JPH09255665A - フェノール誘導体及びその合成中間体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 本発明は、医薬として有用なフェノール誘導
体及びその塩を提供するものである。 【解決手段】 本発明は、一般式〔Ｉ〕 【化２１】 （式中、Ｒ¹及びＲ³は同一又は異なって低級アルキル基
又は低級アルコキシ基を表し、Ｒ²は水素原子、低級ア
ルキル基又は低級アルコキシ基を表し、環Ａは置換され
ていてもよい含硫、含窒素又は含酸素単環式複素環を表
す。）で示されるフェノール誘導体及びその薬理的に許
容しうる塩である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は新規なフェノール誘
導体及びその製法に関する。

【０００２】

【従来の技術】近年の生活水準の向上及び食生活の西洋
化等に伴う、高カロリー・高コレステロールを多く含む
食生活への変化並びに全人口にしめる高齢層の割合の増
加等の原因によって、血管中のコレステロールの沈着量
に起因する動脈硬化、心筋梗塞等、虚血性心疾患の疾病
が増加し社会問題化している。

【０００３】これまでにも、血中のコレステロール量を
低下させる薬剤の開発が行われてきたが、消化管でのコ
レステロールの吸収及び血管壁でのコレステロールの沈
着を抑制するもの、あるいは動脈硬化病巣そのものを退
縮させる薬剤は未だ見いだされていない。

【０００４】ところで、動脈硬化発症の初期病変とし
て、単球／マクロファージ由来泡沫細胞の血管内皮下へ
の集積が認められている。泡沫細胞への脂質の蓄積は、
１）血中の低密度リポ蛋白質（ＬＤＬ）が血管内皮細胞
下で化学的修飾を受け、スカベンジャー受容体を介して
単球／マクロファージに取り込まれる、２）取り込まれ
た、酸化的変質を受けたＬＤＬ中のコレステロールエス
テルはライソゾーム内で加水分解され、生成された遊離
コレステロールは細胞質へ転送される、３）そこでアシ
ルコエンザイムＡコレステロールアシルトランスフェラ
ーゼ（ＡＣＡＴ）によって再エステル化を受け、脂肪滴
として蓄積し、粥状動脈硬化病変である泡沫細胞を形成
する。従って、このＡＣＡＴの作用を阻害することによ
りコレステロールの生体内への取り込み抑制、さらには
コレステロールエステルの生成を抑制することが可能で
ある。

【０００５】かかるＡＣＡＴ阻害活性を有する化合物と
しては、例えば特開平２−１８８５６８号公報、特開平
２−９２９５０号公報に記載されているものの、これら
に示された化合物はＡＣＡＴ阻害作用は有するが、粥状
動脈硬化病変の形成に重要なマクロファージの泡沫化を
惹起するＬＤＬの酸化的変質については特に効果は示さ
れていない。

【０００６】ところで、粥状動脈硬化巣の形成に重要な
役割を演じている泡沫細胞は、酸化的変質を受けたＬＤ
Ｌがマクロファージに取り込まれた結果、そのマクロフ
ァージが泡沫化したものである。このように酸化的変質
を受けたＬＤＬがマクロファージの泡沫化の原因であり
粥状動脈硬化巣の形成に重要な役割を演じていることは
Ｄｉａｎｅ Ｗ．Ｍｏｒｅｌ等によって報告されている
（ＡＲＴＥＲＩＯＳＣＬＥＲＯＳＩＳ、４巻 ３５７−
３６４頁、１９８４）。さらには、上記ＬＤＬの酸化的
変質を防ぐことにより動脈硬化巣の退縮が起こること
が、ＴＯＲＵ ＫＩＴＡ等の報告（Ｐｒｏｃ Ｎａｔ
ｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、８４巻、５９２８−５
９３１頁、１９８７）で明らかにされている。従って、
上記したＡＣＡＴ阻害作用に加えてＬＤＬの酸化的変質
を抑制することは粥状動脈硬化巣の形成、拡大の防止、
及びその退縮に極めて重要である。

