｍ^-1）を得る。

【００８０】実施例２ 対応原料化合物とフェニルイソシアネートとを実施例１
と同様に処理して下表１記載の化合物を得る。

【００８１】

【表１】

【００８２】実施例３ （１）１．８４７Ｍホスゲン−ジクロロメタン溶液
（１．６５ｍｌ）のジクロロメタン１００ｍｌ溶液を−
７８℃に冷却し、（２−アミノ−（４，５−メチレンジ
オキシフェノキシ）メトキシメタン３．０１ｇ、トリエ
チルアミン６．４ｍｌ、ジクロロメタン２０ｍｌの混合
溶液を滴下した後、０℃まで昇温し、溶媒を減圧留去す
る。残渣にジクロロメタン６０ｍｌを加え溶液とし室温
下、３−アミノメチルピリジン１．６５ｇ、トリエチル
アミン３．２ｍｌ及びジクロロメタン４０ｍｌの溶液を
滴下し、更に、１時間撹拌する。反応液を洗浄、乾燥
後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラ
フィー（溶媒；クロロホルム：エタノール＝１０：１）
精製する。更に、酢酸エチルから再結晶して｛２−［３
−（３−ピリジルメチル）ウレイド］−４，５−メチレ
ンジオキシフェノキシ｝メトキシメタン３．００ｇ（収
率：５９％、融点：１３４−１３５℃）を得る。

【００８３】（２）本品３．００ｇとメタノール２５ｍ
ｌとの混合溶液に濃塩酸３ｍｌを加え、室温で５時間撹
拌する。析出晶をろ取し、メタノールから再結晶して下
表２記載の２−［３−（３−ピリジルメチル）ウレイ
ド］−４，５−メチレンジオキシフェノール１．１１ｇ
（収率：３８％、融点：１６７−１７０℃）を得る。

【００８４】実施例４〜１１ 対応原料化合物とホスゲン又はトリホスゲン等を実施例
３と同様に処理して下表２記載化合物を得る。

【００８５】

【表２】

【００８６】

【表３】

【００８７】実施例１２ （１）２−シクロヘキシル−３−フェニルプロピオン酸
２．４７８ｇ、チオニルクロリド１．６ｍｌ及びクロロ
ホルム２５ｍｌの混合物を２時間加熱還流する。減圧留
去し、残渣にクロロホルムを加え再び減圧留去する。残
渣のクロロホルム１０ｍｌ溶液を、（２−アミノ−４，
５−メチレンジオキシフェノキシ）メトキシメタン２．
１０３ｇ及びピリジン０．９５ｇのクロロホルム２５ｍ
ｌ溶液中に氷冷下滴下し、室温で３０分撹拌する。反応
液を水洗、乾燥後、溶媒を留去し、結晶性残渣にイソプ
ロピルエーテルを加えてろ取し、酢酸エチルから再結晶
することにより｛２−（２−シクロヘキシル−３−フェ
ニルプロピオニルアミノ）−４，５−メチレンジオキシ
フェノキシ｝メトキシメタン２．１９１ｇ（収率：５０
％、融点：１４６−１４８℃）を得る。

【００８８】（２）本品２．１３ｇ、濃塩酸１．５ｍ
ｌ、メタノール３０ｍｌ及びジクロロメタン３０ｍｌの
混合物を室温で２時間、更に４０℃で２時間撹拌する。
反応液を減圧乾固し、結晶性残渣をメタノールから再結
晶して下表３記載の２−（２−シクロヘキシル−３−フ
ェニルプロピオニルアミノ）−４，５−メチレンジオキ
シフェノール１．３４４ｇ（収率：７１％、融点：１７
１−１７４℃）を得る。

