JPH09278670A

JPH09278670A - インシュリン様成長因子１の経口投与製剤

Info

Publication number: JPH09278670A
Application number: JP8262089A
Authority: JP
Inventors: Soukirou Kimura; 聰城郎木村
Original assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1995-10-06
Filing date: 1996-10-02
Publication date: 1997-10-28

Abstract

(57)【要約】【課題】簡便で、且つ十分に薬効を発揮しうる量のイ
ンシュリン様成長因子１（以下、ＩＧＦ−１という）が
吸収されうる投与形態のＩＧＦ−１製剤を提供するこ
と。【解決手段】ＩＧＦ−１を含有する経口投与用製剤、
好ましくは、さらにＩＧＦ−１吸収促進助剤および／ま
たはＩＧＦ−１分解抑制剤を含有する経口投与製剤。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、インシュリン様成
長因子１（以下、ＩＧＦ−１と称する）の新規投与形態
にある製剤、即ち経口投与用製剤に関するものである。

【０００２】

【従来の技術】ＩＧＦ−１は血中に存在するインシュリ
ン類似のペプチドで種々の細胞の増殖促進作用を有して
おり、その産生および分泌は成長ホルモンに依存してい
る。近年、このＩＧＦ−１は遺伝子工学的手法により、
比較的容易に生産することが可能になり、成長促進作用
を有することから下垂体小人症の治療剤、低身長者の成
長促進剤として、軟骨細胞増殖作用を有することから骨
粗鬆症の予防治療剤として、あるいは骨折の治療剤とし
て、インシュリン様作用を有することから糖尿病治療剤
として、さらに蛋白同化作用を有することから潰傷、外
傷、火傷の治療剤などとしての用途が知られている。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】従来、ＩＧＦ−１を用
いた治療においては、注射による投与が行われており、
例えば糖尿病治療では、ほとんど生涯にわたり薬剤投与
を必要とすることが多く、注射による投与は医師、患者
に多大の負担を強いるものである。一般に生理活性ポリ
ペプチドは消化液中の蛋白質分解酵素によって分解され
ることが知られており、また消化管からの吸収も十分で
ないことが知られており、一般的にその吸収率は１％以
下である。ＩＧＦ−１も、かかる生理活性ポリペプチド
と同様に消化液中の蛋白質分解酵素によって分解される
と報告されている〔例えば、J. Endocrinol.（1995）14
6, 215〜225 〕。従って、従来ＩＧＦ−１は、経口投与
することは不適当とするのが当業者の技術常識である。
本発明の課題は、簡便で、且つ十分に薬効を発揮しうる
量のＩＧＦ−１が吸収されうる投与形態のＩＧＦ−１製
剤を提供することである。

【０００４】

【課題を解決するための手段】上記課題を解決するため
に、本発明者は鋭意研究を重ねてきたところ、ＩＧＦ−
１は他の生理活性ポリペプチドに比べて、胃および腸管
などの消化管からの吸収性に優れており、経口投与に適
していることを初めて発見し種々検討の結果、本発明を
完成した。

【０００５】本発明は、ＩＧＦ−１を含有する経口投与
製剤であり、特にＩＧＦ−１および医薬として許容され
る担体を含有する経口投与製剤である。好ましくは、本
発明はさらにＩＧＦ−１の吸収促進作用を有する物質お
よびＩＧＦ−１の分解抑制作用を有する物質の少なくと
もひとつを含有する上記経口投与製剤である。

【０００６】

【発明の実施の形態】この発明で使用されるＩＧＦ−１
としては、遺伝子組換え技術（例えば特開昭６１−１３
９６号公報参照）、ペプチド合成法、細胞培養法などに
より製造されたヒト、ウシなどの哺乳動物由来のＩＧＦ
−１が含まれ、さらに遺伝子組換え技術などにより製造
された、ＩＧＦ−１のアミノ酸配列の１部がアミノ酸の
挿入、置換、不可、欠失を起こしたＩＧＦ−１活性を有
する変異蛋白質も含まれる。