【０００７】一方、脂質過酸化反応がいかなる機序で細
胞膜傷害、ひいては細胞死を導くかは完全には明らかに
されていないが、かかる細胞傷害過程に活性酸素の産生
亢進が重要な役割を担っている事は共通の認識として理
解されている。さらに、活性酸素は脂質の過酸化のみな
らず、酵素や蛋白質の変性及び核酸の障害などを引き起
こし、これらが様々な臓器障害の原因となることが知ら
れている。例えば心臓においては、冠動脈の閉塞によっ
て起こる心筋梗塞発作の初期では、心原性ショックや致
死性不整脈などの重篤な状態に陥るため、初期治療には
梗塞部位の血流再開のための再灌流療法（血栓溶解、経
皮的冠形成（ＰＴＣＡ）、冠動脈バイパス手術（ＣＡＢ
Ｇ）等）が施行される。しかし最近、血行再開によって
心筋組織傷害の悪化が生じる虚血／再灌流障害と呼ばれ
る病態が注目されている。この発症機序の一つとして活
性酸素の関与が報告されており、再灌流時に発生した酸
素ラジカルは再灌流不整脈を惹起し、ＡＴＰ産生障害に
伴う細胞傷害や酵素蛋白活性増加に伴う細胞膜破壊によ
って心筋障害を来すことが問題とされてきた。

【０００８】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、活性酸素を
消去し、抗酸化作用を有することにより、動脈硬化、心
筋梗塞、虚血／再灌流時の細胞傷害及び不整脈の抑制等
に有効である新規なフェノール誘導体を提供するもので
ある。また、本発明はこのような新規フェノール誘導体
の製法をも提供するものである。

【０００９】

【課題を解決するための手段】本発明は、一般式〔Ｉ〕

【００１０】

【化３】

【００１１】（式中、Ｒ¹及びＲ³は同一又は異なって低
級アルキル基又は低級アルコキシ基を表し、Ｒ²は水素
原子、低級アルキル基又は低級アルコキシ基を表し、環
Ａは置換されていてもよい含硫、含窒素又は含酸素単環
式複素環を表す。）で示されるフェノール誘導体又はそ
の薬理的に許容しうる塩に関する。

【００１２】

【発明の実施の形態】目的物〔Ｉ〕において、環Ａで示
される含硫、含窒素又は含酸素単環式複素環としては、
次式

【００１３】

【化４】

【００１４】で示される環等があげられる。

【００１５】これらの複素環は１〜２個の置換基で置換
されていてもよく、このような置換基としては、アリー
ル基、ジアリール低級アルキル基、含窒素複素環式基置
換低級アルキル基、アリール低級アルキル基、シクロア
ルキル基、アルキル基、置換されていてもよいアミノ基
等があげられる。

【００１６】このうち、置換されていてもよいアミノ基
の置換基としては、アリール低級アルキル基、アリール
基、等があげられ、これらはアミノ基に１又は２個置換
していてもよい。

【００１７】さらに、上記置換基のうち、アリール基の
具体例としてはフェニル基、ナフチル基等があげられ、
含窒素複素環式基の具体例としてはピリジル基、イミダ
ゾリル基、テトラゾリル基等があげられる。

【００１８】目的物〔Ｉ〕のうち、薬効上好ましい化合
物としては、Ｒ²が水素原子である化合物、Ｒ¹がメトキ
シ基である化合物、Ｒ³がｔｅｒｔ−ブチル基である化
合物、あるいは環Ａがベンゼン環と縮合して２−オキソ
−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン環、２−メ
ルカプト−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン
環、４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン環等を形成する化
合物があげられる。

【００１９】本発明に係るフェノール誘導体〔Ｉ〕は、
遊離の形でも、また薬理的に許容し得る塩の形でも医薬
用途に使用することができる。かかる薬理的に使用し得
る塩としては、例えば塩酸塩、硫酸塩、臭化水素酸塩の
如き無水酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩、メタ
ンスルホン酸塩の如き有機酸塩などがあげられる。ま
た、カルボキシル基等の置換基を有する場合には塩基性
塩（例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属
塩又はカルシウム塩のごときアルカリ土類金属塩）とし
ても用いることができる。

【００２０】更に本発明のフェノール誘導体〔Ｉ〕又は
その塩は、その溶媒和物あるいは水和物のいずれも含む
ものである。

【００２１】本発明に係るフェノール誘導体〔Ｉ〕もし
くはその塩は経口的にも非経口的にも投与することがで
き、また常法により例えば、錠剤、顆粒剤、カプセル
剤、散剤、注射剤、吸入剤のような適宜の医薬製剤とし
て用いることができる。

【００２２】投与量は、投与方法、患者の年齢・体重・
状態あるいは疾患の程度により異なるが、通常１日当た
りの投与量は、経口投与の場合は５〜５０ｍｇ／ｋｇ、
非経口投与の場合は０．１〜１０ｍｇ／ｋｇとするのが
好ましい。

