JPH09249653A

JPH09249653A - 求電子的不斉フッ素化試薬

Info

Publication number: JPH09249653A
Application number: JP8472996A
Authority: JP
Inventors: Yoshio Takeuchi; 義雄竹内; Toru Koizumi; 徹小泉; Takanori Suzuki; 孝則鈴木; Akira Sato; 朗佐藤; Katsuhiko Konno; 勝彦今野
Original assignee: Yakult Honsha Co Ltd
Current assignee: Yakult Honsha Co Ltd
Priority date: 1996-03-13
Filing date: 1996-03-13
Publication date: 1997-09-22

Abstract

(57)【要約】【構成】新規な光学活性Ｎ−フルオロ−３，３−ジア
ルキル−２，３−ジヒドロ−１，２−ベンズイソチアゾ
ール１，１−ジオキシド誘導体およびこのものを求電
子的フッ素化試薬として用いることを特徴とする、立体
特異的フッ素化方法に関する。【効果】本発明によれば、種々の生理活性を期待でき
る光学活性モノフルオロ化合物を立体特異的に製造する
ことができる可能となる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、医薬品開発をはじ
めとする有機合成化学の分野で有用な、選択性および反
応特性に優れた不斉フッ素化試薬の合成、およびこれを
用いる不斉フッ素化方法に関するものである。

【０００２】

【従来の技術】有機ハロゲン化合物、特に有機フッ素化
合物は、ハロゲン原子がもたらす立体的、電子的特異性
の故に、生理活性物質として脚光を浴びるようになって
いる。有機化合物、とりわけ生理活性物質や既存の医薬
品にフッ素原子を導入する目的としては、物性の改善、
薬理効果の増強、異なる薬理作用の発現、副作用の分離
などが考えられる。しかしながら、合成化学的見地から
すれば、フッ素原子を導入する手段には厳しい制約があ
るために、現在知られている含フッ素医薬のほとんど
は、立体化学の問題がまったく生じない、しかもその合
成が比較的容易な、トリフルオロメチル化誘導体や芳香
族フッ素化誘導体である。しかしながら、含フッ素ステ
ロイド類に代表されるように、脂肪族モノフルオロ化合
物は、薬理作用発現の視点からすると大きな可能性を有
しているため、医薬品開発の現場においては極めて有望
な化合物群と言える。このような、不斉中心にフッ素原
子が直結したキラル化合物の場合は、フッ素原子の立体
配置が大きな問題となる。なぜならば、薬理作用発現の
ための第一段階の挙動である、薬物とレセプターとの間
の相互関係には、立体的要因が大きく関与するからであ
る。従って、医薬品開発を念頭に含フッ素化合物の合成
を行う場合、母核分子に対して位置選択的のみならず、
立体選択的にフッ素化を施すことが極めて重要となる。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】しかしながらこれまで
は、不斉中心にフッ素原子が直結した含フッ素キラル化
合物の合成は、非常に限られた手段に頼っていた。その
理由は、フッ素原子がもつ立体的および電子的特異性の
ために、従来から頻用されている光学分割等の手段の適
用が困難なためである。このような現状から、特に光学
活性モノフルオロ化合物を効率的に得るための新たな手
段の開発が永年の命題であった。この課題を克服するた
めの新たな手段として、分子内に不斉誘起能を持たせた
求電子様式のフッ素化試薬の開発が必要となる。基質側
の立体構造を利用する従来の不斉フッ素化法は、光学活
性の基質を予め準備しておく必要があるのみならず、こ
の方法はごく限られた構造の基質以外には適用されない
ため、一般性に欠ける。そのため、このような従来方法
とは逆に、フッ素化試薬側に何らかの不斉誘起機能を内
蔵させておくという、新たな概念に基づいた不斉フッ素
化法を開発することが最重要課題となる。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らはこのような
現状を背景に、鋭意研究を行った結果、下記一般式（Ｒ
¹およびＲ²は先に定義したものと同じ）

【化３】で表わされる光学活性Ｎ−フルオロ−２，３−ジヒドロ
−１，２−ベンズイソチアゾール１，１−ジオキシド
誘導体が本目的に合致すること、そしてこれらが優れた
立体選択的フッ素化試薬となり得ることを確認し、本発
明を完成したものである。すなわち、本発明は、一般式

【化４】（式中、Ｒ¹およびＲ²は先に定義したものと同じ）で
表わされる新規な光学活性Ｎ−フルオロ−２，３−ジヒ
ドロ−１，２−ベンズイソチアゾール１，１−ジオキ
シド誘導体およびこの新規な光学活性Ｎ−フルオロ−
２，３−ジヒドロ−１，２−ベンズイソチアゾール
１，１−ジオキシド誘導体を求電子的反応様式のフッ素
化試薬として使用することを特徴とする、新規不斉フッ
素化方法に関する。

【０００５】

【本発明の実施の態様】本発明に係る不斉フッ素化試薬
としての光学活性Ｎ−フルオロ−２，３−ジヒドロ−
１，２−ベンズイソチアゾール１，１−ジオキシド誘
導体は、以下の方法により製造する。まず出発原料とし
ては、安価に入手することが可能なサッカリン（１）を
用いる。第一段階では、サッカリンの３位に、１つの適
当なアルキル基または相異なる２つのアルキル基を導入
することでキラル分子とする。すなわち、エーテルまた
はテトラヒドロフラン中で、サッカリンに対してＲ¹基
に対応するアルキルグリニャール試薬またはアルキルリ
チウム試薬を作用させて対応するイミン体（２−４）と
する。既に報告された方法（Abramovitch ら，Tetrahed
ron ，１９９６，５２，３３３９、Oppolzerら，Tetrah
edron Lett. １９９１，３２，４８９３、Oppolzerら，
Tetrahedron Lett. １９９０，３１，４１１７など）に
従って、これらを適当な方法で水素化すると、３−モノ
アルキル置換体が得られる。また上記イミン体（２−
４）に対して、さらにＲ²基に対応するアルキルグリニ
ャール試薬またはアルキルリチウム試薬を作用させるこ
とで、３，３−ジアルキル置換体（５−９）とする。
３，３−ジアルキル体を合成する際の、Ｒ¹基とＲ²基
の導入順序に関しては、特に制限はない。Ｒ¹基および
Ｒ²基として選択し得るものとしては、メチル基、エチ
ル基、イソプロピル基、ｔ−ブチル基、シクロヘキシル
基などのＣ₁〜Ｃ₁₀の鎖状および環状のアルキル基、ア
ルケニル基、アルキニル基、またはフェニル基などの置
換もしくは非置換のアリール基、およびベンジル基など
のアラルキル基などがある。

