JPH09263533A

JPH09263533A - 喘息治療剤

Info

Publication number: JPH09263533A
Application number: JP1118797A
Authority: JP
Inventors: Yoshiyuki Uchida; 義之内田; Akira Akashi; 章明石
Original assignee: Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1996-01-26
Filing date: 1997-01-24
Publication date: 1997-10-07
Anticipated expiration: 2017-01-24
Also published as: JP4046151B2

Abstract

(57)【要約】【課題】気管支喘息における即時型喘息反応と遅発型
喘息反応を共に抑制し、しかも安全な喘息治療剤の提
供。【解決手段】次の一般式（１）若しくは（１′）【化１】で表わされる化合物又はその生理学的に許容し得る塩を
有効成分とする喘息治療剤。【効果】気管支喘息における即時型喘息反応及び遅発
型喘息反応に対して抑制効果を示し、中でも、遅発型喘
息反応に対して優れた抑制効果を示す。更に、本発明の
薬剤は低毒性であり、人体に投与しても安全である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、喘息治療剤に関
し、更に詳細には気管支喘息における喘息反応、中でも
遅発型喘息反応を極めて有効に抑制する喘息治療剤に関
する。

【０００２】

【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】従来、
気管支喘息は、Ｉ型アナフィラキシーによってもたらさ
れる気道平滑筋収縮を主体とする病態と考えられてき
た。しかし、気道平滑筋収縮を抑制する薬剤〔β受容体
刺激剤、抗コリン剤（キサンチン誘導体）〕や気道平滑
筋収縮作用を有する化学伝達物質の遊離抑制剤、合成阻
害剤、受容体拮抗剤〔抗アレルギー剤、ロイコトリエン
受容体拮抗剤、トロンボキサン合成阻害剤、トロンボキ
サン受容体拮抗剤、抗ＰＡＦ（血小板活性化因子）剤、
抗ヒスタミン系アレルギー剤等〕が気管支喘息の発作に
あまり有効でないことから、化学伝達物質、気道平滑筋
収縮以外の因子が気管支喘息の病態形成に関与している
と考えられ、その因子として慢性気道炎症が考えられ
た。

【０００３】現在、この気道炎症に対しては、副腎皮質
ホルモン剤、いわゆるステロイド剤が使用されている。
しかし、この薬剤は有効ではあるが、その副作用が問題
となり、そのため、副作用を最小限に抑えるための吸入
製剤が開発された。しかしながら、ステロイド剤を吸入
製剤としても、長期間使用することによりステロイド依
存型喘息に移行する可能性があり、危険性を伴う。

【０００４】ところで、気管支喘息患者の喘息反応に
は、原因となる抗原を吸入することにより曝露直後に観
察される即時型喘息反応と遅れて出現する遅発型喘息反
応が存在することが知られている。この遅発型喘息反応
は、患者が抗原を吸入した直後に発症する即時型喘息反
応が自然に、又は簡単な治療によって短時間で消失した
後、早ければ３〜４時間後、遅くなると１２時間以上経
過した後に発症するものであり、比較的高度の閉塞性障
害が長時間持続する。

【０００５】最近ではこの遅発型喘息反応のメカニズム
が明らかにされつつあり、遅発型喘息反応の繰り返しが
気道過敏性の亢進とその定着化を来し、喘息の病態を悪
化させることが示唆されている（Metzger WJ, Hunningh
ake GW, Richarson HB: Lateasthmatic responses; inq
uiry into mechanismus and significance. Clin Rev A
llergy 3: 145, 1985）。

【０００６】従って、副腎皮質ホルモン剤に代わり得る
優れた効力を有し、即時型喘息反応と遅発型喘息反応を
共に抑制することができ、しかも安全な気管支喘息の治
療剤の開発が望まれている。

【０００７】なお、本発明で用いる代表的化合物である
２−フェニル−１，２−ベンゾイソセレナゾール−３
（２Ｈ）−オン（一般名：エブセレン）は、強いリポキ
シゲナーゼ阻害活性を有することが知られている〔Pete
r Kuhl et al., Prostaglandins, 31(1986), 1029-104
8〕。しかし、エブセレン等の化合物の喘息に対する効
果は未だ知られていない。