【００２３】本発明によれば、目的物〔Ｉ〕は、一般式
〔ＩＩ〕

【００２４】

【化５】

【００２５】（式中、Ｒ⁰は水酸基の保護基を表し、他
の記号は前記と同一意味を有する。）で示される化合物
の保護基を除去することにより製造することができる。

【００２６】また、本発明の目的物のうち、一般式〔Ｉ
−Ａ〕

【００２７】

【化６】

【００２８】（式中、Ｒ⁵は置換されていてもよいアミ
ノ基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。）で
示される化合物は、一般式〔ＩＩＩ〕

【００２９】

【化７】

【００３０】（式中、Ｗは酸素原子又は硫黄原子を表
し、他の記号は前記と同一意味を有する。）で示される
化合物を閉環することにより製造することもできる。

【００３１】化合物〔ＩＩ〕の保護基の除去は、保護基
の種類に応じて常法に従って加水分解、酸処理、還元等
の通常の方法で実施することができる。当該保護基とし
ては、例えばメトキシメチル基等のアルコキシアルキル
基、アルコキシカルボニル基、アルキルカルボニル基、
トリメチルシリル基等のシリル基等があげられる。

【００３２】例えば保護基がアルコキシアルキル基の場
合の除去は、溶媒の存在下もしくは非存在下、酸処理に
より実施することができる。溶媒としてはメタノール等
のアルカノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン等の
エーテル系溶媒等を、酸としては塩酸、硫酸等の無機酸
を好適に用いることができる。本反応は−３０℃〜１０
０℃、とりわけ０℃〜５０℃で好適に進行する。

【００３３】化合物〔ＩＩＩ〕の閉環反応は、縮合剤の
存在下、適当な溶媒中で実施することができる。縮合剤
としては、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド、
１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カル
ボジイミド等を、また溶媒としては、ベンゼン、トルエ
ン等を好適に用いることができる。本反応は、室温〜１
００℃、とりわけ５０〜１００℃で好適に進行する。

【００３４】なお、本発明の原料化合物〔ＩＩ〕のう
ち、一般式〔ＩＩ−Ａ〕

【００３５】

【化８】

【００３６】（式中、Ｒ⁰、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁵は前
記と同一意味を有する。）で示される化合物は、一般式
〔ＩＶ〕

【００３７】

【化９】

【００３８】（式中、Ｒ⁰、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³は前記と同
一意味を有する。）で示される化合物を還元して一般式
〔Ｖ〕

【００３９】

【化１０】

【００４０】（式中、Ｒ⁰、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³は前記と同
一意味を有する。）で示される化合物としたのち、一般
式〔ＶＩ〕

【００４１】

【化１１】

【００４２】（式中、Ｙはハロゲン原子を表し、Ｒ⁵及
びＷは前記と同一意味を有する。）で示される化合物と
反応させて一般式〔ＶＩＩ〕

【００４３】

【化１２】

【００４４】（式中、Ｒ⁰、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁵及びＷ
は前記と同一意味を有する。）で示される化合物を得、
ついで該化合物を閉環して製造することができる。

【００４５】一方、本発明の原料化合物のうち一般式
〔ＩＩ−Ｂ〕

【００４６】

【化１３】

【００４７】（式中、Ｒ⁴はアリール基、ジアリール低
級アルキル基、含窒素複素環式基置換アルキル基、アリ
ール低級アルキル基、シクロアルキル基又はアルキル基
を表し、Ｗ¹は酸素原子又は硫黄原子を表し、Ｒ⁰、
Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³は前記と同一意味を有する。）で示さ
れる化合物は、化合物〔ＩＶ〕と一般式〔ＶＩＩＩ〕

【００４８】

【化１４】

【００４９】（式中、Ｒ⁴は前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物とを反応させたのち、脱水及び
還元し、得られる一般式〔ＩＸ〕

【００５０】

【化１５】

【００５１】（式中、Ｒ⁰、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴は前
記と同一意味を有する。）で示される化合物とホスゲ
ン、トリホスゲン又はチオホスゲンとを反応させて製造
することができる。

【００５２】また、化合物〔ＩＩＩ〕は化合物〔ＶＩ
Ｉ〕を脱保護することにより製造することができる。

【００５３】化合物〔ＩＶ〕の還元反応は、還元剤の存
在下、適当な溶媒中で実施することができる。還元剤と
しては、水素化ホウ素ナトリウム等の水素化ホウ素アル
カリ金属、溶媒としては、アルカノールを好適に用いる
ことができる。本反応は氷冷下〜室温で好適に進行す
る。

【００５４】化合物〔Ｖ〕と化合物〔ＶＩ〕との反応
は、塩基の存在もしくは非存在下、適当な溶媒中で実施
することができる。Ｒ⁵が非置換アミノ基もしくはモノ
置換アミノ基である化合物〔ＶＩ〕を用いる場合は一般
式〔ＶＩ−Ｂ〕

