JPH01242521A - 経皮吸収性を高めた消炎鎮痛薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、抗炎症薬の経皮吸収性を高めた消炎鎮痛薬組
成物に関する。さらに詳しくは、抗炎症薬、水素添加リ
ン脂質、尿素、炭素数６以上の脂肪族アルコール及び水
を含有する、経皮吸収性に優れ、皮膚刺激がなく、使用
感のよい新規の消炎鎮痛薬組成物に関するものである。

〔従来の技術及び発明が解決しようとする課題］従来、
抗炎症薬の経皮投与製剤としては、カルボキシビニルポ
リマーを水に溶解して増粘させた基剤に薬物を溶解させ
たものや、水中油型エマルションからなる基剤に薬物を
溶解又は懸濁させたものなどが市販されている。しかし
ながら、これらの市販品は、いずれも経皮吸収性が十分
でないばかりが、皮膚刺激性等の副作用の点で問題点が
多い。特にジクロフェナックは優れた消炎鎮痛効果があ
るにもががねらず、他の非ステロイド系薬物に比べて経
皮による吸収性が悪いため、経皮投与製剤の開発はほと
んどなされていない。

また、非ステロイド系消炎鎮痛薬の吸収性を向上させる
ためにリン脂質を併用する発明が開示されているが（特
開昭６１−１７２８３１号公報）、ある程度の吸収性の
改善が見られるものの、臨床適用上からは満足のいくも
のではない。

消炎鎮痛剤の開発は、今後、高齢化社会に向かってます
ます要望が高まっていき、高齢化社会においては、循環
器障害や精神性障害治療薬に加えて、リウマチ疾患治療
薬の必要性が高まっている。また、その治療期間が長期
化し、特にリウマチ疾患を有する患者では、痛みによる
不眠により精神的ストレスが高まり、社会生活の不安を
誘起する。

従って、このような欠点を解消し、製剤からの薬物の経
皮吸収性が優れた消炎鎮痛剤の開発が強く望まれている
。すなわち、痛みのある局所に塗布したときにただちに
経皮吸収され、効果を発揮するような製剤の開発が望ま
れている。

〔課題を解決するための手段〕

本発明者らは、薬物の放出性がよく経皮吸収性の優れた
消炎鎮痛剤を開発すべく鋭意研究を重ねた結果、本発明
を完成するに至った。

すなわち、皮膚との親和性がよく皮膚の水分保持能力に
優れた水素添加リン脂質に着目し、水素添加リン脂質、
尿素及び水と薬物を共存させることにより薬物の経皮吸
収が促進されることを確認した。さらに、この系に炭素
数６以上の脂肪族アルコールを添加することにより、薬
物の経皮吸収が一段と促進されることを見出した。

本発明は、以上の知見をもとにして完成されたものであ
り、抗炎症薬、水素添加リン脂質、尿素、炭素数６以上
の脂肪族アルコール及び水を含有してなることを特徴と
する、経皮吸収性に優れ、皮膚刺激がなく使用域のよい
新規なる消炎鎮痛剤を提供せんとするものである。

本発明に用いられる水素添加リン脂質としては、大豆、
トウモロコシ、綿実、卵黄、牛脳等の動植物から抽出し
たリン脂質類を定法により水素添加したもの、又は化学
的に合成したホスファチジルコリン、ホスファチジルエ
タノールアミン、ホスファチジルイノシトール、ホスフ
ァチジルセリン及びスフィンゴリン脂質等が挙げられ、
それぞれの水素添加リン脂質を単独で使用しても、また
２種以上を混合して使用してもよい。

本発明で使用される脂肪族アルコールとしては、オクタ
ツール、イソオクタツール、デカノール、ドデカノール
、テトラデカノール、ヘキサデカノール、ステアリルア
ルコール、オレイルアルコール、イソステアリルアルコ
ール、オクチルドデカノール等の炭素数６以上の飽和又
は不飽和の直鎖又は分岐のアルコール類が挙げられる。