【０００６】この段階で得た（５−９）はラセミ体であ
るので、適当な方法により光学分割を行うことで、対応
する光学活性体とする。例えば、これらのスルホンアミ
ド部分を（＋）−カンファースルホニル化またはメント
キシアセチル化することでスルホンアミド部分を保護し
た後、得られる二種のジアステレオマーの混合物をカラ
ムクロマトグラフィーなどの適当な方法で分離精製し、
その後これらの保護基を脱保護することにより、二つの
光学活性体、すなわち鏡像異性体の双方を得ることがで
きる。こうして得た光学活性３−モノアルキル置換また
は３，３−ジアルキル置換の、２，３−ジヒドロ−１，
２−ベンズイソチアゾール１，１−ジオキシド誘導体
を、フッ素ガスまたはフッ化過クロリルガスによりＮ−
フッ素化することで、対応する光学活性Ｎ−フルオロ誘
導体（１０−１２）を得ることができる。また、Ｎ−
フッ素化の代わりに、Ｎ−塩素化やＮ−臭素化を施せ
ば、対応するＮ−クロル体やＮ−ブロム体を同様に得る
ことも可能となる。

【０００７】次に、こうして得た光学活性Ｎ−フルオロ
−２，３−ジヒドロ−１，２−ベンズイソチアゾール
１，１−ジオキシド誘導体（１０−１２）を用いた、立
体選択的フッ素化反応について説明する。立体選択的フ
ッ素化反応を行う対象物質としては、求電子的フッ素化
反応を受けて不斉誘導的にフッ素化され得るものであれ
ば特に制限はないが、本願実施例においては、２−メチ
ル−１−テトラロンや２−ベンジル−１−テトラロンな
どの活性メチレン化合物を用いた。これらの出発物質に
対して、テトラヒドロフランなどの溶媒中で適当な塩
基、例えばリチウムジイソプロピルアミドなどの存在下
において、本発明の光学活性フッ素化試薬を作用させる
ことにより、立体選択的に活性メチレン部へモノフルオ
ロ化を施すことができる。この場合、導入されるフッ素
原子の立体化学は、用いるフッ素化試薬の３位の立体構
造に依存するので、鏡像異性体の関係にあるフッ素化試
薬を用いることにより、逆の立体配置をもつモノフルオ
ロ化合物を得ることができる。以下に記載した実施例に
より、本発明を更に詳細に説明する。

【０００８】

【実施例】

１．３−モノアルキル−１，２−ベンズイソチアゾール
１，１−ジオキシド誘導体（２−４）の製造３−メチル−１，２−ベンズイソチアゾール１，１−
ジオキシド（２）の合成サッカリン（３．３０ｇ, １８mmol）のエーテル溶液
（１００ml）に、窒素雰囲気下、用時調製したヨウ化メ
チルマグネシウム（６．６ｇ相当, ４０mmol）を０℃で
加えて、１６時間撹拌する。水を加えて反応を停止さ
せ、１０％ＨＣｌで水層をｐＨ１とする。有機層を分液
後、水層をエーテル（１００ml）で２回抽出する。合わ
せた有機層を１０％チオ硫酸ナトリウム、次いで飽和食
塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去
する。残留物を再結晶（メタノール）にて精製し、３−
メチル体（２）を無色の結晶として得た（２．０９ｇ、
収率６４％）。物理データおよびスペクトルデータを以
下に示す。 mp 219−220 ℃ (メタノール）¹ H-NMR (δppm ）： 2.67(3H, s, CH₃), 7.69 −7.93
(4H, m, Arom) IR (KBr)（νcm^-1): 1559 (C=N), 1321 (SO₂), 1173 (S
O₂). MS m/z : 181 (M ⁺), 117 (M ⁺−SO₂) ３−ｔ−ブチル−１，２−ベンズイソチアゾール１，
１−ジオキシド（３）の合成上述した反応操作と同様にして、３−ｔ−ブチル体
（３）を無色固体として得た（収率６４％）。物理デー
タおよびスペクトルデータを以下に示す。 mp 130 ℃ （酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）¹ H-NMR (δppm ）： 1.53 (9H, s, tBu), 7.70−7.94
(4H, m, Arom) IR (KBr)（νcm^-1): 1546 (C=N), 1335 (SO₂), 1173 (S
O₂). MS m/z 223 (M ⁺), 208 (M ⁺−CH₃) ３−フェニル−１，２−ベンズイソチアゾール１，１
−ジオキシド（４）の合成上述した反応操作と同様にして、３−フェニル体（４）
を無色固体として得た（収率６１％）。物理データおよ
びスペクトルデータを以下に示す。 mp 170 ℃ (メタノール／酢酸エチル）¹ H-NMR (δppm ）： 7.59 −8.04 (9H, m, Arom) IR (KBr)（νcm^-1): 1719 (C=N), 1326 (SO₂), 1169 (S
O₂). MS m/z 243 (M ⁺), 179 (M ⁺−SO₂)