【００５５】

【化１６】

【００５６】（式中、Ｒ⁵¹は水素原子またはアミノ基の
置換基を表し、Ｗは前記と同一意味を有する。）で示さ
れる化合物として反応に供することもできる。塩基とし
ては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミ
ン、ピリジン、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］
−７−ウンデセン等を、また溶媒としては、ジクロロメ
タン、クロロホルム、ジエチルエーテル、テトラヒドロ
フラン、ジオキサン、ジメチルスルホキシド、ジメチル
ホルムアミド、アセトン、酢酸エチル、１，２−ジクロ
ロエタン等の溶媒を好適に用いることができる。本反応
は、−３０〜１００℃、とりわけ０〜５０℃で好適に進
行する。

【００５７】化合物〔ＶＩＩ〕の閉環反応は、縮合剤の
存在下、適当な溶媒中で実施することができる。縮合剤
としては、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド、
１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カル
ボジイミド等を、また溶媒としては、ベンゼン、トルエ
ン、キシレン等を好適に用いることができる。本反応
は、室温〜１００℃、とりわけ５０〜１００℃で好適に
進行する。

【００５８】化合物〔ＩＶ〕と化合物〔ＶＩＩＩ〕との
脱水反応は溶媒の存在下又は非存在下に、モレキュラー
シーブの存在下又はディーンスターク脱水装置を用いて
実施することができる。本反応は加熱下に好適に進行す
る。引き続く還元反応は還元剤の存在下、それぞれ適当
な溶媒中で実施することができる。還元剤としては、シ
アノ水素化ホウ素ナトリウム等のシアノ水素化物を用い
ることができ、溶媒としてはメタノール等のアルカノー
ル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル等を好適に用
いることができる。還元反応は氷冷〜室温で好適に進行
する。

【００５９】化合物〔ＩＸ〕とホスゲン、トリホスゲン
又はチオホスゲンとの反応は、塩基の存在下、適当な溶
媒中で実施することができる。塩基及び溶媒としては化
合物〔Ｖ〕と化合物〔ＶＩ〕の反応と同じものを好適に
用いることができる。本反応は０℃〜５０℃で好適に進
行する。

【００６０】化合物〔ＶＩＩ〕の脱保護反応は化合物
〔ＩＩ〕の脱保護と同様に実施することができる。

【００６１】化合物〔ＩＶ〕は一般式〔Ｘ〕

【００６２】

【化１７】

【００６３】（式中、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³は前記と同一意
味を有する。）で示される化合物をハロゲン化し、得ら
れる一般式〔ＸＩ〕

【００６４】

【化１８】

【００６５】（式中、Ｘはハロゲン原子を表し、Ｒ¹、
Ｒ²及びＲ³は前記と同一意味を有する。）で示される化
合物の水酸基を保護して一般式〔ＸＩＩ〕

【００６６】

【化１９】

【００６７】（式中、Ｒ⁰、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＸは前記
と同一意味を有する。）で示される化合物を得、さらに
該化合物を還元して得られる一般式〔ＸＩＩＩ〕

【００６８】

【化２０】

【００６９】（式中、Ｒ⁰、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＸは前記
と同一意味を有する。）で示される化合物をホルミル化
することにより得ることができる。

【００７０】上記各反応において、各原料化合物は、そ
のまま、又はその塩のいずれの形ででも使用することが
でき、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、シュウ酸塩、硫
酸塩、トリフルオロ酢酸塩等を好適に用いることができ
る。

【００７１】本明細書中において、アルキル基及びアル
コキシ基としては、炭素数１〜２０、好ましくは炭素数
１〜６のものがあげられ、低級アルキル基及び低級アル
コキシ基としては炭素数１〜６、好ましくは炭素数１〜
４のものがあげられる。

【００７２】また、炭素数１〜４のアルキル基として
は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ
−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブ
チル基等があげられ、炭素数１〜６のアルコキシ基とし
てはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、イソ
ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ基等があげられる。

【００７３】

【実施例】

実施例１ （１）６−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシ−２−（４
−メトキシフェニルアゾ）フェノール３０．０ｇの二硫
化炭素５００ｍｌ溶液に臭素５．７ｍｌを滴下し、２時
間緩やかに加熱還流する。反応液に水を加えてエーテル
抽出し、洗浄、乾燥、溶媒留去後、残渣をクロロホルム
−エタノール混液から再結晶することにより３−ブロモ
−６−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシ−２−（４−メ
トキシフェニルアゾ）フェノール２１．３ｇを得る。