本発明で使用される抗炎症薬としては、消炎鎮痛作用を
有する薬物であればどんなものでも使用できる。かかる
薬物の具体例としては、ジクロフェナック、フルフェナ
ム酸、インドメタシン、アスピリン、アミノピリン、ア
ンチピリン、フェニルブタシン、イブプロフェン、フル
ルビプロフェン、ケトプロフェン、チノリジン、チアラ
ミド等の非ステロイド系抗炎症薬、フルオシノロンアセ
トニド、酢酸デキサメタシン、吉草酸ベタメタシン、プ
レドニゾロン、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾ
ン、醋酸プロピオン酸ヒドロコルチゾンなどの副腎皮質
ホルモン（ステロイド系抗炎症薬）等が挙げられる。

これらの薬物はそのまま使用してもよいが、必要に応じ
て酸やアルカリで中和した塩として使用することもでき
る。

本発明の消炎鎮痛薬組成物に使用する水素添加リン脂質
の濃度には特に制限はないが、１〜２０重量％が適当で
ある。さらに好ましくは、３〜１０重量％が適当である
。又、配合する尿素及び脂肪族アルコールの濃度は、薬
物の経皮吸収を促進することができる濃度であればよく
、通常は、製剤中にそれぞれ１〜ＩＯ重量％の割合で添
加される。

本発明の消炎鎮痛薬組成物は、抗炎症薬、水素添加リン
脂質、尿素、炭素数６以上の脂肪族アルコール及び水を
必須成分として含有していればよく、ローシヨン剤、ゲ
ル剤、クリーム剤、スプレー剤、バンプ剤等、どんな形
態で使用してもよい。又、上記必須成分の他に炭化水素
、高級アルコール脂肪酸エステル、多価アルコール脂肪
酸エステル等の油性成分や、多価アルコールを併用する
と効果的である。薬物の溶解性が悪い場合には、エタノ
ール等の低級アルコール類、プロピレングリコール等の
多価アルコール類を必要量添加しても差し支えはない。

さらに、必要に応じて高分子増粘剤、界面活性剤等の分
散助剤、保湿剤、防腐剤等の添加物を配合することがで
きる。

〔発明の効果〕

本発明の消炎鎮痛薬組成物は、配合成分による相乗作用
により従来の消炎鎮痛剤に比べて薬物の経皮吸収性が格
段に高められ、薬物がを効に作用し、少量の投与で十分
にその効果を発揮させることができる。又、生体成分の
１種であろ水素添加リン脂質を使用しているため、皮Ｉ
５への親和性に優れ、使用感も非常によい。さらに、安
全性が非常に高く、粘膜刺激、皮膚刺激、消化管障害等
の副作用もまったくないばかりか、薬物による副作用も
軽減できる。

〔実施例〕

以下、実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本
発明はこれらの実施例に限定されるものではない。

比較例１ ジクロフェナックＮａ塩１００　ｍｇをエタノール１０
．０ｇに溶解し、これに０．１１１リン酸緩衝液８９．
９ｇを加えてジクロフェナック水溶液を調製した。

比較例２ ジクロフェナックＮａ塩１００　ｍｇをエタノール１０
．０　ｇに溶解し、これに０．１Ｍリン酸緩衝液８３．
４ｇを加えてジクロフェナック水溶液を調製した。

この水溶液に水素添加大豆リン脂質（ヨウ素価＝３．５
）　６．５ｇを加えて８０’Ｃに加温した後、ホモミキ
サーを用いて、８０００　ｒｐｍで１０分間撹拌した後
、撹拌しながら室温まで冷却してジクロフェナック対照
液を調製した。

