JPH09268126A

JPH09268126A - 消化性潰瘍治療用製剤

Info

Publication number: JPH09268126A
Application number: JP8222696A
Authority: JP
Inventors: Shinichi Kimura; 眞一木村; Takeshi Minemura; 峯村　　剛; Shigeo Kawase; 重雄川瀬
Original assignee: Nisshin Seifun Group Inc
Current assignee: Nisshin Seifun Group Inc
Priority date: 1996-04-04
Filing date: 1996-04-04
Publication date: 1997-10-14
Anticipated expiration: 2016-04-04
Also published as: JP3947244B2

Abstract

(57)【要約】【課題】トレチノイントコフェリルを有効成分とする
消化性潰瘍治療効果の改良された製剤の提供。【解決手段】本発明の製剤は、トレチノイントコフェ
リル、カルボキシビニルポリマー及び粒径の９０％以上
が８０μｍ以下である低置換ヒドロキシプロピルセルロ
ースを含有する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、トレチノイントコ
フェリルを効果的に消化管壁へ吸着させることにより、
消化性潰瘍を消化管壁より治療するために用いられる、
トレチノイントコフェリルを有効成分とする消化性潰瘍
治療用製剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】α−トコフェロールとレチノイン酸すな
わちビタミンＡ酸とのエステルであるトレチノイントコ
フェリルは本出願人の出願に係る特公昭４９−２６６３
２号公報に記載されている公知の化合物であり、またこ
の化合物は粘膜下組織及び粘膜修復促進作用に基づく消
化管潰瘍治療作用を有し、従ってこの化合物を活性成分
とする消化管潰瘍治療剤の発明も本出願人の出願に係る
特公昭６０−２６７７０号公報に開示されていて公知で
ある。このトレチノイントコフェリルは上記の様に優れ
た消化性潰瘍治療作用を有する化合物ではあるが、室温
では半固体状又は樹脂状を呈し、また水に対する溶解性
は極めて低く、水に対する分散性も悪いためにその取り
扱いには困難性を伴うものである。

【０００３】そこでかかる困難を克服してトレチノイン
トコフェリルを製剤化するために種々の検討がなされて
いる。例えば、本出願人等の出願に係る特開平２−４８
５２５号公報に開示されたトレチノイントコフェリルと
共に高粘性ヒドロキシプロピルセルロースを製剤の全重
量を基準にして２〜５０％含有させる製剤化の方法、本
出願人等の出願に係る特開平２−３００１２３号公報に
開示された軽質無水ケイ酸に吸着させたトレチノイント
コフェリルの粉末状組成物と、低置換ヒドロキシプロピ
ルセルロースと、ポリビニルピロリドンとからなる消化
性潰瘍治療剤である製剤などが提案されている。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】しかしながら、特開平
２−４８５２５号公報に記載の方法にあっては混合する
べき両成分が高粘性物であるため均一な混合物の調製に
多くの工程を要するという問題点があり、また特開平２
−３００１２３号公報に記載の製剤にあっては、無水ケ
イ酸の胃粘膜に対する刺激作用と無水ケイ酸の吸着性に
よってトレチノイントコフェリルが無水ケイ酸の内部に
取り込まれて治療効果が十分発揮されないという問題点
があった。

【０００５】そしてトレチノイントコフェリルは消化管
経由で人体に投与された場合に消化管から体内に吸収さ
れて作用するのではなく消化管壁表面から潰瘍へ直接作
用することが知られている。従って、トレチノイントコ
フェリルを効果的に消化管壁へ吸着させることにより、
消化性潰瘍を消化管壁表面より有効に治療するための製
剤であって、しかも製剤化が容易な新しい製剤の提供が
求められていた。