【００７４】ｍ．ｐ．１７０〜１７２℃ （２）本品４８．０ｇのジメチルホルムアミド５００ｍ
ｌ溶液に、氷冷下６２％水素化ナトリウム５．４ｇを加
え、室温で１時間撹拌した後、メトキシメチルクロライ
ド１０．８ｍｌを滴下して、室温で２時間撹拌する。ジ
メチルホルムアミドを減圧留去し、残渣に水を加えて酢
酸エチル抽出する。抽出液を洗浄、乾燥後、溶媒留去す
る。残査をヘキサン−酢酸エチル混液から再結晶するこ
とにより〔３−ブロモ−６−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メ
トキシ−２−（４−メトキシフェニルアゾ）フェノキ
シ〕メトキシメタン４４．３ｇを得る。

【００７５】ｍ．ｐ．９１〜９２℃ （３）本品１１７ｇのエタノール１２００ｍｌ懸濁液に
１０％パラジウム−炭素触媒５ｇを加え、常圧で５時間
接触還元する。触媒をろ去後、ろ液を濃縮し、残渣にエ
ーテルを加えて不溶物をろ別する。ろ液を濃縮後、残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサ
ン：酢酸エチル＝１０：１）精製することにより（３−
ブロモ−６−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシ−２−ア
ミノフェノキシ）メトキシメタン４７．６ｇを得る。

【００７６】ｍ．ｐ．８０〜８１℃ （４）本品１０．０ｇのエーテル４００ｍｌ溶液を−２
５℃に冷却して１．６Ｍｎ−ブチルリチウムヘキサン溶
液４９．１ｍｌを滴下し、同温で１時間撹拌する。反応
液を−５０℃に冷却してジメチルホルムアミド２．９２
ｍｌとエーテル９０ｍｌの混合物を滴下し、−３０℃で
３０分間撹拌する。反応液に酢酸（４．５ｍｌ）を加え
た後、室温に戻し、水を加えて有機層を分取する。水層
をエーテル抽出し、合わせた有機層を洗浄、乾燥後、溶
媒留去する。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）精製するこ
とにより（２−アミノ−６−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ホ
ルミル−４−メトキシフェノキシ）メトキシメタン３．
８１ｇを得る。

【００７７】ｍ．ｐ．６１〜６３℃ （５）本品５ｇと（３−ピリジルメチル）アミン３．０
３ｇの混合物を９０℃で３時間加熱する。反応液をアセ
トニトリル４０ｍｌに溶かし、モレキュラーシーブ１ｇ
を加え、氷冷下シアノ水素化ホウ素ナトリウム２．３５
ｇを加える。１５％塩化水素／ジオキサン溶液でｐＨ＝
６．５〜７に調整し、室温で４時間撹拌する。モレキュ
ラーシーブをろ別し、ろ液を濃縮後、残査に酢酸エチル
を加え、洗浄、乾燥後、溶媒留去する。残査をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（溶媒；クロロホルム：エ
タノール＝２０：１）精製し、ヘキサンで結晶化するこ
とにより｛２−アミノ−６−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メ
トキシ−３−〔（３−ピリジルメチル）アミノメチル〕
フェノキシ｝メトキシメタン２．１９ｇを得る。

【００７８】ｍ．ｐ．６０〜６５℃ （６）本品２．１２ｇ、トリエチルアミン３．３ｍｌ及
びジクロロメタン２１０ｍｌの混合物を−７８℃に冷却
しホスゲンのジクロロメタン溶液（２．９０１Ｍ）３．
０ｍｌを滴下する。室温まで昇温後、反応液を洗浄、乾
燥後、溶媒留去する。残査をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（溶媒；クロロホルム：エタノール＝２０：
１）精製し、エーテルから再結晶することにより７−ｔ
ｅｒｔ−ブチル−５−メトキシ−８−メトキシメトキシ
−２−オキソ−３−（３−ピリジルメチル）−１，２，
３，４−テトラヒドロキナゾリン７３５ｍｇを得る。

【００７９】ｍ．ｐ．１１８〜１２１℃ （７）本品５６０ｍｇのメタノール１５ｍｌ溶液に濃塩
酸１ｍｌを加え、３５℃で４時間撹拌する。析出晶をろ
取し、メタノールで洗浄することにより７−ｔｅｒｔ−
ブチル−８−ヒドロキシ−５−メトキシ−２−オキソ−
３−（３−ピリジルメチル）−１，２，３，４−テトラ
ヒドロキナゾリン塩酸塩４１０ｍｇを得る。

