JPH10101629A - 光学活性酪酸誘導体の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 優れた血小板凝集抑制薬等の医薬品の中間体
として有用な光学活性な４−アミノフェニル−３−メチ
ル−４−オキシブチル酸の工業的に有利な方法での提
供。 【解決手段】 式［Ｉ］ 【化１】 （式中、Ｚは水素原子またはアミノ基の保護基を示す）
で表されるラセミ酪酸誘導体を式［II］ 【化２】 （式中、Ｘは、ニトロ基、ハロゲン原子または、アルキ
ル基を、ｎは、０または、１〜５の整数を、但し、ｎが
２以上のときは、Ｘは相異っていても良い。）で、表さ
れるＲ−配置またはＳ−配置の光学活性なフェニルエチ
ルアミン誘導体を分割剤とし、該当する分割剤をラセミ
酪酸誘導体１ｍｏｌに対し、０．４〜０．９ｍｏｌ用い
ることを特徴とする式［III] 【化３】 （式中、Ｚは前記と同じ意味を示す）で表されるＲ−配
置またはＳ−配置を有する光学活性酪酸誘導体の製造方
法。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、式［III]

【０００２】

【化６】

【０００３】（式中、Ｚは水素原子またはアミノ基の保
護基を示す）で表される光学活性の酪酸誘導体の工業的
に有用な製造方法に関するものである。式［II］で示さ
れる光学活性酪酸誘導体は、例えば、優れた血小板凝集
抑制作用をもち、治療学上有用性が期待される式［IV］

【０００４】

【化７】

【０００５】で示される光学活性の化合物（ＷＯ ９６
／１５１１７）を合成する際の中間体として有用であ
る。

【０００６】

【従来の技術】式［III]で表される光学活性酪酸誘導体
の合成方法は、不斉合成による方法（特開平３−１６３
０５０号）があるが、高圧、高価な触媒を必要としてい
るため、工業生産には不向きである。また、光学活性酪
酸誘導体式［III]の類似化合物（式［III]においてＺＮ
Ｈ部がＢｒの化合物）の光学分割を行う方法は文献（ジ
ャーナル・オブ・メデシナル・ケミストリー３９巻、２
９７頁１９９６）に記載されている。しかし、この方法
では等量の光学分割剤を使用しており、光学純度の高い
目的物を得る為に精製を繰り返しているため、収率が悪
くやはり工業生産に不向きである。

【０００７】

【発明が解決しようとする課題】従来の技術は、高圧、
高価な触媒を使用するか収率が悪く、式［III]で示され
る光学活性酪酸誘導体を工業的な規模で生産するには不
向きであった。本発明は、式［III]で表される光学活性
酪酸誘導体を工業生産に有用な方法によって製造するこ
とを目的としている。

【０００８】

【課題を解決するための手段】本発明は、式［Ｉ］

【０００９】

【化８】

【００１０】（式中、Ｚは前記と同じ意味を示す）で表
されるラセミ酪酸誘導体を式［II］

【００１１】

【化９】

【００１２】（式中、Ｘは、ニトロ基、ハロゲン原子ま
たはアルキル基を、ｎは、０または１〜５の整数を、但
し、ｎが２以上のときは、Ｘは相異っていても良い。）
で表されるＲ−配置またはＳ−配置の光学活性なフェニ
ルエチルアミン誘導体を分割剤とし、該当する分割剤を
ラセミ酪酸誘導体１ｍｏｌに対し、０．４〜０．９ｍｏ
ｌ用いることを特徴とする式［III]で表されるＲ−配置
またはＳ−配置を有する光学活性酪酸誘導体の製造方法
である。

【００１３】

【発明の実施の形態】前記式［III]の化合物は下記式

【００１４】

【化１０】

【００１５】で示されるＲ体又はＳ体のいずれかの形態
で存在しうるが、前記式［IV］の最終有用化合物の中間
体として用いる場合は前者のＲ体が好適である。光学分
割剤として使用する前記式［II］の化合物は、下記式

【００１６】

【化１１】

【００１７】で示されるＲ体又はＳ体のいずれかの形態
で存在しうるが、前記式［III]のＲ体を分割塩として得
る場合には後者のＳ体を使用する。ラセミ酪酸誘導体の
光学分割に使用される溶媒は、反応に不活性なものであ
れば特に制限はないが、アルコール系溶媒、アセトニト
リル、ジオキサン、ＤＭＦ、アセトンなどか、またはそ
れらの溶媒の混合溶媒が使用できる。その中でも、好ま
しくはアルコール系溶媒、特に好ましくは、Ｃ１〜Ｃ４
のアルコール系溶媒が望ましい。

