JPH09278763A

JPH09278763A - 組み合わせライブラリーを液相合成するための鋳型

Info

Publication number: JPH09278763A
Application number: JP8312530A
Authority: JP
Inventors: Dale L Boger; デイル・エル・ボーガー; Soan Cheng; ソーン・チェン; Peter L Myers; ピーター・エル・マイヤーズ
Original assignee: CombiChem Inc
Current assignee: Deltagen Research Laboratories LLC
Priority date: 1995-10-17
Filing date: 1996-10-17
Publication date: 1997-10-28
Anticipated expiration: 2016-10-17
Also published as: AU7026496A; AU729646B2; JP2004196813A; EP0774464A2; JP3819092B2; US6194612B1; DE69632989T2; ATE272058T1; CA2187969C; EP0774464A3; CA2187969A1; EP0774464B1; DE69632989D1

Abstract

(57)【要約】【課題】固相合成に代わる操作の容易な液相組み合わ
せ合成の提供。【解決手段】３つの官能化部位を有する集密した官能
化可能な核からなる組み合わせ合成において有用な鋳型
であって、該官能化部位が保護基でブロックされた２級
アミンおよび無水物からなる組み合わせライブラリーを
合成するための鋳型、鋳型を使用した化合物の組み合わ
せライブラリーの合成方法、および本発明方法により形
成された化合物の組み合わせライブラリーにより液相合
成を容易に行うことができる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【従来の技術】医学、農業または基礎研究における有用
な新規化合物を発見するための努力には、２つのアプロ
ーチがある。合理的なデザインの最初のアプローチにお
いて、研究者は標的分子の構造と相互作用するような化
合物をデザインするために構造研究を行って、標的分子
の３次元構造を決定する。２番目のアプローチとして、
所望の生物学的活性について化合物の大きなライブラリ
ーをスクリーニングする。これらのスクリーニングアッ
セイにおいて活性を示した化合物が模範化合物となる。
次いで、模範化合物の構造的類似化合物のさらなる研究
が、最適の活性を有する他の化合物の発見につながる。
伝統的なスクリーニングアッセイは天然化合物のスクリ
ーニングに焦点を合わせていたが、多様な構造を有する
化合物の大きな組み合わせライブラリーが合成できるこ
とにより、スクリーニングに使用できる化合物の数が非
常に増加した。組み合わせ化学において、反応物の最初
のグループからの各反応物は、２番目のグループの反応
物からの各反応物と反応し、その反応から可能な限りす
べての組み合わせを包含する生成物が得られる。次い
で、所望であれば、最初の反応からのすべての生成物
を、３番目のグループの反応物からの各反応物と反応さ
せることにより、多種の生成物が得られる。所望であれ
ば、さらなる反応により、化合物ライブラリーの大きさ
を増大させることができる。ある反応工程の構成物から
反応基を保護するために保護／脱保護方法を使用するこ
とが所望される場合、典型的には、成長するライブラリ
ーの各化合物について同じ方法が使用される。

【０００２】新規模範化合物の同定、または見込みのあ
る模範化合物の候補の最適化のために、組み合わせ化合
物ライブラリーの作成および使用は、薬剤を発見するプ
ロセスを加速する見込みのある潜在的に非常に強力な方
法として出現してきた。（テレット・エヌ・ケー（Terr
ett, N. K.）ら、テトラヘドロン（Tetrahedron）第５
１巻：８１３５頁（１９９５年）；ギャロップ・エム・
エー（Gallop, M. A.）ら、ジェイ・メド・ケム（J. Me
d. Chem.）第３７巻：１３８５頁（１９９４年）；ジャ
ンダ・ケー・ディー（Janda, K. D.）、プロシーディン
グス・オブ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエン
シーズ・ＵＳＡ（Proc. Natl. Acad.Sci. U. S. A.）第
９１巻、：１０７７９頁（１９９４年）；パビア・エム
・アール（Pavia, M. R.）ら、バイオオーグ・メド・ケ
ム・レット（Bioorg. Med. Chem. Lett.）第３巻：３８
７頁（１９９３年））。

【０００３】初期の研究は、ペプチドまたはオリゴペプ
チドライブラリーの合成、および関連する多量体構造に
焦点をあてていた。（ギャロップ、上記参照、ゲイセン
・エイチ・エム（Geysen, H. M.）ら、プロシーディン
グス・オブ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエン
シーズ・ＵＳＡ第８１巻：３９９８頁（１９８４年）；
ラム・ケイ・エス（Lam, K. S.）ら、ネイチャー（Natu
re）第３５４巻：８２頁（１９９１年）；ホートン・ア
ール・エイ（Houghten, R. A.）ら、ネイチャー第３５
４巻：８４頁（１９９１年）；サルモン・エス・エー
（Salmon, S. E.）ら、プロシーディングス・オブ・ナ
ショナル・アカデミー・オブ・サイエンシーズ・ＵＳＡ
第９０巻：１１７０８頁（１９９３年）；オーエンス・
アール・エイ（Owens, R. A.）ら、バイオケム・バイオ
フィス・レス・コミュン（Biochem.Biophys. Res. Comm
un.）第１８１巻：４０２頁（１９９１年）；ボック・
エル・シー（Bock, L. C.）ら、ネイチャー第３５５
巻：５６４頁（１９９２年）；スコット・ジェイ・ケイ
（Scott, J. K.）およびスミス・ジー・ピー（Smith,
G. P.）、サイエンス（Science）第２４９巻：３８６頁
（１９９０年）；シアラ・エス・イー（Cwirla, S.E.）
ら、プロシーディングス・オブ・ナショナル・アカデミ
ー・オブ・サイエンシーズ・ＵＳＡ第８７巻：６３７８
頁（１９９０年）；デブリン・ジェイ・ジェイ（Devli
n, J. J.）ら、サイエンス第２４９巻：４０４頁（１９
９０年）；サイモン・アール・ジェイ（Simon, R. J.）
ら、プロシーディングス・オブ・ナショナル・アカデミ
ー・オブ・サイエンシーズ・ＵＳＡ第８９巻：９３６７
頁（１９９２年）；ズッカーマン・アール・エヌ（Zuck
ermann, R. N.）ら、ジェイ・アン・ケム・ソサ（J. A
m. Chem. Soc.）第１１４巻：１０６４６頁（１９９２
年）；ミラー・エス・エム（Miller, S. M.）ら、バイ
オオーグ・メド・ケム・レット第４巻：２６５７頁（１
９９４年）；ズッカーマン・アール・エヌら、ジェイ・
メド・ケム第３７巻：２６７８頁（１９９４年）；テレ
ット・エヌ・ケーら、ジェイ・バイオオーグ・メド・ケ
ム・レット第５巻：９１７頁（１９９５年）；チョー・
シー・ワイ（Cho, C. Y.）ら、サイエンス第２６１巻：
１３０３頁（１９９３年）；ウィンクラー（Winkler）
ら、ＷＯ９３／０９６６８（ＰＣＴ／ＵＳ９２／１０１
８３）；オストレッシュ・ジェイ・エム（Ostresh, J.
M.）ら、プロシーディングス・オブ・ナショナル・アカ
デミー・オブ・サイエンシーズ・ＵＳＡ第９１巻：１１
１３８頁（１９９４年）、参照）。

【０００４】生物学的に重要な受容体に関する多くのリ
ガンドは非ペプチドリガンドであり、非ペプチド化合物
はペプチドリガンドの効果を非ペプチドリガンドと同様
に模倣または阻害できるので、ごく最近では、より簡便
な低分子ライブラリー中により大きな多様性および広範
囲の有用な性質を包含するように開発することが努力さ
れてきた。（サイモン・アール・ジェイら、プロシーデ
ィングス・オブ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイ
エンシーズ・ＵＳＡ第８９巻：９３６７頁（１９９２
年）；ズッカーマン・アール・エヌら、ジェイ・アン・
ケム・ソサ第１１４巻：１０６４６頁（１９９２年）；
ミラー・エス・エムら、バイオオーグ・メド・ケム・レ
ット第４巻：２６５７頁（１９９４年）；ズッカーマン
・アール・エヌら、ジェイ・メド・ケム第３７巻：２６
７８頁（１９９４年）；テレット・エヌ・ケーら、ジェ
イ・バイオオーグ・メド・ケム・レット第５巻：９１７
頁（１９９５年）；チョー・シー・ワイら、サイエンス
第２６１巻：１３０３頁（１９９３年）；ウィンクラー
ら、ＷＯ９３／０９６６８（ＰＣＴ／ＵＳ９２／１０１
８３）；オストレッシュ・ジェイ・エムら、プロシーデ
ィングス・オブ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイ
エンシーズ・ＵＳＡ第９１巻：１１１３８頁（１９９４
年）；ブーニン（Bunin）ら、ジェイ・アン・ケム・ソ
サ第１１４巻：１０９９７頁（１９９２年）；ブーニン
ら、プロシーディングス・オブ・ナショナル・アカデミ
ー・オブ・サイエンシーズ・ＵＳＡ第９１巻：４７０８
頁（１９９４年）；バージリオ・エイ・エイ（Virgili
o, A. A.）およびエールマン・ジェイ・エイ、ジェイ・
アン・ケム・ソサ第１１６巻：１１５８０頁（１９９４
年）；キック・イー・ケイ（Kick, E. K.）およびエー
ルマン・ジェイ・エイ、ジェイ・メド・ケム第３８巻：
１４２７頁（１９９５年）；デウィット・エス・エイチ
（DeWitt, S. H.）ら、プロシーディングス・オブ・ナ
ショナル・アカデミー・オブ・サイエンシーズ・ＵＳＡ
第９０巻：６９０９頁（１９９３年）；チェン・シー
（Chen, C.）ら、ジェイ・アン・ケム・ソサ第１１６
巻：２６６１頁（１９９４年）；ビーブ・エックス（Be
ebe, X.）ら、ジェイ・アン・ケム・ソサ第１１４巻：
１００６１頁（１９９２年）；ムーン・エイチ・エス
（Moon, H. -S.）ら、テトラヘドロン・レット（Tetrah
edoron Lett.）、第３５巻：８９１５頁（１９９４
年）；カース・エム・ジェイ（Kurth, M. J.）ら、ジェ
イ・オーグ・ケム、第５９巻：５８６２頁（１９９４
年）；ゴードン・ディー・ダブリュー（Gordon, D.
W.）およびスティール・ジェイ（STeele, J.）、ジェイ
・バイオオーグ・メド・ケム・レット、第５巻：４７頁
（１９９５年）；パテック・エム（Patek, M.）ら、テ
トラヘドロン・レット、第３５巻：９１６９頁（１９９
４年）；パテック・エムら、テトラヘドロン・レット、
第３６巻：２２２７頁（１９９５年）；キャンベル・デ
ィー・エイ（Campbell, D. A.）ら、ジェイ・アン・ケ
ム・ソサ第１１７巻：５３８１頁（１９９５年）；フォ
アマン・エフ・ダブリュー（Forman, F. W.）およびス
チョライキ・アイ（Sucholeiki, I.）、ジェイ・オーグ
・ケム第６０巻：５２３頁（１９９５年）；ラノ・ティ
ー・エイ（Rano, T. A.）およびチャップマン・ケイ・
ティー（Chapman, K. T.）、テトラヘドロン・レット第
３６巻：３７８７９頁（１９９５年）；ダンクワルト・
エス・エム（Dankwardt, S. M.）ら、テトラヘドロン・
レット第３６巻：４９２３頁（１９９５年）；デプレス
・ビー（Deprez, B.）ら、ジェイ・アン・ケム・ソサ第
１１７巻：５４０５頁（１９９５年）；エールマン（El
lman）、米国特許第５,２８８,５１４号、参照）。

【０００５】固体支持体を使用するいくつかの方法を包
含する、多様な化合物ライブラリーの合成に対するアプ
ローチの範囲が開示されている。固体支持体合成におい
て、最初の反応物は固体支持体に連結される。この連結
は最初の反応物上の官能基を固体支持体上の官能基に結
合させるスペーサー連結腕を包含してもよい。固体支持
体に結合した最初の反応物の２番目の反応物との反応に
より、固体支持体に結合した所望の生成物を産生し、一
方、未反応の２番目の反応物は液体中で未結合のままで
ある。所望であれば、次の反応において最初の反応生成
物にさらに反応物を添加することができる。

【０００６】固相合成は、ペプチドおよびオリゴペプチ
ドの固相合成から低分子化合物ライブラリーの合成にお
ける使用まで適合する。多様な化合物ライブラリーを固
体支持体上で合成する方法は、スプリットまたは混合合
成（sprit or mixed synthesis）（ファルカ・エイ（Fu
rka, A.）ら、アブスト（Abst.）１４ｔｈ・イントル・
コングレス・バイオケム（Intl. Congress Bioche
m.）、プラハ第５巻：４７頁（１９８８年）；ファルカ
・エイら、イント・ジェイ・ペプチド・プロテイン・レ
ス（Int. J. Peptide Protein Res.）、第３７巻：４８
７頁（１９９１年）；ホートン・アール・エイ（Hought
en, R. A.）、プロシーディングス・オブ・ナショナル
・アカデミー・オブ・サイエンシーズ・ＵＳＡ、第８２
巻：５１３１頁（１９８５年）；アーブ・イーら、プロ
シーディングス・オブ・ナショナル・アカデミー・オブ
・サイエンシーズ・ＵＳＡ、第９１巻：１１４２２頁
（１９９４年））、暗号化合成（encoded synthesis）
（ブレナー・エス（Brenner, S.）およびラーナー・ア
ール・エイ（Lerner, R. A）、プロシーディングス・オ
ブ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンシーズ・
ＵＳＡ、第８９巻：５３８１頁（１９９２年）；ニール
セン・ジェイ（Nielsen, J.）ら、ジェイ・アン・ケム
・ソサ（J. Am. Chem. Soc.）、第１１５巻：９８１２
頁（１９９３年）；ニーデルズ・エム・シー（Needels,
M. C.）ら、プロシーディングス・オブ・ナショナル・
アカデミー・オブ・サイエンシーズ・ＵＳＡ、第９０
巻：１０７００頁（１９９３年）；ニコライエフ・ブイ
（Nikolaiev, V.）ら、ペプチド・レス、第６巻：１６
１頁（１９９３年）；ケール・ジェイ・エム（Kerr, J.
M.）ら、ジェイ・アン・ケム・ソサ、第１１５巻：２
５２９頁（１９９３年）；オールメイヤー・エム・エイ
チ・ジェイ（Ohlmeyer, M. H. J.）ら、プロシーディン
グス・オブ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエン
シーズ・ＵＳＡ、第９０巻：１０９２２頁（１９９３
年）；ネスラー（Nestler）ら、ジェイ・オーグ・ケ
ム、第５９巻：４７２３頁（１９９４年）；ボールドウ
ィン・ジェイ・ジェイ（Baldwin, J. J.）ら、ジェイ・
アン・ケム・ソサ、第１１７巻：５５８８頁（１９９５
年））、索引合成（indexed synthesis）（ピラング・
エム・シー（Pirrung, M. C.）およびチェン・ジェイ、
ジェイ・アン・ケム・ソサ、第１１７巻：１２４０頁
（１９９５年）；スミス・ピー・ダブリュー（Smith,
P. W.）ら、バイオオーグ・メド・ケム・レット、第４
巻：２８２１頁（１９９４年））、または、ピン上（ゲ
イセンら、プロシーディングス・オブ・ナショナル・ア
カデミー・オブ・サイエンシーズ・ＵＳＡ、第８１巻：
３９９８頁（１９８４年）；デウィット・エス・エイチ
ら、プロシーディングス・オブ・ナショナル・アカデミ
ー・オブ・サイエンシーズ・ＵＳＡ、第９０巻：６９０
９頁（１９９３年））、ビーズ上（メリフィールド・ア
ール・ビー（Merrifield, R. B.）、ジェイ・アン・ケ
ム・ソサ、第８５巻：２１４９頁（１９６３年））、チ
ップ上（フォドル・エス・ピー・エイ（Fodor, S. P.
A.）ら、サイエンス、第２５１巻：７６７頁（１９９１
年））、および他の固体支持体上（アサートン・イー
（Atherton, E.）およびシェパード・アール・シー（Sh
eppard, R. C.）、ソリッド・フェイズ・ペプチド・シ
ンセシス（Solid Phase Peptide Synthesis）：ア・プ
ラクティカル・アプローチ（A Practical Approach）
（ＩＲＬプレス：オックスフォード、１９８９年）；グ
ラブラー・ジー（Grubler, G.）ら、ペプチド（Peptid
e）：ケミストリー・ストラクチャー・アンド・バイオ
ロジー（Chemistry, Structure,and Biology）（プロシ
ーディングズ・オブ・ザ・サーティーンス・アメリカン
・ペプチド・シンポジウム（Proceedings of the Thirt
eenth American PeptideSymposium）（ホッジス・アー
ル・エイ（Hodges, R. A.）およびスミス・ジェイ・エ
イ編、ＥＳＣＯＭ−ライデン（Leiden）、オランダ、１
９９４年）５１；エングルブレツエン・ディー・アール
（Englebretsen, D. R.）およびハーディング・ディー
・アール・ケイ（Harding, D. R. K.）、イント・ジェ
イ・ペプチド・プロテイン・レス、第４０巻：４８７頁
（１９９２年）；フランク・アール（Frank R.）バイオ
オーグ・メド・ケム・レット、第３巻：４２５頁（１９
９３年）；フランク・アールおよびドーリング・アール
（Doring, R.）、テトラヘドロン、第４４巻：０３１頁
（１９８８年）；シュミット・エム（Schmidt, M.）
ら、バイオオーグ・メド・ケム・レット、第３巻：４４
１頁（１９９３年）；アイクラー・ジェイ（Eichler,
J.）ら、ペプチド・レス（Peptide Res.）第４巻：２９
６頁（１９９１年））での平行かつ空間的配置合成（pa
rallel and spatially addressed synthesis）を包含す
る。

【０００７】化学合成における広範囲な使用に対応する
固相合成の特徴のいくつかは、繰り返しカップリング反
応であり、生成物の単離および試料の取扱いの簡便性で
ある。成長する生成物が固体支持体に結合しているの
で、未反応反応物は最終産物の合成における各反応後の
洗浄および／または濾過によって簡単に除去できる。さ
らに未反応物の除去は簡単なので、合成および未反応物
からの生成物の分離は自動化できる。さらに、樹脂結合
生成物を簡単な濾過によって単離できるので、多量の試
薬を過剰に使用して多段階合成の各工程に必要とされる
高収率を得ることができる。

【０００８】

【発明が解決しようとする課題】一部、固相合成のこれ
らの特徴故に、液相組み合わせ合成はいまだ固相合成に
代わるものとして広く受け入れられていない。しかしな
がら、最近、ライブラリー混合物の調製における液相で
単一工程のアミド、エステルまたはカルバメート濃縮の
報告がある。（ピラング・エム・シーおよびチェン・ジ
ェイ・ジェイ、ジェイ・アン・ケム・ソサ、第１１７
巻：１２４０頁（１９９５年）；スミス・ピー・ダブリ
ューら、バイオオーグ・メド・ケム・レット、第４巻：
２８２１頁（１９９４年）；ピーターソン・ジェイ・ビ
ー（Peterson, J. B.）、エクスプロイティング・モレ
キュラー・ダイバーシティー（Exploiting Molecular D
iversity）：スモール・モレキュール・ライブラリーズ
・フォー・ドラッグ・ディスカバリー（Small Molecule
Libraries for Drug Discovery）、ラ・ジョラ（La Jo
lla）、カリフォルニア（１９９５年１月２３−２５
日））。可溶性ポリマー支持体については、ハン・エイ
チ（Han, H.）ら、プロシーディングス・オブ・ナショ
ナル・アカデミー・オブ・サイエンシーズ・ＵＳＡ、第
９２巻：６４１９頁（１９９５年）を参照。可溶性オリ
ゴマー支持体にカップリングしたペプチドおよびオリゴ
ヌクレオチドのライブラリーの液相合成を行う方法が記
載されている。（ベイヤー（Bayer）、エルンスト（Ern
st）およびムッター（Mutter）、マンフレッド（Manfre
d）、ネイチャー、第２３７巻：５１２−５１３頁（１
９７２年）；ベイヤー、エルンストら、ジェイ・アン・
ケム・ソサ、第９６巻：７３３３−７３３６頁（１９７
４年）；ボノラ・ジー・エム（Bonora, G. M.）ら、ヌ
クレイック・アシッド・レス（Nucleic Acids Res.）第
１８巻：３１５５−３１５９頁（１９９０年））。オリ
ゴマー支持体液相合成において、成長する生成物は大き
な可溶性オリゴマーグループに付着している。次いで、
合成の各工程からの生成物を、相対的に大きなポリマー
付着生成物および未反応反応物の大きさの大きな差異に
基づいて、未反応反応物から分離できる。このことによ
り、均質な液体中で反応を行い、伝統的な液相合成につ
きものの退屈な精製工程を排除することができる。オリ
ゴマー支持体液相合成は、ペプチドの自動液相合成にも
適している。（ベイヤー、エルンストら、ペプチド：ケ
ミストリー、ストラクチャー、バイオロジー（Chemistr
y, Structure, Biology）、４２６−４３２頁）。

【０００９】液相合成は化学合成における使用に対して
魅力的な特徴も有している。液相合成は、大量の精製物
を得るために必要な大量の固体支持体を取り扱う場合の
高コストおよび困難性によって反応規模を制限されるこ
とがない。液相合成は、最初の反応物上に官能基が存在
する必要性、および固体支持体または可溶性オリゴマー
に反応物を付着させるための固体支持体も排除する。
（ピラング・エム・シーおよびチェン・ジェイ・ジェ
イ、ジェイ・アン・ケム・ソサ、第１１７巻：１２４０
頁（１９９５年）；スミス・ピー・ダブリューら、バイ
オオーグ・メド・ケム・レット、第４巻：２８２１頁
（１９９４年））。さらに液相合成の使用は、適合スペ
ーサーリンカーの必要性も排除する。さらに液相合成
は、固相合成と異なり、固体支持体から成長する精製物
を脱着させないための制限反応化学、または、しばしば
その他の官能基の遊離を引き起こす直交付着および脱着
の化学を必要としない。