【０００９】２．３，３−ジアルキル−２，３−ジヒド
ロ−１，２−ベンズイソチアゾール１, １−ジオキシド
誘導体（５−９）の製造３−メチル−３−イソプロピル−２，３−ジヒドロ−
１，２−ベンズイソチアゾール１，１−ジオキシド
（５）の合成先に合成した３−メチル体（２）（１．２０ｇ、７．１
mmol）のエーテル溶液（３５ml）に、窒素雰囲気下、用
時調製した臭化イソプロピルマグネシウム（１．３５ｇ
相当、９．２mmol）を０℃で加え、３時間撹拌する。
水、１０％ＨＣｌを順次加えて、水層をｐＨ１とする。
有機層を分液後、水層を酢酸エチル（５０ml）で３回抽
出する。有機層を合わせて１０％チオ硫酸ナトリウム、
次いで飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムにより乾
燥した後、溶媒を留去する。残留物をカラムクロマトグ
ラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２：１）および
再結晶（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）にて精製し、０．
８４ｇの目的化合物（５）を得た（収率４９％）。物理
データおよびスペクトルデータを以下に示す。 mp 83.5 - 84℃ (酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）¹ H-NMR( δppm)： 0.75(3H, d, J=6.6 Hz, iPro), 1.08
(3H, d, J=6.6Hz, iPro), 1.63(3H, s, CH₃), 2.14(1
H, sept, J=6.6Hz, CH), 4.38 (1H, bs, NH), 7.35(1H,
d, J=7.7Hz, Arom), 7.53(1H, td, J=7.1, 1.1Hz, Aro
m), 7.64(1H, td,J=7.7, 1.1Hz, Arom), 7.76(1H, dd,
J=7.7, 1.1Hz, Arom) IR (KBr)（νcm^-1): 3285(NH), 1158(SO₂N) MS m/z 226 (M ⁺+1), 210(M⁺- Me), 182(M⁺- iPr) Anal. Calcd for C₁₁H₁₅NO₂S : C, 58.64; H, 6.71; N,
6.22; Found: C, 58.39; H, 6.61; N, 5.92 ３−シクロヘキシル−３−メチル−２，３−ジヒドロ−
１，２−ベンズイソチアゾール１，１−ジオキシド
（６）上述した反応操作と同様にして、３−シクロヘキシル−
３−メチル体（６）を無色固体として得た（収率６０
％）。物理データおよびスペクトルデータを以下に示
す。 mp 181−183 ℃ (酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）¹ H-NMR( δppm)： 0.98-2.02(11H, cHex), 1.61(3H, s,
CH₃), 4.34(1H, bs, NH), 7.33(1H, d, J=7.8Hz, Aro
m), 7.51(1H, t, J=7.4Hz, Arom), 7.63(1H, t, J=7.3H
z, Arom), 7.75(1H, d, J=7.8Hz, Arom) IR (KBr)（νcm^-1): 3242(NH), 1276(SO₂), 1155(SO₂N) MS m/z 266 (M ⁺+1), 244(M⁺- CH₃), 182(M ⁺-C
₆H₁₁) Anal. Calcd for C₁₄H₁₉NO₂S : C, 63.36; H, 7.22; N,
5.28; Found: C, 63.02; H, 7.19; N, 5.20 ３−ｔブチル−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１，２
−ベンズイソチアゾール１，１−ジオキシド（７）上述した反応操作と同様にして、３−ｔブチル−３−体
（７）を得た（収率４６％）。物理データおよびスペク
トルデータを以下に示す。 mp 178−180 ℃ (塩化メチレン／四塩化炭素）¹ H-NMR( δppm)：1.05(9H, s, tBu), 1.65(3H, s, C
H₃), 4.46(1H, bs, NH), 7.49−7.79(4H, m, Arom) IR (KBr)（νcm^-1): 3260 (NH), 1291 (SO₂), 1176 (SO
₂N) MS m/z 240 (M ⁺1), 224 (M⁺−CH₃), 182(M ⁺−tBu) Anal. Calcd for C₁₂H₁₇NO₂S : C, 60.2; H, 7.16; N,
5.85; Found: C, 59.64;H, 7.08; N, 5.78 ３−メチル−３−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，２
−ベンズイソチアゾール１，１−ジオキシド（８）上述した反応操作と同様にして、３−メチル−３−フェ
ニル体（８）を無色固体として得た（収率３９％）。物
理データおよびスペクトルデータを以下に示す。 mp 117−118 ℃ (酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）¹ H-NMR( δppm)：2.07(3H, s, CH₃), 4.83(1H, bs, N
H), 7.20−7.82(9H, m, Arom) IR (KBr)（νcm^-1): 3237(NH), 1312(SO₂), 1179(SO₂N) MS m/z : 260(M⁺ 1), 259(M⁺ ), 244(M ⁺−CH₃), 18
2(M ⁺−Ph) Anal. Calcd for C₁₄H₁₃NO₂S : C, 64.8; H, 5.05; N,
5.40; Found: C, 64.53;H, 4.96; N, 5.26 ３−ベンジル−メチル−２，３−ジヒドロ−１，２−ベ
ンズイソチアゾール１，１−ジオキシド（９）上述した反応操作と同様にして、３−ベンジル−３−メ
チル体（９）（収率４０％）を無色固体得た。物理デー
タを以下に示す。 mp 151 ℃ (塩化メチレン／ｎ−ヘキサン）¹ H-NMR( δppm)：1.58 (3H, s, CH₃), 3.03(1H, d, J=1
3.7Hz, PhCHaHb), 3.19(1H, d, J=13.7Hz, PhCHaHb),
4.44(1H, bs, NH), 7.21-7.40 (6H, m, Arom), 7.55(1
H, ddd, J=7.4, 7.4, 1.1 Hz, Arom), 7.66(1H, ddd, J
=7.69, 7.69, 1.10Hz, Arom), 7.77 (1H, d, J=7.69Hz,
Arom) IR (KBr)（νcm^-1): 3262 (NH), 1276, 1161, 1132(SO₂
N) MS m/z : 274 (M ⁺+1), 273 (M ⁺), 258(M⁺−CH₃),
182(M ⁺−Bn), 91(Bn⁺