【０００６】

【課題を解決するための手段】上記した課題を解決する
ために本発明者等は鋭意研究の結果、トレチノイントコ
フェリル、カルボキシビニルポリマー、及び特定の粒径
の低置換ヒドロキシプロピルセルロースを組み合わせて
製剤とした場合に、トレチノイントコフェリルをカルボ
キシビニルポリマー及び低置換ヒドロキシプロピルセル
ロースに良好に吸着させることが出来ること、さらには
このカルボキシビニルポリマー及び低置換ヒドロキシプ
ロピルセルロースを用いることにより、適度の吸水性お
よび良好な消化管壁への吸着性を得ることができる。そ
のため、この製剤を投与した場合に長時間にわたって消
化管壁にトレチノイントコフェリルを作用させることが
出来ること、そしてこの製剤は製剤化が極めて容易であ
ることをを見出して本発明を完成させたのである。

【０００７】即ち本発明は、トレチノイントコフェリ
ル、カルボキシビニルポリマー及び粒径の９０％以上が
８０μｍ以下である低置換ヒドロキシプロピルセルロー
スを含有する消化性潰瘍治療用製剤に関する。

【０００８】さらに詳細には本発明は、トレチノイント
コフェリルの含有量が０.１〜２０.０重量％、カルボキ
シビニルポリマーの含有量が３.０〜２０.０重量％及び
粒径の９０％以上が８０μｍ以下である低置換ヒドロキ
シプロピルセルロースの含有量が６０.０〜９７.０重量
％である消化性潰瘍治療用製剤に関する。上記した本発
明の消化性潰瘍治療用製剤には、必要によってさらにメ
チルセルロースを含有させることも出来、１.０〜２０.
０重量％の含有量で用いられる。

【０００９】本発明の製剤に用いられるカルボキシビニ
ルポリマーは、炭化水素の主鎖に規則的にカルボキシル
基側鎖を持つアクリル酸重合体であって、乾燥したもの
を定量するときカルボキシル基を５８.０〜６３.０％含
むものである。そして、２０℃における０.２％水酸化
ナトリウムで中和したカルボキシビニルポリマーの水溶
液の粘度が１５００〜５００００ｃＰの性質を示すもの
が好ましく用いられる。これらのカルボキシビニルポリ
マーとしては、「医薬品添加物規格１９９３」所載の
「カルボキシビニルポリマー」が挙げられ、具体的には
和光純薬社製「ハイビスワコー１０３^(R)」（０.２％水
酸化ナトリウム中和液の粘度が９０００〜２２０００ｃ
Pで、粒子の９０％以上が粒径２９７μｍ以下で粒子の
６６％以下が粒径１４９μｍ以上の粒度を有するもの）
または和光純薬社製「ハイビスワコー１０５^(R)」（０.
２％水酸化ナトリウム中和液の粘度が３０００〜１００
００ｃＰで、粒子の９０％以上が粒径２９７μｍ以下で
粒子の６６％以下が粒径１４９μｍ以上の粒度を有する
もの）等が用いられる。

【００１０】本発明の製剤に用いる低置換ヒドロキシプ
ロピルセルロースは、セルロースの低置換ヒドロキシプ
ロピルエーテルであって、セルロース中のブドウ糖１残
基当たりヒドロキシプロポキシル基の置換モル数が０.
１１〜０.３９であるもの、即ち乾燥したものを定量す
るときヒドロキシプロポキシル基を５.０〜１６.０％含
むものである。そしてその粒子の９０％以上が粒径８０
μｍ以下のもの、好ましくは７４μｍ以下のものが用い
られる。これらの低置換ヒドロキシプロピルセルロース
としては、「第十二改正日本薬局方」所載の「低置換度
ヒドロキシプロピルセルロース」が挙げられ、具体的に
は信越化学工業社製「Ｌ−ＨＰＣ：ＬＨ−２１^(R)」
（ヒドロキシプロポキシ基を１０.０〜１３.０％含み、
粒子の９０％以上が粒径７４μｍ以下で粒子の１％以下
が粒径１０５μｍ以上であるもの）又は信越化学工業社
製「Ｌ−ＨＰＣ：ＬＨ−３１^(R)」（ヒドロキシプロポ
キシ基を１０.０〜１３.０％含み、粒子の５０％以上が
粒径４４μｍ以下でかつ粒子の９５％以上が粒径７４μ
ｍ以下であるもの）等が用いられる。