【００１８】光学分割の時に使用される分割剤の量は、
光学純度の高い酪酸誘導体を得るためには、式［Ｉ］で
表される化合物１ｍｏｌに対し０．４〜０．９ｍｏｌ、
好ましくは０．４８〜０．５２ｍｏｌ使用するのが望ま
しい。式［Ｉ］で表されるラセミ酪酸誘導体から、Ｒ体
又はＳ体の光学活性酪酸誘導体のフェニルエチルアミン
塩の反応は、上記溶媒にラセミ酪酸誘導体及びＲ又はＳ
−フェニルエチルアミンを添加後、両者が溶解するまで
昇温しその温度で数分から数時間撹拌する。その後冷却
し、必要に応じて光学活性酪酸誘導体のフェニルエチル
アミンを接種して、十分に撹拌した後に析出した光学活
性酪酸誘導体のフェニルエチルアミン塩を濾別する。得
られた塩の結晶は、通常９０％ｅ．ｅ．以上の光学純度
を有し、再結晶等の手段によって更に光学純度を上げる
ことが出来る。

【００１９】この様にして得られた光学活性体の塩は、
塩のままか、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウムなどの
塩基によりフリー体として、公知の方法によって、必要
に応じて酸の存在下ヒドラジンと反応させて、式［Ｖ］

【００２０】

【化１２】

【００２１】（式中、Ｚは前記と同じ意味を表す）で示
される光学活性ピリダジノン誘導体とすることが出来
る。この時、回収された光学活性フェニルエチルアミン
は、再び分割剤として使用することができる。前記の光
学活性酪酸誘導体を分離し、不要な光学活性酪酸誘導体
を過剰に含む濾液から、フェニルエチルアミンを分離し
て、ラセミ化することによって、式［Ｉ］で表されるラ
セミ酪酸誘導体を回収することができる。

【００２２】塩基でラセミ化を行う場合、必要に応じ
て、濾液を水と混合しない溶媒で置換する。ここで使用
する溶媒は、反応に不活性で水と自由に混合しない溶媒
ならば特に制限は無いが、トルエン、酢酸エチル等が挙
げられる。ここで、濾液が水と混合しない溶媒である場
合、この工程は不要である。置換した溶媒に水酸化ナト
リウム、炭酸ナトリウムなどの塩基性水溶液を添加し、
分液を行う。有機層からは、光学活性フェニルエチルア
ミンが回収され、これは、再び、分割剤として使用する
ことが可能である。

【００２３】水層は、そのまま、５０℃〜還流下で数分
から数時間撹拌することによって、ラセミ化を行う。冷
却後、この水層を酪酸誘導体がフリー体となるｐＨに調
節する。ラセミ体の酪酸誘導体はこの水溶液から、酪酸
誘導体を抽出できる溶媒、例えば酢酸エチルによって、
抽出を行い、回収することができる。酸でラセミ化を行
う場合、必要に応じて、濾液を水と混合しない、酪酸誘
導体を抽出できる溶媒、例えば酢酸エチルで置換する。
ここで、濾液が水と混合しない、酪酸誘導体を抽出でき
る溶媒である場合、この工程は不要である。

【００２４】置換した溶媒に塩酸などの酸性水溶液を添
加し、分液を行う。水層からは、光学活性フェニルエチ
ルアミン塩が回収され、これは、フリー化した後、再
び、分割剤として使用することが可能である。有機層
は、水で置換し、必要に応じて酸を添加し、５０℃〜還
流下で数分から数時間撹拌することによって、ラセミ化
を行う。冷却後、この水層を酪酸誘導体がフリー体とな
るｐＨに調節する。ラセミ体の酪酸誘導体はこの水溶液
から、酪酸誘導体を抽出できる溶媒、例えば酢酸エチル
によって、抽出を行い、回収することができる。

【００２５】これらの方法によって回収された式［II］
で表されるラセミ酪酸誘導体は上記の光学分割法によっ
て、再び光学活性酪酸誘導体に分割することができる。
以下に実施例を挙げ本発明を詳細に説明する。

【００２６】

【実施例】

実施例１ (光学分割） ラセミ体の４−（４−アミノフェニル）−３−メチル−
４−オキシブチル酸２．０８ｇ、Ｓ−フェニルエチルア
ミン０．６４ｇを１−プロピルアルコール２０ｍｌに添
加し、その後、８５℃まで昇温し完全に溶解した。その
後、８５℃で１０分間撹拌した後、ゆっくりと７０℃ま
で冷却した。７０〜７５℃で３０分間撹拌した後、５℃
まで冷却し、その温度で３０分間撹拌を行い、濾過をし
た。得られた結晶を１−プロピルアルコール１０ｍｌで
洗浄し濾液と混合した。得られた結晶を乾燥しＲ−４−
（４−アミノフェニル）−３−メチル−４−オキシブチ
ル酸・Ｓ−フェニルエチルアミン塩１．１７ｇを得た
（光学純度：９８．４％ｅ．ｅ．）。また、得られた濾
液中のＳ−４−（４−アミノフェニル）−３−メチル−
４−オキシブチル酸の光学純度は、５５．１％ｅ．ｅ．
で、計算によって結晶として得られたＲ−４−（４−ア
ミノフェニル）−３−メチル−４−オキシブチル酸・Ｓ
−フェニルエチルアミン塩の収率は、３５．９％と求め
られた。

