JPH09268181A - 光学活性２−メチルピペラジンの製造法 - Google Patents
光学活性２−メチルピペラジンの製造法Info
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- JPH09268181A JPH09268181A JP7847696A JP7847696A JPH09268181A JP H09268181 A JPH09268181 A JP H09268181A JP 7847696 A JP7847696 A JP 7847696A JP 7847696 A JP7847696 A JP 7847696A JP H09268181 A JPH09268181 A JP H09268181A
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Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【課題】 安価なラセミ−２−メチルピペラジンを原料
とし新たな光学分割剤を用いて、それ自体医薬または農
薬として或いはそれらの合成原料として有用な光学活性
２−メチルピペラジンを工業的に有利に製造する方法を
提供することを目的とする。 【解決手段】 低級アルコール、低級ケトン若しくはそ
れらの任意の混合溶媒中、光学純度０〜９８％の２−メ
チルピペラジン１当量と光学活性な２−フェノキシプロ
ピオン酸２〜３当量を反応させることによって、難溶性
ジアステレオマー塩として光学活性２−メチルピペラジ
ニウム−フェノキシプロピオネートを得、得られたジア
ステレオマー塩を低級アルコール性媒体中、当量若しく
は小過剰量のアルカリと接触させて複分解させることを
特徴とする光学的に純粋なＳ−（＋）又はＲ−（−）−
２−メチルピペラジンを製造する方法。
とし新たな光学分割剤を用いて、それ自体医薬または農
薬として或いはそれらの合成原料として有用な光学活性
２−メチルピペラジンを工業的に有利に製造する方法を
提供することを目的とする。 【解決手段】 低級アルコール、低級ケトン若しくはそ
れらの任意の混合溶媒中、光学純度０〜９８％の２−メ
チルピペラジン１当量と光学活性な２−フェノキシプロ
ピオン酸２〜３当量を反応させることによって、難溶性
ジアステレオマー塩として光学活性２−メチルピペラジ
ニウム−フェノキシプロピオネートを得、得られたジア
ステレオマー塩を低級アルコール性媒体中、当量若しく
は小過剰量のアルカリと接触させて複分解させることを
特徴とする光学的に純粋なＳ−（＋）又はＲ−（−）−
２−メチルピペラジンを製造する方法。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、医薬或いは農薬と
して用いられ、さらにそれらの合成原料として有用な光
学活性２−メチルピペラジンを製造する方法に関する。
して用いられ、さらにそれらの合成原料として有用な光
学活性２−メチルピペラジンを製造する方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】光学活性２−メチルピペラジンを得るに
は、 １）ラセミ−２−メチルピペラジンを等モルの光学活性
酒石酸によって光学分割する方法(T. Miyamoto et al
J. Med. Chem., 33, 1465, 1990) 、 ２）ラセミ−２−メチルピペラジンを２当量の光学活性
酒石酸によって光学分割する方法（特開平１−１４９７
７５号、特開平３−２７９３７５号各公報）、 ３）ラセミ−２−メチルピペラジンを等モルの（＋）ジ
ベンゾイル酒石酸によって光学分割する方法(W. F. L.
Armarego et al, J. Chem. Res. (s), 1990,133、 ４）ラセミ−２−メチルピペラジンを光学活性ホスト化
合物によって包接して光学分割する方法(F.Toda et al,
Chem. Lett. 1988, 513) 、 ５）ラセミ−２−メチルピペラジンを２当量の光学活性
マンデル酸によって光学分割する方法（特開平４−３６
０８７７号公報）、 ６）光学活性３−メチル−２、５−ジケトピペラジンの
還元[J. F. Kiely and S. R. Priebe, Org. Prep. Proc
ed. Int., 22, 761,(1990)および D.T.W.Chu etal,J.
Med. Chem.,34,168,(1991)]等が知られている。 １）、２）については、安価なラセミ−２−メチルピペ
ラジンが利用できるが目的物の収率は低く、また、酒石
酸の回収再利用に難点がある。特に、非天然型で高価な
（−）−酒石酸の場合には経済的な問題が加わる。３）
はＲ（−）−２メチルピペラジンが低収率で得られるに
過ぎず、光学純度も低い。４）はホスト化合物の入手に
難点があり、収率も低い。５）の方法は、入手可能な光
学活性マンデル酸が利用できるが、晶析溶媒が単一でな
く多量の混合溶媒を用いるのみならず種晶が必要であ
る。さらに分割剤の回収については詳細な記述がない。
６）は原料アミノ酸の絶対配置の他、保護基の選択、ジ
ケトピペラジン環生成など反応工程の複雑さと収率の低
さに問題がありさらに縮合試薬、還元剤等のコスト、安
全性などに影響を与え工業的な製法とは言えない。
は、 １）ラセミ−２−メチルピペラジンを等モルの光学活性
酒石酸によって光学分割する方法(T. Miyamoto et al
J. Med. Chem., 33, 1465, 1990) 、 ２）ラセミ−２−メチルピペラジンを２当量の光学活性
酒石酸によって光学分割する方法（特開平１−１４９７
７５号、特開平３−２７９３７５号各公報）、 ３）ラセミ−２−メチルピペラジンを等モルの（＋）ジ
ベンゾイル酒石酸によって光学分割する方法(W. F. L.
Armarego et al, J. Chem. Res. (s), 1990,133、 ４）ラセミ−２−メチルピペラジンを光学活性ホスト化
合物によって包接して光学分割する方法(F.Toda et al,
Chem. Lett. 1988, 513) 、 ５）ラセミ−２−メチルピペラジンを２当量の光学活性
マンデル酸によって光学分割する方法（特開平４−３６
０８７７号公報）、 ６）光学活性３−メチル−２、５−ジケトピペラジンの
還元[J. F. Kiely and S. R. Priebe, Org. Prep. Proc
ed. Int., 22, 761,(1990)および D.T.W.Chu etal,J.