【００１０】３．ラセミ分割実施例２で合成した３，３−ジアルキル−２，３−ジヒ
ドロ−１，２−ベンズイソチアゾール１，１−ジオキ
シド誘導体を塩化カンファースルホニルと縮合し、得ら
れるジアステレオマーを分離した後カンファースルホニ
ル部を除去する方法により、ラセミ分割を行った。な
お、３−モノアルキル置換体のラセミ分割は、文献記載
の方法（前出 Oppolzerら）に従った。３−１．Ｎ−カンファースルホニル誘導体の合成２−カンファースルホニル−３−メチル−３−メチルエ
チル−２，３−ジヒドロ−１，２−ベンズイソチアゾー
ル１，１−ジオキシド（１３ａ，ｂ）の合成３−メチル−３−イソプロピル体（５）（３．０、１
３．３mmol）をＴＨＦ（５０ml）に溶解し、０℃で６０
％水素化ナトリウム（ＮａＨ）（０．６４ｇ、１６mmo
l）加えて１時間撹拌する。ついで、−８０℃で１０−
（＋）−塩化カンファースルホニル（３．５ｇ、１４mm
ol）を加えて徐々に昇温し、室温にて３時間撹拌する。
水を加えて反応を停止させ、１０％ＨＣｌを加えてｐＨ
１とする。酢酸エチル（５０ml）で３回抽出し、有機層
を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去する。残留物
をカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／酢酸エチ
ル＝９：１）に付すことにより、３．６８ｇのジアステ
レオマー混合物（１３ａ，ｂ）を得た（収率６３％）。
更に、カラムクロマトグラフィー（クロロホルム／酢酸
エチル＝９：１）および再結晶（塩化メチレン／ｎ−ヘ
キサン）を繰り返すことにより両ジアステレオマーを分
離し、低極性異性体（１３ａ）（１．４７ｇ、収率２５
％）、高極性異性体（１３ｂ）（１．７７ｇ、収率３０
％）をそれぞれ無色結晶として得た。物理データおよび
スペクトルデータを以下に示す。低極性異性体（１３ａ） mp 224−227 ℃ (塩化メチレン／ｎ−ヘキサン）¹ H-NMR( δppm)： 0.85(3H, d, J=7.1Hz, iPro), 0.86
(3H, s, gem CH₃), 1.15(3H, d, J=7.1Hz, iPro), 1.18
(3H, s, gem CH₃), 1.43 −1.52(1H, m, bornyl),1.72
−1.81(1H, m, bornyl), 1.97(1H, d, J=18.1Hz, borny
l), 2.04−2.15(2H, m, bornyl), 2.11(3H, s, CH₃),
2.35 −2.43(1H, m, bornyl), 2.54 −2.64(1H, m, bor
nyl), 2.91(1H, J=6.87Hz, CH), 3.69 −3.80(2H, ABq,
SO₂CH₂), 7.46(1H, d, J=7.69Hz, Arom), 7.58−7.63
(1H, m, Arom), 7.67 −7.73(1H, m,Arom), 7.83(1H,
d, J=7.69Hz, Arom) IR (KBr)（νcm^-1): 1744(C=O), 1329(SO₂), 1188(SO
₂N) MS m/z : 440(M⁺+1), 439(M⁺), 396(M⁺−iPr) 高極性異性体（１３ｂ） mp 214−215 ℃ (塩化メチレン／ｎ−ヘキサン）¹ H-NMR( δppm)：0.81(3H, d, J=7.1Hz, iPro), 0.99(3
H, s, gem CH₃), 1.18(3H, d, J=6.6Hz, iPro), 1.24(3
H, s, gem CH₃), 1.38−1.45(1H, m, bornyl), 1.60 −
1.68(1H, m, bornyl), 1.94(1H, d, J=18.7Hz, borny
l), 2.04(3H, s, CH₃), 2.05−2.13(2H, m, bornyl),
2.39 −2.60(2H, m, bornyl), 2.95(1H, J=6.87Hz, C
H), 3.43(1H, d, J=14.8Hz, SO₂CHaHb), 4.09(1H, d, J
=14.8Hz, SO₂CHaHb), 7.45(1H, d, J=7.69Hz, Arom),
7.58−7.63 (1H, m, Arom), 7.67−7.72(1H, td, J=7.
7, 1.1Hz, Arom), 7.83(1H, dd, J=7.7, 1.6 Hz, Arom) IR (KBr)（νcm^-1): 1746(C=O), 1365(SO₂N), 1331(S
O₂), 1190(SO₂N) MS m/z : 440(M ⁺+1), 439(M⁺ ), 396(M ⁺−iPr)