【００１０】液相合成は、多段階固相合成の個々の工程
をモニターするための特殊化された方法の使用も必要と
しない。（エグナー・ビー・ジェイ（Egner, B. J.）
ら、ジェイ・オーグ・ケム、第６０巻：２６５２頁（１
９９５年）；アンダーソン・アール・シー（Anderson,
R. C.）ら、ジェイ・オーグ・ケム、第６０巻：２６５
０頁（１９９５年）；フィッチ・ダブリュー・エル（Fi
tch, W. L.）ら、ジェイ・オーグ・ケム、第５９巻：７
９５５頁（１９９４年）；ルック・ジー・シー（Look,
G. C.）ら、ジェイ・オーグ・ケム、第４９巻：７５８
８頁（１９９４年）；メッツガー・ジェイ・ダブリュー
（Metzger, J. W.）ら、アンジュ・ケム（Angew. Che
m.）、イント・エド・エングル（Int. Ed. Engl.）第３
２巻：８９４頁（１９９３年）；ヤングキスト・アール
・エス（Youngquist, R. S.）ら、ラピッド・コミュン
・マス・スペクト（Rapid Commun. Mass Spect.）、第
８巻：７７頁（１９９４年）；チュ・ワイ・エイチ（Ch
u, Y. -H.）ら、ジェイ・アム・ケム・ソサ、第１１７
巻：５４１９頁（１９９５年）；ブルメル・シー・エル
（Brummel, C. L.）ら、サイエンス、第２６４巻：３９
９頁（１９９４年）；ステバノビック・エス（Stevanov
ic, S.）ら、バイオオーグ・メド・ケム・レット、第３
巻：４３１頁（１９９３年））。液相合成において、反
応しないように不動化された反応物は、不動化された反
応生成物中間体から分離できない。未反応反応物が後の
反応に加わる場合、中間体よりも所望されない異なる生
成物を生じ、所望の生成物は不純な状態で遊離するであ
ろう。かくして、有用であるためには、固相反応合成に
おける各反応が非常に効率よく行われなければならな
い。必要な反応効率を得るための反応の最適化は、時間
の浪費であり賭けである。最終産物の純度の控えめなレ
ベルでさえ（８５％）、２連続工程反応の各工程で９２
％の収率を必要とし、３連続工程反応の各工程では９５
％の収率が必要とされる。これらの高収率は日常的には
不可能であり、反応最適化および／または各工程で遊離
した固相生成物の精製におけるさらなる投資を必要とす
る。さらに、未反応反応物が次の反応に加わることを防
ぐために、反応の各工程でキャッピング反応を使用する
必要があるかもしれない。

【００１１】液相合成において中間体は不動化されてい
ないので、液相合成は各試料の操作が簡単で、各工程で
の中間体の精製が可能である。化学反応の無制限規模
で、拡張された無制限のレパートリー、可溶性中間体お
よびアッセイまたは精製の最終産物の直接合成、および
付着／脱着またはキャッピング方法の必要がないことに
より、液相組み合わせ合成は固相合成に代わる魅力的な
方法となっている。本明細書中に記載された参照のいず
れも、先行技術であるとは認められない。

【００１２】

【課題を解決するための手段】本発明は、一般に、組み
合わせライブラリーの合成のための鋳型となりうる化合
物、鋳型を使用する組み合わせライブラリーの合成方
法、およびかかる方法により製造された組み合わせライ
ブラリーに関する。組み合わせライブラリーの液相平行
合成に残っているひとつの制限は、未反応反応物および
試薬から生成物を分離することである。従って、反応生
成物が未反応反応物から容易に分離できる組み合わせラ
イブラリーの液相合成のための試薬および方法を発展さ
せることは興味深い。さらに、組み合わせ合成に液相化
学を適合させるために、液相組み合わせ合成の方法が必
要とされる。合成方法および精製方法がいったん入手で
きれば、液相組み合わせ合成は簡便になり、容易に自動
化されるだろう。

【００１３】最初の態様において、本発明は組み合わせ
ライブラリーの液相合成のための鋳型として有用な化合
物を特徴とする。その鋳型は、液体／液体または固体／
液体抽出を用いて未反応反応物から容易に精製される反
応生成物を可能にするようにデザインされている。その
鋳型を用いた組み合わせ合成によって製造された化合物
は、おそらく小さな有機分子であろう。ライブラリーの
いくつかの化合物は、非ペプチドリガンドまたはペプチ
ドリガンドの効果を模倣するかもしれない。ペプチドと
共通の一つまたは複数の特徴を有する化合物は、「ペプ
チド模倣（peptidomimetic）」と呼ばれ、非天然ペプチ
ド連結を包含してもよい。かかる特徴は、ペプチドと類
似の分子コンフォメーション、例えば、分子骨格構造、
または、特殊な細胞受容体に結合し活性化または妨害す
る能力のごとき、ペプチドと類似の機能的性質を包含す
るかもしれない。さらに、ペプチド模倣構造を含有する
いくつかの化合物は、非ペプチドリガンドを模倣しても
よい。しかしながら、ペプチドとは異なって、経口的に
投与する場合、本発明ペプチド模倣化合物は加水分解ま
たはタンパク質分解による分解に対して耐性で、系統的
に吸収されて迅速に代謝されずに残るかもしれない。従
って、その鋳型を用いて製造された組み合わせライブラ
リーのペプチド模倣化合物は、ペプチドよりも経口投与
に適しているかもしれない。

【００１４】鋳型は、密集した官能化可能な核（densel
y functionalizable core）を有する化合物をいう。密
集した官能化可能な核は対称的であり、ほとんど構造的
またはコンフォメーション的なひずみがかかっていな
い。あるいは、官能化反応が位置特異的および／または
立体特異的であるように、密集した官能化可能な核が非
対称的であることが所望される密集した官能化可能な核は、鋳型内の近接した原子に付
着した２つまたは複数の官能化部位を含有する化学基で
ある。「近接した原子」は、好ましくは１ないし１０原
子内を意味し、より好ましくは１ないし６原子内、さら
に好ましくは２ないし５原子内を意味する。官能基を含
有する反応物は、鋳型上の官能化部位と反応可能であ
る。鋳型核の官能化部位に添加された反応物は分子の多
様性を提供し、鋳型上に作られたライブラリーは、すべ
てではなくても多くの生物学的標的に広く適用できるこ
とが証明されるかもしれない。

【００１５】鋳型または核分子の化学修飾は、結果とし
て「多官能化核分子」または「多官能化生成物」の生成
を引き起こす。「多官能化生成物」は、各々が鋳型上の
官能化基と反応できる官能基を含有し、その官能基がお
互い同じまたは異なる、２つまたは複数の反応物と反応
する鋳型分子である。さらに反応物は、保護基で保護さ
れるさらなる官能化基を含有してもよい。多官能化生成
物は、機能的に多サブユニット化合物と等価である。例
えば、鋳型が３つの反応物と反応する場合、多官能化生
成物は保護および脱保護工程を必要とせずに、トリペプ
チドのごとき３サブユニット化合物と機能的に等価であ
る。これは、保護および脱保護工程を必要とし、３サブ
ユニットを含有する３量体の合成は６ないし９工程を必
要とするであろう、ペプチドの典型的な合成方法と対照
的である。

【００１６】ひとつの反応物が１つの官能化部位に添加
される鋳型を「第一次修飾生成物（first-modified pro
duct）」という。反応物が２つの官能化部位に添加され
る鋳型を「第二次修飾生成物（second-modified produc
t）」という。３つの反応物が３つの官能化部位に添加
される鋳型を「第三次修飾生成物（third-modified pro
duct）」という。３つ以上の反応物が添加される鋳型を
同様に「第ｎ次修飾生成物」といい、ここにｎは、鋳型
上の、以前の反応で導入された官能化部位を包含する官
能化部位に添加された反応物の数である。好ましくは、
鋳型は官能基を含有する反応物と別々に反応することが
できる３つの官能化部位を含有するかもしれない。

【００１７】反応物は、新しい結合を形成するための化
学反応を行うことができるいずれの化合物でもある。官
能化部位、反応物、および反応条件は制限されないの
で、鋳型は化学反応の非常に広い範囲で使用できるよう
にデザインすることができる。反応物の選択による変化
性ゆえに、３つの官能化部位を有する鋳型の使用によ
り、少なくとも３つの可変基を有する組み合わせライブ
ラリーの合成が可能である。少なくとも一つの反応物が
官能化部位として働くことができる基をさらに含有する
場合、最初に３つの官能化部位を含有する鋳型を使用し
て合成された組み合わせライブラリーにおける化合物
は、３つ以上の可変基を有するかもしれない。好ましく
は、反応物はアシル化試薬、アミン、カルボン酸、アミ
ド、エステル、チオエステル、Ｌ−アミノ酸、Ｄ−アミ
ノ酸、合成アミノ酸、ヌクレオチド、糖、脂質、または
炭水化物のごとき、求核試薬または求電子試薬から選択
されるであろう。さらに、反応物は、炭素−ヘテロ多重
結合、ヘテロ環、エーテル、芳香族、またはさらなる官
能化部位として働き得る基のごときさらなる化学基を含
有してもよい。反応物がさらなる官能化部位として働き
得る基を含有する場合、好ましくは、官能化可能基は、
反応物が鋳型に添加される反応において反応可能ではな
いだろう。例えば、さらなる官能化可能部位は、ＢＯＣ
またはＦｏｃのごとき保護基によって保護されるか、ま
たは反応を起こしている官能基よりも反応性が低いかも
しれない。例えば、一級アミンはアルコールよりも反応
性が高い。

【００１８】官能化部位が求電子試薬、例えば、無水物
または他の活性化カルボン酸誘導体である場合、反応物
は求核試薬であろう。求電子試薬は、電子を求める化合
物である。求核試薬は電子の豊富な化合物であり、正式
に荷電を有するかまたは化学結合の極性化を介して部分
的に荷電していてもよい。より好ましくは、求核試薬は
アルコール［Ｒ¹ＯＨ］、アミン［Ｒ¹Ｎ（Ｒ²）Ｒ³］、
チオール［Ｒ¹ＳＨ］であり、ここにＲ１、Ｒ２および
Ｒ３は同じかまたは異なる、環状または非環状で所望に
より置換された、例えば、水素、アルキル、アルケニ
ル、アルキニル、エーテル、ヘテロ環、またはアリルで
あり、Ｘはフッ素、塩素または臭素のごときハライドで
あろう。より好ましくは、反応物は１級アミン［Ｒ¹Ｎ
Ｈ₂］であろう。好ましくは、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３
は１ないし１５個の炭素原子を含有し、より好ましく
は、１ないし１２個の炭素原子、さらにより好ましく
は、１ないし１０個の炭素原子を含有するであろう。

【００１９】官能化部位が求核試薬である場合、反応物
上の官能基は求電子試薬、例えば、アシル化試薬であろ
う。求電子試薬は、例えば、アジド、ハライド、活性エ
ーテル、アリルハライド、または、カルボン酸ハライド
またはエステルのごとき活性化カルボン酸誘導体であっ
てもよい。好ましくは、アシル化試薬は、例えば、少な
くとも以下の化学基：活性化カルボン酸誘導体、クロロ
ホルメート、イソシアネート、塩化スルホニルのごとき
スルホニルハライドのうちの一つを含有するであろう。
より好ましくは、官能基は活性化カルボン酸誘導体であ
ろう。好ましくは、求電子試薬反応物は１ないし１５個
の原子を含有し、より好ましくは、１ないし１２個の原
子、さらにより好ましくは、１ないし１０個の原子を含
有するであろう。

【００２０】官能化部位は反応物の官能基と化学反応を
起こすことができる化学基をいい、そこでは官能化部位
と反応物上の官能基の間に結合が形成される。官能化部
位は、さらなる化学反応なしに反応物と反応可能な反応
性官能化部位として存在するであろう。あるいは、官能
化部位は、ある反応工程において官能化部位の反応を妨
害するために保護基に付着させられた無反応形態で存在
するかもしれない。保護基は次の反応工程に先だって除
去され、反応物との反応に適した反応形態で官能化部位
を遊離することができる。官能化部位の活性化形態は、
好ましくは、求核試薬または求電子試薬である。より好
ましくは、官能化部位は、カルボニル基を含有する求電
子試薬である。あるいは、さらにより好ましくは、官能
化部位は、アミンを含有する求核試薬である。さらに好
ましくは、官能化部位が求電子試薬である場合、官能化
部位は活性化カルボン酸誘導体または無水物であっても
よい。無水物は反応性官能化部位、および無水物の反応
で遊離して官能化アシル基およびカルボキシル化官能化
部位を作る、保護官能化部位を包含する。この適用のた
めに、無水化学基は、２つの官能化部位を含有すると考
えられるであろう。

【００２１】第２の態様において、本発明は、以下の工
程：ａ）鋳型の一つの官能化部位が少なくとも一つの反応物
と反応することｂ）少なくとももう一度工程（ａ）を繰り返すことを包含する、鋳型を使用した液相組み合わせ合成の方法
を特徴とする。

【００２２】官能化部位と反応物との反応は有機化学反
応である。好ましくは、官能化部位が求電子試薬である
場合、反応は求核アシル置換であろう。化学反応によっ
て形成される結合は、例えば、エステル［Ｒ¹Ｃ（Ｏ）
ＯＲ²］、チオエステル［Ｒ¹Ｃ（Ｏ）ＳＲ²］、または
アミド［Ｒ¹Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ²）Ｒ³］であってもよく、
ここに、各々Ｒ1、Ｒ2、およびＲ3は同じかまたは異な
る、環状または非環状であってもよく、例えば、水素、
アルキル、アルケニル、アルキニル、エーテル、ヘテロ
環、またはアリルであってもよい。官能化部位が求核基
である場合、反応は、好ましくはアシル化反応であろ
う。好ましくは、化学反応によって形成された結合はア
ミドであろう。好ましくは、化学合成は２つまたは複数
の連続した反応工程を包含するであろう。好ましくは、
各工程で一つの反応物は鋳型上の一つの官能化部位と結
合を形成する。さらに、反応物は、さらなる反応物との
さらなる反応工程に加わるさらなる官能化部位を含有し
てもよい。

【００２３】各反応工程で、好ましくは、鋳型の一部は
一連の反応物と個々に反応して、一連のｎ−修飾多官能
化生成物を形成するであろう。好ましくは、所望の生成
物の未反応反応物および他の試薬からの分離は、次の反
応工程に先だって以下の各反応で行われる。好ましく
は、この分離は液相／液相抽出または固相／液相抽出で
ある。液体／液体または固体／液体抽出のいずれかを促
進するために、所望の生成物と未反応反応物との間に荷
電または極性または疎水性に違いが存在することが好ま
しい。例えば、所望の生成物は荷電しておらず、一方、
未反応反応物は荷電しているか、または、所望の生成物
は荷電しているが、未反応反応物は荷電していない。反
応混合物のｐＨの調整はこの荷電の違いを得るために必
要かもしれない。液体／液体抽出において反応混合物と
混和しない液相は、次いで、反応混合物に添加される。
例えば、反応溶液が疎水的および非極性である場合、特
定の体積の極性水相が反応混合物に添加される。高度に
極性でなければ、反応混合物中の中性の非荷電化合物は
非極性の液相に可溶性であり、一方、荷電化合物は極性
相に可溶性であろう。例えば、極性相は酸性または塩基
性の水溶液であってもよい。２相を混合後、２つの液体
は分離じょうごの使用または遠心／吸引のごとき標準的
方法によって分離される。所望の生成物が添加した溶
液、例えば、１０％ＨＣｌ水溶液に可溶性でない場合、
抽出は洗浄してから行ってもよい。

【００２４】いくつかの具体例において、固体／液体抽
出が所望の生成物を未反応反応物および副産物から精製
するために使用できる。固体／液体抽出において、荷電
または極性基を含有する固相マトリックスは、反応混合
物中の極性または反対に荷電した化合物に結合し、一
方、非荷電化合物または同じ荷電を有する化合物は結合
しないであろう。あるいは、疎水性樹脂が抽出に使用さ
れる場合、非荷電で非極性の化合物は結合し、一方、荷
電または極性の化合物は固相マトリックスに結合しない
であろう。固相支持体はその使用条件下で不溶性のいず
れかの巨大分子であってもよく、それには結合試薬、反
応物または触媒が付着することができ、または所望の生
成物を排除するが未反応反応物は通過させる大きさの穴
を含有する。固相支持体は、未反応反応物、所望の生成
物または反応物または触媒を選択的に残すことができる
限り、異なる物理的性質を有する異なる形態をとっても
よく、異なる化学組成物からなっていてもよく、異なる
化学組成物の混合物からなっていてもよい。固相支持体
は、例えば、固体支持体の流れを完全に妨害するに十分
な大きさの開口部を含有し、液相および液相中のいずれ
の可溶性化合物もその開口部を容易に通過できる遮蔽物
の反対側に固相支持体をトラップすることによって、液
相から容易に分離されるべきである。例えば、その遮蔽
物はフィルター膜である。

【００２５】結合試薬、反応物または触媒が固相支持体
に付着している場合、その支持体は多孔性または非多孔
性であってもよい。固相支持体が未反応反応物を除去す
るため、または生成物を除去するために使用される場
合、多孔性の程度は、その固相支持体の結合能力、固相
支持体と反応物または生成物との相互作用の平衡化のた
めに必要な時間、および、排水および洗浄工程に必要な
時間に基づいて選択されるであろう。好ましくは、除去
または分離は１時間またはそれ以内で行われるであろ
う。より好ましい具体例においては、除去または分離は
３０分以内、１５分以内または５分以内で行われるであ
ろう。他の好ましい具体例において、除去または分離は
３分以内または１分以内で行われるであろう。未反応反
応物から生成物を分離するために有用ないくつかの固体
支持体は、化学および生化学の文献に記載されており、
固体支持体が結合工程において使用される（温度、およ
び溶媒組成を包含する）条件下で不溶性であり、使用さ
れる結合条件に対して実質的に化学的に不活性である限
り、かかるいずれの支持体も使用されるであろう。

【００２６】第３の態様において、本発明は、鋳型を使
用して上記方法を行うことによって形成される組み合わ
せライブラリーに関する。「組み合わせライブラリー」
は、１つまたは複数のタイプのサブユニットからなる化
合物の集合である。サブユニットは、求核化合物、アシ
ル化試薬、芳香族化合物、ヘテロ環化合物、エーテル、
アミン、カルボン酸、アミド、エステル、チオエステ
ル、炭素−ヘテロ多重結合を含有する化合物、Ｌ−アミ
ノ酸、Ｄ−アミノ酸、合成アミノ酸、核酸、糖、脂質、
炭水化物を包含する、天然または非天然部分から選択さ
れてもよい。

【００２７】組み合わせライブラリーの化合物は、数、
順序、型式または修飾、化合物を形成している一つまた
は複数のサブユニットの観点においてひとつまたは複数
の様式で異なっている。あるいは、組み合わせライブラ
リーは、数、型式、またはＲまたは官能基の位置に関し
て様々である「核分子」の集合またはセットといっても
よく、それらは核分子からなる分子を含有、および／ま
たは同定する。化合物の集合は系統的様式で作成され
る。上記の発表された一つまたは複数の方法でお互いに
異なるサブユニットの集合を系統的に作成する方法は、
いずれも組み合わせライブラリーである。かくして、鋳
型は多くの分子を系統的に合成するために使用され、そ
れらはその化学構造または組成において非常に変化に富
んでおり、または、それらの化学構造または組成の小さ
な態様において様々である。鋳型は多数の薬剤候補分子
を迅速に作成および開発し、および医学、農業、または
基礎研究において有用な新規化合物を開発するためにも
有用である。従って、本発明は、多数の薬剤候補物を任
意に作成し、後にそれらの候補物をもっとも興味深い生
物学的挙動を示すように最適化することにおいて有用で
ある。

【００２８】鋳型および方法は、多様な構造を有する分
子ライブラリーの自動化学合成における使用に容易に適
用できる。かかる装置の一つが、１９９４年７月２６日
出願のブレナー、米国特許申請第０８／２８１,１９４
号に記載されており、本明細書に参照により取り込まれ
る。本発明方法によって作成された組み合わせライブラ
リーは、ペプチドアナログを包含する薬理学的に活性な
化合物についてスクリーニングしてもよい。薬理学的に
活性とは、細胞受容体によるシグナル伝達、免疫応答の
開始、中止、または調整、心機能、神経系機能、または
他の臓器または臓器系の調整のごとき、生理的過程の機
能化に影響するであろう化合物を意味する。薬理学的活
性化合物は、感染過程に関与する内在性酵素の阻害、ま
たは、ＤＮＡ／タンパク質相互作用またはタンパク質／
タンパク質相互作用のごとき感染過程に関与する結合相
互作用を妨害するかもしれない。さらに、薬理学的活性
化合物は、細菌、ウイルス、または他の感染因子の活性
を促進または阻害するかもしれない。薬理学的活性化合
物は、疾病の効果を調整し、即ち、重症度を軽減させ、
または癌、糖尿病、アテローム性動脈硬化症、高血圧、
パーキンソン氏病、および他の病態のごとき疾病を治癒
するかもしれない。薬理学的活性のスクリーニングは、
当該分野においてよく知られている方法で行ってもよ
い。

【００２９】薬理学的活性化合物であることが示された
化合物は、以下に詳細に記載するごとく治療用に投与す
るように処方されてもよい。本発明方法によって作成さ
れた組み合わせライブラリーは、診断に有用な化合物に
ついてもスクリーニングしてもよい。診断に有用とは、
その化合物がヒトまたは動物における特別な疾病の存在
を示すために有用でありうることを意味する。本発明
のさらにもう一つの態様は、インシトゥー（in situ）
でＥＤＣＩと共に保護アミノ基を有するイミノ２酢酸を
処理して保護イミノ２酢酸無水物を形成するという工程
を包含する、鋳型を作成する方法である。アミン基は、
例えば、ＢＯＣで保護されてもよい。さらに好ましく
は、保護イミノ２酢酸は、１等量のＥＤＣＩで処理され
るであろう。本発明の鋳型は、液相化学反応における所
望の生成物からの未反応反応物または触媒の分離を促進
することにおいて特に有用である。本発明方法は、液相
または固相／液相抽出において未反応反応物から容易に
分離される、官能化生成物を合成するために鋳型を使用
する。