Med. Chem.,34,168,(1991)]等が知られている。 １）、２）については、安価なラセミ−２−メチルピペ
ラジンが利用できるが目的物の収率は低く、また、酒石
酸の回収再利用に難点がある。特に、非天然型で高価な
（−）−酒石酸の場合には経済的な問題が加わる。３）
はＲ（−）−２メチルピペラジンが低収率で得られるに
過ぎず、光学純度も低い。４）はホスト化合物の入手に
難点があり、収率も低い。５）の方法は、入手可能な光
学活性マンデル酸が利用できるが、晶析溶媒が単一でな
く多量の混合溶媒を用いるのみならず種晶が必要であ
る。さらに分割剤の回収については詳細な記述がない。
６）は原料アミノ酸の絶対配置の他、保護基の選択、ジ
ケトピペラジン環生成など反応工程の複雑さと収率の低
さに問題がありさらに縮合試薬、還元剤等のコスト、安
全性などに影響を与え工業的な製法とは言えない。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】この様な問題点を解決
し安価なラセミ−２−メチルピペラジンを原料とし新た
な光学分割剤を用いて、それ自体医薬または農薬として
或いはそれらの合成原料として有用な光学活性２−メチ
ルピペラジンを工業的にかつ有利に製造する方法を提供
することを目的とする。
し安価なラセミ−２−メチルピペラジンを原料とし新た
な光学分割剤を用いて、それ自体医薬または農薬として
或いはそれらの合成原料として有用な光学活性２−メチ
ルピペラジンを工業的にかつ有利に製造する方法を提供
することを目的とする。
【０００４】
【課題を解決するための手段】ラセミ−２−フェノキシ
プロピオン酸は工業的に利用される化合物であり光学活
性体、即ちＳ−（−）、及びＲ−（＋）−２−フェノキ
シプロピオン酸も夫々公知である。本発明者らは、非置
換ピペラジンはカルボン酸類と良結晶性の塩を与える為
確認試薬として用いられていること[M.Prigot and C.B.
Pollard, J.Am.Chem. Soc., 70,2758,(1948)] 、特にフ
ェノキシ酢酸が良結晶性の塩を与えることに着目し、光
学純度０〜１００％の２−メチルピペラジンが光学活性
の２−フェノキシプロピオン酸と良結晶性の塩を与える
ことを期待し研究したところ、低級アルコール（メタノ
ール、エタノール、プロパノール、２−プロパノール、
ｎ−ブタノール等）又は低級ケトン（アセトン、メチル
エチルケトン、４−メチル−２−ブタノン等）、および
それらの任意の混合溶媒を溶媒として光学活性２−メチ
ルピペラジンが光学活性２−フェノキシプロピオン酸と
夫々良結晶性の塩を作り、光学分割できることが分かり
本発明を完成するに至った。
プロピオン酸は工業的に利用される化合物であり光学活
性体、即ちＳ−（−）、及びＲ−（＋）−２−フェノキ
シプロピオン酸も夫々公知である。本発明者らは、非置
換ピペラジンはカルボン酸類と良結晶性の塩を与える為
確認試薬として用いられていること[M.Prigot and C.B.
Pollard, J.Am.Chem. Soc., 70,2758,(1948)] 、特にフ
ェノキシ酢酸が良結晶性の塩を与えることに着目し、光
学純度０〜１００％の２−メチルピペラジンが光学活性
の２−フェノキシプロピオン酸と良結晶性の塩を与える
ことを期待し研究したところ、低級アルコール（メタノ
ール、エタノール、プロパノール、２−プロパノール、
ｎ−ブタノール等）又は低級ケトン（アセトン、メチル
エチルケトン、４−メチル−２−ブタノン等）、および
それらの任意の混合溶媒を溶媒として光学活性２−メチ
ルピペラジンが光学活性２−フェノキシプロピオン酸と
夫々良結晶性の塩を作り、光学分割できることが分かり
本発明を完成するに至った。
【０００５】すなわち、本発明は、その実施態様を含め
て下記のように要約される。 （１）低級アルコール（メタノール、エタノール、プロ
パノール、２−プロパノール、ｎ−ブタノール等）、低
級ケトン（アセトン、メチルエチルケトン、４−メチル
−２−ブタノン等）、若しくはそれらの任意の混合溶媒
中、光学純度０〜９８％の２−メチルピペラジン１当量
と光学活性な２−フェノキシプロピオン酸２〜３当量を
反応させることによって、難溶性ジアステレオマー塩と
して新規な光学活性２−メチルピペラジニウム−フェノ
キシプロピオネートを得、得られた新規ジアステレオマ
ー塩を低級アルコール性媒体中、当量若しくは小過剰量
のアルカリ（ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシ
ド、苛性ソーダ、苛性カリ等）と接触させて複分解させ
ることを特徴とする光学的に純粋なＳ−（＋）又はＲ−
（−）−２−メチルピペラジンを取得する方法。
て下記のように要約される。 （１）低級アルコール（メタノール、エタノール、プロ