【００８０】ｍ．ｐ．２２８〜２３１℃（分解） 実施例２〜９ 対応原料化合物を実施例１と同様に処理して下記第１表
記載化合物を得る。

【００８１】

【表１】

【００８２】

【表２】

【００８３】実施例１０ （１）実施例１の（４）で得られた化合物１６．５ｇの
メタノール１５０ｍｌ溶液に氷冷下水素化ホウ素ナトリ
ウム２．３ｇを加え、同温で１時間撹拌する。メタノー
ルを減圧留去後、水を加えて酢酸エチル抽出する。抽出
液を洗浄、乾燥後、溶媒留去し、析出晶にｎ−ヘキサン
を加えてろ取することにより（２−アミノ−６−ｔｅｒ
ｔ−ブチル−３−ヒドロキシメチル−４−メトキシフェ
ノキシ）メトキシメタン１４．７ｇを得る。

【００８４】ｍ．ｐ．１０６〜１０７℃ （２）チオホスゲン１．７９ｍｌのジクロロメタン２５
０ｍ溶液を−６０℃に冷却し、ベンジルアミン２．４４
ｍｌ、トリエチルアミン９．２８ｍｌ及びジクロロメタ
ン５０ｍｌの混合物を滴下する。室温で２．５時間撹拌
した後、溶媒を減圧留去する。得られた残渣をジクロロ
メタン２５０ｍｌに溶かし、室温で（２−アミノ−６−
ｔｅｒｔ−ブチル−３−ヒドロキシメチル−４−メトキ
シフェノキシ）メトキシメタン６．００ｇ、トリエチル
アミン４．６４ｍｌ及びジクロロメタン５０ｍｌ溶液の
混合物を滴下し、室温で終夜撹拌する。反応液を洗浄、
乾燥、溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（溶媒；クロロホルム：酢酸エチル＝１：１）
精製することにより〔２−（３−ベンジルチオウレイ
ド）−６−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ヒドロキシメチル−
４−メトキシフェノキシ〕メトキシメタン６．５３ｇを
得る。

【００８５】ｍ．ｐ．１３７〜１３８℃ （３）本品２．０ｇ、濃塩酸２ｍｌ及びテトラヒドロフ
ラン２０ｍｌの混合物を室温で４５分間撹拌する。減圧
乾固し、結晶性残渣にイソプロピルエーテルを加えてろ
取し、酢酸エチル−イソプロピルエーテル混液から再結
晶して、２−（３−ベンジルチオウレイド）−６−ｔｅ
ｒｔ−ブチル−３−ヒドロキシメチル−４−メトキシフ
ェノール１．３４ｇを得る。

【００８６】ｍ．ｐ．１７７〜１７８℃ 実施例１１ （１）〔２−（３−ベンジルチオウレイド）−６−ｔｅ
ｒｔ−ブチル−３−ヒドロキシメチル−４−メトキシフ
ェノキシ〕メトキシメタン４．００ｇ、Ｎ，Ｎ−ジシク
ロヘキシルカルボジイミド２．９６ｇ及びベンゼン４０
０ｍｌの混合物を終夜加熱還流する。ベンゼンを留去
し、残渣にイソプロピルエーテルを加えて不溶物をろ去
する。ろ液を減圧乾固し、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル混
液から再結晶して、２−ベンジルアミノ−７−ｔｅｒｔ
−ブチル−５−メトキシ−８−メトキシメトキシ−４Ｈ
−３，１−ベンゾオキサジン２．７５ｇを得る。

【００８７】ｍ．ｐ．１１３〜１１５℃ （２）本品２．０ｇ、濃塩酸２ｍｌ及びテトラヒドロフ
ラン２０ｍｌの混合物を室温で３０分間撹拌する。減圧
乾固し、結晶性残渣をエタノール−イソプロピルエーテ
ル混液から再結晶して、２−ベンジルアミノ−７−ｔｅ
ｒｔ−ブチル−５−メトキシ−８−ヒドロキシ−４Ｈ−
３，１−ベンゾオキサジン塩酸塩１．３０ｇを得る。

【００８８】ｍ．ｐ．１６５〜１６７℃ 実施例１２ （１）対応原料化合物を実施例１０（２）と同様に処理
して〔２−（３−フェニルウレイド）−６−ｔｅｒｔ−
ブチル−３−ヒドロキシメチル−４−メトキシフェノキ
シ〕メトキシメタンを得る。

【００８９】ｍ．ｐ．１７２〜１７４℃ （２）本品を実施例１０（３）と同様に処理して２−
（３−フェニルウレイド）−６−ｔｅｒｔ−ブチル−３
−ヒドロキシメチル−４−メトキシフェノールを得る。