【００３０】液相合成における鋳型の使用には多くの利
点がある。例えば、鋳型の使用は単純な抽出法による未
反応反応物および所望の生成物の分離を可能にする。従
って、鋳型の使用は固相合成に見られる精製の容易さを
可能にするが、反応物、および、固相合成またはポリマ
ー連結液相合成において各々必要とされる不溶性固体支
持体または可溶性ポリマー支持体のいずれかの間の共有
結合の必要性を排除する。この共有結合を排除するこ
と、および、固体支持体との共有結合を形成する官能化
部位の存在の必要性によって、鋳型の使用は、中間体の
精製、および固相合成またはポリマー連結液相合成より
も広い範囲の条件の使用を可能にする。従って鋳型は、
反応および洗浄溶媒、反応物、保護基、および、かかる
共有結合を開裂させるカップリング方法を包含する条件
の使用を可能にする。これらの利点は、組み合わせライ
ブラリーの自動化も促進する。大きなポリマーなしに溶
液中で反応を行うことから他の利点が生じる。例えば、
鋳型を使用する合成は、化学反応の間最初の反応物の大
きなポリマーへの付着を必要としないので、反応の間立
体障害が少ないであろう。さらに、均質な溶液中での反
応は、固相合成法に比較して広範囲の生成物を生じるこ
とができる。

【００３１】さらに鋳型のもう一つの利点は、均質な液
相中でおこる反応の規模を拡大することが容易であるこ
とである。鋳型の使用は、所望の生成物の合成の重要な
工程で反応しなかった不反応生成物からの分離も促進す
る。鋳型を使用した合成において化学反応は溶液中でお
こるが、未反応反応物は、液相／液相抽出または液相／
固相抽出の使用によって生成物から容易に分離される。
さらに、生成物が液相中に存在する場合、反応完了は、
一部を取り出してそれを、例えば、核磁気共鳴または非
破壊分光学的方法によって解析することによりモニター
できる。さらに鋳型の使用は、固体支持体または可溶性
ポリマーに対する反応非感受性リンカーを形成するため
に、反応物上に官能基を導入する潜在的必要性を排除す
る。他の、および、さらなる対象、特徴および利点は、
本発明の好ましい具体例の以下の記載から明らかであろ
う。

【００３２】図面の簡単な記載図１は、鋳型の一般的構造を示す。図１の鋳型は一連の
無水物に基づいた鋳型の代表である。図２は、図１に図
示された無水物鋳型がインシトゥーでジカルボン酸から
作られ、３つの反応物と３段階反応で反応する一般的反
応スキームを示す。図３は、図２のスキームにおける一
般群のいくつかを明示する反応スキームを示す。図４Ａ
ないしＣは、表１に示す反応物Ａ１ないし３を使用し
た、図３に示す反応スキームにおける反応１によって作
られた反応生成物を示す。図４Ａは、化合物、Ｎ'−
（（タート−ブチルオキシ）カルボニル）−Ｎ−ベンジ
ルイミノ２酢酸１アミドを示す。図４Ｂは、化合物、
Ｎ'−（（タート−ブチルオキシ）カルボニル）−Ｎ−
（ｎ−ブチル）イミノ２酢酸１アミドを示す。図４Ｃ
は、化合物、Ｎ'−（（タート−ブチルオキシ）カル
ボニル）−Ｎ−シクロヘキシルイミノ２酢酸１アミドを
示す。

【００３３】図５ＡないしＩは、図４ＡないしＣに示す
反応１の生成物が表２に示す反応物Ｂ１ないし３と反応
した、図３に示す反応スキームにおける反応２によって
作られた反応生成物を示す。図５Ａは、化合物、Ｎ'−
（（タート−ブチルオキシ）カルボニル）−Ｎ−（４−
セック−ブチルフェニル）−Ｎ−シクロヘキシルイミノ
２酢酸２アミドを示す。図５Ｂは、化合物、Ｎ'−
（（タート−ブチルオキシ）カルボニル）−Ｎ−シクロ
ヘキシル−Ｎ−（３−メトキシプロピル）イミノ２酢酸
２アミドを示す。図５Ｃは、化合物、Ｎ'−（（タート
−ブチルオキシ）カルボニル）−Ｎ−シクロヘキシル−
Ｎ−（２,２−ジフェニルエチル）イミノ２酢酸２アミ
ドを示す。図５Ｄは、化合物、Ｎ'−（（タート−ブチ
ルオキシ）カルボニル）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−（４−セ
ック−ブチルフェニル）イミノ２酢酸２アミドを示す。
図５Ｅは、化合物、Ｎ'−（（タート−ブチルオキシ）
カルボニル）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−（３−メトキシプロ
ピル）イミノ２酢酸２アミドを示す。図５Ｆは、化合
物、Ｎ'−（（タート−ブチルオキシ）カルボニル）−
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２,２−ジフェニルエチル）イミ
ノ２酢酸２アミドを示す。図５Ｇは、化合物、Ｎ'−
（（タート−ブチルオキシ）カルボニル）−Ｎ−（ｎ−
ブチル）−Ｎ−（４−セック−ブチルフェニル）イミノ
２酢酸２アミドを示す。図５Ｈは、化合物、Ｎ'−
（（タート−ブチルオキシ）カルボニル）−Ｎ−（ｎ−
ブチル）−Ｎ−（３−メトキシプロピル）イミノ２酢酸
２アミドを示す。図５Ｉは、化合物、Ｎ'−（（タート
−ブチルオキシ）カルボニル）−Ｎ−（ｎ−ブチル）−
Ｎ−（２,２−ジフェニルエチル）イミノ２酢酸２アミ
ドを示す。図６ＡないしＡＡは、図５ＡないしＩに示す
反応２の生成物が表３の反応物Ｃ１ないし３と反応し
た、図３に示す反応スキームにおける反応３によって作
られた反応生成物を示す。図６Ａは、化合物、Ｎ'−ベ
ンジルカルボニル−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−（２,２
−ジフェニルエチル）イミノ２酢酸２アミドを示す。図
６Ｂは、化合物、Ｎ'−ベンゾイル−Ｎ−シクロヘキシ
ル−Ｎ−（２,２−ジフェニルエチル）イミノ２酢酸２
アミドを示す。図６Ｃは、化合物、Ｎ'−エチルカルボ
ニル−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−（２,２−ジフェニル
エチル）イミノ２酢酸２アミドを示す。図６Ｄは、化合
物、Ｎ'−ベンジルカルボニル−Ｎ−ベンジル−Ｎ−
（３−メトキシプロピル）イミノ２酢酸２アミドを示
す。図６Ｅは、化合物、Ｎ'−ベンゾイル−Ｎ−ベン
ジル−Ｎ−（３−メトキシプロピル）イミノ２酢酸２ア
ミドを示す。図６Ｆは、化合物、Ｎ'−エチルカルボニ
ル−Ｎ−ベンジル−Ｎ−（３−メトキシプロピル）イミ
ノ２酢酸２アミドを示す。図６Ｇは、化合物、Ｎ'−
ベンジルカルボニル−Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２,２−ジ
フェニルエチル）イミノ２酢酸２アミドを示す。図６Ｈ
は、化合物、Ｎ'−ベンゾイル−Ｎ−ベンジル−Ｎ−
（２,２−ジフェニルエチル）イミノ２酢酸２アミドを
示す。図６Ｉは、化合物、Ｎ'−エチルカルボニル−Ｎ
−ベンジル−Ｎ−（２,２−ジフェニルエチル）イミノ
２酢酸２アミドを示す。図６Ｊは、化合物、Ｎ'−ベン
ジルカルボニル−Ｎ−（４−セック−ブチルフェニル）
−Ｎ−シクロヘキシルイミノ２酢酸２アミドを示す。図
６Ｋは、化合物、Ｎ'−ベンゾイル−Ｎ−（４−セック
−ブチルフェニル）−Ｎ−シクロヘキシルイミノ２酢酸
２アミドを示す。図６Ｌは、化合物、Ｎ'−エチルカ
ルボニル−Ｎ−（４−セック−ブチルフェニル）−Ｎ−
シクロヘキシルイミノ２酢酸２アミドを示す。図６Ｍ
は、化合物、Ｎ'−ベンジルカルボニル−Ｎ−ベンジル
−Ｎ−（４−セック−ブチルフェニル）イミノ２酢酸２
アミドを示す。図６Ｎは、化合物、Ｎ'−ベンゾイル−
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（４−セック−ブチルフェニル）イ
ミノ２酢酸２アミドを示す。図６Ｏは、化合物、Ｎ'−
エチルカルボニル−Ｎ−ベンジル−Ｎ−（４−セック−
ブチルフェニル）イミノ２酢酸２アミドを示す。図６Ｐ
は、化合物、Ｎ'−ベンジルカルボニル−Ｎ−（ｎ−ブ
チル）−Ｎ−（４−セック−ブチルフェニル）イミノ２
酢酸２アミドを示す。図６Ｑは、化合物、Ｎ'−ベンゾ
イル−Ｎ−（ｎ−ブチル）−Ｎ−（４−セック−ブチル
フェニル）イミノ２酢酸２アミドを示す。図６Ｒは、化
合物、Ｎ'−エチルカルボニル−Ｎ−（ｎ−ブチル）−
Ｎ−（４−セック−ブチルフェニル）イミノ２酢酸２ア
ミドを示す。図６Ｓは、化合物、Ｎ'−ベンジルカルボ
ニル−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−（３−メトキシプロピ
ル）イミノ２酢酸２アミドを示す。図６Ｔは、化合物、
Ｎ'−ベンゾイル−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−（３−メ
トキシプロピル）イミノ２酢酸２アミドを示す。図６Ｕ
は、化合物、Ｎ'−エチルカルボニル−Ｎ−シクロヘキ
シル−Ｎ−（３−メトキシプロピル）イミノ２酢酸２ア
ミドを示す。図６Ｖは、化合物、Ｎ'−ベンジルカルボ
ニル−Ｎ−（ｎ−ブチル）−Ｎ−（２,２−ジフェニル
エチル）イミノ２酢酸２アミドを示す。図６Ｗは、化合
物、Ｎ'−ベンゾイル−Ｎ−（ｎ−ブチル）−Ｎ−（２,
２−ジフェニルエチル）イミノ２酢酸２アミドを示す。
図６Ｘは、化合物、Ｎ'−エチルカルボニル−Ｎ−（ｎ
−ブチル）−Ｎ−（２,２−ジフェニルエチル）イミノ
２酢酸２アミドを示す。図６Ｙは、化合物、Ｎ'−ベン
ジルカルボニル−Ｎ−（ｎ−ブチル）−Ｎ−（３−メト
キシプロピル）イミノ２酢酸２アミドを示す。図６Ｚ
は、化合物、Ｎ'−ベンゾイル−Ｎ−（ｎ−ブチル）−
Ｎ−（３−メトキシプロピル）イミノ２酢酸２アミドを
示す。図６ＡＡは、化合物、Ｎ'−エチルカルボニル−
Ｎ−（ｎ−ブチル）−Ｎ−（３−メトキシプロピル）イ
ミノ２酢酸２アミドを示す。

【００３４】図７は、図３に示す反応スキームによって
作られたさらなる反応生成物を示す。図７Ａは、化合
物、Ｎ'−（（タート−ブチルオキシ）カルボニル）−
Ｎ−（３,４−ジメトキシフェネチル）イミノ２酢酸１
アミドを示す。図７Ｂは、化合物、Ｎ'−（（タート−
ブチルオキシ）カルボニル）−Ｎ−（５−インダン）イ
ミノ２酢酸１アミドを示す。図７Ｃは、化合物、Ｎ'−
（（タート−ブチルオキシ）カルボニル）−Ｎ−（４−
メチルベンジル）イミノ２酢酸１アミドを示す。図７Ｄ
は、化合物、Ｎ'−（（タート−ブチルオキシ）カルボ
ニル）−Ｎ−（２−メトキシフェニル）イミノ２酢酸１
アミドを示す。図７Ｅは、化合物、Ｎ'−（（タート−
ブチルオキシ）カルボニル）−Ｎ−（４−エタノールフ
ェニル）イミノ２酢酸１アミドを示す。図７Ｆは、化合
物、Ｎ'−（（タート−ブチルオキシ）カルボニル）−
Ｎ−（３,４−ジメトキシフェネチル）−Ｎ−（４−ブ
ロモフェニル）イミノ２酢酸２アミドを示す。図７Ｇ
は、化合物、Ｎ'−（（タート−ブチルオキシ）カルボ
ニル）−Ｎ−（２−ベンジルカルボキシレート−エチ
ル）−Ｎ−（３,４−ジメトキシフェネチル）イミノ２
酢酸２アミドを示す。図７Ｈは、化合物、Ｎ'−（（タ
ート−ブチルオキシ）カルボニル）−Ｎ−（３,４−ジ
メトキシフェネチル）−Ｎ−（イソアミル）イミノ２酢
酸２アミドを示す。図７Ｉは、化合物、Ｎ'−（（ター
ト−ブチルオキシ）カルボニル）−Ｎ−（３,４−ジメ
トキシフェネチル）−Ｎ−（４−フェノキシフェニル）
イミノ２酢酸２アミドを示す。図７Ｊは、化合物、Ｎ'
−（（タート−ブチルオキシ）カルボニル）−Ｎ−（４
−ブロモフェニル）−Ｎ−（２−メトキシフェネチル）
イミノ２酢酸２アミドを示す。図７Ｋは、化合物、Ｎ'
−（（タート−ブチルオキシ）カルボニル）−Ｎ−（２
−ベンジルカルボキシレート−エチル）−Ｎ−（２−メ
トキシフェネチル）イミノ２酢酸２アミドを示す。

【００３５】発明の詳細な記載本発明は、化合物、および有機化合物の化学合成の方法
に関する。一つの好ましい具体例において、本発明は複
数の官能化部位を有する鋳型を記載する。好ましくは、
鋳型は求核試薬、アシル化試薬または求電子試薬で制御
可能に官能化されうる３つの部位を含有し、少なくとも
３つの可変領域を有するライブラリーの合成が可能であ
る。いくつかの好ましい具体例において、鋳型は構造的
またはコンフォメーション的な片寄りを生じる構造を有
していてもよい。他の好ましい具体例において、鋳型は
対称的であるので、その鋳型はほとんど構造的またはコ
ンフォメーション的に片寄りを生じない。好ましくは、
官能化部位の１つのみが反応工程の間に官能化されるこ
とを確実にするために、鋳型上の２つの官能化部位は最
初の反応の間保護基によって保護されて最初の修飾鋳型
を形成する。保護基は、官能化部位の基が、他の官能化
部位を修飾するために用いられる化学反応に参加できな
いように保護された、官能化部位の基に共有結合する化
学基である。保護基は、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯ
Ｃ）、または９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆ
ｍｏｃ）のごときペプチドまたはオリゴヌクレオチドの
合成に伝統的に使用される保護基を包含する。さらに、
保護基は保護された官能化部位の基が共有結合する同じ
分子内の基を包含してもよく、例えば、無水物中の活性
化アシル基は無水物中の他のアシル基の保護基として働
く。反応は、通常の当業者に知られているごとく、例え
ば、ＢＯＣまたはＦｍｏｃのごとく、窒素上にいくらで
もある保護基に寛容であるべきである。より一般的に
は、鋳型の非保護官能化部位の反応を妨害しないいずれ
の保護基も使用されてよい。保護基は官能化部位の非保
護基の反応の間、官能化部位の基から脱着されるか、ま
たは、保護基は保護官能化部位の基の修飾に先だつ分離
反応において除去されるかいずれでもよい。

【００３６】鋳型の一つの好ましい具体例は、図１に図
示した一般的鋳型構造から由来する。特に好ましい具体
例において、鋳型はＮ−（（タート−ブチルオキシ）カ
ルボニル）イミノ２酢酸であろう。図１に示す鋳型は可
動性であり、可変化のための１ないし３個の官能化部位
を有し、使用を制限する固有の構造的またはコンフォメ
ーション的片寄りをほとんど有さない。官能化部位は、
カルボン酸基、カルボン酸基の誘導体、またはアミンで
ある。好ましい具体例において、官能化基の一つは、ブ
トキシカルボニル（ＢＯＣ）基で保護された２級アミン
である。他の２つの官能部位の基は、例えば、インシト
ゥで１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）
カルボジイミド（ＥＤＣＩ）で処理することによって、
無水物に変換されたカルボン酸基である。本発明のもう
一つの好ましい具体例は、インシトゥでＥＤＣＩで保護
されたアミン基を有するイミノ２酢酸を処理して保護さ
れたイミノ２酢酸無水物を形成する工程を包含する、組
み合わせ合成のための鋳型を作成する方法である。Ｎ−
ＢＯＣ−イミノ２酢酸から図１の鋳型を作成する方法
は、以下の実施例１に記載する。

【００３７】もう一つの好ましい具体例において、本発
明は以下の工程：（ａ）鋳型の一つの官能化部位と少なくとも一つの反応
物との反応（ｂ）少なくとももう一度の工程（ａ）の繰り返しを包含する、２つまたは複数の官能化部位を有する鋳型
を使用した液相組み合わせ合成の方法を特徴とする。例
えば、反応の最初のセットにおいて、鋳型を含有する反
応混合物の分けられた部分は別々に最初の反応物Ａ2・
・・Ａnの一つと反応して、一連の最初の修飾生成物が
得られ、各々は最初の官能化部位に同じかまたは異なる
であろう官能基を含有する。鋳型の好ましい具体例を使
用した好ましい反応スキームを図２に示す。さらに好ま
しい反応スキームを図３に示す。最初の修飾生成物の好
ましい具体例を図４に示す。いくつかの例において、鋳
型の２つまたは複数の部分が同じ反応物と反応してもよ
い。しかしながら、鋳型の各部分と反応した最初の各反
応物がただ一つであれば、最初の修飾された生成物の数
は最初の反応物の数と同じである。

【００３８】次に、最初の修飾された各生成物は分割さ
れ、一連の２番目の反応物Ｂ2・・・Ｂnの一つと反応
し、最初の官能基および２番目の官能基の可能なすべて
の組み合わせ、即ち、Ａ1Ｂ1、Ａ1Ｂ2、Ａ1Ｂ3・・・Ａ
nＢnを包含する、一連の２番目の修飾された生成物が得
られる。２番目の修飾された生成物の好ましい具体例を
図５に示す。いくつかの例において、一連の２番目の反
応物のうち２つまたは複数のものが同一であろう。しか
しながら、最初の各反応物がただ一つであって、２番目
の各反応物が他の２番目の反応物と異なる場合、２番目
の修飾された生成物の数は、２番目の反応物の数をかけ
た最初の反応物の数であろう。次いで、２番目の修飾さ
れた各生成物は分割され、３番目の反応物、Ｃ1・・・
Ｃnの一つと反応し、一連の３番目の修飾された生成物
を得ることができる。３番目の修飾された生成物の好ま
しい具体例を図６および図７に示す。図６は、鋳型の好
ましい具体例を使用して合成された化合物の組み合わせ
ライブラリーの好ましい具体例における化合物も代表す
る。最初の各反応物が他の最初の各反応物と異なる場
合、２番目の各反応物は他の２番目の各反応物と異な
り、３番目の各反応物は他の３番目の各反応物と異な
り、３番目の修飾された生成物の数は、最初の反応物の
数に２番目の反応物の数をかけ、３番目の反応物の数を
かけた数であろう。例えば、最初の官能物の数が３であ
る場合、２番目の反応物の数は３であり、３番目の反応
物の数は３であり、組み合わせライブラリーの生成物の
数は３ｘ３ｘ３＝２７であろう。さらに、ライブラリー
は３ｘ３ｘ３ライブラリーとして表されるであろう。ラ
イブラリーの大きさは各反応工程での反応物の数を増大
させることによって増大させることができる。

【００３９】さらに、鋳型がさらなる官能化部位を含有
するか、または反応物の一つまたは複数がさらなる官能
化部位を含有する場合、さらなる反応工程がだんだん大
きな組み合わせライブラリーを生じることができる。鋳
型の好ましい具体例を用いて行われる好ましい一連の官
能化反応において（無水物および保護された２級アミン
官能化部位を包含する対称的分子）、最初の反応は無水
物の官能化部位の一つのアシル基の求核置換反応であろ
う。鋳型のこの具体例における無水基は求核置換反応に
感受性のある一つのアシル基を含有する。求核置換の
間、求核試薬は無水物の一つのアシル基を攻撃し、２番
目のアシル基を移動させ、カルボン酸基として残す。従
って、その反応は、結果として最初のアシル化官能化部
位の官能化、および２番目のカルボン酸官能化部位（−
ＣＯ₂Ｈ）の遊離を同時に引き起こす。求核試薬は好ま
しくはアルコール、アミンまたはチオールであろう。２
番目の反応工程において、２番目の反応物、好ましくは
アルコール、アミン、チオールまたは求核試薬は、遊離
カルボン酸と反応してカルボン酸を、例えば、アミド、
エステル、チオエステル、または他のカルボン酸誘導体
に転換する。例えば、カルボン酸はジイソプロピルエチ
ルアミンおよびＰｙＢＯＰの存在下で１級アミンと反応
してアミドを形成してもよい。２番目の反応工程に引き
続いて保護基が２級アミンから除去され、次いで、２級
アミンは、例えば、ジイソプロピルエチルアミンおよび
ＰｙＢＯＰの存在下カルボン酸と反応してアミドを形成
することができる。かくして、直交する保護基は鋳型の
官能化を必要とせず、４つの化学工程のみが鋳型のこの
具体例のＮ³多様化のために必要とされる（図２）。表
１は、鋳型と共に３ｘ３ｘ３組み合わせライブラリーの
合成において使用された反応物を示す。

【００４０】

【表１】

【００４１】表２は、組み合わせライブラリーの合成に
おいて使用されたさらなる反応物を示す。これらの反応
物の使用は５ｘ５ｘ５ｘ組み合わせライブラリーを作成
する。

【００４２】

【表２】

【００４３】さらにより好ましい具体例において、最初
の反応物は表１に示す反応物群Ａ1ないしＡ3およびＢ1
ないしＢ3、および、表２に示すＡ1ないしＡ5およびＢ1
ないしＢ5から選択されるであろう。このさらにより好
ましい具体例において、２番目の反応物は表１に示す反
応物群Ａ1ないしＡ3およびＢ1ないしＢ3、および、表２
に示すＡ1ないしＡ5およびＢ1ないしＢ5から選択される
であろう。さらに、この具体例において、３番目の反応
物は表１に示す反応物群Ｃ1ないしＣ3、および、表２に
示すＣ1ないしＣ5から選択されるであろう。さらにより
好ましい具体例において、最初の反応物は表１に示す反
応物Ａ1ないしＡ3から選択され、２番目の反応物は表１
に示す反応物Ｂ1ないしＢ3から選択され、３番目の反応
物は表１に示す反応物Ｃ1ないしＣ3から選択されるであ
ろう。