パノール、２−プロパノール、ｎ−ブタノール等）、低
級ケトン（アセトン、メチルエチルケトン、４−メチル
−２−ブタノン等）、若しくはそれらの任意の混合溶媒
中、光学純度０〜９８％の２−メチルピペラジン１当量
と光学活性な２−フェノキシプロピオン酸２〜３当量を
反応させることによって、難溶性ジアステレオマー塩と
して新規な光学活性２−メチルピペラジニウム−フェノ
キシプロピオネートを得、得られた新規ジアステレオマ
ー塩を低級アルコール性媒体中、当量若しくは小過剰量
のアルカリ（ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシ
ド、苛性ソーダ、苛性カリ等）と接触させて複分解させ
ることを特徴とする光学的に純粋なＳ−（＋）又はＲ−
（−）−２−メチルピペラジンを取得する方法。
【０００６】（２）光学活性−２−メチルピペラジンを
単離した残渣を水に溶解し酸性にした後分離した光学活
性２−フェノキシプロピオン酸を濾別または溶媒抽出に
より定量的に回収して再利用する上記（１）に記載の方
法。 （３）上記（１）で得られた新規ジアステレオマー塩を
水に溶解後、酸性にして、分離した光学活性２−フェノ
キシプロピオン酸を定量的に回収した後、水相を濃縮し
て低級アルコール（メタノール、エタノール、プロパノ
ール、２−プロパノール、ｎ−ブタノール等）、低級ケ
トン（アセトン、メチルエチルケトン、４−メチル−２
−ブタノン等）およびそれらの任意の混合溶媒を加えて
光学活性２−メチルピペラジン二塩酸塩を分離する方
法。
単離した残渣を水に溶解し酸性にした後分離した光学活
性２−フェノキシプロピオン酸を濾別または溶媒抽出に
より定量的に回収して再利用する上記（１）に記載の方
法。 （３）上記（１）で得られた新規ジアステレオマー塩を
水に溶解後、酸性にして、分離した光学活性２−フェノ
キシプロピオン酸を定量的に回収した後、水相を濃縮し
て低級アルコール（メタノール、エタノール、プロパノ
ール、２−プロパノール、ｎ−ブタノール等）、低級ケ
トン（アセトン、メチルエチルケトン、４−メチル−２
−ブタノン等）およびそれらの任意の混合溶媒を加えて
光学活性２−メチルピペラジン二塩酸塩を分離する方
法。
【０００７】（４）低級アルコール（メタノール、エタ
ノール、プロパノール、２−プロパノール、ｎ−ブタノ
ール等）、低級ケトン（アセトン、メチルエチルケト
ン、４−メチル−２−ブタノン等）およびそれらの任意
の混合溶媒中、光学純度０〜９８％の２−メチルピペラ
ジン１当量と光学活性な２−フェノキシプロピオン酸２
〜３当量を反応させることによって、難溶性ジアステレ
オマー塩として光学活性２−メチルピペラジニウム−フ
ェノキシプロピオネートを得る方法。 上記（１）の方法において、ジステレオマー塩を複分解
後溶媒を留去し、残留物を不活性溶媒（塩化メチレン、
クロロホルム、ベンゼン、トルエン等）で抽出し溶媒留
去後、必要に応じて蒸留又は再結晶することにより光学
的に純粋なＳ−（＋）又はＲ−（−）−２−メチルピペ
ラジンを得るのが好ましい。
ノール、プロパノール、２−プロパノール、ｎ−ブタノ
ール等）、低級ケトン（アセトン、メチルエチルケト
ン、４−メチル−２−ブタノン等）およびそれらの任意
の混合溶媒中、光学純度０〜９８％の２−メチルピペラ
ジン１当量と光学活性な２−フェノキシプロピオン酸２
〜３当量を反応させることによって、難溶性ジアステレ
オマー塩として光学活性２−メチルピペラジニウム−フ
ェノキシプロピオネートを得る方法。 上記（１）の方法において、ジステレオマー塩を複分解
後溶媒を留去し、残留物を不活性溶媒（塩化メチレン、
クロロホルム、ベンゼン、トルエン等）で抽出し溶媒留
去後、必要に応じて蒸留又は再結晶することにより光学
的に純粋なＳ−（＋）又はＲ−（−）−２−メチルピペ
ラジンを得るのが好ましい。
【０００８】
【発明の実施の形態】本発明において、ジアステレオマ
ー塩は一般に次のようにして得られる。即ち、１モル当
量の光学純度０〜９８％の２−メチルピペラジンと２〜
３当量の光学活性な２−フェノキシプロピオン酸を４乃
至１０倍量の低級アルコール（メタノール、エタノー
ル、プロパノール、２−プロパノール、ｎ−ブタノール
等）、低級ケトン（アセトン、メチルエチルケトン、４
−メチル−２−ブタノン等）およびそれらの任意の混合
溶媒を加えて５０℃及び用いた溶媒の沸点まで加熱し得
られた均一溶液を１２時間０〜３０℃、好ましくは１０
℃以下に冷却し、分離した結晶をろ取すれば新規な結晶
性ジアステレオマー塩が理論値の８０〜９０％で得られ
る。
ー塩は一般に次のようにして得られる。即ち、１モル当
量の光学純度０〜９８％の２−メチルピペラジンと２〜
３当量の光学活性な２−フェノキシプロピオン酸を４乃
至１０倍量の低級アルコール（メタノール、エタノー
ル、プロパノール、２−プロパノール、ｎ−ブタノール