【００２７】比較例（光学分割；分割剤を等量使用した
場合） ラセミ体の４−（４−アミノフェニル）−３−メチル−
４−オキシブチル酸１．０５ｇ、Ｓ−フェニルエチルア
ミン０．６０ｇを１−プロピルアルコール１５ｍｌに添
加し、その後、９０℃まで昇温し完全に溶解した。その
後、８５℃で１０分間撹拌した後、ゆっくりと５℃まで
冷却し、その温度で３０分間撹拌を行い、濾過をした。
得られた結晶をｉ−プロピルアルコール１０ｍｌで洗浄
し濾液と混合した。得られた結晶を乾燥しＲ−４−（４
−アミノフェニル）−３−メチル−４−オキシブチル酸
・Ｓ−フェニルエチルアミン塩１．３０ｇを得た（光学
純度：７．５％ｅ．ｅ．）。また、得られた濾液中のＳ
−４−（４−アミノフェニル）−３−メチル−４−オキ
シブチル酸の光学純度は、２８．４％ｅ．ｅ．で、計算
によって結晶として得られたＲ−４−（４−アミノフェ
ニル）−３−メチル−４−オキシブチル酸・Ｓ−フェニ
ルエチルアミン塩の収率は、７９．１％と求められた。

【００２８】実施例２ (ラセミ化回収） 実施例１と同様の方法によって得られた濾液６０．９４
ｇ（含まれるＳ−４−（４−アミノフェニル）−３−メ
チル−４−オキシブチル酸の光学純度は、４７．９％
ｅ．ｅ．、濃度は、６．６５ｗｔ％）を濃縮し、トルエ
ン３０ｍｌで置換した。水を５０ｍｌ添加して、２８％
ＮａＯＨ水溶液で水層のｐＨを１２．３にした。有機層
と水層を分液し、水層をトルエン３０ｍｌで抽出した。
水層はそのまま加熱し、２時間還流した。この水溶液を
室温まで冷却後、６Ｎ−ＨＣｌでｐＨ３にした。この水
溶液を酢酸エチル３０ｍｌで２回抽出し、飽和食塩水３
０ｍｌで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。無
水硫酸マグネシウムを濾別後、酢酸エチルを濃縮し、ト
ルエンを添加して結晶を析出させた。析出した結晶を濾
別し、乾燥させて、ラセミ体の４−アミノフェニル−３
−メチル−４−オキシブチル酸を３．７２ｇ得た。（純
度９７．８ｗｔ％）

【００２９】

【発明の効果】本発明は、優れた血小板凝集抑制薬（Ｗ
Ｏ９６／１５１１７／）等の医薬品の中間体として有用
な光学活性な４−アミノフェニル−３−メチル−４−オ
キシブチル酸を工業的に有利な方法でこれらの光学活性
体を提供出来る。さらに本発明の製造方法は光学活性な
分割剤を簡便な方法で回収でき、しかも、不要な光学活
性体も効率よく、ラセミ化して再利用することができる
ので工業的に有利な方法である。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式［Ｉ］ 【化１】 （式中、Ｚは水素原子またはアミノ基の保護基を示す）
   で表されるラセミ酪酸誘導体を式［II］ 【化２】 （式中、Ｘは、ニトロ基、ハロゲン原子または、アルキ
   ル基を、ｎは、０または、１〜５の整数を、但し、ｎが
   ２以上のときは、Ｘは相異っていても良い。）で表され
   るＲ−配置またはＳ−配置の光学活性なフェニルエチル
   アミン誘導体を分割剤とし、該当する分割剤をラセミ酪
   酸誘導体１ｍｏｌに対し、０．４〜０．９ｍｏｌ用いる
   ことを特徴とする式［III] 【化３】 （式中、Ｚは前記と同じ意味を示す）で表されるＲ−配
   置またはＳ−配置を有する光学活性酪酸誘導体の製造方
   法。
2. 【請求項２】 請求項１により分割され、不要のＲ−配
   置またはＳ−配置を有する式［III] 【化４】 （式中、Ｚは前記と同じ意味を示す）で表される光学活
   性酪酸誘導体を塩または酸の存在下、ラセミ化すること
   を特徴とする式［Ｉ］ 【化５】 （式中、Ｚは前記と同じ意味を示す）で表されるラセミ
   酪酸誘導体の回収方法。