JPH09255565A

JPH09255565A - 皮膚局所麻酔用ヒドロゲルパッチ

Info

Publication number: JPH09255565A
Application number: JP8095950A
Authority: JP
Inventors: Kazunori Watanabe; 一則渡邉; Kozo Takayama; 幸三高山
Original assignee: DAIKYO YAKUHIN KOGYO KK
Current assignee: DAIKYO YAKUHIN KOGYO KK
Priority date: 1996-03-26
Filing date: 1996-03-26
Publication date: 1997-09-30

Abstract

(57)【要約】【課題】従来の塗布型より適用が簡便な皮膚局所麻酔
用ヒドロゲルパッチを得る。【解決手段】油状の皮膚局所麻酔製剤が分散されたゲ
ル状ガム基剤が、皮膚への貼着面を持つ形状に成形され
たもの。また、油状の皮膚局所麻酔製剤として塩基型プ
リロカインとリドカインとの共融混合物としたもの。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、皮膚局所麻酔用の
ヒドロゲルパッチに関するものである。

【０００２】

【従来の技術】病院における治療行為には、注射による
薬物投与や採血或は静脈カニュレーションのように、患
者に疼痛を与えるものが少なくない。そのため、疼痛の
回避は、患者ばかりでなく医師にとっても治療行為を容
易にするうえで重要な問題である。

【０００３】特に、小児においては疼痛が治療を困難と
する場合もあり、より疼痛を軽減する効果的な製剤が切
望されている。近年、様々な医療関連の研究・開発施設
がより効果的な局所麻酔製剤の検討を行い、その効果を
報告している。

【０００４】なかには、注射や簡易な外科手術、あるい
はレーザやドライアイス治療等に伴う疼痛の緩和に効果
のある塗布薬が開発されており、例えば、欧米で既に市
販されているＥＭＬＡ（eutectic mixture of local an
esthetics ）クリーム（商品名；スウェーデン，アスト
ラ社製）は、その有用性が認められている。

【０００５】ＥＭＬＡクリームの特徴は、プリロカイン
塩基：リドカイン塩基＝１：１の共融混合物が室温で液
化する性質を利用し、水中油型乳剤の調整を容易にした
ことにある。また、油滴中の薬物量がリドカイン単独時
と比較して４倍となるなどの特性がある。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】このようなＥＭＬＡク
リームは、欧米以外では入手が困難であることから、本
発明者らは、ＥＭＬＡクリームと同様な皮膚局所麻酔剤
としてＰＬ（Prilocain・Lidokaine ）クリームを独自に
調整して臨床に用いており、またこのＰＬクリームが小
児の伝染性軟属腫摘除時の疼痛緩和に高い有効性を示す
ことは既に報告されている。

【０００７】しかしながら、上記の如きクリーム状の皮
膚局所麻酔剤では、単純塗布では劇的な効果は得られ
ず、充分な鎮痛効果を得るためには、まず皮膚局所上に
クリームを厚く盛り上げるように展延し、さらに密封閉
鎖法（ＯＤＴ）を施すことが不可欠であり、その操作は
煩雑であった。

【０００８】本発明は、上記問題点に鑑み、従来の塗布
型より適用が簡便な皮膚局所麻酔用ヒドロゲルパッチを
得ることを目的とする。

【０００９】

【課題を解決するための手段】上記目的を達成するた
め、請求項１に記載の発明に係る皮膚局所麻酔用ヒドロ
ゲルパッチでは、油状の皮膚局所麻酔製剤が分散された
ゲル状ガム基剤が、皮膚への貼着面を持つ形状に成形さ
れているものである。

【００１０】また、請求項２に記載の発明に係る皮膚局
所麻酔用ヒドロゲルパッチでは、請求項１に記載の皮膚
局所麻酔用ヒドロゲルパッチにおいて、前記油状の皮膚
局所麻酔製剤が、塩基型プリロカインとリドカインとの
共融混合物である。

【００１１】また、請求項３に記載の発明に係る皮膚局
所麻酔用ヒドロゲルパッチでは、請求項１または請求項
２に記載の皮膚局所麻酔用ヒドロゲルパッチにおいて、
前記ガム基剤が、３％以下のショ糖脂肪酸エステルと、
２０％以下のエタノールと、を含有する。

【００１２】

【発明の実施の形態】本発明は、ゲル状ガム基剤に油状
の皮膚局所麻酔製剤が分散されているヒドロゲルパッチ
であるので、その貼着面を皮膚に当接させてヒドロゲル
パッチを局所上に載置するという簡便な操作だけで麻酔
剤の適用を行なうことができる。

【００１３】また、必要に応じてテープや包帯で患部に
固定する場合、従来のクリームなどの塗布型では、必要
な厚みを維持しつつ皮膚局所上で移動したり脱落するこ
とがないように覆うのに時間や手間がかかったのに比べ
て、本発明のヒドロゲルパッチではこのような扱い難さ
がなく、固定作業が短時間で効率よく行なえる。

【００１４】ヒドロゲルパッチの形状は、被麻酔適用領
域に応じた面積を持つ貼着面を有すると共に、分散・包
含される麻酔製剤が少なくとも麻酔適用に必要な量とな
るような厚みを持つものとする。本発明のヒドロゲルパ
ッチは皮膚表面に使用されることから、主に扁平形状に
成形されることが多いと思われるが、用法に応じて適宜
形状は設定すれば良い。