等）、低級ケトン（アセトン、メチルエチルケトン、４
−メチル−２−ブタノン等）およびそれらの任意の混合
溶媒を加えて５０℃及び用いた溶媒の沸点まで加熱し得
られた均一溶液を１２時間０〜３０℃、好ましくは１０
℃以下に冷却し、分離した結晶をろ取すれば新規な結晶
性ジアステレオマー塩が理論値の８０〜９０％で得られ
る。
【０００９】以下に上記反応を化学式で示す：
【化１】
【００１０】Ｓ−（＋）−２−メチルピペラジニウム−
Ｓ−（−）−２−フェノキシプロピオネート ［α］D 25−２３．３°（Ｃ １．０ ＭｅＯＨ） ｍ．ｐ．１４８〜１５０℃ Ｒ−（−）−２−メチルピペラジニウム−Ｒ−（＋）−
２−フェノキシプロピオネート ［α］D 25＋２３．５°（Ｃ １．０ ＭｅＯＨ） ｍ．ｐ．１４８〜１５０℃ ジアステレオマー塩からの光学分割剤と光学活性２−メ
チルピペラジンの回収は次のようにして行われる。即
ち、１当量のジアステレオマー塩を５乃至１０倍量の低
級アルコールに加えて溶解し、これに１乃至３当量の２
８％ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、苛性
ソーダ若しくは苛性カリ水溶液または低級アルコール溶
液を加えた後、溶媒を２０〜６０ｍｍＨｇ、浴温３５〜
４０℃にて減圧濃縮する。結晶性残留物に塩化メチレン
又はベンゼン等を加えて可溶物を抽出し、溶媒を３０ｍ
ｍＨｇ、浴温２５〜３０℃で留去すれば粗製の光学活性
２−メチルピペラジンが回収率７０〜８０％で得られ
る。
Ｓ−（−）−２−フェノキシプロピオネート ［α］D 25−２３．３°（Ｃ １．０ ＭｅＯＨ） ｍ．ｐ．１４８〜１５０℃ Ｒ−（−）−２−メチルピペラジニウム−Ｒ−（＋）−
２−フェノキシプロピオネート ［α］D 25＋２３．５°（Ｃ １．０ ＭｅＯＨ） ｍ．ｐ．１４８〜１５０℃ ジアステレオマー塩からの光学分割剤と光学活性２−メ
チルピペラジンの回収は次のようにして行われる。即
ち、１当量のジアステレオマー塩を５乃至１０倍量の低
級アルコールに加えて溶解し、これに１乃至３当量の２
８％ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、苛性
ソーダ若しくは苛性カリ水溶液または低級アルコール溶
液を加えた後、溶媒を２０〜６０ｍｍＨｇ、浴温３５〜
４０℃にて減圧濃縮する。結晶性残留物に塩化メチレン
又はベンゼン等を加えて可溶物を抽出し、溶媒を３０ｍ
ｍＨｇ、浴温２５〜３０℃で留去すれば粗製の光学活性
２−メチルピペラジンが回収率７０〜８０％で得られ
る。
【００１１】上記の反応は次のように表される。
【化２】
【００１２】Ｓ−（＋）−２−メチルピペラジン ［α］D 25＋６．４８°（Ｃ １．０ ＥｔＯＨ） ｍ．ｐ．８８〜９０℃ Ｒ−（−）−２−メチルピペラジン ［α］D 25＋６．５０°（Ｃ １．０ ＥｔＯＨ） ｍ．ｐ．８８〜９０℃
【００１３】得られたＳ−（＋）−２−メチルピペラジ
ンは、ヘキサン、アセトン、シクロヘキサン、イソプロ
ピルエーテル、エチルエーテル、メタノール、エタノー
ル等から再結晶することができる。あるいは減圧蒸留す
ることもできる。２−メチルピペラジンを抽出した残留
物は、水に溶解し酸性にすれば光学分割剤が結晶として
定量的に回収される。また、光学純度も９９％以上が維
持される。或いは析出した光学分割剤を塩化メチレン、
クロロホルム等で抽出してもよい。
ンは、ヘキサン、アセトン、シクロヘキサン、イソプロ
ピルエーテル、エチルエーテル、メタノール、エタノー
ル等から再結晶することができる。あるいは減圧蒸留す
ることもできる。２−メチルピペラジンを抽出した残留
物は、水に溶解し酸性にすれば光学分割剤が結晶として
定量的に回収される。また、光学純度も９９％以上が維
持される。或いは析出した光学分割剤を塩化メチレン、
クロロホルム等で抽出してもよい。
【００１４】Ｓ−（−）−２−フェノキシプロピオン酸 ［α］D 25−４０．５°（Ｃ １．０ ＥｔＯＨ） 光学純度（ｅｅ）９９％（ダイセル社製キラルセル Ｏ
Ｄカラム） ｍ．ｐ．９５〜９７℃ Ｒ−（＋）−２−フェノキシプロピオン酸 ［α］D 25＋４０．２°（Ｃ １．０ ＥｔＯＨ） 光学純度（ｅｅ）９９％（ダイセル社製キラルセル Ｏ
Ｄカラム） ｍ．ｐ．９６〜９８℃
Ｄカラム） ｍ．ｐ．９５〜９７℃ Ｒ−（＋）−２−フェノキシプロピオン酸 ［α］D 25＋４０．２°（Ｃ １．０ ＥｔＯＨ） 光学純度（ｅｅ）９９％（ダイセル社製キラルセル Ｏ
Ｄカラム） ｍ．ｐ．９６〜９８℃
【００１５】ジアステレオマー塩からの光学分割剤と光
学活性２−メチルピペラジンの回収はまた、次のように
して行ってもよい。即ち、１当量のジアステレオマー塩
を５乃至１０倍量の水に加えて溶解し、塩酸酸性にして
塩化メチレン又はベンゼン等を加えて光学分割剤を抽出