【００８９】

【表４】

【００９０】参考例１ １−アミノ−２−ナフトール塩酸塩２５．０ｇに飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液を加えて、酢酸エチル抽出し、
乾燥後、溶媒を留去する。残渣のジメチルホルムアミド
（ＤＭＦ）２００ｍｌ溶液に０℃で６２％水素化ナトリ
ウム４．９５ｇを加え室温で１時間撹拌する。０℃でメ
トキシメチルクロライド９．７ｍｌとＤＭＦ５０ｍｌの
混合溶液を滴下し、室温で１．５時間撹拌する。ＤＭＦ
を減圧留去し、残渣に水を加えて酢酸エチル抽出する。
抽出液を洗浄、乾燥後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン：酢酸エ
チル＝３：１）精製して（１−アミノナフタレン−２−
イルオキシ）メトキシメタン１５．５ｇ（収率：６０
％、性状：褐色油状物）を得る。

【００９１】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：３．５４（３Ｈ，
ｓ）、４．２３（２Ｈ，ｓ）、５．２６（２Ｈ，ｓ）、
７．２３−７．４６（４Ｈ，ｍ）、７．７２−７．７９
（２Ｈ，ｍ） 参考例２ （１）アニリン３．５４ｇを塩酸９．３ｍｌ及び水２
８．５ｍｌに溶解し、氷冷下、亜硝酸ナトリウム２．８
８ｇの水１０ｍｌ溶液を滴下する。この混合液を氷冷
下、セサモール（３，４−メチレンジオキシフェノー
ル）５．００ｇと５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液３７．８
ｍｌの混合溶液に滴下し、同温で３０分間撹拌する。濃
塩酸を滴下してｐＨ＝３に調整し、析出した結晶をろ
取、洗浄、乾燥後、エタノールから再結晶して２−フェ
ニルアゾ−４，５−メチレンジオキシフェノール８．３
７ｇ（収率：９５％、融点：１１８−１２０℃）を得
る。

【００９２】（２）本品７．００ｇとジメチルホルムア
ミド（ＤＭＦ）７０ｍｌとの混合溶液に氷冷下、６２％
水素化ナトリウム１．２３ｇを加える。室温で２０分間
撹拌後、再び氷冷し、メトキシメチルクロライド２．４
１ｍｌを滴下する。室温で１時間撹拌後、ＤＭＦを減圧
留去し、残渣に水を加えて酢酸エチル抽出する。抽出液
を洗浄、乾燥後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝
４：１）精製後、ヘキサンから再結晶して（２−フェニ
ルアゾ−４，５−メチレンジオキシフェノキシ）メトキ
シメタン６．９０ｇ（収率：８３％、融点：８１−８３
℃）を得る。

【００９３】（３）本品６．５０ｇのエタノール１００
ｍｌ溶液に１０％パラジウム−カーボン（Ｐｄ−Ｃ）２
ｇを加え、常温常圧で２時間中圧接触還元する。触媒を
ろ去後、ろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝２：
１）精製して（２−アミノ−４，５−メチレンジオキシ
フェノキシ）メトキシメタン３．１４ｇ（収率：７０
％、融点：４４−４６℃）を得る。

【００９４】参考例３ （１）水素化アルミニウムリチウム（ＬｉＡｌＨ₄）
３．８ｇとテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）１００ｍｌと
の懸濁液に氷冷下、（２，５−ジメトキシフェニル）酢
酸１９．８ｇとＴＨＦ１００ｍｌとの混合溶液を滴下す
る。室温で４５分間撹拌後、氷冷下、水３．８ｍｌ、１
０％水酸化ナトリウム水溶液５．７ｍｌ、水１０ｍｌを
順次滴下する。不溶物をろ別し、ろ液を濃縮して２−
（２−ヒドロキシエチル）−１，４−ジメトキシベンゼ
ン１５．７ｇ（収率：８５％、性状：油状物、ＩＲ：３
３５１、２９４１、１５９０ ｃｍ^-1）を得る。

【００９５】（２）本品１４．０６ｇに氷冷下、三臭化
りん（ＰＢｒ₃）１１ｍｌを滴下後、室温まで昇温す
る。２時間撹拌した後、反応液を氷水中に注ぎ込み、ジ
エチルエーテル抽出する。抽出液を洗浄、乾燥後、溶媒
を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）精製して２−
（２−ブロモエチル）−１，４−ジメトキシベンゼン
６．３５ｇ（収率：３４％、性状：油状物、ＩＲ：２９
５１、２８３４、１５０１、１２２５ｃｍ^-1）を得る。