【００１１】２−カンファースルホニル−３−シクロヘ
キシル−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１，２−ベン
ズイソチアゾール１，１−ジオキシド（１４ａ，ｂ）上述した反応操作と同様にして、３−シクロヘキシル−
３−メチル体（６）から２−カンファースルホニル−３
−シクロヘキシル−３−メチル誘導体の低極性異性体
（１４ａ）（収率２８％）および高極性異性体（１４
ｂ）（収率２７％）をそれぞれ無色結晶として得た。物
理データおよびスペクトルデータを以下に示す。低極性異性体（１４ａ） mp 288−289 ℃ (塩化メチレン／ｎ−ヘキサン）¹ H-NMR( δppm)： 0.33 −2.59(20H, cHex, bornyl),
0.86(3H, s, gem CH₃), 1.17(3H, s, gem CH₃), 2.10(3
H, s, CH₃), 3.72 −3.73(2H, ABq, CH₂), 7.45(1H, d,
J=7.7Hz, Arom), 7.59(1H, t, J=7.7Hz, Arom), 7.69
(1H, t, J=7.7Hz, Arom), 7.81(1H, d, J=7.7Hz, Arom) IR (KBr)（νcm^-1): 1748(C=O), 1361(SO₂), 1331(S
O₂), 1190(SO₂N) MS m/z : 480(M ⁺+1), 396(M⁺−cHex), 396(M⁺) 高極性異性体（１４ｂ） mp 275−278 ℃ (塩化メチレン／ｎ−ヘキサン）¹ H-NMR( δppm)： 0.33 −2.63(20H, cHex, bornyl),
0.97(3H, s, gem CH₃), 1.23(3H, s, gem CH₃), 2.02(3
H, s, CH₃), 3.46(1H, d, J=14.29Hz, CH₂), 4.00(1H,
d, J=14.29Hz, CH₂), 7.44(1H, d, J=8.2Hz, Arom), 7.
60(1H, t, J=7.7Hz, Arom), 7.70(1H, td, J=7.7, 1.7H
z, Arom), 7.81(1H, dd, J=8.2, 1.6Hz, Arom) IR (KBr)（νcm^-1): 1748(C=O), 1356(SO₂), 1332(S
O₂), 1189(SO₂N) MS m/z : 480(M ⁺+1), 396(M⁺−cHex)

【００１２】３−２．Ｎ−カンファースルホニル基の
除去による光学活性２，３−ジヒドロ−１，２−ベンズ
イソチアゾール１，１−ジオキシド誘導体（５）およ
び（６）の合成光学活性３−メチル−３−イソプロピル−２，３−ジヒ
ドロ−１，２−ベンズイソチアゾール１，１−ジオキ
シド（（＋）−５）および（（−）−５）の合成０℃にて、２−カンファースルホニル−３−メチル−３
−イソプロピル−２，３−ジヒドロ−１，２−ベンズイ
ソチアゾール１，１−ジオキシド（１３ａ，９５０m
g、２．２mmol）、濃硫酸（８ml）、水（１ml）、およ
びエタノール（１ml）を混合し、85−95℃の油浴中にて
１．５時間撹拌する。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を
加え中和した後、エーテル（３０ml）で３回抽出し、有
機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄する。硫酸
マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去することにより
（＋）−３−メチル−３−イソプロピル−２，３−ジヒ
ドロ−１，２−ベンズイソチアゾール１，１−ジオキ
シド（（＋）−５）の粗成績体を無色固体として定量的
（６４５mg）に得た。物理データおよびスペクトルデー
タを以下に示す。 mp 137-138℃（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）¹ H-NMR( δppm)： 0.75 (3H, d, J=6.6Hz, iPro), 1.08
(3H, d, J=6.6Hz, iPro), 1.63 (3H, s, CH₃), 2.14(1
H, sept, J=6.6Hz, CH), 4.38(1H, bs, NH), 7.35(1H,
d, J=7.7Hz, Arom), 7.53(1H, td, J=7.1, 1.1Hz, Aro
m), 7.64(1H, td, J=7.7, 1.1Hz, Arom), 7.76(1H, dd,
J=7.7, 1.1Hz, Arom) IR (KBr)（νcm^-1): 3244(NH), 2979(CH₃), 1273, 115
6, 1137(SO₂N) MS m/z : 226(M⁺+1), 210(M⁺−Me), 182(M⁺−iPro) ［α］26/D +47.9 °(c=0.95, クロロフォルム) 上述した反応操作と同様にして、高極性異性体（１３
ｂ）から（（−）−５）の粗成績体を無色固体として定
量的に得た。物理データおよびスペクトルデータを以下
に示す。 mp 138℃（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）¹ H-NMR( δppm)： 0.75 (3H, d, J=6.6Hz, iPro), 1.08
(3H, d, J=6.6Hz, iPro), 1.63 (3H, s, CH₃), 2.14(1
H, sept, J=6.6Hz, CH), 4.38(1H, bs, NH), 7.35(1H,
d, J=7.7Hz, Arom), 7.53(1H, td, J=7.1, 1.1Hz, Aro
m), 7.64(1H, td, J=7.7, 1.1Hz, Arom), 7.76(1H, dd,
J=7.7, 1.1Hz, Arom) IR (KBr)（νcm^-1): 3244(NH), 2979(CH₃), 1273, 115
6, 1137(SO₂N) MS m/z : 226(M⁺+1), 210(M⁺−Me), 182(M⁺−iPro) ［α］26/D -48.5 °(c=1.01, クロロフォルム)