【００４４】さらに、２番目のより好ましい具体例にお
いて、最初の反応物は表２に示す反応物Ａ1ないしＡ5か
ら選択され、２番目の反応物は表２に示す反応物Ｂ1な
いしＢ5から選択され、３番目の反応物は表２に示す反
応物Ｃ1ないしＣ5から選択されてもよい。各工程で、同
じ遊離官能性は、中間体、および、開始物質、反応物、
試薬、および反応副生成物から期待される生成物の、単
純な液体／液体または固体／液体抽出による単離および
精製に使用されてもよく、反応効率にかかわらず高純度
（≧９０−９５％）の物質を提供する。さらに、抽出条
件は様々であり、２相間の所望の生成物および未反応反
応物の分布を変化させる。条件は未反応反応物からの所
望の生成物の最大の分離を提供するように最適化されて
もよい。これらの変化は、例えば、ｐＨ、疎水性、イオ
ン濃度、温度の変化を包含してもよい。

【００４５】例えば、反応がカルボン酸を遊離する場
合、ＥＤＣＩのごとき正に荷電した試薬およびその副産
物は、反応混合物を１０％ＨＣｌに溶解することによっ
て酸性化することにより除去できる。正に荷電した化合
物は水相に可溶性であり、一方、このｐＨでは中性であ
るカルボン酸生成物は、非極性反応溶媒相に可溶性であ
る。最初の反応物が１級アミンである場合、最初の未反
応反応物は酸性化された水相に可溶性であり、酸抽出は
所望の生成物の精製を行うのに十分である。最初の反応
物が酸性ｐＨで中性である求核試薬（例えば、Ｒ¹Ｏ
Ｈ、Ｒ¹ＳＨ、またはＲ¹−Ｍｅｔ）である場合、酸洗浄
に続いて、次いで、最初のカルボン酸修飾鋳型が最初の
未反応中性反応物から、１０％ＮａＯＨ水溶液へのカル
ボン酸の抽出により分離できる。次いで、精製物は再酸
性化およびエタノール酢酸またはＣＨ₂Ｃｌ₂への抽出に
よって単離できる。

【００４６】２番目の反応物と鋳型の反応に続いて、未
反応反応物および副産物から２番目の修飾鋳型精製物を
精製するために酸／塩基抽出が使用できる。例えば、２
番目の反応物が中性の求核試薬である場合、所望の生成
物からの中性の反応物のさらなる精製は、２番目の修飾
鋳型のＮ−ＢＯＣの脱保護で２級アミンが得られ、次い
で、得られた２級アミンの水性の酸抽出により容易に行
うことができる。２番目の反応物が１級アミンである場
合、保護２級アミンを包含する生成物は希酸性水溶液お
よび希塩基性水溶液のどちらでも中性であるので、所望
の生成物は酸／塩基洗浄によって精製できる。好ましく
は、カルボン酸である３番目の反応物との反応に続い
て、いくつかの例において生成物は、正に荷電した試薬
および負に荷電した３番目の反応物から酸／塩基洗浄に
よって精製されてもよい。

【００４７】上記の最初の実施例は通常の液体／液体抽
出を入れているが、固体支持体イオン交換樹脂、カラ
ム、またはパッドを用いた同様の結果が、単一のバッ
チ、カラム、または濾過法による固体／液体抽出を効率
的にするために使用されている。さらに、分離は、カポ
ラル・エル・エイチ（Caporale, L. H.）、米国第０８
／４８３,１４３号に記載のごとき逆相固相合成方法を
使用して行われてもよい。一つの２級アミン保護基は容
易に変化し、開始物質および反応副産物を除去するため
に選択、使用された液体／液体、または液体／固体抽出
方法に対する感受性を適応させることができる。

【００４８】各反応工程からの生成物のいくつかを精製
するのに適している固相支持体が、バイオラッド（Bior
ad）、ファルマシア・ファイン・ケミカルズ（Pharmaci
a Fine Chemicals）（ウプサラ、スウェーデン；ピスカ
タウェイ、ニュージャージー）、シグマ・ケミカル・カ
ンパニー（Sigma Chemical Company）（セントルイス、
ミズーリ）、３Ｍ（セントポール、ミネソタ）を包含す
る様々なところから市販されている。例えば、過剰の反
応物が陰イオンである場合、陰イオン交換樹脂が過剰の
反応物を結合させるために使用できる。陰イオン交換樹
脂の例として、官能基Ｒ−ＣＨ₂Ｎ⁺（ＣＨ₃）₃を有する
ＡＧ−１およびＡＧＭＰ−１樹脂、官能基Ｒ−ＣＨ
₂（ＣＨ₂Ｈ₄ＯＨ）Ｎ⁺（ＣＨ₃）₃を有するＡＧ−２樹
脂、およびアクリルマトリックス上に官能基Ｒ−ＣＨ₂
Ｎ⁺Ｈ（ＣＨ₃）₂を有するＡＧ−４樹脂、官能基Ｒ−Ｃ
Ｈ₂Ｎ⁺Ｈ（ＣＨ₃）₂を有するＡＧ−３樹脂、官能基Ｒ−
Ｎ⁺Ｈ（ＣＨ₃）₃およびＲ−Ｎ⁺（ＣＨ₃）₂Ｃ₂Ｈ₄ＯＨを
有するバイオレックス５（Biorex５）樹脂、官能基ジエ
チルアミノエチル（ＤＥＡＥ）を有する樹脂、および４
級アンモニウム基Ｎ⁺（ＣＨ₃）₃（Ｑ）を有する樹脂を
包含する。さらにもう一つの例は、４級アンモニウム官
能基を含有するエンポア（Empore^TM）抽出ディスクであ
る。

【００４９】陽イオンである過剰の反応物は陽イオン交
換樹脂の使用により結合除去できる。陽イオン交換樹脂
の例は、官能基Ｒ−ＳＯ₃ ^-を有するＳ、ＡＧ５０Ｗ、お
よびＡＧ−ＭＰ５０樹脂、官能基Ｒ−ＣＯＯ^-を有する
バイオレックス７０、およびＣＭ樹脂、エンポア陽イオ
ン交換ディスク（スルホン酸官能基を含有する）、およ
び高度の選択性を有する多価陽イオンを除去できるキレ
ート樹脂を包含する。キレート樹脂の例は、官能基Ｒ−
ＣＨ₂Ｎ（ＣＨ₂ＣＯＯ^-）₂を含有するケレックス（Chel
ex）１００である。反応の中性生成物から陽イオンおよ
び陰イオンのどちらも除去したい場合（例えば、生成物
を「脱塩する」場合）、陰イオン的および陽イオン的官
能基をどちらも含有する樹脂を使用できる。かかる樹脂
の例は、Ｒ−ＳＯ₃ ^-、およびＲ−ＣＨ₂Ｎ⁺（ＣＨ₃）₃基
を含有するＡＧ５０１−Ｘ８およびバイオレックスＭＳ
Ｚ５０１型樹脂のごとき混合ベッド型樹脂を包含する。
「イオン妨害」樹脂ＡＧ１１Ａ８のごとき弱い陽イオン
および陰イオンを有する樹脂は、当業者によって使用さ
れているようにして、塩と樹脂のごとき弱い陰イオンの
異なる親和性によって、陰イオンおよび陽イオンを含有
する生成物の「脱塩」に使用できる。

【００５０】過剰の反応物から生成物を分離するため
に、クロマトグラフィーに共通に使用される他の物質が
反応試験管中に導入できる。例えば、条件は当業者によ
って調整でき、逆相クロマトグラフィーに使用される樹
脂は、過剰の反応物から生成物を分離するために生成物
または反応物と結合することができる。さらに、当業者
による条件の調整は、例えば、シリカ上の順相クロマト
グラフィーの使用によって極性の低い化合物または極性
の高い化合物の選択的結合を可能にする。さらに、生成
物または過剰の反応物二特異的に結合する親和性マトリ
ックスが使用されてもよい。市販の親和性マトリックス
の例は、チオール基に結合する有機水銀基を含有する樹
脂、またはシス−ヒドロキシル基のごとき基を含有する
化合物を吸着するボロネート残基を有するマトリックス
を包含する。

【００５１】ＣＯＭＢＩＳＹＮマトリックス装置におけ
る特に有用なもう一つの好ましい具体例において、反応
混合物は２つの液相が分離するワークステーションに移
される。例えば、移動は、反応試験管からワークステー
ションへの反応混合物のくみ出しによって、または自動
または手動の反応試験管のワークステーションへの移動
によって行われてもよい。未反応反応物を含有する液相
は除去され、または、所望の生成物を含有する液相は回
収することができる。次いで、回収工程の後、所望の生
成物を含有する液相は反応試験管へ戻すことができる。
回収工程が液相の体積を増大させた場合、またはそうで
なければ、液相の体積を減少させることが所望される場
合、液相の体積は、例えば、空気またはＮ₂の蒸気下で
の乾燥のごとき、エバポレーション的方法で減少させる
ことができる。

【００５２】３番目の好ましい具体例において、本発明
は、２つまたは複数の官能化部位を有する鋳型を使用し
た組み合わせ合成の好ましい方法によって作成された組
み合わせライブラリーを特徴とする。より好ましい具体
例において、そのライブラリーは図６Ａ−ＡＡに示す化
合物または表２に示す反応物を使用して作成される化合
物からなるであろう。ライブラリーの化合物は鋳型によ
って提供される共通の足場（Scaffold）基を含有するで
あろう。「足場」基はライブラリー中の化合物のすべて
に共有の化学基または核分子であり、それに他の官能基
がライブラリーの合成の間に添加されている。官能基は
お互いに同じかまたは異なっていてもよい。ライブラリ
ーの化合物は、医薬品、または、家畜の薬剤、診断試
薬、殺虫剤、除草剤、新規物質、または他の生物学的活
性を有する化合物のごとき他の有用な化学物質の発見に
関してスクリーニングすることができる。

【００５３】本明細書において使用する場合、「アルキ
ル」という語は、脂肪族炭化水素基または化合物、好ま
しくは分枝していないかまたは分枝している飽和炭化水
素をいう。アルキル基は、所望により、かかる鎖に共通
に付着する１つまたは複数の化学基または官能化部位、
好ましくは、ヒドロキシル、ブロモ、フルオロ、クロ
ロ、ヨード、メルカプト、または、チオ、シアノ、アル
キルチオ、ヘテロシクロ、アリル、ヘテロアリル、カル
ボキシル、カルボアルコイル、アルキル、アルケニル、
ニトロ、アミノ、アルコキシル、アミド等で置換されて
もよい。アルキル基は環状または非環状であってもよ
い。アルカンはアルキル基を含有する化合物である。
「アリル」基は環の炭素に直接付着した置換基を有する
芳香族である。アリル基は、かかる化合物に共通に付着
する、ヒドロキシル、ブロモ、フルオロ、クロロ、ヨー
ド、メルカプト、または、チオ、シアノ、アルキルチ
オ、ヘテロシクロ、アリル、ヘテロアリル、カルボキシ
ル、カルボアルコイル、アルキル、アルケニル、ニト
ロ、アミノ、アルコキシル、アミド、スルホニル等のご
とき１つまたは複数の官能化部位で置換されてもよい。
「ヘテロ環」は、炭素原子および少なくとも１つの他の
型の原子、例えば、窒素、酸素、またはイオウで形成さ
れる環を包含する。ヘテロ環は芳香族または飽和であっ
てもよい。「アルコキシル」という語は、Ｒが上記定義
のメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポ
キシ、ｎ−ブトキシ、セック−ブトキシ、イソ−ブトキ
シまたはタート−ブトキシ等のごときアルキルである−
ＯＲ基を示す。「環状分子」は、少なくとも一つの環を
形成する化学部分を有する分子である。環は、３つまた
はそれ以上の原子を含有してもよい。分子は１つ以上の
環部分を含有してもよく、環部分は同じかまたは異なっ
てもよい。「アリル」基は、少なくとも一つの芳香環を
含有する基である。「非環状」基は環構造を含有しな
い。しかしながら、その分子は直鎖または分枝であって
もよい。

【００５４】炭素ヘテロ多重結合は、炭素原子と第２の
型の原子の間の多重結合である。炭素ヘテロ多重結合の
例は、炭素窒素二重結合、炭素窒素三重結合、炭素イオ
ウ二重結合、または炭素酸素二重結合である。炭素酸素
二重結合を含有する化合物の例は、カルボン三、ケト
ン、アルデヒド、アミド、エステル、およびチオエステ
ルである。好ましくは合成は自動化されるであろう。合
成の「自動化」方法は、自動制御装置が少なくとも一つ
の反応物を１つ以上の反応試験管へ配達し、別々の各反
応試験管中で同時に平行して多くの反応を行うために使
用されるものである。配達された各反応物は同じかまた
は異なる反応物であってもよい。「自動制御装置」は、
反応物を各反応試験管に配達するために手動の操作を必
要としないものである。配達は、入れ物から反応試験管
への反応物の物理的移動である。好ましくは、同時反応
の数は２以上１００以下であろう。より好ましくは、同
時反応の数は８またはそれ以上の反応であろう。さら
に、２組または複数組の同時反応は、化合物のライブラ
リーの化学合成における自動化「反応工程」の一部とし
て行うことができる。異なる同時反応は同じかまたは異
なる開始時間であってもよい。

【００５５】薬理学的化合物のスクリーニング本発明の組合わせライブラリーは薬理学的に活性な化合
物についてスクリーニングされてもよい。個々の細胞受
容体または個々の細胞受容体の機能部分に結合する（お
よび、さらに受容体機能を阻害できてもよい）組み合わ
せライブラリー化合物が同定されてもよい。結合して細
胞受容体のシグナル伝達経路を修飾する可能性について
試験された因子を同定するための一つのかかる方法は以
下の通りである。その方法は、本発明の組み合わせライ
ブラリーからの少なくとも一つの化合物を細胞受容体の
機能部分を構成するタンパク質に組み合わせライブラリ
ー化合物が細胞受容体の機能部分に結合するために十分
な時間曝露すること、非結合化合物を除去すること、細
胞受容体の機能部分に結合した化合物の存在を測定する
こと、それによって細胞受容体シグナル伝達経路を修飾
する能力について試験された化合物を同定することを包
含する。

【００５６】かかる受容体結合分子の単離において行わ
れるこのアプローチを用いた一つの方法は、組み合わせ
ライブラリーの分子またはその一部の、寒天、または、
プラスチックビーズ、マイクロタイターウェル、ペトリ
皿、または、例えば、ナイロンまたはニトロセルロース
からなる膜のごとき固体マトリックスへの付着、およ
び、引き続いて、付着した組み合わせライブラリー分子
の潜在的な組み合わせライブラリー分子結合化合物また
は化合物類の存在下でのインキュベーションを包含す
る。かかる固体支持体への付着は、直接、または、固体
支持体に直接結合した組み合わせライブラリー化合物特
異的抗体を介してでもよい。インキュベーション後、非
結合化合物を洗浄除去し、因子結合化合物を回収する。
この方法を使用することにより、受容体結合活性につい
て多くの型の分子が同時にスクリーニングされるかもし
れない。

【００５７】医薬的投与治療的に使用される場合、本発明の組み合わせライブラ
リーから単離された化合物は、好ましくは生理学的に許
容される担体と共に投与される。その化合物は医薬上許
容される塩（即ち、化合物がその効果を発揮することを
妨害しない無毒の塩）として調製することができる。医
薬上許容される塩は、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、スル
ホン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、メ
タンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスル
ホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、シクロヘキシル
スルファミン酸塩およびカイニン酸塩（quinate）のご
とき酸付加塩であってもよい（例えば、上記ＰＣＴ／Ｕ
Ｓ９２／０３７３６、参照）。かかる塩は塩酸、硫酸、
リン酸スルファミン酸、酢酸、クエン酸、乳酸、酒石
酸、マロン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、
ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクロ
ヘキシルスルファミン酸およびカイニン酸のごとき酸を
使用して作ることができる。医薬上許容される塩は標
準的技術によって調製できる。例えば、化合物の遊離塩
基形態を最初に、適当な酸を含有する水溶液または水性
アルコール溶液のごとき適当な溶媒に溶解する。次い
で、塩は溶液のエバポレーションによって単離される。
もう一つの例において、塩は有機溶媒中の遊離塩基およ
び酸の反応によって調製される。

【００５８】化合物の投与を促進するため、例えば、化
合物の溶解性を増加させるために担体または賦形剤を使
用することができる。担体および賦形剤の例は、炭酸カ
ルシウム、リン酸カルシウム、様々な糖、または様々な
型のでんぷん、セルロース誘導体、ゼラチン、植物油、
ポリエチレングリコール、および生理学的に同調できる
溶媒を包含する。化合物または医薬組成物は、静脈内、
腹腔内、皮下、および筋肉内；経口的、局所的、または
経粘膜的を包含する異なる経路で投与できる。注射用
に、本発明因子は水溶液、好ましくは、ハンクス溶液
（Hanks's solution）、リンゲル溶液（Ringer's solut
ion）、または、生理食塩緩衝液のごとき生理学的に同
調できる緩衝液中に処方されてもよい。かかる経粘膜投
与のためには、障壁を透過するために適当な浸透剤がそ
の処方中に使用される。かかる浸透剤は一般的に当該分
野において知られている。

【００５９】本発明の実施について本明細書中に開示さ
れる、系統的投与に適切な剤型で化合物を処方するため
に医薬上許容される担体の使用は、本発明の観点内にあ
る。担体の好ましい選択および適切に行われる実施と共
に、本発明の構成物、詳細には溶液として処方されたも
のは、静脈注射のごとく非経口的に投与されてもよい。
化合物は、当該分野によく知られた医薬上許容される担
体を使用して、経口投与に適した剤型で容易に処方する
ことができる。かかる担体により、本発明化合物を錠
剤、ピル、カプセル、液体、ゲル、シロップ、スラリ
ー、懸濁液等として、治療されるべき患者が経口的に摂
取できるように処方できる。細胞内に投与されるべき因
子は、通常当業者によく知られた技術を使用して投与さ
れてもよい。例えば、かかる因子をリポソーム中に封じ
込め、次いで、上記のごとく投与してもよい。リポソー
ムは水性の内部を有する球形の脂質二重膜である。リポ
ソーム形成の時点で水溶液に存在するすべての分子が水
性の内部に取り込まれる。リポソームの内容物は外部の
微細環境から保護され、リポソームは細胞膜と融合する
ので、効果的に細胞質内へ輸送される。さらに、多くの
小さい有機分子は疎水性なので、直接細胞内へ投与され
てもよい。

【００６０】本発明における使用に適した医薬組成物
は、所望される目的を達成するために有効な量の活性成
分が含有される組成物を包含する。有効量の決定は、当
業者の能力範囲であり、特に、本明細書中に提供される
詳細な開示の範囲である。本発明の医薬組成物は、既知
の方法、例えば、通常の混合、溶解、顆粒化、糖衣錠製
造、粉に引く、エマルジョンにする、カプセルにする、
トラップする、または、凍結乾燥するといった方法で製
造されてもよい。非経口投与のための医薬処方は、水溶
性形態の活性化合物の水溶液を包含する。さらに、活性
化合物の懸濁液が適当な油性注射懸濁液として調製され
てもよい。適切な親油性溶媒または担体は、ゴマ油のご
とき脂肪油、または、オレイン酸エチルまたはトリグリ
セリドのごとき合成脂肪酸エステル、または、リポソー
ムを包含する。水性注射懸濁液は、ナトリウムカルボキ
シメチルセルロース、ソルビトール、またはデキストラ
ンのごとき懸濁液の粘稠性を増加させる物質を含有して
もよい。所望により、懸濁液は適切な安定剤または化合
物の溶解性を増加させ高濃度の溶液の調製を可能にする
試薬を含有してもよい。

【００６１】経口的使用のための医薬調製物は、例え
ば、活性化合物を固体の賦形剤と組み合わせ、所望によ
り、得られた混合物をすりつぶすこと、および、適切な
補助剤を添加した後、顆粒混合物に加工することによっ
て得ることができ、所望であれば、錠剤または糖衣錠核
を得ることができる。適切な賦形剤は、詳細には、乳
糖、ショ糖、マンニトール、またはソルビトールを包含
する糖のごとき充填剤、例えば、トウモロコシでんぷ
ん、小麦でんぷん、米でんぷん、ジャガイモでんぷん、
ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ヒド
ロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウムカルボキ
シメチルセルロース、および／または、ポリビニルピロ
リドン（ＰＶＰ）のごときセルロース調製物である。所
望であれば、交叉結合したポロビニルピロリドン、寒
天、または、アルギン酸またはアルギン酸ナトリウムの
ごときその塩のごとき崩壊剤を添加してもよい。

【００６２】糖衣錠核は適切なコーティングで提供され
る。そのためには濃縮された糖溶液が使用されてもよ
く、それは、所望により、アラビアゴム、タルク、ポリ
ビニルピロリドン、カルボポルゲル、ポリエチレングリ
コール、および／または、２酸化チタン、うるし溶液、
および適切な有機溶媒または溶媒混合物を含有していて
もよい。活性化合物の薬用量の異なる組み合わせを同定
または特徴づけるために、染料または色素が錠剤または
糖衣錠コーティングに添加されてもよい。

【００６３】経口的に使用することのできる医薬調製物
は、ゼラチンから作られたプッシュフィット（push-fi
t）カプセル、同様に、ゼラチンおよびグリセロールま
たはソルビトールのごとき可塑剤で作られた閉じたカプ
セルを包含する。プッシュフィットカプセルは、乳糖、
でんぷんのごとき結合剤、および／または、タルクまた
はステアリン酸マグネシウムのごとき潤滑剤、および、
所望により安定剤との混合物中に活性成分を含有するこ
とができる。軟カプセル中に、活性化合物が、脂肪油、
液体パラフィンまたは液体ポリエチレングリコールのご
とき適切な液体中に溶解または懸濁されていてもよい。
さらに、安定剤が添加されてもよい。本発明方法を使用
した化合物について、細胞培養および動物モデルから最
初に治療上の有効量を予測することができる。例えば、
薬用量は、動物モデルにおいて循環濃度範囲を達成する
ように定めることができ、それは細胞培養において決定
されるごときＩＣ₅₀を包含する。かかる情報はヒトにお
いて有用な薬用量をより迅速に決定するために使用でき
る。