【００９６】（３）本品６．３５ｇに三臭化ホウ素（Ｂ
Ｂｒ₃）１．６６ｍｌをゆっくりと滴下した後、７０℃
で１０分間加熱する。冷却後、炭酸ナトリウム８．２ｇ
の水１５０ｍｌ溶液をゆっくりと加える。７０℃に昇温
後、氷冷し、１０％塩酸で酸性にしてジエチルエーテル
抽出する。抽出液を乾燥後、溶媒を留去し、残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；クロロホル
ム：酢酸エチル＝１０：１）精製して５−ヒドロキシ−
２，３−ジヒドロベンゾフラン１．２８７ｇ（収率：３
６％、融点：１１０−１１２℃）を得る。

【００９７】（４）本品２．００ｇ及びｐ−アニシジン
１．９０ｇを参考例２（１）と同様に処理して６−（４
−メトキシフェニル）アゾ−５−ヒドロキシ−２，３−
ジヒドロベンゾフラン３．５２ｇ（収率：８９％、融
点：１１３−１１６℃）を得る。

【００９８】（５）本品３．０５ｇを参考例２（２）と
同様に処理して６−（４−メトキシフェニル）アゾ−５
−メトキシメトキシ−２，３−ジヒドロベンゾフラン
３．１３ｇ（収率：８８％、融点：８９−９１℃）を得
る。

【００９９】（６）本品３．１３ｇを参考例２（３）と
同様に処理して６−アミノ−５−メトキシメトキシ−
２，３−ジヒドロベンゾフラン１．３３ｇ（収率：６８
％、性状：茶色油状物、ＩＲ：３４５０、３３６９、２
９５０、２８９６、１６２９、１５０３ｃｍ^-1）を得
る。

【０１００】参考例４ ジシクロヘキシルアミン２４．８０ｇ、ベンズアルデヒ
ド２７．８６ｇ、ｐ−トルエンスルホン酸０．１ｇ及び
トルエン２５０ｍｌの混合物を、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ
装置を用い、３時間加熱還流する。溶媒を留去し、残渣
をメタノール２５０ｍｌに溶解して、１０％パラジウム
−カーボン（Ｐｄ−Ｃ）０．５ｇを加え、Ｐａｒｒ還元
装置を用いて、室温で２時間中圧接触還元する。触媒を
ろ去後、ろ液を濃縮し、残渣を５％塩酸に溶解し、ヘキ
サンで洗浄する。水層を１０％水酸化ナトリウム水溶液
でアルカリ性にし、酢酸エチル抽出する。抽出液を洗
浄、乾燥後、溶媒を留去してＮ−シクロヘキシル−Ｎ−
ベンジルアミン４６．９３ｇ（収率：９９％、性状：油
状物）を得る。

【０１０１】参考例５ Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアニリン８．３０ｇとジ
メチルホルムアミド（ＤＭＦ）７５ｍｌとの混合溶液に
氷冷下、６２％水素化ナトリウム１．５６ｇを加え、室
温で１時間撹拌する。氷冷下、４−ブロモ酪酸エチル
７．４８ｇとＤＭＦ２５ｍｌとの混合溶液を滴下し、室
温で終夜撹拌する。ＤＭＦを減圧留去し、残渣に水を加
えて酢酸エチル抽出し、洗浄、乾燥後、溶媒を留去し、
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘ
キサン：酢酸エチル＝４：１）精製する。溶出物をメタ
ノール６０ｍｌに溶かし、１０％パラジウム−カーボン
（Ｐｄ−Ｃ）１ｇを加えて常温常圧で２時間接触還元す
る。触媒をろ去し、ろ液を濃縮後シリカゲルクロマトグ
ラフィー（溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）精製
してＮ−（３−エチルオキシカルボニルプロピル）−Ｎ
−フェニルアミン３．２ｇ（収率：４２％、性状：油状
物）を得る。