【００９０】ＩＲ ３３２５、２９５５、１６５０ｃｍ
^-1 実施例１３ （１）実施例１０の（１）で得られた化合物３．４７
ｇ、シクロヘキシルイソチオシアネート２．７４ｍｌ及
びテトラヒドロフラン３０ｍｌの混合物を５０℃で３時
間撹拌した後、さらに２時間加熱還流する。テトラヒド
ロフランを留去し、析出晶にイソプロピルエーテルを加
えてろ取することにより〔２−（３−シクロヘキシルチ
オウレイド）−６−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ヒドロキシ
メチル−４−メトキシフェノキシ〕メトキシメタン２．
５１ｇを得る。

【００９１】ｍ．ｐ．１４４〜１４６℃ （２）本品１．２ｇ、１−エチル−３−（３−ジメチル
アミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩８４０ｍｇ及び
ベンゼン３０ｍｌの混合物を２時間加熱還流する。ベン
ゼンを留去し、残渣にクロロホルムを加えて洗浄、乾
燥、溶媒留去後、析出晶にｎ−ヘキサンを加えてろ取す
ることにより２−シクロヘキシルアミノ−７−ｔｅｒｔ
−ブチル−５−メトキシ−８−メトキシメトキシ−４Ｈ
−３，１−ベンゾオキサジン８７０ｍｇを得る。

【００９２】ｍ．ｐ．１２９〜１３１℃ （３）本品８００ｍｇ、濃塩酸１ｍｌ及びテトラヒドロ
フラン１０ｍｌの混合物を室温で３０分間撹拌する。減
圧乾固し、イソプロピルエーテルを加えて析出晶をろ取
し、２−シクロヘキシルアミノ−７−ｔｅｒｔ−ブチル
−８−ヒドロキシ−５−メトキシ−４Ｈ−３，１−ベン
ゾオキサジンを得る。

【００９３】ｍ．ｐ．１９０〜１９２℃ 実施例１４ （１）２−シクロヘキシルアミノ−７−ｔｅｒｔ−ブチ
ル−５−メトキシ−８−メトキシメトキシ−４Ｈ−３，
１−ベンゾオキサジン１．０１ｇのジメチルホルムアミ
ド２０ｍｌ溶液に室温下６２％水素化ナトリウム１１３
ｍｇを加え、１時間撹拌する。ついでベンジルブロマイ
ド０．３５ｍｌを滴下し、室温で３０分間撹拌する。反
応液に酢酸エチルを加え、洗浄、乾燥、溶媒留去後、残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；クロ
ロホルム：酢酸エチル＝５：１）精製することにより２
−（Ｎ−シクロヘキシル −Ｎ−ベンジルアミノ）−７
−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メトキシ−８−メトキシメト
キシ−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン８５０ｍｇを得
る。

【００９４】ｍ．ｐ．１２９〜１３０℃ （２）本品８００ｍｇ、メタノール２０ｍｌ及び４Ｎ塩
化水素−ジオキサン溶液１．５ｍｌの混合物を室温で３
時間撹拌する。減圧乾固し、析出晶にｎ−ヘキサンを加
えてろ取し、２−（Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−ベンジル
アミノ）−７−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メトキシ−８−
ヒドロキシ−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン塩酸塩５
４０ｍｇを得る。

【００９５】ｍ．ｐ．１７１〜１７３℃ 実施例１５ （１）フェニルイソチオシアネートを用いて実施例１３
の（１）、（２）と同様の操作をすることにより２−フ
ェニルアミノ−７−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メトキシ−
８−メトキシメトキシ−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジ
ンを無色粉末で得る。

【００９６】（２）本品を実施例１３の（３）と同様の
操作をすることにより２−フェニルアミノ−７−ｔｅｒ
ｔ−ブチル−５−メトキシ−８−ヒドロキシ−４Ｈ−
３，１−ベンゾオキサジン塩酸塩を得る。

【００９７】ｍ．ｐ．１７５〜１７６℃ 実施例１６ （１）１−ナフチルイソチオシアネートを用いて実施例
１３の（１）、（２）と同様の操作をすることにより２
−（１−ナフチルアミノ）−７−ｔｅｒｔ−ブチル−５
−メトキシ−８−メトキシメトキシ−４Ｈ−３，１−ベ
ンゾオキサジンを得る。