し定量的に回収する。水相は１０〜１５ｍｍＨｇ７０〜
８０℃の浴温中減圧下にシロップ状になるまで濃縮し、
これに低級アルコール（メタノール、エタノール、プロ
パノール、２−プロパノール、ｎ−ブタノール等）、低
級ケトン（アセトン、メチルエチルケトン、４−メチル
−２−ブタノン等）、およびそれらの任意の混合溶媒を
加えて撹拌すれば光学的に純粋な２−メチルピペラジン
二塩酸塩が結晶状に得られる。
学活性２−メチルピペラジンの回収はまた、次のように
して行ってもよい。即ち、１当量のジアステレオマー塩
を５乃至１０倍量の水に加えて溶解し、塩酸酸性にして
塩化メチレン又はベンゼン等を加えて光学分割剤を抽出
し定量的に回収する。水相は１０〜１５ｍｍＨｇ７０〜
８０℃の浴温中減圧下にシロップ状になるまで濃縮し、
これに低級アルコール（メタノール、エタノール、プロ
パノール、２−プロパノール、ｎ−ブタノール等）、低
級ケトン（アセトン、メチルエチルケトン、４−メチル
−２−ブタノン等）、およびそれらの任意の混合溶媒を
加えて撹拌すれば光学的に純粋な２−メチルピペラジン
二塩酸塩が結晶状に得られる。
【００１６】Ｓ−（−）−２−メチルピペラジン二塩酸
塩 ［α］D 25−２．６８°（Ｃ １．０ Ｈ2 Ｏ） ｍ．ｐ．３００℃以上（分解） Ｒ−（＋）−２−メチルピペラジン二塩酸塩 ［α］D 25＋２．７０°（Ｃ １．０ Ｈ2 Ｏ） ｍ．ｐ．３００℃以上（分解） 得られた塩酸塩は吸湿性のない取扱容易な化合物であ
る。以上記載した方法は勿論上記に限定されるものでは
ない。
塩 ［α］D 25−２．６８°（Ｃ １．０ Ｈ2 Ｏ） ｍ．ｐ．３００℃以上（分解） Ｒ−（＋）−２−メチルピペラジン二塩酸塩 ［α］D 25＋２．７０°（Ｃ １．０ Ｈ2 Ｏ） ｍ．ｐ．３００℃以上（分解） 得られた塩酸塩は吸湿性のない取扱容易な化合物であ
る。以上記載した方法は勿論上記に限定されるものでは
ない。
【００１７】
【実施例】以下、本発明を具体的に説明するが実施例に
限定するものではない。 （実施例１）Ｓ，Ｓ−ジアステレオマー塩２３．１ｇを
メタノール７０ｍｌに溶解させこれに２８％ナトリウム
メトキシドメタノール溶液１３．４ｇを加えた。添加後
メタノールを６０ｍｍＨｇ浴温４０℃で減圧留去し残渣
を塩化メチレンに懸濁した。不溶分をろ過した後ろ液を
芒硝で乾燥、溶媒を留去しＳ−２−メチルピペラジン
３．９ｇ（収率７３％）を得た。 ［α］D 25＋６．４８°（Ｃ １．０ ＥｔＯＨ） ｍ．ｐ．８８〜９０℃
限定するものではない。 （実施例１）Ｓ，Ｓ−ジアステレオマー塩２３．１ｇを
メタノール７０ｍｌに溶解させこれに２８％ナトリウム
メトキシドメタノール溶液１３．４ｇを加えた。添加後
メタノールを６０ｍｍＨｇ浴温４０℃で減圧留去し残渣
を塩化メチレンに懸濁した。不溶分をろ過した後ろ液を
芒硝で乾燥、溶媒を留去しＳ−２−メチルピペラジン
３．９ｇ（収率７３％）を得た。 ［α］D 25＋６．４８°（Ｃ １．０ ＥｔＯＨ） ｍ．ｐ．８８〜９０℃
【００１８】（実施例２）Ｒ，Ｒ−ジアステレオマー塩
２３．１ｇをメタノール７０ｍｌに溶解させこれに２８
％ナトリウムメトキシドメタノール溶液１３．４ｇを加
えた。添加後メタノールを実施例１と同一条件下に減圧
留去し残渣を塩化メチレンと懸濁した。不溶分をろ過し
た後ろ液を芒硝で乾燥、溶媒を留去しＲ−２−メチルピ
ペラジン３．７ｇ（収率７０％）を得た。 ［α］D 25−６．５０°（Ｃ １．０ ＥｔＯＨ） ｍ．ｐ．８８〜９０℃
２３．１ｇをメタノール７０ｍｌに溶解させこれに２８
％ナトリウムメトキシドメタノール溶液１３．４ｇを加
えた。添加後メタノールを実施例１と同一条件下に減圧
留去し残渣を塩化メチレンと懸濁した。不溶分をろ過し
た後ろ液を芒硝で乾燥、溶媒を留去しＲ−２−メチルピ
ペラジン３．７ｇ（収率７０％）を得た。 ［α］D 25−６．５０°（Ｃ １．０ ＥｔＯＨ） ｍ．ｐ．８８〜９０℃
【００１９】（実施例３）Ｓ−（−）−２−フェノキシ
プロピオン酸５０．０ｇとラセミ−２−メチルピペラジ
ン１５．４ｇを２−プロパノール１３４ｍｌに加え加熱
還流溶解させた。液温をゆっくりと５０〜５５℃まで冷
却した。室温まで一夜放置した後１０℃以下まで冷却し
結晶を分離しＳ，Ｓ−ジアステレオマー塩２７．６ｇ
（収率８３．６％）を得た。ジアステレオマー塩の粗結
晶を２−プロパノールより再結晶し精製ジアステレオマ
ー塩２４．７ｇ（回収率９０％）を得た。 ［α］D 25−２３．３０°（Ｃ １．０ ＭｅＯＨ） ｍ．ｐ．１４８〜１５０℃ このジアステレオマー塩２３．１ｇを水１４３ｍｌに加
えこれに３５％塩酸１２．４ｍｌを添加し、撹拌する。
この懸濁液を塩化メチレン１００ｍｌで撹拌し静置、分
液する。有機相より分割剤を定量的に回収した。水相を
１００ｍｍＨｇ浴温７０〜８０℃で減圧濃縮し残渣にメ
タノール４７ｍｌを加え懸濁する。これに２８％ナトリ