【０１０２】参考例６ １−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ）ナフタレ
ンを参考例５と同様に処理して、Ｎ−（３−エチルオキ
シカルボニルプロピル）−Ｎ−（１−ナフチル）アミン
を得る。

【０１０３】参考例７ ジイソプロピルアミン１３．２３ｇのテトラヒドロフラ
ン（ＴＨＦ）２５０ｍｌ溶液に−５０℃で１．６Ｍブチ
ルリチウム−ヘキサン溶液７２ｍｌを加え、−１０℃ま
で昇温する。再び−５０℃に冷却し、エチルシクロヘキ
シルアセテート１７．８１ｇとＴＨＦ７５ｍｌとの混合
溶液を滴下した後、−３０℃まで昇温する。ヘキサメチ
ルホスホルアミド（ＨＭＰＡ）２０ｍｌを添加し、同温
でベンジルブロミド１３．７ｍｌを滴下した後、同温で
終夜撹拌する。ＴＨＦを減圧濃縮後、残渣に飽和塩化ア
ンモニウム水溶液を加え、酢酸エチル抽出する。抽出液
を洗浄、乾燥後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラ
ムに付して無色油状物を得る。

【０１０４】本品を、エタノール１５０ｍｌに溶解し、
１０％水酸化ナトリウム水溶液７０ｍｌを加えて、１２
時間加熱還流する。エタノールを留去後、水を加え１０
％塩酸にてｐＨ＝１に調整する。酢酸エチル抽出し、洗
浄、乾燥後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝２：
１）精製して２−シクロヘキシル−３−フェニルプロピ
オン酸９．５７ｇ（収率：３９％、融点：７０−７３
℃）を得る。

【０１０５】

【発明の効果】本発明のフェノール誘導体（１）または
その薬理的に許容する塩は、優れた脂質過酸化抑制作
用、マクロファージ泡沫化抑制作用、酸化ＬＤＬ生成抑
制作用、ＡＣＡＴ阻害作用、マウス抗酸化作用、再灌流
誘発不整脈抑制作用、脳浮腫抑制作用、四塩化炭素誘発
肝障害抑制作用等を有することから、虚血性疾患（心筋
梗塞、脳梗塞、再灌流障害等）、動脈硬化、炎症、肝障
害等の予防または治療薬として有用である。また本発明
の目的物は、毒性も低く、医薬品化合物として使用する
場合、高い安全性を有する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/34 Ａ６１Ｋ 31/34 31/36 31/36 31/44 31/44 31/66 31/66 Ｃ０７Ｃ 257/14 9451−4Ｈ Ｃ０７Ｃ 257/14 275/32 9451−4Ｈ 275/32 279/18 9451−4Ｈ 279/18 327/40 7106−4Ｈ 327/40 335/18 7106−4Ｈ 335/18 Ｃ０７Ｄ 213/40 Ｃ０７Ｄ 213/40 307/79 307/79 317/66 317/66 405/12 ２１３ 405/12 ２１３ (72)発明者 窪田 均 兵庫県川辺郡猪名川町白金３−39−６ (72)発明者 齋藤 敬子 埼玉県浦和市円正寺166番地２