【００１５】なお、油状の皮膚局所麻酔製剤として、例
えば、請求項２に記載したように、塩基型プリロカイン
とリドカインとの共融混合物を用いることができる。前
述したように、プリロカイン塩基とリドカイン塩基との
共融混合物は室温で液化する性質を持つことから、ヒド
ロゲルパッチを作製するにあたって、ガム基剤との混合
が容易で、ガム基剤中の均一分散に有効である。また、
基剤中で結晶化することによって皮膚吸収を困難にする
という問題もない。

【００１６】局所麻酔製剤には、リドカインおよびプリ
ロカインの他にも、例えば、塩酸プロカインや塩酸オキ
シブプロカイン、塩酸パラブチルアミノ安息香酸ジエチ
ルアミノエチルなど種々のものが従来より用いられてい
る。本発明では、皮膚局所麻酔製剤として塩基型プリロ
カインとリドカインとの共融混合物に限るものではな
く、その他、上記の如き従来より用いられてい種々の薬
剤を利用するができ、基剤中で結晶化することなく均一
に分散可能な状態に調製されていれば良い。

【００１７】ガム基剤の基本的組成としては、例えば、
微生物由来あるいは植物、果実、樹皮などから分泌され
る各種ガム質や、これらのガム混合物を、溶解・加温な
どの処理をしてゲル状にしたものである。このゲル状ガ
ム基剤は、麻酔製剤の均一分散が容易であると共に、ヒ
ドロゲルパッチとしての保存中における形状および製剤
の保持が良好で、さらに使用時における製剤の適度な放
出が可能なものが望ましい。

【００１８】そこで、種々検討の結果、まず、乳化剤と
してショ糖脂肪酸エステルを基剤に含有させると、製剤
のゲル中の均一分散に寄与することが明らかとなった。
但し、過剰な添加は、基剤に対する油状製剤の見かけの
溶解度の増大につながり、その結果、基剤からの放出が
抑制される可能性があることから、乳化剤としてのショ
糖脂肪酸エステルは場合、適度な含有率を設定した上で
基剤に添加することが望ましい。

【００１９】このショ糖脂肪酸エステルは、食品添加物
として許可されており、経口的には全く無害であること
が知られており、又その性状は、無味、無臭、無色のも
のが多く、粘膜、皮膚、眼に対しても刺激性が無い。更
に生分解性が高く、生体に対し少なくとも経口的ないし
経皮的には、何ら特異的な生理変化をもたらさない。以
上のことから、ショ糖脂肪酸エステルは皮膚に直接接触
するヒドロゲルパッチの基剤に乳化剤として用いるのに
好ましい界面活性剤である。

【００２０】また、エタノールの添加は、薬物の皮膚吸
収を促進することが知られている。このエタノールの薬
剤皮膚吸収促進機構としては、角質中の脂質流動性亢進
や、角質層のバリヤー機能の本体であるステロールやセ
ラミドのような脂質を抽出する脱脂作用、蛋白質構造変
化、エタノール自身の皮膚透過に伴う共輸送等が挙げら
れる。また、エタノールは、脂溶性薬物の主な透過通路
であるリピッドパスウェイ（lipid pathway ）中の薬物
の拡散性を増大させることにより脂溶性薬物の皮膚透過
性を促進することが畑中らによって報告されており（薬
理学，52, 215-223,1992参照）、この報告では低濃度で
はリピッドパスウェイのみの、高濃度ではリピッドパス
ウェイおよびポアパスウェイ（pore pathway）両方の透
過抵抗を低下させることを示唆している。

【００２１】このエタノールの添加は、プリロカインお
よびリドカインについても皮膚吸収を促進することが明
らかとなり、本発明のゲル状ガム基剤に、エタノールを
含有させることによって、ヒドロゲルパッチの皮膚局所
麻酔製剤の皮膚吸収を促進させることができる。但し、
過剰にエタノールを含有していると、保存中においてヒ
ドロゲルパッチの離水現象が生じてしまうことから、エ
タノールは、適度な含有率を設定した上で基剤に添加す
ることが望ましい。

【００２２】上記ショ糖脂肪酸エステルおよびエタノー
ルの適当な含有率の一例としては、例えば、請求項３に
記載したように、従来のＰＬクリームと同程度のプリロ
カイン−リドカイン共融混合物の含有率の場合、即ち、
ガム基剤に５％プリロカイン−リドカイン共融混合物が
含有されている際には、ショ糖脂肪酸エステルは３％以
下、エタノールは２０％以下の含有率が望ましい。

【００２３】また、この他、皮膚局所麻酔製剤の皮膚吸
収を促進するものであればゲル状ガム基剤への添加は可
能である。但し、人体への悪影響が生じたり、ヒドロゲ
ルパッチの形状や薬剤の良好な維持を疎外することのな
いよう、その組合せや濃度を適宜選択する必要があるこ
とは言うまでも無い。