ウムメトキシドメタノール溶液２０．４ｇ（０．１１モ
ル）を加え懸濁する。不溶分をろ過した後ろ液を６０ｍ
ｍＨｇ浴温４０℃で濃縮し残渣に塩化メチレン１００ｍ
ｌを加え懸濁する。懸濁液を芒硝で乾燥、不溶物をろ別
し溶媒を減圧留去し４．２ｇ（収率７５．４％）の結晶
を得た。得られた粗結晶０．８ｇをジイソプロピルエー
テル４．８ｍｌより再結晶し精製Ｓ−２−メチルピペラ
ジン ０．６ｇ（回収率７５％）を得た。 ［α］D 25＋６．４７°（Ｃ １．０ ＥｔＯＨ） ｍ．ｐ．８８〜９０℃
プロピオン酸５０．０ｇとラセミ−２−メチルピペラジ
ン１５．４ｇを２−プロパノール１３４ｍｌに加え加熱
還流溶解させた。液温をゆっくりと５０〜５５℃まで冷
却した。室温まで一夜放置した後１０℃以下まで冷却し
結晶を分離しＳ，Ｓ−ジアステレオマー塩２７．６ｇ
（収率８３．６％）を得た。ジアステレオマー塩の粗結
晶を２−プロパノールより再結晶し精製ジアステレオマ
ー塩２４．７ｇ（回収率９０％）を得た。 ［α］D 25−２３．３０°（Ｃ １．０ ＭｅＯＨ） ｍ．ｐ．１４８〜１５０℃ このジアステレオマー塩２３．１ｇを水１４３ｍｌに加
えこれに３５％塩酸１２．４ｍｌを添加し、撹拌する。
この懸濁液を塩化メチレン１００ｍｌで撹拌し静置、分
液する。有機相より分割剤を定量的に回収した。水相を
１００ｍｍＨｇ浴温７０〜８０℃で減圧濃縮し残渣にメ
タノール４７ｍｌを加え懸濁する。これに２８％ナトリ
ウムメトキシドメタノール溶液２０．４ｇ（０．１１モ
ル）を加え懸濁する。不溶分をろ過した後ろ液を６０ｍ
ｍＨｇ浴温４０℃で濃縮し残渣に塩化メチレン１００ｍ
ｌを加え懸濁する。懸濁液を芒硝で乾燥、不溶物をろ別
し溶媒を減圧留去し４．２ｇ（収率７５．４％）の結晶
を得た。得られた粗結晶０．８ｇをジイソプロピルエー
テル４．８ｍｌより再結晶し精製Ｓ−２−メチルピペラ
ジン ０．６ｇ（回収率７５％）を得た。 ［α］D 25＋６．４７°（Ｃ １．０ ＥｔＯＨ） ｍ．ｐ．８８〜９０℃
【００２０】（実施例４）Ｒ−（＋）−２−フェノキシ
プロピオン酸５０．０ｇとラセミ−２−メチルピペラジ
ン１５．４ｇを２−プロパノール１３４ｍｌに加え加熱
還流溶解させた。液温をゆっくりと５０〜５５℃まで冷
却した。室温まで一夜放置した後１０℃以下まで冷却し
Ｒ，結晶を分離してＲ−ジアステレオマー塩２７．６ｇ
（収率８１．８％）を得た。このジアステレオマー粗結
晶を２−プロパノールより再結晶し精製ジアステレオマ
ー塩２４．７ｇ（回収率９０％）を得た。 ［α］D 25＋２３．３０°（Ｃ １．０ ＭｅＯＨ） ｍ．ｐ．１４８〜１５０℃ このジアステレオマー塩２３．５ｇを水１４３ｍｌに加
えこれに３５％塩酸１２．４ｍｌ（０．１４モル）を添
加し、撹拌する。この懸濁液を塩化メチレン１００ｍｌ
で撹拌し静置、分液する。有機相より分割剤を定量的に
回収した。水相を１０ｍｍＨｇ浴温７０〜８０℃で減圧
濃縮し残渣にメタノール４７ｍｌを加え懸濁する。これ
に２８％ナトリウムメトキシドメタノール溶液２０．４
ｇ（０．１１モル）を加え懸濁する。不溶分をろ過した
後、ろ液を６０ｍｍＨｇ浴温４０℃で濃縮し残渣に塩化
メチレン１００ｍｌを加え懸濁する。懸濁液を芒硝で乾
燥、溶媒を減圧留去し４．５ｇ（収率７８．４％）の結
晶を得た。 得られた粗結晶０．８ｇをジイソプロピル
エーテル４．８ｍｌより再結晶し精製ジアステレオマー
塩０．６ｇ（回収率７５％）を得た。 ［α］D 25−６．５°（Ｃ １．０ ＥｔＯＨ） ｍ．ｐ．８８〜９０℃
プロピオン酸５０．０ｇとラセミ−２−メチルピペラジ
ン１５．４ｇを２−プロパノール１３４ｍｌに加え加熱
還流溶解させた。液温をゆっくりと５０〜５５℃まで冷
却した。室温まで一夜放置した後１０℃以下まで冷却し
Ｒ，結晶を分離してＲ−ジアステレオマー塩２７．６ｇ
（収率８１．８％）を得た。このジアステレオマー粗結
晶を２−プロパノールより再結晶し精製ジアステレオマ
ー塩２４．７ｇ（回収率９０％）を得た。 ［α］D 25＋２３．３０°（Ｃ １．０ ＭｅＯＨ） ｍ．ｐ．１４８〜１５０℃ このジアステレオマー塩２３．５ｇを水１４３ｍｌに加
えこれに３５％塩酸１２．４ｍｌ（０．１４モル）を添
加し、撹拌する。この懸濁液を塩化メチレン１００ｍｌ
で撹拌し静置、分液する。有機相より分割剤を定量的に
回収した。水相を１０ｍｍＨｇ浴温７０〜８０℃で減圧
濃縮し残渣にメタノール４７ｍｌを加え懸濁する。これ
に２８％ナトリウムメトキシドメタノール溶液２０．４
ｇ（０．１１モル）を加え懸濁する。不溶分をろ過した
後、ろ液を６０ｍｍＨｇ浴温４０℃で濃縮し残渣に塩化
メチレン１００ｍｌを加え懸濁する。懸濁液を芒硝で乾
燥、溶媒を減圧留去し４．５ｇ（収率７８．４％）の結
晶を得た。 得られた粗結晶０．８ｇをジイソプロピル
エーテル４．８ｍｌより再結晶し精製ジアステレオマー