【００１３】光学活性 3−シクロヘキシル−３−メチル
−２，３−ジヒドロ−１，２−ベンズイソチアゾール
１，１−ジオキシド（（＋）−６および（−）−６）の
合成２−カンファースルホニル−３−シクロヘキシル−３−
メチル−２，３−ジヒドロ−１，２−ベンズイソチアゾ
ール１，１−ジオキシド（１４ａ）（６６０mg、１．
３８mmol）、ＴＨＦ（５ml）、および２Ｎ水酸化リチウ
ム（２０ml）を混合し、２時間加熱還流する。１０％Ｈ
Ｃｌを加えて酢酸エチルで（４０ml×３回）抽出し、有
機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水
で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去し
て、３−シクロヘキシル−３−メチル２，３−ジヒドロ
ベンズイソチアゾール１，１−ジオキシド（（＋）−
６）無色固体として得た（３０１mg、収率９１％）。物
理データおよびスペクトルデータを以下に示す。 mp 221℃（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）¹ H-NMR( δppm)： 0.98-2.02(11H, cHex), 1.61(3H, s,
CH₃), 4.34(1H, bs, NH), 7.33(1H, d, J=7.8Hz, Aro
m), 7.51(1H, t, J=7.4Hz, Arom), 7.63(1H, t, J=7.3H
z, Arom), 7.75(1H, d, J=7.8Hz, Arom) IR (KBr)（νcm^-1): 3243(NH), 2931(CH₃), 1276, 1155
(SO₂N) MS m/z : 265(M⁺), 244(M⁺−Me), 182(M⁺−cHex) ［α］29/D +29.5 °(c=0.97, クロロフォルム) 上述した反応操作と同様にして、高極性異性体（１４
ｂ）から（（−）−６）を無色固体として得た（収率９
８％）。物理データおよびスペクトルデータを以下に示
す。 mp 221-223℃（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）¹ H-NMR( δppm)： 0.98-2.02(11H, cHex), 1.61(3H, s,
CH₃), 4.34(1H, bs, NH), 7.33(1H, d, J=7.8Hz, Ph),
7.51(1H, t, J=7.4Hz, Ph), 7.63(1H, t, J=7.3Hz, P
h), 7.75(1H, d, J=7.8Hz, Ph) IR (KBr)（νcm^-1): 3244(NH), 2931(CH₃), 1276, 115
6, 1135(SO₂N) MS m/z 265(M ⁺), 244(M⁺−Me), 182(M⁺−cHex) ［α］29/D -28.6 °(c=1.01, クロロフォルム)

【００１４】４．Ｎ−フッ素化体の合成（１０−１
２）２−フルオロ−３−メチル−３−イソプロピル−２，３
−ジヒドロ−１，２−ベンズイソチアゾール１，１−
ジオキシド（（＋）−１０および (−）−１０）の合成実施例３−２にしたがって合成したジアルキル体
（（＋）−５）の粗成績体（６４５mg）とフッ化カリウ
ム（３８０mg、６．５mmol）をＣＨＣｌ₃／ＣＦＣｌ₃
＝１：１の混合溶媒（３０ml）に入れる。反応液を−４
０℃に維持しながら１０％（Ｈｅ）フッ素ガスを９０分
間導入する。反応液を自然ろ過することにより不溶物を
除去した後ろ液を濃縮し、残査をカラムクロマトグラフ
ィーにて精製することにより、Ｎ−フルオロ体（（＋）
−１０）３４５mgを無色固体として得た（収率６６
％）。物理データおよびスペクトルデータを以下に示
す。 mp 57-58℃（塩化メチレン／ｎ−ヘキサン）¹ H-NMR( δppm)： 1.02(3H, dd, J=6.8, 1.2 Hz, iPr
o), 1.10(3H, d, J=6.8Hz,1.65(3H, d, J=5.4Hz, CH₃),
2.34(1H, sept, J=6.8Hz, CH), 7.38(1H, d, J=7.8Hz,
Arom), 7.57(1H, t, J=7.6Hz, Arom), 7.70(1H, t, J=
7.3Hz, Arom), 7.81(1H, d, J=7.8Hz, Arom)¹⁹ F-NMR(δppm): -57.2(s, NF) IR (KBr)（νcm^-1): 1366, 1189(SO₂) MS m/z 243(M ⁺), 224(M⁺−F), 200(M ⁺−iPro) ［α］29/D +11.5 °(c=1.01, クロロフォルム) 上述した反応操作と同様にして、（ (−）−５）の粗成
績体からＮ−フルオロ体（（−）−１０）を無色固体と
して得た（収率６１％）。物理データおよびスペクトル
データを以下に示す。 mp 56-57℃（塩化メチレン／ｎ−ヘキサン）¹ H-NMR( δppm)： 1.02(3H, dd, J=6.8, 1.2Hz, iPro),
1.10(3H, d, J=6.8Hz,1.65(3H, d, J=5.4Hz, CH₃), 2.
34(1H, sept, J=6.8Hz, CH), 7.38(1H, d, J=7.8Hz, Ar
om), 7.57(1H, t, J=7.6Hz, Arom), 7.70(1H, t, J=7.3
Hz, Arom), 7.81(1H, d, J=7.8Hz, Arom)¹⁹ F-NMR(δppm): -57.2(s, NF) IR (KBr)（νcm^-1): 1366, 1184(SO₂N) MS m/z 243(M ⁺), 224(M⁺−F), 200(M ⁺−iPro) ［α］29/D -10.6 °(c=1.03, クロロフォルム)