【００６４】好ましい生理学的担体は、ＰＢＴＥ：Ｄ５
Ｗである。ＰＢＴＥは、無水エタノール中の３％ｗ／ｖ
ベンジルアルコール、８％ｗ／ｖポリソルベート８０、
および、６５％ｗ／ｖポリエチレングリコール（ＭＷ＝
３００ダルトン）の溶液からなる。ＰＢＴＥ：Ｄ５Ｗ
は、水中５％デキストランの溶液で１：１に希釈された
ＰＢＴＥからなる。疎水性化合物の使用は、化合物を担
体と組み合わせてその化合物の溶解性を増加させるこ
と、および、若干多い１日薬用量よりむしろ少ない１日
薬用量をしばしば使用するごとき、異なる技術によって
促進することができる。例えば、上記方法によって、ま
たは、時間間隔を制御するため、または連続投与を達成
するためにポンプを使用することによって、組成物を短
時間間隔で投与できる。適切なポンプは市販されている
（例えば、アルザ（Alza）社製のアルゼット（ALZET）
ポンプ、および、バード・メドシステムズ（Bard MedSy
stems）社製のバード移動性ＰＣＡ（BARD ambulatory P
CA）ポンプ）。

【００６５】好ましい薬用量は、治療している疾病の
型、使用する個々の組成物、および、患者の大きさおよ
び生理学的状態のごとき様々な因子に依存する。もし活
性部分の血漿レベルが治療効果を維持するのに十分であ
るならば、薬剤はめったに配達されない可能性がある。
薬剤の薬用量に影響する可能性のある因子は体重であ
る。薬剤は、０.０２ないし２５ｍｇ／ｋｇ／日、好ま
しくは０.０２ないし１５ｍｇ／ｋｇ／日、もっとも好
ましくは０.２ないし１５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲の薬用
量で投与されるべきである。あるいは、薬剤は０.５な
いし１２００ｍｇ／ｍ²／日、好ましくは０.５ないし１
５０ｍｇ／ｍ²／日、もっとも好ましくは５ないし１０
０ｍｇ／ｍ²／日で投与されうる。血漿レベルの平均
は、５０ないし５０００μｇ／ｍｌ、好ましくは５０な
いし１０００μｇ／ｍｌ、もっとも好ましくは１００な
いし５００μｇ／ｍｌであるべきである。薬剤の薬理学
的有効濃度が対象部位に到達すれば、血漿レベルは減少
するかもしれない。本明細書中において、我々は、各工
程で一つのかかる簡単な精製手順を実施する一般的、ま
たは鋳型を使用する、組み合わせライブラリーの高純度
液相平行合成を詳述する。

【００６６】

【実施例】

実施例１：組み合わせライブラリーの合成における鋳型
の使用２７個を有する３ｘ３ｘ３マトリックスとして構成され
た２７メンバー組み合わせライブラリーを、図３に示す
鋳型を使用して図４のスキームに従って合成した。本明
細書中に使用する場合、ＥＤＣＩは、塩酸１−（３−ジ
メチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドを
いう。ＰｙＢＯＰという語は、ヘキサフルオロリン酸ベ
ンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−ピロリ
ジノホスホニウムをいう。ＥｔＯＡｃは酢酸エタノール
をいう。ＤＭＦはＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドをい
う。ｉ−Ｐｒ2ＮＥｔはＮ,Ｎ−ジイソプロピルイソアミ
ンをいう。

【００６７】期待されるライブラリーの各メンバーは、
反応効率に関わりなく、あらかじめ最適化を行うことな
しに５ないし６０ｍｇの範囲の量で精製形態（≧９０−
１００％）で得られた。Ｎ−ＢＯＣ−イミノ２酢酸の、
無水物１へのインシトゥでの終結（１等量のＥＤＣＩ、
ＤＭＦ、２５℃、１時間）に引き続いて、３つのＲ¹Ｎ
Ｈ₂の１つと処理する（１等量、ＤＭＦ、２５℃、２０
時間、８４−８６％）ことによって、明らかに１アミド
が得られ、それは、未反応Ｒ¹ＮＨ₂、ＥＤＣＩ、および
その反応副産物を除去するための簡単な酸抽出によって
精製された。図１に示す鋳型を使用した最初の１級アミ
ンでの誘導体化は、所望の生成物を慎重に水性塩基溶液
にすることが純粋な生成物を単離するために必要ではな
いことを、十分効果的に証明した。この最初の官能化に
おける中性求核試薬（Ｒ¹ＯＨ、Ｒ¹ＳＨ、Ｒ¹−Ｍｅ
ｔ）の使用の例において、１０％塩酸水溶液中に溶解す
ることによってカップリング試薬（ＥＤＣＩ）およびそ
の副産物を除去し、中性反応物の除去のために１０％Ｎ
ａＯＨ水溶液中へ生成カルボン酸を抽出し、次いで、生
成物の単離のために再び酸性化してＥｔＯＡｃまたはＣ
Ｈ₂Ｃｌ₂中へ抽出することによって精製は効果的に行わ
れた。３つの１アミドは各々３つに分割され、少量ずつ
達成目的のために残された。各々の３つの等量部分を３
つのＲ²ＮＨ₂（１等量、およびＰｙＢＯＰ（１等量、２
等量ｉ−Ｐｒ₂ＮＥｔ、ＤＭＦ、２０℃、２５時間、６
５−９９％））で処理して９つの２アミドが得られ、そ
れを未反応のＲ²ＮＨ₂、ＰｙＢＯＰおよび反応副産物の
酸および塩基抽出によって効果的に精製した。２番目の
官能化における中性求核試薬（Ｒ²ＯＨ、Ｒ²ＳＨ、Ｒ²
−Ｍｅｔ）の使用の例において、所望の生成物からの中
性反応物のさらなる精製は、Ｎ−ＢＯＣ脱保護および得
られた２級アミンの水性酸抽出で容易に行われた。２番
目の官能化およびＮ−ＢＯＣ脱保護（４ＮＨＣｌ、ジ
オキサン、２５℃、４５分間）に引き続いて、ＰｙＢＯ
Ｐの存在下での各アミンの３つの等量部分のＲ³ＣＯ₂Ｈ
（１等量）との反応（１等量、３等量ｉ−Ｐｒ₂ＮＥ
ｔ、ＤＭＦ、２５℃、２０時間１６−１００％）により
２７個が得られ、それを、未反応開始物質、試薬、およ
び反応副産物を除去するための水性の酸および塩基抽出
によって精製した。２７個の全体の収率は、３つの誘導
体化について平均６１％の９ないし８４％の範囲であっ
た。重要なことには、個々の収率に関わりなく、すべて
の中間体および最終産物は≧９０％純粋であり、もっと
も高くは＞９５％純粋であった。最適化しなくても、最
初の実験でほとんどの最終ライブラリー生成物は、さら
に精製することなくスクリーニングのための直接使用に
適している優れた純度レベル（≧９５％）で個々に同定
された試料として、３２−６０ｍｇの量が得られた。

【００６８】各反応型のマトリックスの特徴化、自動化
合成、さらなる組み合わせ化学ライブラリー鋳型、およ
び、化学ライブラリーの液相合成へのさらなるアプロー
チと共に、広く標的とされるライブラリーを使用した反
応スキームは、本発明の観点内にある。［３１］

【００６９】実施例２：Ｎ−（（タート−ブチルオキ
シ）カルボニル）イミノ２酢酸１アミドの調製のための
一般的方法ＤＭＦ（１５ｍｌ）中のＮ−（（タート−ブチルオキ
シ）カルボニル）イミノ２酢酸（０.３４９ｇ、１.５０
ミリモル）の溶液をＥＤＣＩ（０.２９４ｇ、１.５４ミ
リモル）で２５℃で処理した。混合物を２５℃で１時間
撹拌し、１級アミン（Ｒ¹ＮＨ₂、１等量）を添加し、次
いで、その溶液を２５℃で２０時間撹拌した。反応混合
物を１０％ＨＣｌ水溶液（６０ｍｌ）に注ぎ、酢酸エタ
ノール（１００ｍｌ）で抽出した。有機層を１０％ＨＣ
ｌ（４０ｍｌ）および飽和ＮａＣｌ水溶液（２ｘ５０ｍ
ｌ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、減圧下
濃縮して純粋なＮ−（（タート−ブチルオキシ）カルボ
ニル）イミノ２酢酸１アミドを得た。以下の結果がこの
反応の３つの生成物について得られた。

【００７０】Ｎ'−（（タート−ブチルオキシ）カルボ
ニル）−Ｎ−ベンジルイミノ２酢酸１アミド（図４
Ａ）：４１７ｍｇ（８６％）；1ＨＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ、
３００ＭＨｚ）δ７.２８（ｍ、ＳＨ）、４.４０（ｂｒ
ｓ、２Ｈ）、４.０４、４.０１、３.９８および３.９
３（４つのｓ、全４Ｈ）、１.４０および１.３２（２つ
のｓ、全９Ｈ）；ＦＡＢＨＲＭＳ（ＮＢＡ）ｍ／ｅ３２
３.１６１５（Ｍ＋Ｈ⁺、Ｃ₁₆Ｈ₂₃Ｎ₂Ｏ₅の計算値は３２
３.１６０７である）。

【００７１】Ｎ'−（（タート−ブチルオキシ）カルボ
ニル）−Ｎ−（ｎ−ブチル）イミノ２酢酸１アミド（図
４Ｂ）：３６２ｍｇ（８４％）；1ＨＮＭＲ（ＣＤ3Ｏ
Ｄ、３００ＭＨｚ）δ４.０４および４.００（２つの
ｓ、全２Ｈ）、３.９２および３.８９（２つのｓ、全２
Ｈ）、３.２２（ｍ、２Ｈ）、１.５５−１.３１（ｍ、
４Ｈ）、１.４２（ｓ、９Ｈ）、０.９５−０.８９
（ｍ、３Ｈ）；ＦＡＢＨＲＭＳ（ＮＢＡ）ｍ／ｅ２８
９.１７６９（Ｍ＋Ｈ⁺、Ｃ₁₃Ｈ₂₅Ｎ₂Ｏ₅の計算値は２８
９.１７６３である）。

【００７２】Ｎ'−（（タート−ブチルオキシ）カルボ
ニル）−Ｎ−シクロヘキシルイミノ２酢酸１アミド（図
４Ｃ）：４０２ｍｇ（８５％）；1ＨＮＭＲ（ＣＤ3Ｏ
Ｄ、３００ＭＨｚ）δ４.０３および３.９９（２つの
ｓ、全２Ｈ）、３.９０および３.８７（２つのｓ、全２
Ｈ）、３.６８（ｍ、１Ｈ）、１.９０−１.２０（ｍ、
１０Ｈ）、１.４２（ｓ、９Ｈ）；ＦＡＢＨＲＭＳ（Ｎ
ＢＡ）ｍ／ｅ３１５.１９２８（Ｍ＋Ｈ⁺、Ｃ₁₅Ｈ₂₇Ｎ₂
Ｏ₅の計算値は３１５.１９２０である）。

【００７３】実施例３：２番目の誘導体化のための一般
的方法各Ｎ−（（タート−ブチルオキシ）カルボニル）イミノ
２酢酸１アミドを無水ＤＭＦ（２０ｍｌ／ミリモル）に
溶解し、３つの別々のバイアルに３つの等量部分に分割
した。各溶液を３つの１級アミン（Ｒ²ＮＨ₂、１等量）
のうちの１つ、ジイソプロピルエチルアミン（２等
量）、およびＰｙＢＯＰで処理した。溶液（２０ｍｌ
ＤＭＦ／ミリモル）を２５℃で２０時間撹拌した。混合
物を１０％ＨＣｌ水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し
た。有機層を１０％ＨＣｌ、飽和ＮａＣｌ水溶液、５％
ＮａＨＣＯ₃水溶液、および飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄
した。有機層を乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、減圧下
濃縮して２アミドを得た（６５−９９％）。以下の結果
がこの反応の各生成物について得られた。

【００７４】Ｎ'−（（タート−ブチルオキシ）カルボ
ニル）−Ｎ−（４−セック−ブチルフェニル）−Ｎ−シ
クロヘキシルイミノ２酢酸２アミド（図５Ａ）：１９８
ｍｇ（９９％）；¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、３００ＭＨ
ｚ）δ９.６０（ｍ、１Ｈ）、７.６３（ｄ、Ｊ＝８.０
Ｈｚ、２Ｈ）、７.１５（ｄ、Ｊ＝８.０Ｈｚ、２Ｈ）、
６.６１およ５.８０（２つのｍ、全１Ｈ）、４.０３お
よび３.９５（２つのｓ、全２Ｈ）、３.９０および３.
８４（２つのｓ、全２Ｈ）、２.５７（ｍ、１Ｈ）、２.
０−１.５５（ｍ、８Ｈ）、１.４５および１.４１（２
つのｓ、全９Ｈ）、１.２２（ｄ、Ｊ＝６.９Ｈｚ、３
Ｈ）、０.８２（ｔ、Ｊ＝７.２Ｈｚ、３Ｈ）；ＦＡＢＨ
ＲＭＳ（ＮＢＡ）ｍ／ｅ４４６.３００５（Ｍ＋Ｈ⁺、Ｃ
₂₅Ｈ₄₀Ｎ₃Ｏ₄の計算値は４４６.３０１９である）。

【００７５】Ｎ'−（（タート−ブチルオキシ）カルボ
ニル）−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−（３−メトキシプロ
ピル）イミノ２酢酸２アミド（図５Ｂ）：１３５ｍｇ
（８８％）；¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、３００ＭＨｚ）δ
７.９８（ｍ、１Ｈ）、６.９９および６.８２（２つの
ｍ、全１Ｈ）、３.８４および３.７９（２つのｓ、全４
Ｈ）、３.４７（ｔ、Ｊ＝５.９Ｈｚ、２Ｈ）、３.４３
および３.３９（ｍ、２Ｈ）、３.３４（ｓ、３Ｈ）、
１.９２−１.１５（ｍ、１０Ｈ）、１.４３（ｓ、９
Ｈ）；ＦＡＢＨＲＭＳ（ＮＢＡ−ＣｓＩ）ｍ／ｅ５１
８.１６４７（Ｍ＋Ｃｓ⁺、Ｃ₁₉Ｈ₃₅Ｎ₃Ｏ₅Ｃｓの計算値
は５１８.１６３１である）。

【００７６】Ｎ'−（（タート−ブチルオキシ）カルボ
ニル）−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−（２,２−ジフェニ
ルエチル）イミノ２酢酸２アミド（図５Ｃ）：１９７ｍ
ｇ（８２％）；¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、３００ＭＨｚ）
δ７.９０および６.８５（２つのｔ、全１Ｈ）、７.７
８および６.７８（２つのｄ、全１Ｈ）、７.２６（ｍ、
Ｊ＝１０Ｈ）、４.２６（ｍ、１Ｈ）、３.９５、３.９
４、３.９３および３.９１（４つのｓ、全４Ｈ）、３.
７２および３.７０（２つのｓ、全２Ｈ）、３.１５
（ｍ、１Ｈ）、１.９２−１.６１（ｍ、４Ｈ）、１.４
０および１.３３（２つのｓ、全９Ｈ）、１.２９−１.
２１（ｍ、６Ｈ）；ＦＡＢＨＲＭＳ（ＮＢＡ−ＣｓＩ）
ｍ／ｅ６２６.２０２３（Ｍ＋Ｃｓ⁺、Ｃ₂₉Ｈ₃₉Ｎ₃Ｏ₄Ｃ
ｓの計算値は６２６.１９９５である）。

【００７７】Ｎ'−（（タート−ブチルオキシ）カルボ
ニル）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−（４−セック−ブチルフェ
ニル）イミノ２酢酸２アミド（図５Ｄ）：１８０ｍｇ
（９９％）；¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、３００ＭＨｚ）δ
９.４３（ｂｒｓ、１Ｈ）、７.６１（ｄ、Ｊ＝８.３Ｈ
ｚ、１Ｈ）、７.５２（ｄ、Ｊ＝８.０Ｈｚ、１Ｈ）、
７.３０（ｂｒｓ、５Ｈ）、７.１３（ｄ、Ｊ＝８.２Ｈ
ｚ、２Ｈ）、６.６０（ｔ、１Ｈ）、４.５２および４.
５０（２つのｓ、全２Ｈ）、４.０１、３.９５および
３.８９（３つのｓ、全４Ｈ）、２.５６（ｍ、１Ｈ）、
１.５７（ｍ、２Ｈ）、１.４０および１.３６（２つの
ｓ、全９Ｈ）、１.２１（ｄ、Ｊ＝６.８Ｈｚ、３Ｈ）、
０.８１（ｔ、Ｊ＝７.４Ｈｚ、３Ｈ）；ＦＡＢＨＲＭＳ
（ＮＢＡ−ＣｓＩ）ｍ／ｅ５８６.１６６２（Ｍ＋Ｃ
ｓ⁺、Ｃ₂₆Ｈ₃₅Ｎ₃Ｏ₄Ｃｓの計算値は５８６.１６８２で
ある）。

【００７８】Ｎ'−（（タート−ブチルオキシ）カルボ
ニル）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−（３−メトキシプロピル）
イミノ２酢酸２アミド（図５Ｅ）：１４１ｍｇ（９０
％）；¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、３００ＭＨｚ）δ８.８
２、７.８５、７.５８および６.９０（４つのｂｒｓ、
全２Ｈ）、７.３０（ｍ、５Ｈ）、４.４９および４.４
７（２つのｓ、全２Ｈ）、３.９０および３.８６（２つ
のｓ、全２Ｈ）、３.８４および３.８１（２つのｓ、全
２Ｈ）、３.４６（ｔ、Ｊ＝５.８Ｈｚ、２Ｈ）、３.３
２（ｓ、３Ｈ）、３.１４（ｍ、２Ｈ）、１.８０（ｍ、
２Ｈ）、１.４２および１.３５（２つのｓ、全９Ｈ）；
ＦＡＢＨＲＭＳ（ＮＢＡ−ＣｓＩ）ｍ／ｅ５２６.１３
３５（Ｍ＋Ｃｓ⁺、Ｃ₂₀Ｈ₃₁Ｎ₃Ｏ₅Ｃｓの計算値は５２
６.１３１８である）。

【００７９】Ｎ'−（（タート−ブチルオキシ）カルボ
ニル）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２,２−ジフェニルエチ
ル）イミノ２酢酸２アミド（図５Ｆ）：２１２ｍｇ（９
９％）；¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、３００ＭＨｚ）δ８.
５０、７.７８および６.５０（３つのｂｒｓ、全２
Ｈ）、７.３３−７.２１（ｍ、１５Ｈ）、４.４７およ
び４.４５（２つのｓ、全２Ｈ）、３.９３および３.８
９（ｍ、２Ｈ）、３.７２−３.６７（ｍ、２Ｈ）、３.
１５（ｍ、１Ｈ）、１.３２（ｓ、９Ｈ）；ＦＡＢＨＲ
ＭＳ（ＮＢＡ−ＣｓＩ）ｍ／ｅ６３４.１６６４（Ｍ＋
Ｃｓ⁺、Ｃ₃₀Ｈ₃₅Ｎ₃Ｏ₄Ｃｓの計算値は６３４.１６８２
である）。

【００８０】Ｎ'−（（タート−ブチルオキシ）カルボ
ニル）−Ｎ−（ｎ−ブチル）−Ｎ−（４−セック−ブチ
ルフェニル）イミノ２酢酸２アミド（図５Ｇ）：１３７
ｍｇ（９９％）；¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、３００ＭＨ
ｚ）δ９.６０（ｂｒｓ、１Ｈ）、７.６１、７.５２、
７.１３（３つのｄ、Ｊ＝８.２Ｈｚ、全４Ｈ）、６.３
２（ｂｒｓ、１Ｈ）、４.０（２、３.９５、３.９１お
よび３.８６（４つのｓ、全４Ｈ）、３.３２（ｍ、２
Ｈ）、２.５６（ｍ、１Ｈ）、１.８１−１.４８（ｍ、
６Ｈ）、１.４３および１.４０（２つのｓ、全９Ｈ）、
１.２２（ｍ、３Ｈ）、０.９３（ｔ、Ｊ＝７.３Ｈｚ、
３Ｈ）、０.８１（ｔ、Ｊ＝７.２Ｈｚ、３Ｈ）；ＦＡＢ
ＨＲＭＳ（ＮＢＡ−ＣｓＩ）ｍ／ｅ５５２.１８２３
（Ｍ＋Ｃｓ⁺、Ｃ₂₃Ｈ₃₇Ｎ₃Ｏ₄Ｃｓの計算値は５５２.１
８３８である）。

【００８１】Ｎ'−（（タート−ブチルオキシ）カルボ
ニル）−Ｎ−（ｎ−ブチル）−Ｎ−（３−メトキシプロ
ピル）イミノ２酢酸２アミド（図５Ｈ）：７５ｍｇ（６
５％）；¹ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ、３００ＭＨｚ）δ３.
９０および３.８８（２つのｓ、全４Ｈ）、３.４３
（ｍ、２Ｈ）、３.３１および３.２９（２つのｓ、全３
Ｈ）、３.２２（ｍ、２Ｈ）、１.８６−１.７４（ｍ、
４Ｈ）、１.４１（ｓ、９Ｈ）、０.９３（ｍ、３Ｈ）；
ＦＡＢＨＲＭＳ（ＮＢＡ−ＣｓＩ）ｍ／ｅ４９２.１４
６１（Ｍ＋Ｃｓ⁺、Ｃ17Ｈ33Ｎ3Ｏ5Ｃｓは４９２.１４７
５を必要とする）。Ｎ'−（（タート−ブチルオキシ）カルボニル）−Ｎ−
（ｎ−ブチル）−Ｎ−（２,２−ジフェニルエチル）イ
ミノ２酢酸２アミド（図５Ｉ）：１５５ｍｇ（９９
％）；1ＨＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ、３００ＭＨｚ）δ７.２
７−７.１５（ｍ、１０Ｈ）、４.３０（ｔ、Ｊ＝７.７
Ｈｚ、１Ｈ）、３.８６および３.８３（ｍ、２Ｈ）、
３.２１（ｔ、６.８Ｈｚ、２Ｈ）、１.５６−１.４２
（ｍ、２Ｈ）、１.３７および１.３０（２つのｓ、全９
Ｈ）、０.９６および０.９５（２つのｔ、Ｊ＝７.２Ｈ
ｚ、全３Ｈ）；ＦＡＢＨＲＭＳ（ＮＢＡ−ＣｓＩ）ｍ／
ｅ６００.１８２１（Ｍ＋Ｃｓ⁺、Ｃ₂₇Ｈ₃₇Ｎ₃Ｏ₄Ｃｓの
計算値は６００.１８３８である）。