比較例３ ジクロフェナックＮａ塩１００　ｍｇをエタノール１０
．０ｇに溶解し、これに０．１Ｍリン酸緩衝液７８．４
ｇを加えてジクロフェナック水溶液を調製した。

この水溶液に水素添加大豆リン脂質（ヨウ素価＝３．５
）　６．５ｇ、尿素５．０ｇを加えて８０″Ｃに加温し
た後、ホモミキサーを用い、８０００　ｒｐｍで１０分
間撹拌した。これをゆっ（り撹拌しながら室温まで冷却
して尿素含有ジクロフェナック対照液を調製した。

実施例１ ジクロフェナックＮａ塩１００■をエタノール１０、０
　ｇに溶解し、これに０．１Ｍリン酸緩衝液７１．９ｇ
を加えてジクロフェナック水溶液を調製した。

この水溶液に水素添加大豆リン脂質（ヨウ素価＝３．５
）　６．５ｇ、デカノール６．５ｇ及び尿素５．０ｇを
加えて８０°Ｃに加温した後、超音波ホモジナイザーに
より１０分間ホモジナイズした。これをゆっくり撹拌し
ながら室温まで冷却してジクロフェナック外用剤を調製
した。

実験例１ 比較例１、比較例２、比較例３及び実施例１で調製した
ジクロフェナック外用剤の経皮吸収性について次の方法
で比較検討した。

体重１６０〜１８０　ｇのウィスター系雄性ラット（−
群５匹）をバリカンで除毛し、ベンドパルビタールで麻
酔した後、背部皮膚を剥ぎ取った。

剥ぎ取った皮膚をフランツ型拡散セル（直径２．６ｃｍ
）に固定し、ドナー側に試料１ｇ（ジクロフェナックＮ
ａ塩含ｆｆｉ１ｍｇ）を塗布し、レセプター側にＯ，１
Ｍリン酸緩衝液を満たした。実験中レセプター側は３７
°Ｃを保ち、マグネチックスクーラーで撹拌した。所定
時間ごとにレセプター側から５０ＩＪＩずつサンプリン
グし、ジクロフェナック含量を高速液体クロマトグラフ
ィーを用いて定法により定量した。その結果を第１図に
示す。

第１図に示すごとく、本発明品は対照の比較品に比べて
ジクロフェナックＮａ塩の皮膚透過性が優れており、水
素添加リン脂質、尿素、炭素数６以上の脂肪族アルコー
ル及び水が共存することにより、その相乗作用による有
効性が確認された。

実施例２ インドメタシン１００　ｍｇをエタノール１０．０　ｇ
に溶解し、これに０．１Ｍリン酸緩衝液７６．９ｇを加
えてインドメタシンの水溶液を調製した。この水溶液に
水素添加大豆リン脂質（ヨウ素価−７）５．０ｇ、オク
タツール５．０ｇ及び尿素３．０ｇを加えて８０℃に加
温した後、ホモミキサーを用い、１１００００ｒｐで１
０分間撹拌した。これをゆっくり撹拌しながら室温まで
冷却してインドメタシン外用剤を調製した。

実施例３ インドメタシン１００■をエタノールＩＯ，Ｏｇに溶解
し、これに０．１Ｍリン酸緩衝液６９．９　ｇ及び尿素
３．０　ｇを加えた後、加温しインドメタシンの水溶液
を調製した。この水溶液に水素添加大豆リン脂質（ヨウ
素価＝７）５．０ｇ、デカノール５．０ｇ及びトリカプ
リン酸グリセリンにッコール　トリニスター　Ｆ−８１
０）　７．０ｇを加えて８０°Ｃに加温した後、ホモミ
キサーを用い、１１００００ｒｐで１０分間撹拌した。

これをゆっくり撹拌しながら室温まで冷却してインドメ
タシン外用剤を調製した。

実施例４ インドメタシン１００　ｍｇをエタノール１０．０　ｇ
に溶解し、これにＯ，１Ｍリン酸緩衝液６９．９　ｇ及
び尿素３．０ｇを加えた後、加温してインドメタシンの
水溶液を調製した。水素添加大豆リン脂質（ヨウ素価＝
７）５．０ｇ、ドデカノール５．０ｇ及びトリカプリン
酸グリセリンにッコールトリエスター　Ｆ−８１０）　
７．０ｇを混合した後、８０°Ｃに加温して透明に溶解
した。この混合物をインドメタシン水溶液に加えて、超
音波ホモジナイザーを用い１０分間ホモジナイズした。