【００１５】２−フルオロ−３−シクロヘキシル−３−
メチル−２，３−ジヒドロ−１，２−ベンズイソチアゾ
ール１，１−ジオキシド（（＋）−１１および（−）
−１１）の合成上述した反応操作と同様にして、ジアルキル体（（＋）
−６）からＮ−フルオロ体（（＋）−１１）を無色固体
として得た（収率９４％）。物理データおよびスペクト
ルデータを以下に示す。 mp 126-127℃（塩化メチレン／ｎ−ヘキサン）¹ H-NMR( δppm)： 1.11-2.05(11H, cHex), 1.65(3H, d,
J=5.91Hz, CH₃), 7.34(1H, d, J=7.8Hz, Arom), 7.56
(1H, t, J=7.6Hz, Arom), 7.69(1H, t, J=7.6Hz,Arom),
7.81(1H, d, J=7.8Hz, Arom)¹⁹ F-NMR(δppm): -58.5(s, NF) IR (KBr)（νcm^-1): 2932(CH₂), 1359, 1186(SO₂) MS m/z : 283(M⁺), 264(M⁺−F), 200(M ⁺−cHex) ［α］29/D +48.0 °(c=0.95, クロロフォルム)上述
した反応操作と同様にして、ジアルキル体（（−）−
６）からＮ−フルオロ体（（−）−１１）を無色固体と
して得た（収率６６％。物理データおよびスペクトルデ
ータを以下に示す。 mp 126-127℃（塩化メチレン／ｎ−ヘキサン）¹ H-NMR( δppm)： 1.11-2.05(11H, cHex), 1.65(3H, d,
J=5.91Hz, CH₃), 7.34(1H, d, J=7.8Hz, Arom), 7.56
(1H, t, J=7.6Hz, Arom), 7.69(1H, t, J=7.6Hz,Arom),
7.81(1H, d, J=7.8Hz, Arom)¹⁹ F-NMR(δppm): -58.5(s, NF) IR (KBr)（νcm^-1): 2932(CH₂), 1358, 1339, 1186(S
O₂) MS m/z : 283(M⁺), 264(M⁺−F), 200(M ⁺−cHex) ［α］29/D -49.2 °(c=1.05, クロロフォルム)

【００１６】２−フルオロ−３−ｔブチル−２，３−ジ
ヒドロ−１，２−ベンズイソチアゾール１，１−ジオ
キシド（（＋）−１２および（−）−１２）の合成上述した反応操作と同様にして、文献既知（前出Oppolz
erら）化合物（＋）−３−ｔブチル−２，３−ジヒドロ
−１，２−ベンズイソチアゾール１，１−ジオキシド
からＮ−フルオロ体（（＋）−１２）（収率８２％）を
無色油状物質として得た。物理データおよびスペクトル
データを以下に示す。¹ H-NMR( δppm)： 1.19(9H, s, tBu), 4.68(1H, d, J=4
0.3Hz, CH), 7.54−7.94(4H, m, Arom)¹⁹ F-NMR(δppm): -14.4(bm) IR (KBr)（νcm^-1): 2975(CH₂), 1367, 1186(SO₂N) MS m/z : 244(M⁺+1), 224(M⁺−F), 223(M ⁺−HF) ［α］27/D +47.3 °(c=0.21, クロロフォルム) 上述した反応操作と同様にして、文献既知化合物（前出
Oppolzerら） (−）−３−ｔブチル−２，３−ジヒドロ
−１，２−ベンズイソチアゾール１，１−ジオキシド
からＮ−フルオロ体（ (−）−１２）（収率８５％）を
油状物質として得た。物理データおよびスペクトルデー
タを以下に示す。¹ H-NMR( δppm)： 1.19(9H, s, tBu), 4.68(1H, d, J=4
0.3Hz, CH), 7.54−7.94(4H, m, Arom)¹⁹ F-NMR(δppm): -14.4(bm) IR (KBr)（νcm^-1): 2976(CH₂), 1367, 1338, 1186(SO₂
N) MS m/z : 244(M⁺+1), 224(M⁺−F), 223(M ⁺−HF) ［α］27/D -50.0 °(c=0.65, クロロフォルム)

【００１７】５．不斉フッ素化反応以下に記載する光学純度（ee値）は、キラルセルＯＢ
もしくはＯＪ（ダイセル化学工業（株））を用いた高速
液体クロマトグラフィー（溶媒；ｎ−ヘキサン／イソプ
ロパノ─ル）によって決定した。２−フルオロ−２−メチル−１−テトラロン（参照；Di
fferdingら、Helv. Chim. Acta, １９８９，７２，１２
４８およびDavis ら、Tetrahedron Lett., １９９１，
３２，１６３１）の合成リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ、０．３mmol）
のＴＨＦ（５ml）溶液に、−70〜−80℃にて２−メチル
−１−テトラロン（４０mg、０．２５mmol）を加えて、
−40〜０℃で３０分間撹拌する。反応液を−40〜−50℃
に冷却して、（＋）−３−シクロヘキシル−３−メチル
−２−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１，２−ベンズイ
ソチアゾール１，１−ジオキシド（（＋）−１１）
（７８mg、０．２８mmol）を加えて２時間撹拌する。そ
の後、０℃まで徐々に昇温し、飽和塩化アンモニウム溶
液（３ml）を加えて反応を停止する。酢酸エチル抽出
（１０ml×３回）行い、有機層を硫酸マグネシウムで乾
燥後、溶媒を留去する。得られる残留物を分取用薄層ク
ロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２：
１）により精製し、目的とする光学活性モノフルオロ体
を無色油状物として得た（３６mg、収率８１％、光学純
度８０％）。スペクトルデータを以下に示す。¹ H-NMR( δppm)：1.60(3H, d, J=22.2Hz, Me), 2.21 −
2.57(2H, m, CH₂), 2.95−3.23(3H, m, CH₂), 7.25(1H,
d, J=7.6 Hz, Arom), 7.35(1H, t, J=7.5Hz, Arom),
7.53(1H, td, J=7.6, 1.2Hz, Arom), 8.07(1H, d, J=7.
8Hz, Arom)¹⁹ F-NMR(δppm): −153.1(qdd, J=22.1, 16.6, 9.2Hz) MS m/z : 179(M⁺+1), 178(M⁺)