【００９８】ｍ．ｐ．１４２〜１４３℃ （２）本品を実施例１３の（３）と同様の操作をするこ
とにより２−（１−ナフチルアミノ）−７−ｔｅｒｔ−
ブチル−５−メトキシ−８−ヒドロキシ−４Ｈ−３，１
−ベンゾオキサジン塩酸塩を得る。

【００９９】ｍ．ｐ．２１０〜２１２℃ 実施例１７ 実施例１０で得られた化合物を実施例１１の（１）と同
様に処理して２−ベンジルアミノ−７−ｔｅｒｔ−ブチ
ル−５−メトキシ−８−ヒドロキシ−４Ｈ−３，１−ベ
ンゾオキサジン塩酸塩を得る。

【０１００】ｍ．ｐ．１６５〜１６７℃ 実施例１８ 実施例１２で得られた化合物を実施例１１の（１）と同
様に処理して２−フェニルアミノ−７−ｔｅｒｔ−ブチ
ル−５−メトキシ−８−ヒドロキシ−４Ｈ−３，１−ベ
ンゾオキサジン塩酸塩を得る。

【０１０１】ｍ．ｐ．１７５〜１７６℃ 参考例１ ｐ−アニシジン２５７ｇを濃塩酸５１４ｍｌの水１５３
０ｍｌ溶液に溶解し、氷冷下、亜硝酸ナトリウム１５８
ｇの水５００ｍｌ溶液を滴下する。この混合液を氷冷
下、４−メトキシ−２−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール３
５６ｇ、水酸化ナトリウム４１６ｇ及び水３０００ｍｌ
溶液に滴下し、同温で１５分間撹拌する。濃塩酸（約４
００ｍｌ）を滴下してｐＨ＝３に調整し、析出する結晶
をろ取、水洗、乾燥後、クロロホルム−エタノール混液
から再結晶して２−（４−メトキシフェニルアゾ）−４
−メトキシ−６−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール４００ｇ
（収率：６４％、融点：１２５−１２７℃）を得る。

【０１０２】

【発明の効果】本発明のフェノール誘導体〔Ｉ〕または
その薬理的に許容する塩は、優れた脂質過酸化抑制作
用、マクロファージ泡沫化抑制作用、酸化ＬＤＬ生成抑
制作用、ＡＣＡＴ阻害作用、マウス抗酸化作用、再灌流
誘発不整脈抑制作用等を有することから、心筋梗塞や脳
梗塞などの虚血性疾患、動脈硬化、炎症などの予防また
は治療薬として有用である。また本発明の目的物は、毒
性も低く、医薬として使用する場合、高い安全性を有す
る。

【０１０３】一方、化合物〔ＩＩＩ〕は、フェノール誘
導体〔Ｉ−Ａ〕の合成中間体として有用であるととも
に、優れた脂質過酸化抑制作用、酸化ＬＤＬ生成抑制作
用、マウス抗酸化作用、再灌流誘発不整脈抑制作用等を
有する医薬化合物としても有用である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｃ 335/18 7106−4Ｈ Ｃ０７Ｃ 335/18 Ｃ０７Ｄ 239/93 Ｃ０７Ｄ 239/93 265/18 265/18 // Ｃ０７Ｃ 217/84 7457−4Ｈ Ｃ０７Ｃ 217/84 223/06 7457−4Ｈ 223/06 245/08 9451−4Ｈ 245/08 (72)発明者 窪田 均 兵庫県川辺郡猪名川町白金３−39−６ (72)発明者 齋藤 敬子 埼玉県浦和市円正寺166番地２

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式〔Ｉ〕 【化１】 （式中、Ｒ¹及びＲ³は同一又は異なって低級アルキル基
   又は低級アルコキシ基を表し、Ｒ²は水素原子、低級ア
   ルキル基又は低級アルコキシ基を表し、環Ａは置換され
   ていてもよい含硫、含窒素又は含酸素単環式複素環を表
   す。）で示されるフェノール誘導体又はその薬理的に許
   容しうる塩。
2. 【請求項２】 Ｒ²が水素原子、Ｒ¹がメトキシ基である
   請求項１記載の化合物。
3. 【請求項３】 Ｒ³がｔｅｒｔ−ブチル基である請求項
   ２記載の化合物。
4. 【請求項４】 一般式〔ＩＩＩ〕 【化２】 （式中、Ｒ¹及びＲ³は同一又は異なって低級アルキル基
   又は低級アルコキシ基を表し、Ｒ²は水素原子、低級ア
   ルキル基又は低級アルコキシ基を表し、Ｒ⁵は置換され
   ていてもよいアミノ基を表し、Ｗは酸素原子又は硫黄原
   子を表す。）で示される化合物又はその塩。