塩０．６ｇ（回収率７５％）を得た。 ［α］D 25−６．５°（Ｃ １．０ ＥｔＯＨ） ｍ．ｐ．８８〜９０℃
【００２１】（実施例５）Ｓ（−）−２−フェノキシプ
ロピオン酸５０．０ｇと光学純度約５０％（［α］D 25
＋３．３°（Ｃ １．０ ＥｔＯＨ）のＳ（＋）−２−
メチルピペラジン１５．４ｇ（０．１５モル）を２−プ
ロパノール１３４ｍｌに加え加熱還流溶解させた。液温
をゆっくりと５０〜５５℃まで冷却した。室温まで一夜
放置した後１０℃以下まで冷却し結晶を分離してＳ、Ｓ
−ジアステレオマ−塩４７ｇ（収率８３．６％）を得
た。この粗ジアステレオマ−塩を２−プロパノールより
再結晶し精製ジアステレオマー塩４３．２ｇ（回収率９
０％）を得た。 ［α］D 25−２３．３１°（Ｃ １．０ ＭｅＯＨ） ｍ．ｐ．１４８〜１５０℃
ロピオン酸５０．０ｇと光学純度約５０％（［α］D 25
＋３．３°（Ｃ １．０ ＥｔＯＨ）のＳ（＋）−２−
メチルピペラジン１５．４ｇ（０．１５モル）を２−プ
ロパノール１３４ｍｌに加え加熱還流溶解させた。液温
をゆっくりと５０〜５５℃まで冷却した。室温まで一夜
放置した後１０℃以下まで冷却し結晶を分離してＳ、Ｓ
−ジアステレオマ−塩４７ｇ（収率８３．６％）を得
た。この粗ジアステレオマ−塩を２−プロパノールより
再結晶し精製ジアステレオマー塩４３．２ｇ（回収率９
０％）を得た。 ［α］D 25−２３．３１°（Ｃ １．０ ＭｅＯＨ） ｍ．ｐ．１４８〜１５０℃
【００２２】このジアステレオマー塩２３．１ｇを水１
４３ｍｌに加えこれに３５％塩酸１２．４ｍｌを添加
し、攪拌する。この懸濁液を塩化メチレン１００ｍｌで
攪拌し静置、分液する。有機相より分割剤を定量的に回
収した。水相を１０ｍｍＨｇ浴温７０〜８０℃で減圧濃
縮し残渣にメタノール４７ｍｌを加え懸濁する。これに
２８％ナトリウムメトキシドメタノール溶液２０．４ｇ
（０．１１モル）を加え懸濁する。不溶分をろ過した後
ろ液を６０ｍｍＨｇ浴温４０℃で濃縮し残渣に塩化メチ
レン１００ｍｌを加え懸濁する。懸濁液を芒硝で乾燥、
溶媒を減圧留去し４．２ｇ（収率７５．４％）の結晶を
得た。得られた粗結晶０．８ｇをジイソプロピルエーテ
ル４．８ｍｌより再結晶し精製 Ｓ（＋）−２−メチル
ピペラジン０．６ｇ（回収率７５％）を得た。 ［α］D 25＋６．４７°（Ｃ １．０ ＥｔＯＨ） ｍ．ｐ．８８〜９０℃
４３ｍｌに加えこれに３５％塩酸１２．４ｍｌを添加
し、攪拌する。この懸濁液を塩化メチレン１００ｍｌで
攪拌し静置、分液する。有機相より分割剤を定量的に回
収した。水相を１０ｍｍＨｇ浴温７０〜８０℃で減圧濃
縮し残渣にメタノール４７ｍｌを加え懸濁する。これに
２８％ナトリウムメトキシドメタノール溶液２０．４ｇ
（０．１１モル）を加え懸濁する。不溶分をろ過した後
ろ液を６０ｍｍＨｇ浴温４０℃で濃縮し残渣に塩化メチ
レン１００ｍｌを加え懸濁する。懸濁液を芒硝で乾燥、
溶媒を減圧留去し４．２ｇ（収率７５．４％）の結晶を
得た。得られた粗結晶０．８ｇをジイソプロピルエーテ
ル４．８ｍｌより再結晶し精製 Ｓ（＋）−２−メチル
ピペラジン０．６ｇ（回収率７５％）を得た。 ［α］D 25＋６．４７°（Ｃ １．０ ＥｔＯＨ） ｍ．ｐ．８８〜９０℃
【００２３】（実施例６）Ｒ（＋）−２−フェノキシプ
ロピオン酸５０．０ｇと光学純度約５０％（［α］D 25
−３．２５（Ｃ １．０ ＥｔＯＨ）のＲ（−）２−メ
チルピペラジン１５．４ｇ（０．１５モル）を実施例５
と全く同様に処理し４３ｇのＲ、Ｒ−ジアステレオマー
塩４３ｇ（収率８１．８％）を得た。このジアステレオ
マー粗結晶を２−プロパノールより再結晶し精製ジアス
テレオマー塩３９ｇ（回収率９０％）を得た。 ［α］D 25＋２３．３０°（Ｃ １．０ ＭｅＯＨ） ｍ．ｐ．１４８〜１５０℃ ジアステレオマー塩２３．５ｇを実施例５と同様に処理
して４．５ｇ（収率７８．４％）の結晶を得た。得られ
た粗結晶０．８ｇをジイソプロピルエーテル４．８ｍｌ
より再結晶し精製Ｒ−（−）−２−メチルピペラジン
０．６ｇ（回収率７５％）を得た。 ［α］D 25−６．５°（Ｃ １．０ ＥｔＯＨ）
ロピオン酸５０．０ｇと光学純度約５０％（［α］D 25
−３．２５（Ｃ １．０ ＥｔＯＨ）のＲ（−）２−メ
チルピペラジン１５．４ｇ（０．１５モル）を実施例５
と全く同様に処理し４３ｇのＲ、Ｒ−ジアステレオマー
塩４３ｇ（収率８１．８％）を得た。このジアステレオ
マー粗結晶を２−プロパノールより再結晶し精製ジアス
テレオマー塩３９ｇ（回収率９０％）を得た。 ［α］D 25＋２３．３０°（Ｃ １．０ ＭｅＯＨ） ｍ．ｐ．１４８〜１５０℃ ジアステレオマー塩２３．５ｇを実施例５と同様に処理
して４．５ｇ（収率７８．４％）の結晶を得た。得られ
た粗結晶０．８ｇをジイソプロピルエーテル４．８ｍｌ
より再結晶し精製Ｒ−（−）−２−メチルピペラジン