これをゆっくり撹拌しながら室温まで冷却してインドメ
タシン外用剤を調製した。

実験例２ 実施例２、実施例３及び実施例４で調製したインドメタ
シン外用剤の経皮吸収性について、実験例１の方法に準
じて検討した。なお、対照としては比較例２のジクロフ
ェナックをインドメタシンに代えて調製したインドメタ
シン対照液を使用した。その結果を第２図、第３図及び
第４図に示す。

いずれの場合も、水素添加大豆レシチンのみを添加した
場合に比べて顕著に皮膚透過性が促進されることが確認
された。

実施例５ ジクロフェナック０．５ｇ、水素添加大豆レシチン６．
０ｇ、尿素３．０ｇ及びテトラデカノール３．０ｇを０
．１Ｍリン酸緩衝液８４．５　ｇに加えて８０°Ｃに加
温した後、ホモミキサーを用いて１１００００ｒｐで１
５分間撹拌する。撹拌しながら室温まで冷却してゲル状
の外用剤を調製した。

実施例６ ジクロフェナックをケトプロフェンに代えて、実施例５
に準じてゲル状のケトプロフェン外用剤をｔＭ製した。

実施例７ ジクロフェナックをヒドロコルチゾンに代えて、実施例
５に準じてゲル状のヒドロコルチゾン外用剤を調製した
。

実験例３ 実施例５、実施例６及び実施例７で調製したゲル状外用
剤の経皮吸収性について、ラット皮膚の代わりに角質層
モデルとして脱皮したヘビ皮を使用して実験例１の方法
に準じて評価した。

対照としては、それぞれの薬物について比較例１及び比
較例２に準じて調製した水溶液及び対照液を使用した。

その結果を第５図、第６図及び第７図に示す。

第５図〜第７図に示すように、いずれの薬物においても
水溶液や水素添加リン脂質のみを含有する対照液に比べ
て、本発明品は極めて優れた経皮透過性を示し、本発明
品の有用性が確認された。

【図面の簡単な説明】

第１図はジクロフェナックＮａ塩含有外用剤を適用シた
ときのラット皮膚を透過したジクロフェナックＮａ塩量
の経時変化を示す図面、第２図〜第４図はインドメタシ
ン含有外用剤を適用しタトキのラット皮膚を透過したイ
ンドメタシン量の経時変化を示す図面、第５図はヘビ皮
を透過したジクロフェナックＮａ塩量の経時変化を示す
図面、第６図はヘビ皮を透過したケトプロフェン量の経
時変化を示す図面、第７図はヘビ皮を透過したヒドロコ
ルチゾン量の経時変化を示す図面である。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、抗炎症薬、水素添加リン脂質、尿素、炭素数６以上
   の脂肪族アルコール及び水を含有してなることを特徴と
   する経皮吸収性を高めた消炎鎮痛薬組成物。 ２、水素添加リン脂質がホスファチジルコリン、ホスフ
   ァチジルエタノールアミン、ホスファチジルイノシトー
   ル、ホスファチジルセリン及びスフィンゴリン脂質類か
   ら選ばれた１種又は２種以上の混合物である請求項１記
   載の消炎鎮痛薬組成物。 ３、脂肪族アルコールが飽和又は不飽和の直鎖又は分岐
   アルコールから選ばれた少なくとも１種である請求項１
   記載の消炎鎮痛薬組成物。 ４、抗炎症薬が非ステロイド系抗炎症薬及び／又はステ
   ロイド系抗炎症薬である請求項１記載の消炎鎮痛薬組成
   物。