【０００７】ＩＧＦ−１は、任意慣用の製剤方法を用い
て経口投与用に調製することができる。本発明の経口投
与製剤としては、錠剤、カプセル剤、散剤、細粒剤など
の固形製剤、液体製剤、リポソーム製剤などが挙げられ
る。当該製剤は、任意所要の製薬用担体、賦形剤などの
医薬として許容される添加剤などを使用して慣用の手段
によって調製される。該製剤は消化管からの吸収に好適
な形態で提供されるのが望ましい。経口投与の錠剤、顆
粒剤、カプセルなどは、結合剤、例えばシロップ、アラ
ビアゴム、ゼラチン、ソルビット、トラガカント、ポリ
ビニルピロリドンなど；賦形剤、例えば乳糖、とうもろ
こし澱粉、リン酸カルシウム、ソルビット、グリシンな
ど；潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、タル
ク、ポリエチレングリコール、シリカなど；崩壊剤、例
えば馬鈴薯澱粉など；または許容し得る湿潤剤、例えば
ラウリル硫酸ナトリウムなどを含有していてもよい。錠
剤は当業界において周知の方法で自体既知の腸溶性皮膜
でコーティングすることが好ましい。

【０００８】経口用液体製剤は水性または油性懸濁液、
溶液、シロップ、エリキシル剤、その他であってもよ
い。このような液体製剤は普通に用いられる添加剤、例
えば懸濁化剤、例えばソルビットシロップ、メチルセル
ロース、グルコース／糖シロップ、ゼラチン、ヒドロキ
シエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ス
テアリン酸アルミニウムゲル、水素化食用脂など；乳化
剤、例えばレシチン、モノオレイン酸ソルビタン、アラ
ビアゴムなど；非水性ビヒクル、例えばアーモンド油、
分別ココナット油、油性エステル、プロピレングリコー
ル、エタノールなど；防腐剤、例えばｐ−ヒドロキシ安
息香酸メチル、ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピル、ソル
ビン酸などを含有してもよい。また経口用製剤は、使用
する前に水または他の適当なビヒクルで溶解させる固形
製剤であってもよい。

【０００９】リポソームは、脂質を水中に分散させて形
成される脂質二分子膜により囲まれた内水相部分を有す
る閉鎖小胞であり、多重同心二重層、単一層あるいは多
重層の構造をなすものであり、各種蛋白質などの生理活
性物質をその間隙に取り込む能力を有するものである。

【００１０】リポソームの製造に用いられる脂質として
は、生理的に許容され、代謝されうる脂質であればいず
れでもよく、リン脂質、糖脂質、誘導脂質などが挙げら
れる。リン脂質としては、ホスファチジルコリン、ホス
ファチジルセリン、ホスファチジン酸、ホスファチジル
グリセリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスフ
ァチジルイノシトール、スフィンゴミエリン、ジセチル
ホスフェート、これらの含有物、即ち大豆リン脂質、卵
黄リン脂質などが例示される。

【００１１】糖脂質としては、セレブロシド、硫脂質
（Ｓulfatide) 、ガングリオシドなどが例示される。誘
導脂質としては、コール酸、デオキシコール酸などが例
示される。

【００１２】リポソームの製造法として、例えば凍結融
解法（Pick U.: Arch. Biochem. Biophys., 21 2, 186
(1986)）、超音波処理法（Huang, C. : Biochemistry,
8, 344 (1969))、界面活性剤処理法（Brunner, J. et a
l. : Biochim. Biophys. Acta, 455, 322 (1976)) 、逆
相蒸発法（Szoka, F. et al. : Proc. Natl. Acad. Sc
i.: USA, 75, 4194 (1978))、乳化機による方法（Talsm
a , H. et al.: DrugDev. and Ind. Pharmacy, 15, 19
7 (1989)) などが例示される。

【００１３】本発明の経口製剤には、ＩＧＦ−１の吸収
促進作用またはＩＧＦ−１の分解抑制作用を有する物質
を配合してもよい。ＩＧＦ−１の吸収促進作用を有する
物質としては、ＩＧＦ−１の体内における吸収を促進し
得るものであればよく、例えば非イオン性界面活性剤、
陰イオン性界面活性剤、陽イオン性界面活性剤、両性界
面活性剤および胆汁酸などの界面活性剤、鉱油、トリグ
リセライド類などの親油性物質およびシクロデキストリ
ン類などが例示される。ＩＧＦ−１の蛋白分解抑制作用
を有する物質としては、ＩＧＦ−１の体内における加水
分解反応を阻止し得るものであればよく、例えばアプロ
チニン、アンチパイン、ＴＰＣＫ、ＰＭＳＦ、トリプシ
ンインヒビター、ヨード酢酸塩およびナファモスタット
などの蛋白質分解酵素阻害剤、カゼイン、カゼイン加水
分解物、大豆蛋白質、大豆蛋白分解物、ホエイ蛋白質、
小麦蛋白質などの蛋白質またはその部分分解物およびシ
クロデキストリン類などの蛋白質分解保護剤などが例示
される。特にカゼインおよびカゼイン加水分解物のよう
な界面活性作用およびＩＧＦ−１の分解抑制作用を併せ
持つ物質が好ましい。