０．６ｇ（回収率７５％）を得た。 ［α］D 25−６．５°（Ｃ １．０ ＥｔＯＨ）
【００２４】
【発明の効果】以上詳述したように本発明によれば光学
活性な２−フェノキシプロピオン酸のラセミ２−メチル
ピペラジンに対する選択率および難溶性ジアステレオマ
ー塩の収率は良好である。難溶性ジアステレオマー塩か
ら目的の光学活性２−メチルピペラジンへの複分解も高
収率であり分割剤の光学活性２−フェノキシプロピオン
酸も殆ど定量的に回収されるなど経済的更には省資源的
見地からも有効であり工業的応用が可能である。
活性な２−フェノキシプロピオン酸のラセミ２−メチル
ピペラジンに対する選択率および難溶性ジアステレオマ
ー塩の収率は良好である。難溶性ジアステレオマー塩か
ら目的の光学活性２−メチルピペラジンへの複分解も高
収率であり分割剤の光学活性２−フェノキシプロピオン
酸も殆ど定量的に回収されるなど経済的更には省資源的
見地からも有効であり工業的応用が可能である。
Claims (3)
- 【請求項１】 低級アルコール、低級ケトン若しくはそ
れらの任意の混合溶媒中、光学純度０〜９８％の２−メ
チルピペラジン１当量と光学活性な２−フェノキシプロ
ピオン酸２〜３当量を反応させることによって、難溶性
ジアステレオマー塩として光学活性２−メチルピペラジ
ニウム−フェノキシプロピオネートを得、得られたジア
ステレオマー塩を低級アルコール性媒体中、当量若しく
は小過剰量のアルカリと接触させて複分解させることを
特徴とする光学的に純粋なＳ−（＋）又はＲ−（−）−
２−メチルピペラジンを製造する方法。 - 【請求項２】 光学活性−２−メチルピペラジンを単離
した残渣を水に溶解し酸性にした後分離した光学活性２
−フェノキシプロピオン酸を濾別または溶媒抽出により
定量的に回収して再利用する請求項１に記載の方法。 - 【請求項３】 請求項１で得られたジアステレオマー塩
を水に溶解後、酸性にして、分離した光学活性２−フェ
ノキシプロピオン酸を定量的に回収した後、水層を濃縮
して低級アルコール、低級ケトン若しくはそれらの任意
の混合溶媒を加えることを特徴とする光学活性２−メチ
ルピペラジン二塩酸塩を製造する方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP7847696A JP3911302B2 (ja) | 1996-04-01 | 1996-04-01 | 光学活性２−メチルピペラジンの製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP7847696A JP3911302B2 (ja) | 1996-04-01 | 1996-04-01 | 光学活性２−メチルピペラジンの製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH09268181A true JPH09268181A (ja) | 1997-10-14 |
| JP3911302B2 JP3911302B2 (ja) | 2007-05-09 |
Family
ID=13663075
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP7847696A Expired - Lifetime JP3911302B2 (ja) | 1996-04-01 | 1996-04-01 | 光学活性２−メチルピペラジンの製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3911302B2 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2002316952A (ja) * | 2001-04-18 | 2002-10-31 | Daito Kagaku Kk | 光学活性２−フェノキシプロピオン酸の光学精製方法 |
-
1996
- 1996-04-01 JP JP7847696A patent/JP3911302B2/ja not_active Expired - Lifetime
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2002316952A (ja) * | 2001-04-18 | 2002-10-31 | Daito Kagaku Kk | 光学活性２−フェノキシプロピオン酸の光学精製方法 |
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| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP3911302B2 (ja) | 2007-05-09 |
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