【００８２】実施例４：３番目の誘導体化の一般的方法各Ｎ'−（（タート−ブチルオキシ）カルボニル）−Ｎ,
Ｎ−２置換−イミノ２酢酸２アミドを４ＮＨＣｌジオ
キサン（３２ｍｌ／ミリモル）に溶解し、混合物を２５
℃で４５分間撹拌した。溶媒を減圧下除去し、残渣を無
水ＤＭＦ（２８ｍｌ／ミリモル）に溶解し、３つの等量
部分に分割し、３つの別々のバイアルに入れた。その溶
液を３つのカルボン酸（Ｒ³ＣＯ₂Ｈ、１等量）のうちの
１つで処理し、引き続いてジイソプロピルエチルアミン
（３等量）およびＰｙＢＯＰ（１等量）で処理した。そ
の溶液を２５℃で２０時間撹拌した。その混合物を１０
％ＨＣｌ水溶液中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機
層を１０％ＨＣｌ水溶液で洗浄し、ＥｔＯＡｃで抽出し
た。有機層を１０％ＨＣｌ水溶液、飽和ＮａＣｌ水溶
液、５％ＮａＨＣＯ₃、および飽和ＮａＣｌ水溶液で洗
浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、減圧
下濃縮して最終産物を得た（１６−１００％）。以下の
結果がこの反応の各生成物について得られた。

【００８３】Ｎ'−ベンジルカルボニル−Ｎ−シクロヘ
キシル−Ｎ−（２,２−ジフェニルエチル）イミノ２酢
酸２アミド（図６Ａ）：４７ｍｇ、（８６％）；¹ＨＮ
ＭＲ（ＣＤＣｌ₃、３００ＭＨｚ）δ９.１０および８.
７５（２つのｍ、全１Ｈ）、７.５０−７.０５（ｍ、１
５Ｈ）、６.１０および５.９５（２つのｍ、全１Ｈ）、
４.４０および４.１８（２つのｔ、Ｊ＝８.４Ｈｚ、全
１Ｈ）、３.９１（ｍ、２Ｈ）、３.８２および３.７３
（２つのｓ、全２Ｈ）、３.６１および３.５８（２つの
ｓ、全２Ｈ）、３.２１（ｂｒｓ、２Ｈ）、１.９３−
１.１４（ｍ、１０Ｈ）；ＦＡＢＨＲＭＳ（ＮＢＡ）ｍ
／ｅ５１２.２９０７（Ｍ＋Ｈ⁺、Ｃ₃₂Ｈ₃₈Ｎ₃Ｏ₃の計算
値は５１２.２９１３である）。

【００８４】Ｎ'−ベンゾイル−Ｎ−シクロヘキシル−
Ｎ−（２,２−ジフェニルエチル）イミノ２酢酸２アミ
ド（図６Ｂ）：３７ｍｇ、（６９％）；¹ＨＮＭＲ（Ｃ
ＤＣｌ₃、３００ＭＨｚ）δ９.１８および６.４０（２
つのｂｒｓ、全１Ｈ）、８.３５および６.０５（２つ
のｍ、全１Ｈ）、７.３８−７.２１（ｍ、１５Ｈ）、
４.４８および４.２２（２つのｔ、Ｊ＝８.４Ｈｚ、全
１Ｈ）、３.９９（ｍ、２Ｈ）、３.８９−３.８４
（ｍ、２Ｈ）、３.１３（ｍ、２Ｈ）、２.０４−１.２
０（ｍ、１０Ｈ）；ＦＡＢＨＲＭＳ（ＮＢＡ）ｍ／ｅ４
９８.２７５９（Ｍ＋Ｈ⁺、Ｃ₃₁Ｈ₃₆Ｎ₃Ｏ₃の計算値は４
９８.２７５６である）。

【００８５】Ｎ'−エチルカルボニル−Ｎ−シクロヘキ
シル−Ｎ−（２,２−ジフェニルエチル）イミノ２酢酸
２アミド（図６Ｃ）：３９ｍｇ、（８１％）；¹ＨＮＭ
Ｒ（ＣＤＣｌ₃、４００ＭＨｚ）δ９.２７および６.０
５（２つのｔ、全１Ｈ）、８.８０および５.８７（２つ
のｄ、Ｊ＝７.３Ｈｚ、全１Ｈ）、７.３７−７.１５
（ｍ、１０Ｈ）、４.３８および４.１６（２つのｔ、Ｊ
＝８.４Ｈｚ、全１Ｈ）、３.８９および３.８４（２つ
のｓ、全２Ｈ）、３.７６および３.６２（２つのｓ、全
２Ｈ）、３.１５（ｍ、２Ｈ）、２.２５（ｑ、Ｊ＝７.
３Ｈｚ、２Ｈ）、１.９５−１.０７（ｍ、１０Ｈ）、
０.８８（ｔ、Ｊ＝７.４Ｈｚ、３Ｈ）；ＦＡＢＨＲＭＳ
（ＮＢＡ）ｍ／ｅ４５０.２７４９（Ｍ＋Ｈ⁺、Ｃ₂₇Ｈ₃₆
Ｎ₃Ｏ₃の計算値は４５０.２７５６である）。

【００８６】Ｎ'−ベンジルカルボニル−Ｎ−ベンジル
−Ｎ−（３−メトキシプロピル）イミノ２酢酸２アミド
（図６Ｄ）：２８ｍｇ、（７６％）；¹ＨＮＭＲ（ＣＤ
Ｃｌ₃、３００ＭＨｚ）δ９.６１および８.７１（２つ
のｔ、全１Ｈ）、７.１２−７.３７（ｍ、１０Ｈ）、
６.８９および６.８５（２つのｔ、全１Ｈ）、４.４３
−４.４０（ｍ、全２Ｈ）、４.０４および４.００（２
つのｓ、全２Ｈ）、３.８９および３.８４（２つのｓ、
全２Ｈ）、３.６４および３.５８（２つのｓ、全２
Ｈ）、３.４２（ｔ、Ｊ＝６.７Ｈｚ、２Ｈ）、３.３０
（ｓ、３Ｈ）、３.１３（ｔ、Ｊ＝３.５Ｈｚ、２Ｈ）、
１.８２−１.７２（ｍ、２Ｈ）；ＦＡＢＨＲＭＳ（ＮＢ
Ａ）ｍ／ｅ４１２.２２３１（Ｍ＋Ｈ⁺、Ｃ₂₃Ｈ₃₀Ｎ₃Ｏ₄
の計算値は４１２.２２３６である）。

【００８７】Ｎ'−ベンゾイル−Ｎ−ベンジル−Ｎ−
（３−メトキシプロピル）イミノ２酢酸２アミド（図６
Ｅ）：２４ｍｇ、（６７％）；¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、
３００ＭＨｚ）δ９.３５および８.４６（２つのｂｒ
ｓ、全１Ｈ）、７.４２−７.２０（ｍ、１０Ｈ）、６.
９８（ｂｒｓ、１Ｈ）、４.４９（ｄ、Ｊ＝５.７Ｈ
ｚ、２Ｈ）、４.００（ｍ、４Ｈ）、３.４７−３.３１
（ｍ、５Ｈ）、３.１３（ｍ、２Ｈ）、１.８０（ｍ、２
Ｈ）；ＦＡＢＨＲＭＳ（ＮＢＡ）ｍ／ｅ３９８.２０７
７（Ｍ＋Ｈ⁺、Ｃ₂₂Ｈ₂₈Ｎ₃Ｏ₄の計算値は３９８.２０７
９である）。

【００８８】Ｎ'−エチルカルボニル−Ｎ−ベンジル−
Ｎ−（３−メトキシプロピル）イミノ２酢酸２アミド
（図６Ｆ）：１５ｍｇ、（４８％）；¹ＨＮＭＲ（ＣＤ
Ｃｌ₃、３００ＭＨｚ）δ９.７５および８.９０（２つ
のｔ、全１Ｈ）、７.３０−７.２６（ｍ、５Ｈ）、６.
８５および６.６５（２つのｔ、全１Ｈ）、４.４７およ
び４.４６（２つのｄ、Ｊ＝１７.８Ｈｚ、２Ｈ）、４.
０３および４.００（２つのｓ、全２Ｈ）、３.９４およ
び３.８８（２つのｓ、全２Ｈ）、３.４８−３.３４
（ｍ、２Ｈ）、３.３２および３.３１（２つのｓ、全３
Ｈ）、３.１６（ｍ、２Ｈ）、１.８６−１.７４（ｍ、
２Ｈ）、１.０７（ｍ、３Ｈ）；ＦＡＢＨＲＭＳ（ＮＢ
Ａ）ｍ／ｅ３５０.２０５４（Ｍ＋Ｈ⁺、Ｃ₁₈Ｈ₂₈Ｎ₃Ｏ₄
の計算値は３５０.２０７９である）。

【００８９】Ｎ'−ベンジルカルボニル−Ｎ−ベンジル
−Ｎ−（２,２−ジフェニルエチル）イミノ２酢酸２ア
ミド（図６Ｇ）：５２ｍｇ、（８８％）；¹ＨＮＭＲ
（ＣＤＣｌ₃、３００ＭＨｚ）δ９.３８および９.００
（２つのｔ、全１Ｈ）、７.３２−７.１８（ｍ、２０
Ｈ）、６.４２５および５.９８（２つのｔ、全１Ｈ）、
４.４４−４.３６（ｍ、２Ｈ）、３.９５−３.８４
（ｍ、２Ｈ）、３.８２および３.７２（２つのｓ、全２
Ｈ）、３.６２および３.５５（２つのｓ、全２Ｈ）、
３.２０（ｓ、２Ｈ）、３.１６−３.１１（ｍ、２
Ｈ）；ＦＡＢＨＲＭＳ（ＮＢＡ）ｍ／ｅ５２０.２６０
６（Ｍ＋Ｈ⁺、Ｃ₃₃Ｈ₃₄Ｎ₃Ｏ₄の計算値は５２０.２６０
である）。

【００９０】Ｎ'−ベンゾイル−Ｎ−ベンジル−Ｎ−
（２,２−ジフェニルエチル）イミノ２酢酸２アミド
（図６Ｈ）：４９ｍｇ、（８６％）；¹ＨＮＭＲ（ＣＤ₃
ＯＤ、３００ＭＨｚ）δ９.００（ｍ、１Ｈ）、７.３６
−７.１４（ｍ、２０Ｈ）、６.７５（ｍ、１Ｈ）、４.
４５（ｂｒｓ、２Ｈ）、４.０５−３.８３（ｍ、４
Ｈ）、３.３０（ｍ、２Ｈ）；ＦＡＢＨＲＭＳ（ＮＢ
Ａ）ｍ／ｅ５０６.２４８８（Ｍ＋Ｈ⁺、Ｃ₃₂Ｈ₃₂Ｎ₃Ｏ₃
の計算値は５０６.２４４３である）。

【００９１】Ｎ'−エチルカルボニル−Ｎ−ベンジル−
Ｎ−（２,２−ジフェニルエチル）イミノ２酢酸２アミ
ド（図６Ｉ）：４５ｍｇ、（８７％）；¹ＨＮＭＲ（Ｃ
ＤＣｌ₃、３００ＭＨｚ）δ９.５０および９.２５（２
つのｔ、全１Ｈ）、７.３５−７.１６（ｍ、１５Ｈ）、
６.９５および６.３０（２つのｔ、全１Ｈ）、４.４６
（ｍ、２Ｈ）、４.３６および４.１５（２つのｔ、Ｊ＝
８.４Ｈｚ、全１Ｈ）、３.９４および３.８２（２つの
ｓ、全２Ｈ）、３.７５および３.６８（２つのｓ、全２
Ｈ）、３.１５（ｍ、２Ｈ）、２.２０（ｑ、Ｊ＝７.２
Ｈｚ、２Ｈ）、１.０２および０.８７（２つのｔ、Ｊ＝
７.２Ｈｚ、全３Ｈ）；ＦＡＢＨＲＭＳ（ＮＢＡ）ｍ／
ｅ４５８.２４３９（Ｍ＋Ｈ⁺、Ｃ₂₈Ｈ₃₂Ｎ₃Ｏ₃の計算値
は４５８.２４４３である）。

【００９２】Ｎ'−ベンジルカルボニル−Ｎ−（４−セ
ック−ブチルフェニル）−Ｎ−シクロヘキシルイミノ２
酢酸２アミド（図６Ｊ）：５７ｍｇ、（９９％）；¹Ｈ
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、３００ＭＨｚ）δ９.３８および
８.５０（ｍ、全１Ｈ）、７.６１（ｄ、Ｊ＝８.５Ｈ
ｚ、１Ｈ）、７.４３（ｄ、Ｊ＝８.５Ｈｚ、１Ｈ）、
７.２６−７.０４（ｍ、７Ｈ）、６.４５（ｍ、１
Ｈ）、４.１３および４.０２（２つのｓ、全２Ｈ）、
３.９８および３.８９（２つのｓ、全２Ｈ）、３.６８
および３.６４（２つのｓ、全２Ｈ）、３.１４（ｍ、２
Ｈ）、２.５６（ｍ、１Ｈ）、１.８６−１.１２（ｍ、
１５Ｈ）、０.８１（ｔ、Ｊ＝７.２Ｈｚ、３Ｈ）；ＦＡ
ＢＨＲＭＳ（ＮＢＡ）ｍ／ｅ４６４.２８９３（Ｍ＋
Ｈ⁺、Ｃ₂₈Ｈ₃₈Ｎ₃Ｏ₃の計算値は４６４.２９１３であ
る）。

【００９３】Ｎ'−ベンゾイル−Ｎ−（４−セック−ブ
チルフェニル）−Ｎ−シクロヘキシルイミノ２酢酸２ア
ミド（図６Ｋ）：５５ｍｇ、（９８％）；¹ＨＮＭＲ
（ＣＤＣｌ₃、３００ＭＨｚ）δ９.７８および８.００
（ｍ、全１Ｈ）、７.０５−７.６６（ｍ、９Ｈ）、４.
１５および４.１０（２つのｓ、全２Ｈ）、４.０４およ
び４.００（２つのｓ、全２Ｈ）、３.７８（ｍ、２
Ｈ）、２.５５（ｍ、１Ｈ）、１.１６−１.８１（ｍ、
１４Ｈ）、０.８１（ｔ、Ｊ＝７.４Ｈｚ、３Ｈ）；ＦＡ
ＢＨＲＭＳ（ＮＢＡ）ｍ／ｅ４５０.２７４８（Ｍ＋
Ｈ⁺、Ｃ₂₇Ｈ₃₆Ｎ₃Ｏ₃の計算値は４５０.２７５６であ
る）。

【００９４】Ｎ'−エチルカルボニル−Ｎ−（４−セッ
ク−ブチルフェニル）−Ｎ−シクロヘキシルイミノ２酢
酸２アミド（図６Ｌ）：５４ｍｇ、（９９％）；¹ＨＮ
ＭＲ（ＣＤＣｌ₃、３００ＭＨｚ）δ１１.３０および
９.５６（２つのｂｒｓ、全１Ｈ）、８.５２および６.
５７（２つのｄ、Ｊ＝７.６Ｈｚ、全１Ｈ）、７.６５、
７.５８、７.１３および７.０７（４つのｄ、Ｊ＝８.５
Ｈｚ、全４Ｈ）、４.１５および４.０７（２つのｓ、全
２Ｈ）、４.０６および３.９６（２つのｓ、全２Ｈ）、
２.５５（ｍ、１Ｈ）、２.３３（ｍ、１Ｈ）、１.９０
−１.１４（ｍ、１７Ｈ）、１.０９（ｔ、Ｊ＝７.２Ｈ
ｚ、３Ｈ）、０.８０（ｔ、Ｊ＝７.２Ｈｚ、３Ｈ）；Ｆ
ＡＢＨＲＭＳ（ＮＢＡ）ｍ／ｅ４０２.２７４７（Ｍ＋
Ｈ⁺、Ｃ₂₃Ｈ₃₆Ｎ₃Ｏ₃の計算値は４０２.２７５６であ
る）。

【００９５】Ｎ'−ベンジルカルボニル−Ｎ−ベンジル
−Ｎ−（４−セック−ブチルフェニル）イミノ２酢酸２
アミド（図６Ｍ）：５０ｍｇ、（９９％）；¹ＨＮＭＲ
（ＣＤＣｌ₃、３００ＭＨｚ）δ９.４０および９.００
（２つのｂｒｓ、全１Ｈ）、７.５８−７.０４（ｍ、
１４Ｈ）、４.３８および４.３６（２つのｓ、全２
Ｈ）、４.０７および４.０２（２つのｓ、全２Ｈ）、
３.９１および３.８８（２つのｓ、全２Ｈ）、３.６３
および３.５４（２つのｓ、全２Ｈ）、２.５５（ｍ、１
Ｈ）、１.５５（ｍ、２Ｈ）、１.２１および１.１８
（２つのｄ、Ｊ＝６.８Ｈｚ、全２Ｈ）、０.８０（ｔ、
Ｊ＝７.１Ｈｚ、３Ｈ）；ＦＡＢＨＲＭＳ（ＮＢＡ）ｍ
／ｅ４７２.２６０３（Ｍ＋Ｈ⁺、Ｃ₂₉Ｈ₃₄Ｎ₃Ｏ₃の計算
値は４７２.２６００である）。

【００９６】Ｎ'−ベンゾイル−Ｎ−ベンジル−Ｎ−
（４−セック−ブチルフェニル）イミノ２酢酸２アミド
（図６Ｎ）：４７ｍｇ、（９７％）；¹ＨＮＭＲ（ＣＤ
Ｃｌ₃、３００ＭＨｚ）δ９.６０および８.９５（２つ
のｂｒｓ、全１Ｈ）、８.７０（ｍ、１Ｈ）、７.４４
−７.１２（ｍ、１４Ｈ）、４.４８−４.１０（ｍ、４
Ｈ）、３.５９（ｑ、Ｊ＝７.０ｚ、２Ｈ）、１.５８
（ｍ、２Ｈ）、１.１９（ｍ、３Ｈ）、０.８０（ｔ、Ｊ
＝５.６Ｈｚ、３Ｈ）；ＦＡＢＨＲＭＳ（ＮＢＡ）ｍ／
ｅ４５８.２４３６（Ｍ＋Ｈ⁺、Ｃ₂₈Ｈ₃₂Ｎ₃Ｏ₃の計算値
は４５８.２４４３である）。

【００９７】Ｎ'−エチルカルボニル−Ｎ−ベンジル−
Ｎ−（４−セック−ブチルフェニル）イミノ２酢酸２ア
ミド（図６Ｏ）：４１ｍｇ、（９５％）；¹ＨＮＭＲ
（ＣＤＣｌ₃、３００ＭＨｚ）δ９.４０および９.２０
（２つのｔ、全１Ｈ）、７.６４、７.４２、７.１２、
７.０５（４つのｄ、Ｊ＝８.５Ｈｚ、全４Ｈ）、７.２
６（ｂｒｓ、５Ｈ）、４.４６（ｍ、２Ｈ）、４.０９
および４.０５（２つのｓ、全２Ｈ）、４.０３および
３.９８（２つのｓ、全２Ｈ）、１.２０（ｍ、３Ｈ）、
１.０７および１.０１（２つのｔ、Ｊ＝７.５Ｈｚ、全
３Ｈ）、０.８０および０.７９（２つのｔ、Ｊ＝７.４
Ｈｚ、全３Ｈ）；ＦＡＢＨＲＭＳ（ＮＢＡ）ｍ／ｅ４１
０.２４２９（Ｍ＋Ｈ⁺、Ｃ₂₄Ｈ₃₂Ｎ₃Ｏ₃の計算値は４１
０.２４４３である）。

【００９８】Ｎ'−ベンジルカルボニル−Ｎ−（ｎ−ブ
チル）−Ｎ−（４−セック−ブチルフェニル）イミノ２
酢酸２アミド（図６Ｐ）：３４ｍｇ、（９８％）；¹Ｈ
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、３００ＭＨｚ）δ９.１４および
８.５７（２つのｔ、全１Ｈ）、７.６１、７.４３、７.
１０、７.０６（４つのｄ、Ｊ＝８.２Ｈｚ、全４Ｈ）、
７.２２（ｍ、５Ｈ）、４.１３および４.０５（２つの
ｓ、全２Ｈ）、３.９９および３.９１（２つのｓ、全２
Ｈ）、３.６９および３.６５（２つのｓ、全２Ｈ）、
３.２３（ｍ、２Ｈ）、２.５５（ｍ、１Ｈ）、１.５９
−１.１４（ｍ、６Ｈ）、１.２０（ｔ、Ｊ＝６.９Ｈ
ｚ、３Ｈ）、０.８８（ｄ、Ｊ＝７.２Ｈｚ、３Ｈ）、
０.８１（ｔ、Ｊ＝７.２Ｈｚ、３Ｈ）；ＦＡＢＨＲＭＳ
（ＮＢＡ）ｍ／ｅ４３８.２７６２（Ｍ＋Ｈ⁺、Ｃ₂₆Ｈ₃₆
Ｎ₃Ｏ₃の計算値は４３８.２７５６である）。

【００９９】Ｎ'−ベンゾイル−Ｎ−（ｎ−ブチル）−
Ｎ−（４−セック−ブチルフェニル）イミノ２酢酸２ア
ミド（図６Ｑ）：３０ｍｇ、（８９％）；¹ＨＮＭＲ
（ＣＤＣｌ₃、３００ＭＨｚ）δ９.１０および８.８５
（２つのｂｒｓ、全１Ｈ）、７.７０−７.１２（ｍ、
９Ｈ）、６.３１（ｍ、１Ｈ）、４.１３−４.０６
（ｍ、４Ｈ）、３.３２（ｍ、２Ｈ）、３.１５−３.１
２（ｍ、２Ｈ）、２.５８（ｍ、１Ｈ）、１.５４（ｍ、
２Ｈ）、１.１９（ｍ、３Ｈ）、０.９２（ｔ、Ｊ＝７.
０Ｈｚ、３Ｈ）、０.８２（ｔ、Ｊ＝７.２Ｈｚ、３
Ｈ）；ＦＡＢＨＲＭＳ（ＮＢＡ）ｍ／ｅ４２４.２６０
７（Ｍ＋Ｈ⁺、Ｃ₂₅Ｈ₃₄Ｎ₃Ｏ₃の計算値は４２４.２６０
０である）。