【０００８】

【課題を解決するための手段】斯かる実情において、本
発明者らは鋭意研究を行った結果、後記一般式（１）又
は（１′）で表わされる化合物が、気管支喘息における
喘息反応、中でも遅発型喘息反応を極めて有効に抑制す
ることを見出し、本発明を完成した。

【０００９】すなわち、本発明は、次の一般式（１）若
しくは（１′）

【００１０】

【化２】

【００１１】（式中、Ｒ¹及びＲ²は、それぞれ独立し
て水素原子、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、ニ
トロ基、炭素数１〜６のアルキル基又は炭素数１〜６の
アルコキシル基を示し、Ｒ¹及びＲ²が一緒になってメ
チレンジオキシ基を形成してもよい。Ｒ³はアリール
基、芳香族複素環基、５〜７員環のシクロアルキル基又
は５〜７員環のシクロアルケニル基を示し、該アリール
基、該芳香族複素環基、該シクロアルキル基及び該シク
ロアルケニル基は置換基を有していてもよい。Ｒ⁴は水
素原子、水酸基、−Ｓ−グルタチオン基、−Ｓ−α−ア
ミノ酸基又はアリール部分に置換基を有していてもよい
アラルキル基を示し、Ｒ⁵は水素原子又は炭素数１〜６
のアルキル基を示し、更にＲ⁴及びＲ⁵は一緒になって
単結合を形成してもよい。Ｙは酸素原子又は硫黄原子を
示し、ｎは０〜５の整数を示す。またセレン原子は酸化
されていてもよい。）で表わされる化合物又はその生理
学的に許容し得る塩を有効成分とする喘息治療剤を提供
するものである。

【００１２】なお、本発明において喘息治療剤とは、喘
息の症状の緩和を期待して行われる、いわゆる治療、及
び予防的治療に用いられる薬剤を意味する。

【００１３】

【発明の実施の形態】本発明の喘息治療剤の有効成分と
して用いられる化合物は前記一般式（１）又は（１′）
で表わされるものであり（以下、化合物（１）又は
（１′）という）、式中、Ｒ¹のうち炭素数１〜６のア
ルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、プロピ
ル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、
ｓｅｃ−ブチル基、ペンチル基等が挙げられ、炭素数１
〜６のアルコキシル基としては、例えばメトキシル基、
エトキシル基、プロポキシル基等が挙げられる。また、
Ｒ³のうちアリール基としては、例えばフェニル基等
が；シクロアルキル基としては、例えばシクロペンチル
基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基等が；シクロ
アルケニル基としては、例えば、１−シクロペンテニル
基、１−シクロヘキセニル基、１−シクロヘプテニル基
等が；芳香族複素環基としては、例えばピリジル基、ピ
リミジル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、イソオ
キサゾリル基、チアゾリル基、フリル基等の５又は６員
環の芳香族複素環基等が挙げられる。これらの基は置換
基を有していてもよいが、かかる置換基としては、例え
ば炭素数１〜６のアルキル基又は炭素数１〜６のアルコ
キシル基、ハロゲン原子、カルボキシル基、水酸基等が
挙げられ、置換基の個数は１〜３であることが好まし
い。更に、Ｒ⁴のうち−Ｓ−グルタチオン基は、グルタ
チオンのチオール部分から水素原子が除去されて形成さ
れた基を；−Ｓ−α−アミノ酸基は、分子内にチオール
基を含むα−アミノ酸のチオール部分から水素原子が除
去されて形成された基を意味し、アラルキル基として
は、例えばベンジル基等が挙げられる。これらのうち、
特にＲ⁴とＲ⁵が一緒になって単結合を形成したものが
好ましく、就中、次式で表わされる２−フェニル−１，
２−ベンゾイソセレナゾール−３（２Ｈ）−オンが好ま
しい。

【００１４】

【化３】

【００１５】また、上記化合物の活性代謝物と考えられ
ている以下に具体例を示すような化合物でもよい。

【００１６】

【化４】

【００１７】更に、本発明においては、これらの化合物
から導かれる生理学的に許容し得る塩を使用することも
できる。

【００１８】これらの化合物（１）又は（１′）は公知
であり、例えば特開昭５９−４２３７３号公報、特開昭
５７−６７５６８号公報、特開昭５９−３９８９４号公
報、特開昭６０−２２６８６８号公報、特開昭６１−５
０９６３号公報、バイオケミカルファーマコロジー
Vol. 33, No.20, 3235〜3239及び3241〜3245(1984)等に
記載されている方法に従って製造することができる。