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式（１） 【化１】 （式中、Ｒ⁰は水素原子、アルキル基又はアルキルオキ
   シ基、Ｒ¹及びＲ³は、いずれか一方が、水素原子を表わ
   し、他方が、Ｒ²及びベンゼン環とともにナフタレン環
   又は含酸素二環式複素環を形成し、Ｗは酸素原子、硫黄
   原子又はＮＲ⁷を表わし、Ｒ⁷は水素原子、アルキル基、
   アリール基、水酸基又はアルキルオキシ基を表わし、Ｒ
   ⁴は置換若しくは非置換アミノ基又は置換若しくは非置
   換アルキル基を表わし、ＯＲ⁵は保護されていてもよい
   水酸基を表わす。）で示されるフェノール誘導体及びそ
   の薬理学的に許容される塩。
2. 【請求項２】 Ｒ⁰が水素原子、Ｒ¹が水素原子であり、
   Ｒ²とＲ³がベンゼン環とともにナフタレン環を形成し、
   Ｗが酸素原子であり、Ｒ⁴が置換若しくは非置換アルキ
   ル基、置換若しくは非置換シクロアルキル基、置換若し
   くは非置換アリール基及び置換若しくは非置換複素環式
   基から選ばれる置換基でモノ又はジ置換されたアミノ基
   である請求項１記載の化合物。
3. 【請求項３】 Ｒ⁰が水素原子、Ｒ³が水素原子であり、
   Ｒ¹とＲ²がベンゼン環とともにジヒドロベンゾフラン環
   又は１，３−ベンゾ［ｄ］ジオキソール環を形成し、Ｒ
   ⁴が（１）置換若しくは非置換アルキル基、置換若しく
   は非置換シクロアルキル基、置換若しくは非置換アリー
   ル基及び置換若しくは非置換複素環式基から選ばれる置
   換基を有するモノ若しくはジ置換アミノ基又は（２）置
   換若しくは非置換アルキル基及び置換若しくは非置換シ
   クロアルキル基から選ばれる置換基を有する置換アルキ
   ル基である請求項１記載の化合物。
4. 【請求項４】 Ｒ⁴がピリジル基置換低級アルキル基、
   低級アルキルオキシカルボニル低級アルキル基、フェニ
   ル基置換低級アルキル基、シクロアルキル基、低級アル
   キル基でモノ若しくはジ置換されていてもよいフェニル
   基、水酸基で置換されていてもよいナフチル基、水酸基
   置換２，３−ジヒドロベンゾフラニル基及び低級アルキ
   レンジオキシフェノキシ基から選ばれる置換基を有する
   モノ若しくはジ置換アミノ基又はフェニル基及び非置換
   シクロアルキル基から選ばれる置換基を有するモノ若し
   くはジ置換低級アルキル基である請求項１、２又は３記
   載の化合物。
5. 【請求項５】 Ｒ⁴がピリジルメチル基、エトキシカル
   ボニルプロピル基、フェニルメチル基、シクロへキシル
   基、フェニル基、２，６−ジイソプルピルフェニル基、
   ナフチル基、２−ヒドロキシナフチル基、５−ヒドロキ
   シ−（２，３−ジヒドロベンゾフラン）−６−イル基及
   び４，５−メチレンジオキシフェノール−２−イル基か
   ら選ばれる置換基を有するモノ若しくはジ置換アミノ基
   又は１−シクロへキシル−２−フェニルエチル基、ＯＲ
   ⁵が水酸基である請求項１、２又は３記載の化合物。
6. 【請求項６】 ２−［３−（３−ピリジルメチル）ウレ
   イド］−４，５−メチレンジオキシフェノール、２−
   ［３−（２，６−ジイソプルピルフェニル）ウレイド］
   −４，５−メチレンジオキシフェノール、１−［３−
   （３−エトキシカルボニルプロピル）−３−フェニルウ
   レイド］−２−ナフトール、１−［３−（３−ピリジル
   メチル）ウレイド］−２−ナフトール、６−［３−（５
   −ヒドロキシ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イ
   ル）ウレイド］−５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロベ
   ンゾフラン、２−［３−（４，５−メチレンジオキシフ
   ェノール−２−イル）ウレイド］−４，５−メチレンジ
   オキシフェノール、２−［３−（３−エトキシカルボニ
   ルプロピル）−３−（１−ナフチル）ウレイド］−４，
   ５−メチレンジオキシフェノール、１−（３−フェニル
   ウレイド）−２−ナフトール、１−［３−（２−ヒドロ
   キシナフタレン−１−イル）ウレイド］−２−ナフトー
   ル、２−（３−フェニルチオウレイド）−４，５−メチ
   レンジオキシフェノール、２−（３−シクロヘキシル−
   ３−フェニルメチルウレイド）−４，５−メチレンジオ
   キシフェノール、２−（２−シクロへキシル−３−フェ
   ニルプロピオニルアミノ）−４，５−メチレンジオキシ
   フェノールから選ばれる請求項１記載の化合物。