【００１１】この低置換ヒドロキシプロピルセルロース
は、前記の特開平２−４８５２５号公報に記載の高粘性
ヒドロキシプロピルセルロースとは異なる物質である。
すなわち、この高粘性ヒドロキシプロピルセルロース
は、セルロース中のブドウ糖１残基あたりヒドロキシプ
ロポキシル基の平均置換モル数が２.０〜４.２であるも
の、すなわち、乾燥したものを定量するとき、ヒドロキ
シプロポキシル基を５３.４〜７７.５％含むものであ
り、これに水を加えると粘稠性のある液となるのであ
る。これに対し、本発明で使用する低置換ヒドロキシプ
ロピルセルロースに水を加えると、膨潤するが溶けない
（２０±５℃で１ｇのを溶解するのに必要な水の量は１
００００ml以上必要）のである（第１２改正日本薬局方
解説書、廣川書店、1991年参照）。

【００１２】すなわち、本発明の製剤に用いられる低置
換ヒドロキシプロピルセルロースは、特願平２−４８５
２５号公報に記載の「２％水溶液」とすることさえも出
来ないものであることから、高粘性ヒドロキシプロピル
セルロースとは明確に異なる物質であることがわかる。

【００１３】本発明の製剤に必要によって用いられるメ
チルセルロースは、セルロースのメチルエーテルであっ
て、セルロース中のブドウ糖１残基当たりメトキシル基
の置換モル数が１.７〜２.２であるもの、即ち乾燥した
ものを定量するときメトキシル基を２６.０〜３３.０％
含むものである。これらのメチルセルロースとしては、
「第十二改正日本薬局方」所載の「メチルセルロース」
が挙げられ、具体的には信越化学工業社製「メトローズ
ＳＭ−１００^(R)」又は信越化学工業社製「メトローズ
ＳＭ−４００^(R)」等が用いられる。

【００１４】本発明の製剤において、有効成分のトレチ
ノイントコフェリルの酸化を防ぐために、トコフェロー
ル、アスコルビン酸などの抗酸化剤を配合することが好
ましい。これらの抗酸化剤は抗酸化作用を発揮し得る任
意の量で配合されるが、製剤の０.１〜２０.Ｏ重量％の
量であればよい。

【００１５】本発明の製剤の製造方法としては、トレチ
ノイントコフェリル及び抗酸化剤を有機溶媒、例えばア
セトン、エタノール等に溶解し、これにカルボキシビニ
ルポリマー、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、及
び必要に応じてメチルセルロースを加え十分に混合した
後、有機溶媒を留去し、残留物を粉砕して粉末状、粒状
又は顆粒状物を製造するか、またはカルボキシビニルポ
リマー、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、及び必
要に応じてメチルセルロースを加え、常法に従い顆粒を
作り、これに有機溶媒に溶解したトレチノイントコフェ
リル及び抗酸化剤を噴霧などによって吸着させて粉砕し
て、粉末状、粒状又は顆粒状物を製造し、これに製剤調
製に通常許容される他の成分、例えば着色剤、矯味剤、
矯臭剤、ｐＨ調製剤等が加えられ、さらに必要によって
は経口投与剤に適した他の賦形剤を加えて、粉末剤、散
剤、顆粒剤、錠剤、硬カプセル剤などの経口投与製剤と
される。

【００１６】本発明の消化性潰瘍治療剤は、トレチノイ
ントコフェリルについて成人に１日当たり５〜５００m
g、好ましくは１日当たり２０〜１００mgの範囲の量で
投与される。次に本発明を実施例によってさらに詳細に
説明することにする。