【００２４】例えば、Ｌ−メントールのようなモノテン
ペン類は、角質中の脂質部分と相互作用を起こし、その
結果、リピッドパスウエイの流動性を増加させ、吸収促
進に寄与すると考えられている。また、その作用はエタ
ノールによって増強されることも岡部らにより報告され
ている（Drag Design and Delivery,6,229-238,1990参
照）。

【００２５】このＬ−メントールは、プリロカインおよ
びリドカインにおいてもその皮膚吸収の促進効果が認め
られた。そこで、本発明のゲル状ガム基剤に含有させて
も良いが、メントールは多少の刺激性を持つため、適用
時間や患者の皮膚感受性などの兼ね合いを考慮して含有
させるかどうか、あるいはどれだけ含有させるかを適宜
設定することが望ましい。

【００２６】また、薬剤の皮膚吸収促進の観点から、pH
値の調整も一つの方法であり、本発明のゲル状ガム基剤
に利用することができる。即ち、pH値は、薬物の分子型
と解離型の割合に影響を与え、既に知られているよう
に、分子型の増加は薬物の皮膚吸収の増大に寄与するこ
とから、経皮吸収され易い分子型の割合が増加するよう
に設定することが考えられる。

【００２７】例えば、プリロカイン及びリドカインはと
も塩基性物質であるため、基剤のpH値が高くなるに従っ
て分子型の割合が高くなること、また、皮膚組織に障害
が現れないpH範囲が 1〜10であることを考慮に入れ、本
願発明のヒドロゲルパッチを構成するゲル状ガム基剤自
体のpH値をpH10を上限として，より高く設定することに
より、麻酔製剤の経皮吸収をより促進させることが可能
となる。

【００２８】

【実施例】以下に、本発明を実施例をもって説明する。（実施例１）本発明の第１の実施例として、微生物キサ
ントモナス・カンペストリス（Xanthomonas campestri
s）がブドウ糖を発酵して菌体外に産生するガム質を精
製して粉末化したキサンタンガムと、マメ科植物の種子
を粉砕して得たローカストビーンガムとのガム混合物を
基材とし、油状皮膚局所麻酔製剤として塩基型プリロカ
イン−リドカイン共融混合物を用い、シリンジを利用し
てヒドロゲルパッチを作製した場合について以下に示
す。

【００２９】なお、ショ糖脂肪酸エステルとエタノール
とＬ−メントールとを各種含有率でそれぞれ添加して、
９種のヒドロゲルパッチを作製したが、各ヒドロゲルパ
ッチＡ〜Ｉの組成は表１に示す通りである。

【００３０】

【表１】

【００３１】塩基型プリロカイン−リドカインの共融混
合物を得るにあたって、塩基型プリロカインは市販され
ていないため、まず、塩酸プリロカイン（和光純薬社
製）より調整した。即ち、塩酸プリロカイン 10gを精製
水50mlに溶解したものに1N-NaOH 39mLを加えることによ
り油状の塩基型プリロカインを遊離させておく。分液ロ
ート中においてエーテル40mLを加え、油状のプリロカイ
ンをエーテル層に抽出した後、エーテル層を分取し、さ
らにエバポレータによりエーテルを除去して塩基型プリ
ロカインを得た。

【００３２】この塩基型プリロカインにリドカイン（和
光純薬製）を１：１の配合で加えて塩基型プリロカイン
−リドカインの共融混合物を得た。

【００３３】次に、キサンタンガムとしてエコーガム
（商品名：大日本製薬製，重量平均分子量約 200万、粘
度 0.5％水溶液500cps）とローカストビーンガム（大日
本製薬製，平均分子量30〜31万，粘度 0.5％水溶液200c
ps）を篩過した後、配合比１：１で乳鉢・乳棒により混
合し、ガム混合物を得た。

【００３４】図１に示すように、第１シリンジ１内に、
このガム混合物 100mgと、共融混合物500mg 、およびエ
タノール 1.0mLを入れ、第２シリンジ２内に精製水を入
れ、それぞれ空気を抜いた後、これら２本の第１および
第２シリンジ（１，２）の先端部どうしを、シリコンコ
ネクタ４を介して結合した。

【００３５】第２シリンジ２のピストンを操作し、第１
シリンジ１に精製水を一気に送り込んだ。このとき加え
られる精製水は、第１シリンジ１内容物とのトータルで
10mLとなるように調整する。更に第１シリンジ１から第
２シリンジ２に全内容物を移動した。

【００３６】この第１シリンジ１と第２シリンジ２との
間の内容物移動操作を１０回以上繰返すことによって内
容物を均一に混合した。混合後、内容物を一方の第１シ
リンジ１（あるいは第２シリンジ２）に集め，シリンジ
コネクタ４をはずして内容物の集められた方の第１シリ
ンジ１（あるいは第２シリンジ２）の先端部にキャップ
をした。

【００３７】この第１シリンジ１を、湯浴中、80℃、30
分の条件で加温し、内容物を溶解した。再びシリンジコ
ネクタ４を用いて、第１シリンジ１と別の第３シリンジ
（不図示）とを先端部どうしで結合し、内容物を４〜５
回程度、両シリンジ（１，３）内を往復させて均一とし
た後、1.2mL ずつ複数の新しい成形用シリンジ３に充填
した。最後に、各成形用シリンジ３にキャップ５をして
冷蔵庫に 6℃、24時間保存し、直径m28m，厚さ2.0mm の
扁平なヒドロゲルパッチＡを得た。