【０１００】Ｎ'−エチルカルボニル−Ｎ−（ｎ−ブチ
ル）−Ｎ−（４−セック−ブチルフェニル）イミノ２酢
酸２アミド（図６Ｒ）：３０ｍｇ、（１００％）；¹Ｈ
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、３００ＭＨｚ）δ１１.３３および
９.３０（２つのｂｒｓ、全１Ｈ）、８.７８および６.
６３（２つのｂｒｓ、全１Ｈ）、７.６６、７.４６、
７.１４、７.０７（４つのｄ、Ｊ＝８.２Ｈｚ、全４
Ｈ）、４.１５、４.０７および３.９８（３つのｓ、全
４Ｈ）、３.２７（ｍ、２Ｈ）、３.１５（ｍ、１Ｈ）、
２.５４（ｍ、１Ｈ）、２.３４（ｍ、２Ｈ）、１.８３
（ｍ、１Ｈ）、１.５９−１.２５（ｍ、Ｈ）、１.１９
（ｔ、Ｊ＝７.２Ｈｚ、３Ｈ）、１.０９（ｔ、Ｊ＝７.
７Ｈｚ、３Ｈ）、０.８９（ｍ、３Ｈ）、０.８０（ｍ、
３Ｈ）；ＦＡＢＨＲＭＳ（ＮＢＡ）ｍ／ｅ３７６.２５
８８（Ｍ＋Ｈ⁺、Ｃ₂₁Ｈ₃₄Ｎ₃Ｏ₃の計算値は３７６.２６
００である）。

【０１０１】Ｎ'−ベンジルカルボニル−Ｎ−シクロヘ
キシル−Ｎ−（３−メトキシプロピル）イミノ２酢酸２
アミド（図６Ｓ）：２０ｍｇ、（６０％）；¹ＨＮＭＲ
（ＣＤＣｌ₃、３００ＭＨｚ）δ８.９３および６.１２
（２つのｄ、全１Ｈ）、８.８２および６.６０（２つの
ｔ、全１Ｈ）、７.３０−７.２２（ｍ、５Ｈ）、４.０
０（ｓ、２Ｈ）、３.８５（ｓ、２Ｈ）、３.６６および
３.６５（２つのｓ、２Ｈ）、３.４８および３.３８
（ｍ、２Ｈ）、３.３２（ｓ、３Ｈ）、３.１６（ｍ、１
Ｈ）、１.８６−１.１０（ｍ、１０Ｈ）；ＦＡＢＨＲＭ
Ｓ（ＮＢＡ）ｍ／ｅ４０４.２５５０（Ｍ＋Ｈ⁺、Ｃ₂₂Ｈ
₃₄Ｎ₃Ｏ₄の計算値は４０４.２５４９である）。

【０１０２】Ｎ'−ベンゾイル−Ｎ−シクロヘキシル−
Ｎ−（３−メトキシプロピル）イミノ２酢酸２アミド
（図６Ｔ）：１４ｍｇ、（４３％）；¹ＨＮＭＲ（ＣＤ
Ｃｌ₃、３００ＭＨｚ）δ８.６８（ｍ、１Ｈ）、７.４
６−７.２６（ｍ、５Ｈ）、６.７８および６.３５（２
つのｍ、１Ｈ）、３.９８（ｓ、２Ｈ）、３.９５（ｓ、
２Ｈ）、３.５２−３.３４（ｍ、２Ｈ）、３.３３
（ｓ、３Ｈ）、３.１４（ｍ、１Ｈ）、１.９０−１.１
０（ｍ、１２Ｈ）；ＦＡＢＨＲＭＳ（ＮＢＡ）ｍ／ｅ３
９０.２３６４（Ｍ＋Ｈ⁺、Ｃ₂₁Ｈ₃₂Ｎ₃Ｏ₄の計算値は３
９０.２３９２である）。

【０１０３】Ｎ'−エチルカルボニル−Ｎ−シクロヘキ
シル−Ｎ−（３−メトキシプロピル）イミノ２酢酸２ア
ミド（図６Ｕ）：６ｍｇ、（２１％）；¹ＨＮＭＲ（Ｃ
ＤＣｌ₃、３００ＭＨｚ）δ４.００および３.９８（２
つのｓ、２Ｈ）、３.８７（ｂｒｓ、２Ｈ）、３.８５
−３.３６（ｍ、５Ｈ）、３.３４（ｓ、３Ｈ）、３.１
６（ｍ、２Ｈ）、２.３０（ｑ、Ｊ＝７.２Ｈｚ、２
Ｈ）、１.８８−１.１８（ｍ、１２Ｈ）、１.１１
（ｔ、Ｊ＝７.２Ｈｚ、３Ｈ）；ＦＡＢＨＲＭＳ（ＮＢ
Ａ）ｍ／ｅ３４２.２４０７（Ｍ＋Ｈ⁺、Ｃ₁₇Ｈ₃₂Ｎ₃Ｏ₄
の計算値は３４２.２３９２である）。

【０１０４】Ｎ'−ベンジルカルボニル−Ｎ−（ｎ−ブ
チル）−Ｎ−（２,２−ジフェニルエチル）イミノ２酢
酸２アミド（図６Ｖ）：３８ｍｇ、（８９％）；¹ＨＮ
ＭＲ（ＣＤＣｌ₃、３００ＭＨｚ）δ９.０５および８.
９０（２つのｔ、全１Ｈ）、７.２９−７.１８（ｍ、１
５Ｈ）、６.２０および６.１０（２つのｔ、全１Ｈ）、
４.３８および４.１６（２つのｔ、Ｊ＝７.７Ｈｚ、全
１Ｈ）、３.９２（ｂｒｓ、２Ｈ）、３.８２および３.
７２（２つのｓ、全２Ｈ）、３.６１（ｓ、２Ｈ）、３.
２５−３.１２（ｍ、２Ｈ）、１.５１−１.３２（ｍ、
４Ｈ）、０.９４および０.９３（２つのｔ、Ｊ＝７.２
Ｈｚ、３Ｈ）；ＦＡＢＨＲＭＳ（ＮＢＡ）ｍ／ｅ４８
６.２７６５（Ｍ＋Ｈ⁺、Ｃ₃₀Ｈ₃₆Ｎ₃Ｏ₃の計算値は４８
６.２７５６である）。

【０１０５】Ｎ'−ベンゾイル−Ｎ−（ｎ−ブチル）−
Ｎ−（２,２−ジフェニルエチル）イミノ２酢酸２アミ
ド（図６Ｗ）：３４ｍｇ、（８０％）；¹ＨＮＭＲ（Ｃ
ＤＣｌ₃、３００ＭＨｚ）δ９.０５および８.５０（２
つのｂｒｓ、全１Ｈ）、７.３７−７.１４（ｍ、１５
Ｈ）、６.５０および６.３０（２つのｂｒｓ、全１
Ｈ）、４.４４および４.２２（２つのｔ、Ｊ＝７.７
ｚ、全１Ｈ）、３.９７（ｍ、２Ｈ）、３.８７および
３.８３（２つのｓ、全２Ｈ）、３.３０（ｑ、Ｊ＝６.
２Ｈｚ、２Ｈ）、１.５３−１.３５（ｍ、４Ｈ）、０.
９４（ｔ、Ｊ＝７.１Ｈｚ、３Ｈ）；ＦＡＢＨＲＭＳ
（ＮＢＡ）ｍ／ｅ４７２.２５８１（Ｍ＋Ｈ⁺、Ｃ₂₉Ｈ₃₄
Ｎ₃Ｏ₃の計算値は４７２.２６００である）。

【０１０６】Ｎ'−エチルカルボニル−Ｎ−（ｎ−ブチ
ル）−Ｎ−（２,２−ジフェニルエチル）イミノ２酢酸
２アミド（図６Ｘ）：３２ｍｇ、（８６％）；¹ＨＮＭ
Ｒ（ＣＤＣｌ₃、３００ＭＨｚ）δ９.２１および９.０
０（２つのｔ、全１Ｈ）、７.３３−７.１６（ｍ、１０
Ｈ）、６.１８および６.１２（２つのｔ、全１Ｈ）、
４.３８および４.１９（２つのｔ、Ｊ＝７.７Ｈｚ、全
１Ｈ）、３.９１および３.８４（２つのｓ、全２Ｈ）、
３.７６および３.６５（２つのｓ、全２Ｈ）、３.２７
（ｍ、２Ｈ）、３.１５（ｍ、１Ｈ）、２.２６（ｑ、Ｊ
＝７.３Ｈｚ、２Ｈ）、１.８７−１.８１（ｍ、４
Ｈ）、１.５６−１.３２（ｍ、４Ｈ）、１.０９（ｔ、
Ｊ＝７.３Ｈｚ、３Ｈ）、０.８７（ｔ、Ｊ＝７.３Ｈ
ｚ、３Ｈ）；ＦＡＢＨＲＭＳ（ＮＢＡ）ｍ／ｅ４２４.
２５７８（Ｍ＋Ｈ⁺、Ｃ₂₅Ｈ₃₄Ｎ₃Ｏ₃の計算値は４２４.
２６００である）。

【０１０７】Ｎ'−ベンジルカルボニル−Ｎ−（ｎ−ブ
チル）−Ｎ−（３−メトキシプロピル）イミノ２酢酸２
アミド（図６Ｙ）：１５ｍｇ、（７０％）；¹ＨＮＭＲ
（ＣＤＣｌ₃、３００ＭＨｚ）δ９.１０および８.７１
（２つのｔ、全１Ｈ）、７.３２−７.２２（ｍ、５
Ｈ）、６.５８および６.３２（２つのｔ、全１Ｈ）、
４.０１（ｓ、２Ｈ）、３.８８および３.８５（２つの
ｓ、全２Ｈ）、３.６６（ｓ、２Ｈ）、３.４９−３.３
４（ｍ、２Ｈ）、３.３３（ｓ、３Ｈ）、３.２５−３.
１５（ｍ、２Ｈ）、１.８２−１.７６（ｍ、２Ｈ）、
１.５２−１.３０（ｍ、４Ｈ）、０.９１（ｔ、Ｊ＝７.
０Ｈｚ、３Ｈ）；ＦＡＢＨＲＭＳ（ＮＢＡ）ｍ／ｅ３７
８.２４０６（Ｍ＋Ｈ⁺、Ｃ₂₀Ｈ₃₁Ｎ₃Ｏ₄の計算値は３７
８.２３９２である）。

【０１０８】Ｎ'−ベンゾイル−Ｎ−（ｎ−ブチル）−
Ｎ−（３−メトキシプロピル）イミノ２酢酸２アミド
（図６Ｚ）：１０ｍｇ、（４９％）；¹ＨＮＭＲ（ＣＤ
Ｃｌ₃、３００ＭＨｚ）δ８.９５および８.５０（２つ
のｂｒｓ、全１Ｈ）、７.４６−７.３８（ｍ、５
Ｈ）、６.７２および６.５２（２つのｂｒｓ、全１
Ｈ）、３.９８（ｓ、４Ｈ）、３.４７−３.４２（ｍ、
２Ｈ）、３.３３および３.３１（２つのｓ、全３Ｈ）、
３.１６（ｍ、１Ｈ）、１.８５−１.７９（ｍ、２
Ｈ）、１.７０（ｂｒｓ、２Ｈ）、１.６０−１.２５
（ｍ、６Ｈ）、０.９４（ｔ、Ｊ＝７.７Ｈｚ、３Ｈ）；
ＦＡＢＨＲＭＳ（ＮＢＡ）ｍ／ｅ３６４.２２３６（Ｍ
＋Ｈ⁺、Ｃ₁₉Ｈ₃₀Ｎ₃Ｏ₄の計算値は３６４.２２３６であ
る）。

【０１０９】Ｎ'−エチルカルボニル−Ｎ−（ｎ−ブチ
ル）−Ｎ−（３−メトキシプロピル）イミノ２酢酸２ア
ミド（図６ＡＡ）：３ｍｇ、（１６％）；¹ＨＮＭＲ
（ＣＤＣｌ₃、３００ＭＨｚ）δ４.００（ｂｒｓ、２
Ｈ）、３.８７（ｂｒｓ、２Ｈ）、３.８５３−３.３８
（ｍ、６Ｈ）、３.３４（ｓ、３Ｈ）、２.１６（ｑ、Ｊ
＝７.２Ｈｚ、２Ｈ）、１.７０−１.２３（ｍ、Ｈ）、
１.１２（ｔ、Ｊ＝７.３Ｈｚ、１Ｈ）、０.９１（ｔ、
Ｊ＝６.６Ｈｚ、３Ｈ）；ＦＡＢＨＲＭＳ（ＮＢＡ）ｍ
／ｅ３１６.２２４５（Ｍ＋Ｈ⁺、Ｃ₁₅Ｈ₃₀Ｎ₃Ｏ₄の計算
値は３１６.２２３６である）。

【０１１０】実施例４：５ｘ５ｘ５組み合わせライブラ
リーの構築表２に示す反応物を用いて上記反応を使用して、５ｘ５
ｘ５ライブラリーを構築した。最初の修飾産物の代表的
なものについてのＮＭＲデータを以下に示す。Ｎ'−（（タート−ブチルオキシ）カルボニル）−Ｎ−
（３,４−ジメトキシフェネチル）イミノ２酢酸１アミ
ド：¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、３００ＭＨｚ）δ６.８６
−６.７０（ｍ、３Ｈ）、４.００、３.９３、３.９１、
３.８８（４つのｓ、全４Ｈ）、３.８１９、３.８１０
（２つのｓ、全３Ｈ）、３.７８（ｓ、３Ｈ）、３.４２
（ｍ、２Ｈ）、２.７６、２.７４（２つのｔ、Ｊ＝７.
４Ｈｚ、全２Ｈ）、１.４１、１.３７（２つのｓ、全９
Ｈ）。Ｎ'−（（タート−ブチルオキシ）カルボニル）−Ｎ−
（５−インダン）イミノ２酢酸１アミド：¹ＨＮＭＲ
（ＣＤＣｌ₃、３００ＭＨｚ）δ７.４９−７.１４
（ｍ、３Ｈ）、４.１２、４.０８、４.０６、４.０１
（４つのｓ、全４Ｈ）、２.８８（ｍ、４Ｈ）、２.０７
−１.９７（ｍ、２Ｈ）、１.４４、１.３７（２つの
ｓ、全９Ｈ）。

【０１１１】Ｎ'−（（タート−ブチルオキシ）カルボ
ニル）−Ｎ−（４−メチルベンジル）イミノ２酢酸１ア
ミド：¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、３００ＭＨｚ）δ７.１
８−７.１１（ｍ、４Ｈ）、４.３６（ｂｒｓ、２
Ｈ）、４.０４、４.０１、３.９８、３.９３（４つの
ｓ、全４Ｈ）、２.２９（ｂｒｓ、３Ｈ）、１.４３、
１.３３（２つのｓ、全９Ｈ）。Ｎ'−（（タート−ブチルオキシ）カルボニル）−Ｎ−
（２−メトキシフェネチル）イミノ２酢酸１アミド：¹
ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、３００ＭＨｚ）δ７.１７−６.
８３（ｍ、４Ｈ）、３.９９、３.９１、３.９０、３.８
７（４つのｓ、全４Ｈ）、３.８２（ｓ、３Ｈ）、３.４
１（ｔ、Ｊ＝７.４Ｈｚ、２Ｈ）、２.８２（ｔ、Ｊ＝
７.４Ｈｚ、２Ｈ）、１.４２、１.４０（２つのｓ、全
９Ｈ）。Ｎ'−（（タート−ブチルオキシ）カルボニル）−Ｎ−
（４−エタノールフェニル）イミノ２酢酸１アミド：¹
ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、３００ＭＨｚ）δ７.５０−７.
１５（ｍ、４Ｈ）、４.１３、４.０９、４.０７、４.０
３（４つのｓ、全４Ｈ）、３.７０（ｍ、２Ｈ）、２.６
８（ｍ、２Ｈ）、１.４６、１.４０（２つのｓ、全９
Ｈ）。図７Ｆ−Ｊに示す化合物もＮＭＲによって特徴付けされ
た（データは示していない）。

【０１１２】本明細書で言及したすべての特許および出
版物は、本発明に関係する当業者のレベルを表示するも
のである。各々の出版物が特異的におよび個々に参照に
より取り込まれるとしても、すべての特許および出版物
は、本明細書に同じ程度に参照により取り込まれる。他
の具体例は以下の請求の範囲内にある。かくして、いく
つかの具体例が示され、かつ記載される一方、本発明の
精神および観点から離れることなく、様々な修飾が本明
細書に開示された本発明に対して行われてもよい。

【図面の簡単な説明】

【図１】図１は、鋳型の一般的構造を示す。図１の鋳
型は一連の無水物に基づいた鋳型の代表である。

【図２】図２は、図１に図示された無水物鋳型がイン
シトゥーでジカルボン酸から作られ、３つの反応物と３
段階反応で反応する一般的反応スキームを示す。

【図３】図３は、図２のスキームにおける一般群のい
くつかを明示する反応スキームを示す。

【図４】図４ＡないしＣは、表１に示す反応物Ａ１な
いし３を使用した、図３に示す反応スキームにおける反
応１によって作られた反応生成物を示す。図４Ａは、化
合物、Ｎ'−（（タート−ブチルオキシ）カルボニル）
−Ｎ−ベンジルイミノ２酢酸１アミドを示す。図４Ｂ
は、化合物、Ｎ'−（（タート−ブチルオキシ）カルボ
ニル）−Ｎ−（ｎ−ブチル）イミノ２酢酸１アミドを示
す。図４Ｃは、化合物、Ｎ'−（（タート−ブチルオ
キシ）カルボニル）−Ｎ−シクロヘキシルイミノ２酢酸
１アミドを示す。

【図５】図５ＡないしＩは、図４ＡないしＣに示す反
応１の生成物が表２に示す反応物Ｂ１ないし３と反応し
た、図３に示す反応スキームにおける反応２によって作
られた反応生成物を示す。図５Ａは、化合物、Ｎ'−
（（タート−ブチルオキシ）カルボニル）−Ｎ−（４−
セック−ブチルフェニル）−Ｎ−シクロヘキシルイミノ
２酢酸２アミドを示す。図５Ｂは、化合物、Ｎ'−
（（タート−ブチルオキシ）カルボニル）−Ｎ−シクロ
ヘキシル−Ｎ−（３−メトキシプロピル）イミノ２酢酸
２アミドを示す。図５Ｃは、化合物、Ｎ'−（（タート
−ブチルオキシ）カルボニル）−Ｎ−シクロヘキシル−
Ｎ−（２,２−ジフェニルエチル）イミノ２酢酸２アミ
ドを示す。図５Ｄは、化合物、Ｎ'−（（タート−ブチ
ルオキシ）カルボニル）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−（４−セ
ック−ブチルフェニル）イミノ２酢酸２アミドを示す。
図５Ｅは、化合物、Ｎ'−（（タート−ブチルオキシ）
カルボニル）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−（３−メトキシプロ
ピル）イミノ２酢酸２アミドを示す。図５Ｆは、化合
物、Ｎ'−（（タート−ブチルオキシ）カルボニル）−
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２,２−ジフェニルエチル）イミ
ノ２酢酸２アミドを示す。図５Ｇは、化合物、Ｎ'−
（（タート−ブチルオキシ）カルボニル）−Ｎ−（ｎ−
ブチル）−Ｎ−（４−セック−ブチルフェニル）イミノ
２酢酸２アミドを示す。図５Ｈは、化合物、Ｎ'−
（（タート−ブチルオキシ）カルボニル）−Ｎ−（ｎ−
ブチル）−Ｎ−（３−メトキシプロピル）イミノ２酢酸
２アミドを示す。図５Ｉは、化合物、Ｎ'−（（タート
−ブチルオキシ）カルボニル）−Ｎ−（ｎ−ブチル）−
Ｎ−（２,２−ジフェニルエチル）イミノ２酢酸２アミ
ドを示す。

【図６】図６ＡないしＡＡは、図５ＡないしＩに示す
反応２の生成物が表３の反応物Ｃ１ないし３と反応し
た、図３に示す反応スキームにおける反応３によって作
られた反応生成物を示す。図６Ａは、化合物、Ｎ'−ベ
ンジルカルボニル−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−（２,２
−ジフェニルエチル）イミノ２酢酸２アミドを示す。図
６Ｂは、化合物、Ｎ'−ベンゾイル−Ｎ−シクロヘキシ
ル−Ｎ−（２,２−ジフェニルエチル）イミノ２酢酸２
アミドを示す。図６Ｃは、化合物、Ｎ'−エチルカルボ
ニル−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−（２,２−ジフェニル
エチル）イミノ２酢酸２アミドを示す。図６Ｄは、化合
物、Ｎ'−ベンジルカルボニル−Ｎ−ベンジル−Ｎ−
（３−メトキシプロピル）イミノ２酢酸２アミドを示
す。図６Ｅは、化合物、Ｎ'−ベンゾイル−Ｎ−ベン
ジル−Ｎ−（３−メトキシプロピル）イミノ２酢酸２ア
ミドを示す。図６Ｆは、化合物、Ｎ'−エチルカルボニ
ル−Ｎ−ベンジル−Ｎ−（３−メトキシプロピル）イミ
ノ２酢酸２アミドを示す。

【図７】図６Ｇは、化合物、Ｎ'−ベンジルカルボ
ニル−Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２,２−ジフェニルエチ
ル）イミノ２酢酸２アミドを示す。図６Ｈは、化合物、
Ｎ'−ベンゾイル−Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２,２−ジフェ
ニルエチル）イミノ２酢酸２アミドを示す。図６Ｉは、
化合物、Ｎ'−エチルカルボニル−Ｎ−ベンジル−Ｎ−
（２,２−ジフェニルエチル）イミノ２酢酸２アミドを
示す。図６Ｊは、化合物、Ｎ'−ベンジルカルボニル−
Ｎ−（４−セック−ブチルフェニル）−Ｎ−シクロヘキ
シルイミノ２酢酸２アミドを示す。図６Ｋは、化合物、
Ｎ'−ベンゾイル−Ｎ−（４−セック−ブチルフェニ
ル）−Ｎ−シクロヘキシルイミノ２酢酸２アミドを示
す。図６Ｌは、化合物、Ｎ'−エチルカルボニル−Ｎ
−（４−セック−ブチルフェニル）−Ｎ−シクロヘキシ
ルイミノ２酢酸２アミドを示す。