【００１８】２−ベンジル−２−フルオロ−１−テトラ
ロンの合成ＬＤＡ（０．３mmol）のＴＨＦ（５ml）溶液に、−７０
℃にて２−ベンジル−１−テトラロン（５９mg、０．２
５mmol）を入れ、−４０〜０℃で３０分間撹拌する。反
応液を−４０〜−５０℃に冷却し、（＋）−２−フルオ
ロ−３−シクロヘキシル−３−メチル−２，３−ジヒド
ロ−１，２−ベンズイソチアゾール１，１ジオキシド
（（＋）−１１）（７０．８mg、０．２５mmol）を加え
て１．５時間撹拌後、０℃まで徐々に昇温し、飽和塩化
アンモニウム溶液（３ml）を加えて反応を停止させる。
エーテル抽出（１０ml×３回）行い、有機層を硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、溶媒を留去する。得られる残留物を
カラムクロマトグラフィーおよび分取用薄層クロマトグ
ラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２：１）により
精製し、目的とする光学活性モノフルオロ体を無色油状
物質として得た（３２mg、収率５０％、光学純度８６
％）。スペクトルデータを以下に示す。¹ H-NMR( δppm)：2.04−2.35(2H, m), 2.96 −3.14(3H,
m, CHaCHb), 3.32(1H,dd, J=17.3, 14.9Hz, CHaCHb),
7.26 −7.57(7H, m, Ph, Arom), 8.10 (1H, d,J=7.8 H
z, Arom)¹⁹ F-NMR(δppm)：−158(dddd, J=31.3, 16.6, 16.5, 5.
5Hz) フッ素化剤として (−) −２−フルオロ−３−イソプロ
リル−２，３−ジヒドロ−１，２−ベンズイソチアゾー
ル１，１−ジオキシド（（−）−１２）を用いて、上
述した反応操作と同様にして、目的とする光学活性モノ
フルオロ体を無色油状物質として得た（収率１８％、光
学純度５８％）。スペクトルデータは、（（＋）−１
１）を用いた反応の成績体のそれと一致。

【００１９】１−フルオロ−２−オキソシクロペンタン
酸エチル（参照；Lermanら、J.Org.Chem.,１９８３，４
８，７２４）の合成６０％ＮａＨ（１５．３ｇ、０．３８mmol）のＴＨＦ溶
液（５ml）に、２−オキソシクロペンタン酸エチル（５
０mg、０．３２mmol）を入れて１５分間撹拌する。０℃
で (−）−２−フルオロ−３−イソプロピル−３−メチ
ル−２，３−ジヒドロ−１，２−ベンズイソチアゾール
１，１−ジオキシド（（−）−１０）（９３mg、０．
３８mmol）を加えて２時間撹拌した後、飽和塩化アンモ
ニウム溶液（３ml）を加えて反応を停止する。エーテル
抽出（１０ml×３回）行い、有機層を硫酸マグネシウム
で乾燥後、溶媒を留去し残留物をカラムクロマトグラフ
ィーおよび分取用薄層クロマトグラフィー（ｎ−ヘキサ
ン／酢酸エチル＝２：１）にて精製し、目的とする光学
活性モノフルオロ体を無色油状物質として得た（２２m
g、収率４０％、光学純度４８％）。スペクトルデータ
を以下に示す。¹ H-NMR（δppm)：1.32(3H, t, J=7.1Hz, CH3), 2.08 −
2.64(2H, m), 4.29(2H,q, J=7.1Hz, CH₂)¹⁹ F-NMR(δppm)：−164.6(t, J=20.2Hz) α−フルオロ−α−メチルベンゾイル酢酸エチルの合成６０％ＮａＨ（１５．０mg、０．３８mmol）のＴＨＦ溶
液（５ml）に、α−メチルベンゾイル酢酸エチル（６７
mg、０．３２mmol）を加え１５分間撹拌する。−４０℃
で (−）−２−フルオロ−３−イソプロピル−３−メチ
ル−２，３−ジヒドロ−１，２−ベンズイソチアゾール
１，１−ジオキシド（（−）−１０）９３mg、０．３
８mmol）を加えて１．５時間撹拌後、０℃まで徐々に昇
温し、飽和塩化アンモニウム溶液（３ml）を加えて反応
を停止する。エーテル抽出（１０ml×３回）行い、有機
層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去して得られ
る残留物をカラムクロマトグラフィーおよび分取用薄層
クロマトグラフィー（ｎ−ヘキサンン／酢酸エチル＝
２：１）にて精製し、目的とする光学活性モノフルオロ
体を無色油状物質として得た（３８mg、収率４８％、光
学純度２８％）。スペクトルデータを以下に示す。¹ H-NMR（δppm)：1.20(3H, t, J=7.1Hz, OCH₂CH₃), 1.8
7(3H, d, J=22.7Hz, CH₃), 4.26(2H, qd, J=7.1, 1.7H
z, CH₂), 7.48(2H, d, J=7.8Hz, Arom), 7.43−7.62(1
H, m, Arom), 8.05(2H, d, J=8.3Hz, Arom)¹⁹ F-NMR(δppm)：−152.3(t, J=20Hz)

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式【化１】（式中、Ｒ¹およびＲ²は互いに異なり、水素、または
Ｃ₁〜Ｃ₁₀の鎖状および環状のアルキル基、アルケニル
基、アルキニル基、または置換もしくは非置換のフェニ
ル基、アリール基、または置換もしくは非置換のアラル
キル基を示す）で表わされる新規な光学活性Ｎ−フルオ
ロ−２，３−ジヒドロ−１，２−ベンズイソチアゾール
１，１−ジオキシド誘導体
【請求項２】一般式【化２】（式中、Ｒ¹およびＲ²は互いに異なり、水素、または
Ｃ₁〜Ｃ₁₀の鎖状および環状のアルキル基、アルケニル
基、アルキニル基、または置換もしくは非置換のフェニ
ル基、アリール基、または置換もしくは非置換のアラル
キル基を示す）で表わされる新規な光学活性Ｎ−フルオ
ロ−２，３−ジヒドロ−１，２−ベンズイソチアゾール
１，１−ジオキシド誘導体を求電子的反応様式のフッ
素化試薬として使用することを特徴とする、新規不斉フ
ッ素化方法。