【００３８】以下、上記ヒドロゲルパッチＡの場合と、
第１シリンジ内に入れられる内容物の組成以外は同様の
工程によって、ヒドロゲルパッチＢ〜Ｈを作製した。即
ち、ヒドロゲルパッチＢでは、ヒドロゲルパッチＡの組
成にさらにショ糖脂肪酸エステルとしてＤＫエステル F
-160（商品名：第一工業製薬製）50mgが添加されたも
の、ヒドロゲルパッチＣはＡの組成にＤＫエステル 100
mgが添加されたもの、ヒドロゲルパッチＤはＡの組成に
ＤＫエステル 300mgが添加されたもの、ヒドロゲルパッ
チＥはＡと同量のガム混合物と共融混合物にＤＫエステ
ル 100mgが添加されてエタノールを添加しなかったも
の、ヒドロゲルパッチＦはＥの組成にエタノールを 0.5
mL添加したもの、ヒドロゲルパッチＧはＥの組成にエタ
ノールを2mL添加したもの、ヒドロゲルパッチＨはＧの
組成に更にＬ−メントール 100mg添加したものである。
またヒドロゲルパッチＩはＨと同じ組成で第２シリンジ
には pH9.0に調整された精製水を入れ、pH値が比較的高
いヒドロゲルパッチとしたものである。

【００３９】以上の操作によって、それぞれシリンジに
保冷された直径28mm，厚さ 2.0mmの扁平な９種のヒドロ
ゲルパッチＡ〜Ｉが得らた。これらのヒドロゲルパッチ
は、後述の麻酔製剤のラット皮膚吸収試験および健常篤
志志願者における皮膚局所麻酔効果試験（従来のＰＬク
リームを対照とする）に供した。

【００４０】ここで、ＰＬクリームの調整を以下に説明
する。ＰＬクリームの組成は以下の表２に示す通りであ
る。湯浴上、精製水 100mLにパラオキシ安息香酸エチル
50mgを溶解後、カーボポール９３４Ｐ（米国，BFGoodri
ch社製）を加えて更に撹拌溶解した。冷却後、2N-NaOH
を用いてpH9.0 に調整し、クリーム基剤を得た。

【００４１】別に、湯浴上で、塩基型プリロカインにリ
ドカインを加え共融混合物を調整し、さらにポリオキシ
エチレン硬化ヒマシ油としてＨＣＯ−６０（商品名：日
光ケミカルズ社製）を加え、溶融する。乳鉢・乳棒を用
いてクリーム基剤中に共融混合物を乳化し、ＰＬクリー
ムとした。

【００４２】

【表２】

【００４３】（実施例２）次に、本発明の第２の実施例
として、上記実施例１で得られたヒドロゲルパッチＡ〜
Ｉについて、インビボ（in vivo ）における薬物吸収試
験を試みた。これは、ヘアレスラットを用い、ＰＬクリ
ームを対照として行なった。この麻酔製剤のラット皮膚
吸収試験の手順は以下の通りである。

【００４４】まず、麻酔下で、必要な数のヘアレスラッ
トの腹部をバリカンで除毛しておいた。除毛後のほぼ腹
部中央に各試料を貼付した。即ち、ヒドロゲルパッチＡ
〜Ｉはシリンジより取り出し、腹部に載置後、カテリー
プ（商品名：ニチバン製）を用いてＯＤＴ処置をした。
ＰＬクリームは、ヒドロゲルパッチと同容量のコンテナ
に充填後、腹部上に展延し、同様にＯＤＴ処置をした。
各ヒドロゲルパッチを含む薬剤の適用時間はそれぞれ60
分とし、一部に付いては30および45分についても行なっ
た。

【００４５】薬剤適用後、それぞれ適用部位の皮膚面に
残存した製剤を整理食塩水で洗浄・除去し、各薬剤適用
部位の皮膚を約0.3gずつ摘出し皮膚中薬物濃度測定に供
した。

【００４６】ラット皮膚中のプリロカインおよびリドカ
インの定量はA.Brodinらの方法（J,Parm.Sci.,73,481-4
84,1984 参照）に準じて行なった。即ち、摘出した各皮
膚0.3gをホモゲナイズした後、メタノール2mL を加え、
皮膚中の薬物を24時間抽出した。各抽出液 0.5mLに内標
準物質メタノール溶液（パラヒドロキシ安息香酸−２エ
チル−ヘキシル 400μg/mL）0.5mL を加えて遠心分離
し、エキクロディスク３ＣＲ（商品名：ゲルマンサイエ
ンスジャパン製）を用いてろ過したものを、試料とし
た。

【００４７】各試料中の薬物量を以下の条件でＨＰＬＣ
法により測定し、予め作成した検量線により求めた。カ
ラムは、LiChrosorbRP-8（10μm,4.6mm ×200mm,Cica-M
ERCK），移動相はメタノールおよびリン酸緩衝液（pH8.
0 ，1/3 Ｍ）の混液（６５：３５）を用いた。検出は紫
外線検出器（ＬＣ−３Ａ、島津製作所）を用い、波長24
6mm ，流速1.0mL/min で行なった。ラットは１群３〜４
匹とし、その平均値を求めた。