【００１４】ＩＧＦ−１の抑制促進作用を有する物質お
よび／または分解抑制作用を有する物質の配合量は特に
限定されないが、好ましくは、ＩＧＦ−１に対して重量
比で０．１〜１００倍、さらに好ましくは０．５〜１０
０倍である。

【００１５】本発明の経口投与製剤の投与量は、疾病、
患者の重篤度、薬物に対する忍容性などにより異なる
が、通常成人、１日あたり、ＩＧＦ−１として約１〜５
０００ｍｇ蛋白程度、好ましくは約１０〜１０００ｍｇ
蛋白程度であり、これを１回または分割して投与するこ
とができる。

【００１６】

【実施例】

実験例１（実験方法）ＳＤ系雄性ラット（体重２２０〜２７０
ｇ）を用いた。１２時間絶食させたラットに、薬液を経
口ゾンデにより胃内投与した後、ボールマンケージに固
定し、カニュレーションを施した大腿動脈より経時的
（１５分、３０分、１、２、３、６、９、１２時間）に
採血した。投与量はヒトＩＧＦ−１、１ｍｇ／ｋｇと
し、投与薬液はヒトＩＧＦ−１、１ｍｇ／５ｍl 生理食
塩水とした。血漿中ヒトＩＧＦ−１の定量は常法によ
り、モノクローナル抗体によるＲＩＡ法で行った。

【００１７】（結果）ＡＵＣから求めたバイオアベイラ
ビリティ（４例平均）は９．６％であった。従って、生
理活性ペプチドとしては、吸収が非常に良好である。

【００１８】実験例２（実験方法）投与薬液に蛋白分解酵素阻害剤アプロチニ
ンを０．０５ｗ／ｖ％の濃度で添加した薬液を使用する
以外は実験例１と同様にして行った。

【００１９】（結果）ＡＵＣから求めたバイオアベイラ
ビリティは１９．２％であった。従って、生理活性ペプ
チドとしては、吸収が非常に良好である。

【００２０】実験例３投与薬液にカゼインを１ｗ／ｖ％の濃度で添加した薬液
を使用し、ヒトＩＧＦ−１の代わりに¹²⁵Ｉ−ＩＧＦ−
１（特開平４−２８２３９９号公報参照）を用い、定量
はＴＣＡ沈殿の放射線量を測定することにより求めた以
外は実験例１と同様にして行った。

【００２１】（結果）ＡＵＣから求めたバイオアベイラ
ビリティは８５．６％で、吸収が非常に良好である。

【００２２】実施例１表１で示した処方の薬剤を常法に従い、カプセル剤また
は腸溶性カプセル剤を製造する。

【００２３】

【表１】

【００２４】実施例２表２で示した処方で、常法に従い錠剤を製造する。

【００２５】

【表２】

【００２６】

【発明の効果】本発明における薬効物質であるＩＧＦ−
１は、経口投与によって消化管から容易に吸収されて、
薬効を発揮するので、これを経口投与製剤とすることに
よって簡便にＩＧＦ−１による疾病の治療が可能であ
る。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】インシュリン様成長因子ｌを含有する経
口投与製剤。
【請求項２】インシュリン様成長因子ｌと医薬として
許容される添加剤を含有する請求項１記載の経口投与製
剤。
【請求項３】インシュリン様成長因子１と、インシュ
リン様成長因子１の吸収促進作用を有する物質および／
またはインシュリン様成長因子１の分解抑制作用を有す
る物質とを含有する請求項１または２記載の経口投与製
剤。
【請求項４】インシュリン様成長因子１およびインシ
ュリン様成長因子１の分解抑制作用を有する物質を含有
する請求項３記載の経口投与製剤。
【請求項５】インシュリン様成長因子１の分解抑制作
用を有する物質が蛋白質分解保護剤である請求項４記載
の経口投与製剤。
【請求項６】蛋白質分解保護剤がカゼインである請求
項５記載の経口投与製剤。