【００１７】

【実施例】実施例１（処方１）トレチノイントコフェリル１０.０ｇトコフェロール０.２ｇカルボキシビニルポリマー５.０ｇ (和光純薬社製：ハイビスワコー１０５）低置換ヒドロキシプロピルセルロース７５.０ｇ（信越化学工業社製：Ｌ−ＨＰＣＬＨ−３１）合計９０.２ｇトレチノイントコフェリル１０.０ｇをアセトン３０ml
に溶解し、これにトコフェロール０.２ｇ、カルボキシ
ビニルポリマー５.０ｇ及び低置換ヒドロキシプロピル
セルロース７５.０ｇを加えて全体を混合した後、アセ
トンを留去し、得られた残留物を粉砕して粉末とし、こ
れを処方１とした。

【００１８】実施例２（処方２）トレチノイントコフェリル１０.０ｇトコフェロール０.２ｇカルボキシビニルポリマー１０.０ｇ（和光純薬社製：ハイビスワコー１０３）低置換ヒドロキシプロピルセルロース７０.０ｇ（信越化学工業社製：Ｌ−ＨＰＣＬＨ−３１）合計９０.２ｇ上記の成分を実施例１と同様に処理して粉末とし、これ
を処方２とした。

【００１９】実施例３（処方３）トレチノイントコフェリル１０.０ｇトコフェロール０.２ｇカルボキシビニルポリマー５.０ｇ（和光純薬社製：ハイビスワコー１０３）低置換ヒドロキシプロピルセルロース６５.０ｇ（信越化学工業社製：Ｌ−ＨＰＣＬＨ−３１）メチルセルロース１０.０ｇ（信越化学工業社製：メトーズＳＭ１００）合計９０.２ｇトレチノイントコフェリル１０.０ｇをアセトン３０ml
に溶解し、これにトコフェロール０.２ｇ、カルボキシ
ビニルポリマー５.０ｇ、低置換ヒドロキシプロピルセ
ルロース６５.０ｇ及びメチルセルロース１０.０ｇを加
えて全体を混合した後、アセトンを留去し、得られた残
留物を粉砕して粉末とし、これを処方３とした。

【００２０】比較例１（処方４）トレチノイントコフェリル５０.０ｇ軽質無水ケイ酸５５.０ｇ（富士シリシア化学社製：Syloid−266）トコフェロール０.５ｇ低置換ヒドロキシプロピルセルロース２０.０ｇ（信越化学工業社製：Ｌ−ＨＰＣＬＨ−３１）トウモロコシデンプン３６.５ｇポリビニルピロリドン７.０ｇステアリン酸マグネシウム６.０ｇ合計１７５.０ｇトレチノイントコフェリル５０.０ｇをアセトン５００m
lに溶解し、これにトコフェロール０.５ｇ及び軽質無水
ケイ酸５５.０ｇを加えて全体を混合した後、アセトン
を留去し、得られた残留物を粉砕して粉末とした。更に
これに低置換ヒドロキシプロピルセルロース２０.０
ｇ、トウモロコシデンプン３６.５ｇ及びポリビニルピ
ロリドン７.０ｇを加え均一に混合した後、乾式造粒し
て粉砕する。次にトウモロコシデンプン２１.５ｇ及び
ステアリン酸マグネシウム６.０ｇを加え混合し、これ
を処方４とした。

【００２１】試験例（潰瘍治療効果）ラットに酢酸を投与し胃潰瘍モデルを作成し、本発明の
消化性潰瘍治療剤の潰瘍治療効果を検討した。ラットの
胃潰瘍の作製方法は、高木等の方法（Japan J. Pharmac
ol. 18, 9, 1968）に準じて行った。すなわち、ＳＤ系
ラットを麻酔下に開腹し、胃の漿膜下に１５％酢酸０.
０５mlを注入した。その後、開腹部を縫合し、縫合手術
日を０日として、１日から１３日まで、毎日１回、実施
例１〜３及び比較例１で得られた処方１〜４をトレチノ
イントコフェリルとして５０mg／kg／日の用量で経口投
与し、これを実験群１〜４とした。また実験群１〜４と
の比較のために、薬剤無投与群（実験群６）及びアルサ
ルミン（中外製薬社製、商品名：スクラルフェート）を
陽性対照として２０００mg／kg／日の用量で経口投与
し、これを実験群５とした。１４日目に開腹し、各実験
群の潰瘍面の面積（長径×短径）を測定し、薬剤無投与
群（実験群６）の潰瘍面の平均面積を１００としたとき
に下記式により潰瘍抑制率を求めた。なお、実験群１〜
６のそれぞれは１群２０匹のマウスを用いた。