【００４８】その結果は図２、図３、図４に棒グラフで
示した。なお、各図中、黒塗部分は試料中のプリロカイ
ン量をラット皮膚1g当りに換算したものを示し、白塗部
分は試料中のリドカイン量をラット皮膚1g当りに換算し
たものを示しており、従って、棒グラフの高さが、ラッ
ト皮膚1g当りの両薬剤トータル量（μg/g ）となる。

【００４９】まず、図２には、ヒドロゲルパッチの薬剤
経皮吸収に対するショ糖脂肪酸エステル含有量による影
響という観点から、ヒドロゲルパッチＡ〜Ｄにおける試
料中の薬物量を示した。即ち、ヒドロゲルパッチＡ，
Ｂ，Ｃ，Ｄは、順にショ糖脂肪酸エステル含有率がそれ
ぞれ 0％， 0.5％， 1％， 3％とし、その他の組成は互
いに同じにしたものであり、それぞれラットの腹部に60
分間適用させた後、上記の操作で皮膚中から抽出した薬
剤量を、ラット皮膚1g当りで示した。

【００５０】図２から明らかなように、測定・換算され
た薬剤量は、順に 724μg/g ， 822μg/g ， 857μg/g
，および 850μg/g であり、それぞれ異なるショ糖脂
肪酸エステル含有率のヒドロゲルパッチの間で、薬剤の
経皮吸収に顕著な有意差は認められなかった。しかし、
無添加のヒドロゲルパッチＡでは、パッチの調整は可能
なものの、ショ糖脂肪酸エステル含有率 0.5％以上のも
のと比較して、ゲル表面が油っぽく、油状の麻酔製剤が
ゲル中に均一分散していない可能性が示唆された。一
方、界面活性剤の過剰な添加は、基剤に対する共融混合
物の見かけ溶解用開度の増大につながり、その結果、基
剤からの放出が抑制される可能性も指摘されている。

【００５１】また、薬剤の最も皮膚吸収量が多かったシ
ョ糖脂肪酸エステルの含有率は 1％であり、これに比べ
て含有率 3％になると若干皮膚吸収量が減少しているこ
とからも、 3％を越えるショ糖脂肪酸エステルの添加は
好ましくないと考えられる。本実施例におけるヒドロゲ
ルパッチでは、ショ糖脂肪酸エステルは 1％がより適し
た含有率である。

【００５２】図３には、ヒドロゲルパッチの薬剤経皮吸
収に対するエタノール含有量による影響という観点か
ら、ヒドロゲルパッチＣおよびＥ〜Ｇにおける試料中の
薬物量を示した。即ち、ヒドロゲルパッチＥ，Ｆ，Ｃ，
Ｇは、順にエタノール含有率をそれぞれ 0％， 5％，10
％，20％とし、その他の組成は互いに同じ（ショ糖脂肪
酸エステル含有率は１％）にしたものであり、それぞれ
ラットの腹部に60分間適用させた後、上記の操作で皮膚
中から抽出した薬剤量を、ラット皮膚1g当りで示した。

【００５３】図３から明らかなように、測定・換算され
た薬剤量は、順に、 678μg/g ， 708μg/g ， 857μg/
g ， 954μg/g ，であり、エタノールの含有量が高いほ
ど両薬物の皮膚吸収量が増大していることがわかった。
エタノールの薬剤皮膚吸収促進機構としては、角質中の
脂質流動性亢進や脱脂作用、蛋白質構造変化、エタノー
ル自身の皮膚透過に伴う共輸送、また、リピッドパスウ
ェイ中の薬物の拡散性を増大させることによる脂溶性薬
物の皮膚透過性の促進など、種々のものが考えられ、本
実施例で検討した濃度範囲において、何れの吸収促進機
構が関与しているかは不明であるが、エタノールの添加
がプリロカインおよびリドカインの皮膚吸収を促進する
ことが示唆された。

【００５４】なお、エタノール含有率が20％を越えるヒ
ドロゲルパッチでは、保存中に離水現象が観察され、こ
の離水傾向の増大に伴い、20％以上のエタノール添加は
困難であった。従って、薬剤皮膚吸収を促進させるため
に添加するエタノールは20％以下の含有率に抑えること
が、特に品質上の問題から望ましい。

【００５５】図４は、ヒドロゲルパッチの薬剤経皮吸収
に対するエタノールおよびＬ−メントール添加あるいは
pH値調整による影響という観点から、ヒドロゲルパッチ
Ｇ〜ＩおよびＰＬクリームにおける試料中の薬物量を示
した。即ち、Ｌ−メントールを含有していないヒドロゲ
ルパッチＧ（20％エタノール含有）に対して 1％Ｌ−メ
ントールを含有するヒドロゲルパッチＨ（20％エタノー
ル）と、Ｇと同じ組成（Ｌ−メントール含有せず、20％
エタノール含有）で、但しpH9.0 の精製水で調整された
ヒドロゲルパッチＩとを、それぞれラットの腹部に60分
間適用させた後、上記の操作で皮膚中から抽出した薬剤
量を、ラット皮膚1g当りでＰＬクリーム（Ｌ−メントー
ル、エタノール共に含有せず）と比較して示した。