【００１９】化合物（１）又は（１′）及びその生理学
的に許容し得る塩は、後記試験例に示すように、気管支
喘息における即時型及び遅発型の喘息反応、中でも遅発
型喘息反応に対して優れた抑制効果を示した。またその
毒性は、マウス及びラットに経口又は腹腔内投与して検
討した結果、下記ＬＤ₅₀（mg／kg）値で示されるように
極めて低毒性のものであった。更に、高用量投与時の所
見としても副作用的に問題となるものは認められなかっ
た。

【００２０】

【表１】

【００２１】本発明の喘息治療剤は、前記化合物（１）
若しくは（１′）又はその生理学的に許容し得る塩に、
滑沢剤、崩壊剤、結合剤、賦形剤等の添加剤を加え、通
常知られた方法に従って製造することができ、錠剤、カ
プセル剤、散剤、細粒剤、液剤、懸濁剤、乳剤、ドライ
シロップ、吸入剤、注射剤、坐剤等の経口又は非経口投
与用の剤形に製剤化することができる。

【００２２】化合物（１）若しくは（１′）又はその生
理学的に許容し得る塩の投与量は、投与経路、患者の症
状、体重等により異なるが、通常成人１人当り、経口投
与の場合１００〜２０００mg／日、特に２００〜１００
０mg／日が好ましい。

【００２３】

【発明の効果】本発明の薬剤は、気管支喘息における即
時型喘息反応及び遅発型喘息反応に対して抑制効果を示
し、中でも、遅発型喘息反応に対して優れた抑制効果を
示す。更に本発明の薬剤は低毒性であり、人体に投与し
ても安全である。

【００２４】

【実施例】次に、実施例を挙げ、本発明を更に説明する
が、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。

【００２５】試験例エブセレンの抗原誘発喘息モルモットに対する効果を確
認するため、無麻酔、自発呼吸下に肺機能を測定し観察
した。

【００２６】＜方法＞（１）動物：Hartley系雌性モルモット（ＳＬＣ）（４
週令，体重約２５０〜３００ｇ）をシクロフォスファミ
ド（２mg／kg）で前処置し、２日後に卵アルブミン（Ｏ
Ａ）１mgとアルミゲル１ｇを腹腔内に注射し、その３週
後に再びＯＡ０．１mgとアルミゲル１ｇを腹腔内に注射
した後感作モルモットとして使用した。モルモットは実
験使用時に１１週令になっており体重約４５０〜５８０
ｇである。（２）装置及び器具：・圧型ボディプレシスモグラフ・ピューモタコグラフ（ＴＰ−６０１Ｇ，日本光電社
製）・ディファレンシャルトランスデューサー（Ｔ−６０
１，日本光電社製）・気流抵抗管（Lilly型，日本光電社製）・オシロスコープ（ＤＳ−９１２１，岩崎通信機社製）・コンピュータ（Macintosh Centris 660AV,Apple社
製）・ソフトウェア（LabView for Macintosh 3.01により作
成した呼吸解析ソフト）・ネブライザー（ＮＥ−Ｕ１０，立石電機社製）（３）薬剤の投与方法及び抗原曝露の方法：・デキサメサゾン前処置群１００％ＤＭＳＯ１mlに、デキサメサゾン１mg／kgを溶
解し、４日間連続して腹腔内に注射した。最後の腹腔内
注射は、抗原曝露２４時間前に行った。・エブセレン前処置群１００％ＤＭＳＯ１mlに、エブセレン５mg／kgを溶解
し、抗原曝露３０分前に腹腔内に注射した。・コントロール群１００％ＤＭＳＯ１mlを抗原曝露３０分前に腹腔内に注
射した。・抗原曝露の方法ＯＡ４０mgを生理食塩水１０mlに溶解（４mg／ml）し
て、超音波ネブライザーにて２分間吸入させた。（４）肺機能測定方法：Agrawalの方法(Agrawal, K.
P.; Specific airway conductance in guinea pigs: No
rmal values and histamine induced fall. Respirator
y Physiology 43:23, 1981)に従い、圧型ボディプレシ
スモグラフにモルモットを固定し、特殊気道コンダクタ
ンス（sGaw）の変化率を測定した。鼻からの気流及びbo
xの内圧の変化をモニターし、それぞれの波形を１０２
４Ｈｚでデジタルサンプリングし、呼気終末から吸気開
始にかけてのドットを回帰させ、その回帰直線の傾き
（tan）からsGawを算出した。抗原曝露前にsGawを計
測、次に生理食塩水を２分間吸入させsGawに変化がない
ことを確認し、この値を１００％として抗原曝露後のsG
awの変化率を観察した。