【００２２】

【数１】

【００２３】次に、アルサルミン投与群（実験群５）の
潰瘍抑制率を１００とした場合の、実験群１〜４の潰瘍
抑制率を算出し、これを相対潰瘍抑制率とした。この相
対潰瘍抑制率の比較で各処方の潰瘍治療効果を評価し
た。各処方の治癒率を表１に示す。

【００２４】

【表１】

【００２５】以上の結果より、実施例１〜３で得られた
処方１〜３は比較例１で得られた処方４に比べ、相対的
潰瘍抑制率が格段に向上し、本発明の消化性潰瘍治療剤
が従来の処方に比べ、優れていることが分かる。次に本
発明の消化性潰瘍治療剤の製剤例を挙げる。

【００２６】製剤例１:カプセル剤処方１の粉末１３５.３ｇカルボキシビニルポリマー９.０ｇ（和光純薬社製：ハイビスワコー１０３）低置換ヒドロキシプロピルセルロース１６.０ｇ（信越化学工業社製：Ｌ−ＨＰＣＬＨ−３１）ステアリン酸マグネシウム１.５ｇ上記成分を混合し、混合物を一カプセル中にトレチノイ
ントコフェリルが０.０１５ｇ含まれるようにハードカ
プセルに封入した。

【００２７】製剤例２:錠剤処方１の粉末１３５.３ｇヒドロキシプロピルセルロース１１.５ｇ（日本曹達社製：ＨＰＣ−ＳＳＬ乾燥したものを定量するとき、ヒドロキシプロポキシル基を 53.4〜77.5％含む。）アセチルグリセリン脂肪酸エステル２.０ｇ（イーストマン社製：マイバセット９−４５）乳糖４３.２ｇ結晶セルロース４３.２ｇ（旭化成社製：アビセルＰＨ３０１）カルボキシメチルセルロース１２.５ｇ（五徳薬品社製：ＮＳ−３００）ステアリン酸マグネシウム２.５ｇ上記成分を混合し、混合物を打錠機で打錠して一錠中に
トレチノイントコフェリルが０.０１５ｇ含まれる錠剤
を得た。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ａ６１Ｋ 47/38 Ｃ０７Ｄ 311/72 １０２ // Ｃ０７Ｄ 311/72 １０２Ａ６１Ｋ 9/14 Ｍ

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】トレチノイントコフェリル、カルボキシ
ビニルポリマー及び粒径の９０％以上が８０μｍ以下で
ある低置換ヒドロキシプロピルセルロースを含有する消
化性潰瘍治療用製剤。
【請求項２】低置換ヒドロキシプロピルセルロース
が、セルロースを構成するブドウ糖の水酸基がヒドロキ
シプロポキシル基で置換されており、そのブドウ糖１残
基あたりのヒドロキシプロポキシル基の置換モル数が
０.１１〜０.３９である請求項１記載の消化性潰瘍治療
用製剤。
【請求項３】トレチノイントコフェリルの含有量が
０.１〜２０.０重量％、カルボキシビニルポリマーの含
有量が３.０〜２０.０重量％及び粒径の９０％以上が８
０μｍ以下である低置換ヒドロキシプロピルセルロース
の含有量が６０.０〜９７.０重量％である請求項１また
は２記載の消化性潰瘍治療用製剤。
【請求項４】さらにメチルセルロースを含有する請求
項１または２記載の消化性潰瘍治療用製剤。
【請求項５】メチルセルロースの含有量が１.０〜２
０.０重量％である請求項４記載の消化性潰瘍治療用製
剤。