【００５６】図４から明らかなように、測定・換算され
た薬剤量は、ＰＬクリーム，ヒドロゲルパッチＧ，Ｉ，
Ｈの順に、 926μg/g ， 954μg/g ，1180μg/g ，1460
μg/g ，であった。まず、20％エタノールを含有するヒ
ドロゲルパッチＧは、ＰＬクリームとほぼ同等の薬剤皮
膚吸収量を示していた。これに対して20％エタノールを
含有し且つpH9.0 精製水を用いて調整されたヒドロゲル
パッチＩは有意に高い薬剤皮膚吸収量が示された。

【００５７】これは、分子型の増加はその薬剤の皮膚吸
収を増大させるが、薬剤が存在する環境因子の一つであ
るpH値はその薬剤の分子型と解離型の割合に影響を与
え、本実施例で皮膚局所麻酔製剤として用いたプリロカ
イン及びリドカインがとも塩基性物質であることから、
基剤のpHを高く調整することによって、経皮吸収され易
い分子型の割合が増加したためと考えられる。

【００５８】このような結果から、また、皮膚組織に障
害が現れないpH範囲が１〜10であることも考慮に入れ、
薬剤の皮膚吸収を促進するためには、ヒドロゲルパッチ
自体のpHは、pH10を上限としてより高く設定することが
望ましい。

【００５９】また、上記pH値が高く調整されたヒドロゲ
ルパッチＩに対して、20％エタノールにさらに 1％Ｌ−
メントールを含有するヒドロゲルパッチＨは、より高い
薬剤皮膚吸収量が示された。これは、プリロカインおよ
びリドカインの吸収においても、Ｌ−メントールが角質
中の脂質部分と相互作用を起こして脂溶性薬物の主な透
過通路であるリピッドパスウエイの流動性を増加させる
ことによって薬剤皮膚吸収を促進し、さらに、このよう
なＬ−メントールの作用をエタノールが増強したためと
思われる。

【００６０】次に、ヒドロゲルパッチＨおよびヒドロゲ
ルパッチＩについて、薬剤の皮膚吸収に及ぼす適用時間
の影響を検討した結果をＰＬクリームを対照として図５
に示す。ヒドロゲルパッチＨとヒドロゲルパッチＩおよ
びＰＬクリームとを、それぞれラットの腹部に30分，45
分，60分間適用させた後、上記の操作で各適用時間毎の
皮膚中から抽出した薬剤量をラット皮膚１ｇ当りに換算
して、それぞれ経時的に線図で示した。図中、ＰＬクリ
ームの測定結果を白丸、ヒドロゲルパッチＩの測定結果
を黒丸、ヒドロゲルパッチＨの測定結果を黒四角で示し
た。

【００６１】図５から明らかなように、まずＰＬクリー
ムについてみると、適用時間の延長に伴って直線的に皮
膚内薬剤含有量が増加した。これに対してヒドロゲルパ
ッチＩおよびＨは、共に適用時間４５分以降急速に吸収
速度が増加する傾向がみられ、特にヒドロゲルパッチＨ
ではその傾向が顕著に観察された。結果として、ＰＬク
リームに対してヒドロゲルパッチＩは適用時間60分にお
いて有意差が生じ、ヒドロゲルパッチＨでは既に適用時
間45分付近から有意差が認められた。

【００６２】エタノールは、オクタノールに比べれば弱
いものの、角質層のバリヤー機能の本体であるステロー
ルやセラミドのような脂質を抽出する脱脂作用があり、
新たに細孔が形成されることによって薬物の透過性が増
大することが知られているが、オクタノールの脱脂効果
が強くかつ速やかであるのに対してエタノールでは適用
濃度や適用時間の増加に伴って脱脂効果が増強されるこ
ともわかっている。この傾向は吸収促進効果の傾向とよ
く一致し、エタノールの濃度および時間依存性の経皮吸
収促進効果はその脱脂効果に起因する可能性も示唆され
ている。

【００６３】そこで、図５に示されるように、ヒドロゲ
ルパッチＩおよびＨにおける適用時間45分以降の吸収速
度増加が生じたのは、ＰＬクリームには含有されてはお
らず、これらヒドロゲルパッチに含有されているエタノ
ールの上記の如き脱脂効果に起因するものと考えられ
る。

【００６４】なお、本実施例における一連のラット皮膚
薬剤吸収試験において、ヒドロゲルパッチおよびＰＬク
レーム共に皮膚中の薬剤量は、いずれの場合もリドカイ
ンよりもプリロカインの方が大きくなった。これは、プ
リロカインはリドカインと比較して組織親和性が高く、
肝代謝も早いことが知られており、そのことが皮膚中か
ら検出された両薬剤量の差に寄与しているものと考えら
れる。

【００６５】（実施例３）次に、本発明の第３の実施例
として、実施例１で調整し、実施例２のラット皮膚吸収
試験で高い測定結果が得られたヒドロゲルパッチＨおよ
びヒドロゲルパッチＩについて、健常な篤志志願者１１
名に対する皮膚局所麻酔効果試験を行なった。ここで
は、ＰＬクリームと市販のリドカインテープを対照とし
た。