【００２７】＜結果＞この結果を図１に示す。このグラ
フに示されるように、エブセレン前処置群はコントロー
ル群と比較して即時型喘息反応及び遅発型喘息反応とも
に抑制された。またデキサメサゾン前処置群との比較で
は、即時型喘息反応の抑制はほぼ同等であったが、遅発
型喘息反応はエブセレン前処置群で顕著に抑制され、コ
ントロール群で１８０〜４２０分の間に観察された遅発
型喘息反応がほぼ完全に抑制された。なお、モルモット
でのデキサメサゾン１mg／kgを４日間という投与量は、
ヒト（体重６０kg）に換算すると、２４０（６０mg×４
日）mgのデキサメサゾンに相当し、この量のデキサメサ
ゾンはプレドニゾロン２４００mgに相当する（デキサメ
サゾン０．５mgは、プレドニゾロン５mgに相当）。この
プレドニゾロンの量（２４００mg）は、１日１ｇのプレ
ドニゾロンを３日間連続して投与するパルス療法の量に
匹敵する。このことから明らかなように、エブセレン
は、現在臨床の現場にて採用されている治療方法より
も、優れた効果を有する。

【００２８】実施例１錠剤：下記組成の錠剤を常法により製造した。

【表２】エブセレン５０mg カルボキシメチルセルロース２５mg デンプン５mg 結晶セルロース４０mgステアリン酸マグネシウム２mg 計１２２mg

【図面の簡単な説明】

【図１】エブセレンの抗原誘発喘息モルモットに対する
喘息反応抑制効果を示す図である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所 // Ｃ０７Ｄ 293/10 Ｃ０７Ｄ 293/10 293/12 293/12 317/62 317/62 521/00 521/00

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】次の一般式（１）若しくは（１′）【化１】（式中、Ｒ¹及びＲ²は、それぞれ独立して水素原子、
ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、ニトロ基、炭素
数１〜６のアルキル基又は炭素数１〜６のアルコキシル
基を示し、Ｒ¹及びＲ²が一緒になってメチレンジオキ
シ基を形成してもよい。Ｒ³はアリール基、芳香族複素
環基、５〜７員環のシクロアルキル基又は５〜７員環の
シクロアルケニル基を示し、該アリール基、該芳香族複
素環基、該シクロアルキル基及び該シクロアルケニル基
は置換基を有していてもよい。Ｒ⁴は水素原子、水酸
基、−Ｓ−グルタチオン基、−Ｓ−α−アミノ酸基又は
アリール部分に置換基を有していてもよいアラルキル基
を示し、Ｒ⁵は水素原子又は炭素数１〜６のアルキル基
を示し、更にＲ⁴及びＲ⁵は一緒になって単結合を形成
してもよい。Ｙは酸素原子又は硫黄原子を示し、ｎは０
〜５の整数を示す。またセレン原子は酸化されていても
よい。）で表わされる化合物又はその生理学的に許容し
得る塩を有効成分とする喘息治療剤。
【請求項２】２−フェニル−１，２−ベンゾイソセレ
ナゾール−３（２Ｈ）−オン又はその生理学的に許容し
得る塩を有効成分とする喘息治療剤。
【請求項３】気管支喘息治療剤である請求項１又は２
記載の喘息治療剤。
【請求項４】気管支喘息の遅発型喘息反応抑制剤であ
る請求項１又は２記載の喘息治療剤。