【００６６】なお、リドカインテープとは、アクリル系
粘着剤とリドカインとを酢酸エチルに溶解した膏体溶液
を、薄膜塗工して乾燥した後、ポリエステルフィルム製
の支持体上に膏層として形成したものである。このリド
カインテープでは、膏体層中でリドカインが結晶化して
してしまい、この結晶が一度溶解しなければ皮膚吸収さ
れないため、薬剤効果が得られるのに時間がかかり、ま
た粘着剤濃度を維持するために含有させ得るリドカイン
濃度に限界があるため、多大な薬剤効果が期待できない
という問題を持つものである。また、このリドカインテ
ープは、ラット腹部への密着貼付が困難であったため、
薬剤ラット皮膚吸収試験は行なわなかった。

【００６７】局所皮膚麻酔効果試験の手順は以下の通り
である。まず、それぞれ被検者１１名の上腕部内側に、
ヒドロゲルパッチＨおよびヒドロゲルパッチＩは皮膚上
に貼着面を当接させて載置した後テープで固定し、ＰＬ
クリームは専用コンテナに充填したうえで皮膚上にテー
プで固定し、リドカインテープは直接適用部位に貼付
し、各薬剤の適用を始めた。

【００６８】適用開始から、経過時間30分、45分および
60分の３つの時点で各被検者について薬剤適用部位に疼
痛試験を行なった。疼痛試験はピンプリック法、即ち、
図６に示したシリンジ器具の針加圧によって行なった。
この器具は、外シリンジ２１内に、ピストンの代わりに
一回り径の小さい内シリンジ２２が摺動可能に挿入さ
れ、この内シリンジ２２に適当なウエイト２４が内挿さ
れているものであり、このウエイト２４の荷重によって
内シリンジ２２が外シリンジ２１内を先端側へ摺動し、
内シリンジ２１先端に取り付けられている針２５が外シ
リンジ２１先端部に設けられているガイド２３を通って
外へ突出する構成となっている。

【００６９】この器具を外シリンジ２１先端が被検者の
皮膚に当接するに設置し、荷重を掛けて内シリンジ２２
が皮膚側へ移動して突出される針２５によって被検者の
皮膚に加圧を行なう。この加圧時に、被被検者が疼痛を
感じる度合いを測定した。測定は被検者毎に一つの製剤
適用部位につき５回の加圧を行なった。麻酔効果の判定
は、疼痛を感じる＝ 1点，疼痛が多少ある＝ 0.5点，感
じない＝０点，の３段階とし、５回の合計点を求めた。

【００７０】各製剤に関する測定合計点は疼痛スコアと
して図７の線図に示した。図中、それぞれリドカインテ
ープの場合を白三角で、ＰＬクリームの場合を白丸で、
ヒドロゲルパッチＨの場合を黒四角で、ヒドロゲルパッ
チＩの場合を黒丸でそれぞれ示した。また得られた結果
の有意差検定はウィルコキソン（Wilcoxon）順位和検定
法（参照：皮膚科紀要,89,267-271,1944、麻酔,39,473-
477,1990）により行なった。

【００７１】図７から判るように、市販リドカインテー
プは適用時間60分においても疼痛スコアは 2.2と高く、
最小疼痛スコアも１１名中２名が 0.5を示したのみで疼
痛スコアが０を示した被検者はいなかった。このような
リドカインテープに比較して、ヒドロゲルパッチＨおよ
びヒドロゲルパッチＩは適用時間30分から、ＰＬクリー
ムは適用時間45分から、有意に小さい疼痛スコアが示さ
れた。

【００７２】但し、ヒドロゲルパッチＨおよびヒドロゲ
ルパッチＩおよびＰＬクリームの間では顕著な有意差は
認められなかった。なお、最小疼痛スコア０を示した被
検者についてのみ見てみると、それぞれ、ＰＬクリーム
の場合は適用時間30分で２名、45分で４名、60分で４名
であり、ヒドロゲルパッチ方Ｈの場合は30分で２名、45
分で２名、60分で５名であり、ヒドロゲルパッチＩの場
合は30分において０名であったが45分で５名、60分では
６名であった。以上の結果から、ヒドロゲルパッチＨお
よびヒドロゲルパッチＩは、従来のＰＬクリームと同等
以上の効果が期待できることが明らかとなった。

【００７３】一方、実施例２で行なったラット皮膚吸収
試験における薬剤吸収量は、適用時間30〜60分にわたっ
て、ヒドロゲルパッチＨ＞ヒドロゲルパッチＩ＞ＰＬク
リームという順であったが、実施例で行なった健常人に
対するピンプリック法による局所皮膚麻酔効果の評価で
は、適用時間30分以外はヒドロゲルパッチＩ＞ＰＬクリ
ーム＞ヒドロゲルパッチＨという順となり、ラット皮膚
吸収試験結果と必ずしも相関するものではなかった。

【００７４】このことは、本実施例で行なったピンプリ
ック法の条件が皮下およそ 1mm程度までの比較的浅部の
麻酔効果を判定するものであり、皮下のより深部におけ
る麻酔効果を反映するものではなかった、ということが
要因の一つとして考えられる。

【００７５】実際、ヒドロゲルパッチＨにおいて、適用
時間60分にて疼痛スコア０を示した被検者２名に対し
て、皮下およそ 2mm程度までの針刺しを試みたが、まっ
たく疼痛を感じなかった。今回、麻酔効果の皮膚表面か
らの深部については検討していないが、今回調整した製
剤間には皮下深部までの麻酔効果に差が生じている可能
性がある。

【００７６】なお、上記実施例２におけるプリロカイン
−リドカイン含有ヒドロゲルパッチのラット皮膚吸収性
試験では、20％エタノールおよび 1％Ｌ−メントールを
含有したヒドロゲルパッチＨが最も優れていたが、実施
例３での健常人に対する局所麻酔効果においては動物実
験の結果と必ずしも相関するものではなかったが、ヒド
ロゲルパッチＨおよびヒドロゲルパッチＩは従来のＰＬ
クリームと同等以上の効果が期待できることがわかっ
た。

【００７７】但し、Ｌ−メントールを含有するヒドロゲ
ルパッチＨは、適用後しばらくして被検者全員より皮膚
のヒリヒリ感の訴えがあり、適用部位の発赤も数例に観
察された。従って、実際の使用にあたっては、Ｌ−メン
トールに関しては、患者への影響を考慮して用法になん
らかの工夫を設けることが望ましい。この点をみると、
今回調整したヒドロゲルパッチＡ〜Ｉに限って言えば、
最も臨床に用いるにはヒドロゲルパッチＩが望ましいと
考えられる。

【００７８】なお、上記実施例では、シリンジを用いて
作製したヒドロゲルパッチについて述べたが、本発明は
これに限らず、基材や薬剤が均一に混合でき、ヒドロゲ
ルパッチとして良好に成形できる方法であれば、作製工
程としては種々のものが利用可能である。

【００７９】

【発明の効果】本発明のヒドロゲルパッチは、以上説明
したとおり、従来のＰＬクリームと同等以上の皮膚局所
麻酔効果を持ちながらも、より簡便に適用できるという
効果がある。

【図面の簡単な説明】

【図１】本発明の第１の実施例におけるヒドロゲルパッ
チの製作過程を示す説明図である。

【図２】本発明の第２の実施例におけるヒドロゲルパッ
チの薬剤ラット皮膚吸収試験の結果をヒドロゲルパッチ
Ａ〜Ｄについて示す棒グラフ図であり、ラット皮膚１ｇ
当りに検出された薬剤量（白塗部分：リドカイン，黒塗
部分：プリロカイン）をそれぞれ示すものである。

【図３】本発明の第２の実施例におけるヒドロゲルパッ
チの薬剤ラット皮膚吸収試験の結果をヒドロゲルパッチ
Ｃ，Ｅ〜Ｇについて示す棒グラフ図であり、ラット皮膚
１ｇ当りに検出された薬剤量（白塗部分：リドカイン，
黒塗部分：プリロカイン）をそれぞれ示すものである。

【図４】本発明の第２の実施例におけるヒドロゲルパッ
チの薬剤ラット皮膚吸収試験の結果をヒドロゲルパッチ
Ｇ〜ＩについてＰＬクリームを対照として示す棒グラフ
図であり、ラット皮膚１ｇ当りに検出された薬剤量（白
塗部分：リドカイン，黒塗部分：プリロカイン）をそれ
ぞれ示すものである。

【図５】本発明の第２の実施例におけるヒドロゲルパッ
チの薬剤ラット皮膚吸収試験の結果をヒドロゲルパッチ
Ｈ，ＩについてＰＬクリームを対照として経時的に示す
線図である。

【図６】本発明の第３の実施例におけるヒドロゲルパッ
チＨ，Ｉの健常人皮膚局所麻酔効果試験に用いたシリン
ジ器具を説明する概略構成図である。

【図７】本発明の第３の実施例におけるヒドロゲルパッ
チＨ，Ｉの健常人皮膚局所麻酔効果試験の結果を経時的
に示す線図（横軸：適用時間(min) ，縦軸：疼痛スコア
（合計点））である。

【符号の説明】

１：第１シリンジ２：第２シリンジ３：成形用シリンジ４：シリンジコネクタ５：キャップＡ：ヒドロゲルパッチＡ２１：外シリンジ２２：内シリンジ２３：シリンジガイド２４：ウエイト２５：針

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】油状の皮膚局所麻酔製剤が分散されたゲ
ル状ガム基剤が、皮膚への貼着面を持つ形状に成形され
ていることを特徴とする皮膚局所麻酔用ヒドロゲルパッ
チ。
【請求項２】前記油状の皮膚局所麻酔製剤が、塩基型
プリロカインとリドカインとの共融混合物であることを
特徴とする請求項１に記載の皮膚局所麻酔用ヒドロゲル
パッチ。
【請求項３】前記ガム基剤が５％塩基型プリロカイン
−リドカイン共融混合部を含有するとき、３％以下のシ
ョ糖脂肪酸エステルと、２０％以下のエタノールと、を
さらに含有することを特徴とする請求項２に記載の皮膚
局所麻酔用ヒドロゲルパッチ。