【図８】図６Ｍは、化合物、Ｎ'−ベンジルカルボニ
ル−Ｎ−ベンジル−Ｎ−（４−セック−ブチルフェニ
ル）イミノ２酢酸２アミドを示す。図６Ｎは、化合物、
Ｎ'−ベンゾイル−Ｎ−ベンジル−Ｎ−（４−セック−
ブチルフェニル）イミノ２酢酸２アミドを示す。図６Ｏ
は、化合物、Ｎ'−エチルカルボニル−Ｎ−ベンジル−
Ｎ−（４−セック−ブチルフェニル）イミノ２酢酸２ア
ミドを示す。図６Ｐは、化合物、Ｎ'−ベンジルカルボ
ニル−Ｎ−（ｎ−ブチル）−Ｎ−（４−セック−ブチル
フェニル）イミノ２酢酸２アミドを示す。図６Ｑは、化
合物、Ｎ'−ベンゾイル−Ｎ−（ｎ−ブチル）−Ｎ−
（４−セック−ブチルフェニル）イミノ２酢酸２アミド
を示す。図６Ｒは、化合物、Ｎ'−エチルカルボニル−
Ｎ−（ｎ−ブチル）−Ｎ−（４−セック−ブチルフェニ
ル）イミノ２酢酸２アミドを示す。

【図９】図６Ｓは、化合物、Ｎ'−ベンジルカルボニ
ル−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−（３−メトキシプロピ
ル）イミノ２酢酸２アミドを示す。図６Ｔは、化合物、
Ｎ'−ベンゾイル−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−（３−メ
トキシプロピル）イミノ２酢酸２アミドを示す。図６Ｕ
は、化合物、Ｎ'−エチルカルボニル−Ｎ−シクロヘキ
シル−Ｎ−（３−メトキシプロピル）イミノ２酢酸２ア
ミドを示す。図６Ｖは、化合物、Ｎ'−ベンジルカルボ
ニル−Ｎ−（ｎ−ブチル）−Ｎ−（２,２−ジフェニル
エチル）イミノ２酢酸２アミドを示す。図６Ｗは、化合
物、Ｎ'−ベンゾイル−Ｎ−（ｎ−ブチル）−Ｎ−（２,
２−ジフェニルエチル）イミノ２酢酸２アミドを示す。
図６Ｘは、化合物、Ｎ'−エチルカルボニル−Ｎ−（ｎ
−ブチル）−Ｎ−（２,２−ジフェニルエチル）イミノ
２酢酸２アミドを示す。

【図１０】図６Ｙは、化合物、Ｎ'−ベンジルカルボ
ニル−Ｎ−（ｎ−ブチル）−Ｎ−（３−メトキシプロピ
ル）イミノ２酢酸２アミドを示す。図６Ｚは、化合物、
Ｎ'−ベンゾイル−Ｎ−（ｎ−ブチル）−Ｎ−（３−メ
トキシプロピル）イミノ２酢酸２アミドを示す。図６Ａ
Ａは、化合物、Ｎ'−エチルカルボニル−Ｎ−（ｎ−ブ
チル）−Ｎ−（３−メトキシプロピル）イミノ２酢酸２
アミドを示す。

【図１１】図７は、図３に示す反応スキームによって
作られたさらなる反応生成物を示す。図７Ａは、化合
物、Ｎ'−（（タート−ブチルオキシ）カルボニル）−
Ｎ−（３,４−ジメトキシフェネチル）イミノ２酢酸１
アミドを示す。図７Ｂは、化合物、Ｎ'−（（タート−
ブチルオキシ）カルボニル）−Ｎ−（５−インダン）イ
ミノ２酢酸１アミドを示す。図７Ｃは、化合物、Ｎ'−
（（タート−ブチルオキシ）カルボニル）−Ｎ−（４−
メチルベンジル）イミノ２酢酸１アミドを示す。図７Ｄ
は、化合物、Ｎ'−（（タート−ブチルオキシ）カルボ
ニル）−Ｎ−（２−メトキシフェニル）イミノ２酢酸１
アミドを示す。図７Ｅは、化合物、Ｎ'−（（タート−
ブチルオキシ）カルボニル）−Ｎ−（４−エタノールフ
ェニル）イミノ２酢酸１アミドを示す。

【図１２】図７Ｆは、化合物、Ｎ'−（（タート−ブ
チルオキシ）カルボニル）−Ｎ−（３,４−ジメトキシ
フェネチル）−Ｎ−（４−ブロモフェニル）イミノ２酢
酸２アミドを示す。図７Ｇは、化合物、Ｎ'−（（ター
ト−ブチルオキシ）カルボニル）−Ｎ−（２−ベンジル
カルボキシレート−エチル）−Ｎ−（３,４−ジメトキ
シフェネチル）イミノ２酢酸２アミドを示す。図７Ｈ
は、化合物、Ｎ'−（（タート−ブチルオキシ）カルボ
ニル）−Ｎ−（３,４−ジメトキシフェネチル）−Ｎ−
（イソアミル）イミノ２酢酸２アミドを示す。図７Ｉ
は、化合物、Ｎ'−（（タート−ブチルオキシ）カルボ
ニル）−Ｎ−（３,４−ジメトキシフェネチル）−Ｎ−
（４−フェノキシフェニル）イミノ２酢酸２アミドを示
す。図７Ｊは、化合物、Ｎ'−（（タート−ブチルオキ
シ）カルボニル）−Ｎ−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−
（２−メトキシフェネチル）イミノ２酢酸２アミドを示
す。図７Ｋは、化合物、Ｎ'−（（タート−ブチルオキ
シ）カルボニル）−Ｎ−（２−ベンジルカルボキシレー
ト−エチル）−Ｎ−（２−メトキシフェネチル）イミノ
２酢酸２アミドを示す。

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【手続補正書】

【提出日】平成９年４月３日

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】発明の詳細な説明

【補正方法】変更

【補正内容】

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【０００８】

【００１２】

【００１８】官能化部位が求電子試薬、例えば、無水物
または他の活性化カルボン酸誘導体である場合、反応物
は求核試薬であろう。求電子試薬は、電子を求める化合
物である。求核試薬は電子の豊富な化合物であり、正式
に荷電を有するかまたは化学結合の極性化を介して部分
的に荷電していてもよい。より好ましくは、求核試薬は
アルコール［Ｒ¹ＯＨ］、アミン［Ｒ¹Ｎ（Ｒ²）Ｒ³］、
チオール［Ｒ¹ＳＨ］であり、ここにＲ¹、Ｒ²およびＲ³
は同じかまたは異なる、環状または非環状で所望により
置換された、例えば、水素、アルキル、アルケニル、ア
ルキニル、エーテル、ヘテロ環、またはアリルであり、
Ｘはフッ素、塩素または臭素のごときハライドであろ
う。より好ましくは、反応物は１級アミン［Ｒ¹ＮＨ₂］
であろう。好ましくは、Ｒ¹、Ｒ²、およびＲ³は１ない
し１５個の炭素原子を含有し、より好ましくは、１ない
し１２個の炭素原子、さらにより好ましくは、１ないし
１０個の炭素原子を含有するであろう。

【００２２】官能化部位と反応物との反応は有機化学反
応である。好ましくは、官能化部位が求電子試薬である
場合、反応は求核アシル置換であろう。化学反応によっ
て形成される結合は、例えば、エステル［Ｒ¹Ｃ（Ｏ）
ＯＲ²］、チオエステル［Ｒ¹Ｃ（Ｏ）ＳＲ²］、または
アミド［Ｒ¹Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ²）Ｒ³］であってもよく、
ここに、各々Ｒ¹、Ｒ²、およびＲ³は同じかまたは異な
る、環状または非環状であってもよく、例えば、水素、
アルキル、アルケニル、アルキニル、エーテル、ヘテロ
環、またはアリルであってもよい。官能化部位が求核基
である場合、反応は、好ましくはアシル化反応であろ
う。好ましくは、化学反応によって形成された結合はア
ミドであろう。好ましくは、化学合成は２つまたは複数
の連続した反応工程を包含するであろう。好ましくは、
各工程で一つの反応物は鋳型上の一つの官能化部位と結
合を形成する。さらに、反応物は、さらなる反応物との
さらなる反応工程に加わるさらなる官能化部位を含有し
てもよい。

【００２３】各反応工程で、好ましくは、鋳型の一部は
一連の反応物と個々に反応して、一連のｎ−修飾多官能
化生成物を形成するであろう。好ましくは、所望の生成
物の未反応反応物および他の試薬からの分離は、次の反
応工程に先だって以下の各反応で行われる。好ましく
は、この分離は液相／液相抽出または固相／液相抽出で
ある。液体／液体または固体／液体抽出のいずれかを促
進するために、所望の生成物と未反応反応物との間に荷
電または極性または疎水性に違いが存在することが好ま
しい。例えば、所望の生成物は荷電しておらず、一方、
未反応反応物は荷電しているか、または、所望の生成物
は荷電しているが、未反応反応物は荷電していない。反
応混合物のｐＨの調整はこの荷電の違いを得るために必
要かもしれない。液体／液体抽出において反応混合物と
混和しない液相は、次いで、反応混合物に添加される。
例えば、反応溶液が疎水的および非極性である場合、特
定の体積の極性水相が反応混合物に添加される。高度に
極性でなければ、反応混合物中の中性の非荷電化合物は
非極性の液相に可溶性であり、一方、荷電化合物は極性
相に可溶性であろう。例えば、極性相は酸性または塩基
性の水溶液であってもよい。２相を混合後、２つの液体
は分離漏斗の使用または遠心／吸引のごとき標準的方法
によって分離される。所望の生成物が添加した溶液、例
えば、１０％ＨＣｌ水溶液に可溶性でない場合、抽出は
洗浄してから行ってもよい。

【００３２】図面の簡単な記載図１は、鋳型の一般的構造を示す。図１の鋳型は一連の
無水物に基づいた鋳型の代表である。図２は、図１に図
示された無水物鋳型がインシトゥーでジカルボン酸から
作られ、３つの反応物と３段階反応で反応する一般的反
応スキームを示す。図３は、図２のスキームにおける一
般群のいくつかを明示する反応スキームを示す。図４
は、表１に示す反応物Ａ１ないし３を使用した、図３に
示す反応スキームにおける反応１によって作られた反応
生成物４Ａないし４Ｃを示す。図４の化合物４Ａは、
Ｎ'−（（タート−ブチルオキシ）カルボニル）−Ｎ−
ベンジルイミノ二酢酸一アミドである。図４の化合物４
Ｂは、Ｎ'−（（タート−ブチルオキシ）カルボニル）
−Ｎ−（ｎ−ブチル）イミノ二酢酸一アミドである。図
４の化合物４Ｃは、Ｎ'−（（タート−ブチルオキシ）
カルボニル）−Ｎ−シクロヘキシルイミノ二酢酸一アミ
ドである。

【００３３】図５は、図４に示す反応１の生成物４Ａな
いし４Ｃが表２に示す反応物Ｂ１ないし３と反応した、
図３に示す反応スキームにおける反応２によって作られ
た反応生成物５Ａないし５Ｉを示す。図５の化合物５Ａ
は、Ｎ'−（（タート−ブチルオキシ）カルボニル）−
Ｎ−（４−セック−ブチルフェニル）−Ｎ−シクロヘキ
シルイミノ二酢酸二アミドである。図５の化合物５Ｂ
は、Ｎ'−（（タート−ブチルオキシ）カルボニル）−
Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−（３−メトキシプロピル）イ
ミノ二酢酸二アミドである。図５の化合物５Ｃは、Ｎ'
−（（タート−ブチルオキシ）カルボニル）−Ｎ−シク
ロヘキシル−Ｎ−（２,２−ジフェニルエチル）イミノ
二酢酸二アミドである。図５の化合物５Ｄは、Ｎ'−
（（タート−ブチルオキシ）カルボニル）−Ｎ−ベンジ
ル−Ｎ−（４−セック−ブチルフェニル）イミノ二酢酸
二アミドである。図５の化合物５Ｅは、Ｎ'−（（ター
ト−ブチルオキシ）カルボニル）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−
（３−メトキシプロピル）イミノ二酢酸二アミドであ
る。図５の化合物５Ｆは、Ｎ'−（（タート−ブチルオ
キシ）カルボニル）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２,２−ジ
フェニルエチル）イミノ二酢酸二アミドである。図５の
化合物５Ｇは、Ｎ'−（（タート−ブチルオキシ）カル
ボニル）−Ｎ−（ｎ−ブチル）−Ｎ−（４−セック−ブ
チルフェニル）イミノ二酢酸二アミドである。図５の化
合物５Ｈは、Ｎ'−（（タート−ブチルオキシ）カルボ
ニル）−Ｎ−（ｎ−ブチル）−Ｎ−（３−メトキシプロ
ピル）イミノ二酢酸二アミドである。図５の化合物５Ｉ
は、Ｎ'−（（タート−ブチルオキシ）カルボニル）−
Ｎ−（ｎ−ブチル）−Ｎ−（２,２−ジフェニルエチ
ル）イミノ二酢酸二アミドである。図６ないし図１０
は、図５に示す反応２の生成物５Ａないし５Ｉが表３の
反応物Ｃ１ないし３と反応した、図３に示す反応スキー
ムにおける反応３によって作られた反応生成物６Ａない
し６ＡＡを示す。図６の化合物６Ａは、Ｎ'−ベンジル
カルボニル−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−（２,２−ジフ
ェニルエチル）イミノ二酢酸二アミドである。図６の化
合物６Ｂは、Ｎ'−ベンゾイル−Ｎ−シクロヘキシル−
Ｎ−（２,２−ジフェニルエチル）イミノ二酢酸二アミ
ドである。図６の化合物Ｃは、Ｎ'−エチルカルボニル
−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−（２,２−ジフェニルエチ
ル）イミノ二酢酸二アミドである。図６の化合物６Ｄ
は、Ｎ'−ベンジルカルボニル−Ｎ−ベンジル−Ｎ−
（３−メトキシプロピル）イミノ二酢酸二アミドであ
る。図６の化合物６Ｅは、Ｎ'−ベンゾイル−Ｎ−ベン
ジル−Ｎ−（３−メトキシプロピル）イミノ二酢酸二ア
ミドである。図６の化合物６Ｆは、Ｎ'−エチルカルボ
ニル−Ｎ−ベンジル−Ｎ−（３−メトキシプロピル）イ
ミノ二酢酸二アミドである。図７の化合物６Ｇは、Ｎ'
−ベンジルカルボニル−Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２,２−
ジフェニルエチル）イミノ二酢酸二アミドである。図７
の化合物６Ｈは、Ｎ'−ベンゾイル−Ｎ−ベンジル−Ｎ
−（２,２−ジフェニルエチル）イミノ二酢酸二アミド
である。図７の化合物６Ｉは、Ｎ'−エチルカルボニル
−Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２,２−ジフェニルエチル）イ
ミノ二酢酸二アミドである。図７の化合物６Ｊは、Ｎ'
−ベンジルカルボニル−Ｎ−（４−ｓｅｃ−ブチルフェ
ニル）−Ｎ−シクロヘキシルイミノ二酢酸二アミドであ
る。図７の化合物６Ｋは、Ｎ'−ベンゾイル−Ｎ−（４
−ｓｅｃ−ブチルフェニル）−Ｎ−シクロヘキシルイミ
ノ二酢酸二アミドである。図７の化合物６Ｌは、Ｎ'−
エチルカルボニル−Ｎ−（４−ｓｅｃ−ブチルフェニ
ル）−Ｎ−シクロヘキシルイミノ二酢酸二アミドであ
る。図８の化合物６Ｍは、Ｎ'−ベンジルカルボニル−
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（４−ｓｅｃ−ブチルフェニル）イ
ミノ二酢酸二アミドである。図８の化合物６Ｎは、Ｎ'
−ベンゾイル−Ｎ−ベンジル−Ｎ−（４−ｓｅｃ−ブチ
ルフェニル）イミノ二酢酸二アミドである。図８の化合
物６Ｏは、Ｎ'−エチルカルボニル−Ｎ−ベンジル−Ｎ
−（４−ｓｅｃ−ブチルフェニル）イミノ二酢酸二アミ
ドである。図８の化合物６Ｐは、Ｎ'−ベンジルカルボ
ニル−Ｎ−（ｎ−ブチル）−Ｎ−（４−ｓｅｃ−ブチル
フェニル）イミノ二酢酸二アミドである。図８の化合物
６Ｑは、Ｎ'−ベンゾイル−Ｎ−（ｎ−ブチル）−Ｎ−
（４−ｓｅｃ−ブチルフェニル）イミノ二酢酸二アミド
である。図８の化合物６Ｒは、Ｎ'−エチルカルボニル
−Ｎ−（ｎ−ブチル）−Ｎ−（４−ｓｅｃ−ブチルフェ
ニル）イミノ二酢酸二アミドである。図９の化合物６Ｓ
は、Ｎ'−ベンジルカルボニル−Ｎ−シクロヘキシル−
Ｎ−（３−メトキシプロピル）イミノ二酢酸二アミドで
ある。図９の化合物６Ｔは、Ｎ'−ベンゾイル−Ｎ−シ
クロヘキシル−Ｎ−（３−メトキシプロピル）イミノ二
酢酸二アミドである。図９の化合物６Ｕは、Ｎ'−エチ
ルカルボニル−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−（３−メトキ
シプロピル）イミノ二酢酸二アミドである。図９の化合
物６Ｖは、Ｎ'−ベンジルカルボニル−Ｎ−（ｎ−ブチ
ル）−Ｎ−（２,２−ジフェニルエチル）イミノ二酢酸
二アミドである。図９の化合物６Ｗは、Ｎ'−ベンゾイ
ル−Ｎ−（ｎ−ブチル）−Ｎ−（２,２−ジフェニルエ
チル）イミノ二酢酸二アミドである。図９の化合物６Ｘ
は、Ｎ'−エチルカルボニル−Ｎ−（ｎ−ブチル）−Ｎ
−（２,２−ジフェニルエチル）イミノ二酢酸二アミド
である。図１０の化合物６Ｙは、Ｎ'−ベンジルカルボ
ニル−Ｎ−（ｎ−ブチル）−Ｎ−（３−メトキシプロピ
ル）イミノ二酢酸二アミドである。図１０の化合物６Ｚ
は、Ｎ'−ベンゾイル−Ｎ−（ｎ−ブチル）−Ｎ−（３
−メトキシプロピル）イミノ二酢酸二アミドである。図
１０の化合物６ＡＡは、Ｎ'−エチルカルボニル−Ｎ−
（ｎ−ブチル）−Ｎ−（３−メトキシプロピル）イミノ
二酢酸二アミドである。

【００３４】図１１は、図３に示す反応スキームによっ
て作られたさらなる反応生成物を示す。図１１の化合物
７Ａは、Ｎ'−（（ｔｅｒｔ−ブチルオキシ）カルボニ
ル）−Ｎ−（３,４−ジメトキシフェネチル）イミノ二
酢酸一アミドである。図１１の化合物７Ｂは、Ｎ'−
（（タート−ブチルオキシ）カルボニル）−Ｎ−（５−
インダン）イミノ二酢酸一アミドである。図１１の化合
物７Ｃは、Ｎ'−（（ｔｅｒｔ−ブチルオキシ）カルボ
ニル）−Ｎ−（４−メチルベンジル）イミノ二酢酸一ア
ミドである。図１１の化合物７Ｄは、Ｎ'−（（ｔｅｒ
ｔ−ブチルオキシ）カルボニル）−Ｎ−（２−メトキシ
フェニル）イミノ二酢酸一アミドである。図１１の化合
物７Ｅは、Ｎ'−（（ｔｅｒｔ−ブチルオキシ）カルボ
ニル）−Ｎ−（４−エタノールフェニル）イミノ二酢酸
一アミドである。図１２の化合物７Ｆは、Ｎ'−（（ｔ
ｅｒｔ−ブチルオキシ）カルボニル）−Ｎ−（３,４−
ジメトキシフェネチル）−Ｎ−（４−ブロモフェニル）
イミノ二酢酸二アミドである。図１２の化合物７Ｇは、
Ｎ'−（（ｔｅｒｔ−ブチルオキシ）カルボニル）−Ｎ
−（２−ベンジルカルボキシレート−エチル）−Ｎ−
（３,４−ジメトキシフェネチル）イミノ二酢酸二アミ
ドである。図１２の化合物７Ｈは、Ｎ'−（（ｔｅｒｔ
−ブチルオキシ）カルボニル）−Ｎ−（３,４−ジメト
キシフェネチル）−Ｎ−（イソアミル）イミノ二酢酸二
アミドである。図１２の化合物７Ｉは、Ｎ'−（（ｔｅ
ｒｔ−ブチルオキシ）カルボニル）−Ｎ−（３,４−ジ
メトキシフェネチル）−Ｎ−（４−フェノキシフェニ
ル）イミノ二酢酸二アミドである。図１２の化合物７Ｊ
は、Ｎ'−（（ｔｅｒｔ−ブチルオキシ）カルボニル）
−Ｎ−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−（２−メトキシフ
ェネチル）イミノ二酢酸二アミドである。図１２の化合
物７Ｋは、Ｎ'−（（ｔｅｒｔ−ブチルオキシ）カルボ
ニル）−Ｎ−（２−ベンジルカルボキシレート−エチ
ル）−Ｎ−（２−メトキシフェネチル）イミノ二酢酸二
アミドである。

【００３６】鋳型の一つの好ましい具体例は、図１に図
示した一般的鋳型構造から由来する。特に好ましい具体
例において、鋳型はＮ−（（ｔｅｒｔ−ブチルオキシ）
カルボニル）イミノ二酢酸であろう。図１に示す鋳型は
可動性であり、可変化のための１ないし３個の官能化部
位を有し、使用を制限する固有の構造的またはコンフォ
メーション的片寄りをほとんど有さない。官能化部位
は、カルボン酸基、カルボン酸基の誘導体、またはアミ
ンである。好ましい具体例において、官能化基の一つ
は、ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）基で保護された２級
アミンである。他の２つの官能部位の基は、例えば、イ
ンシトゥで１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロ
ピル）カルボジイミド（ＥＤＣＩ）で処理することによ
って、無水物に変換されたカルボン酸基である。本発明
のもう一つの好ましい具体例は、インシトゥでＥＤＣＩ
で保護されたアミン基を有するイミノ二酢酸を処理して
保護されたイミノ二酢酸無水物を形成する工程を包含す
る、組み合わせ合成のための鋳型を作成する方法であ
る。Ｎ−ＢＯＣ−イミノ二酢酸から図１の鋳型を作成す
る方法は、以下の実施例１に記載する。

【００３７】もう一つの好ましい具体例において、本発
明は以下の工程：（ａ）鋳型の一つの官能化部位と少なくとも一つの反応
物との反応（ｂ）少なくとももう一度の工程（ａ）の繰り返しを包含する、２つまたは複数の官能化部位を有する鋳型
を使用した液相組み合わせ合成の方法を特徴とする。例
えば、反応の最初のセットにおいて、鋳型を含有する反
応混合物の分けられた部分は別々に最初の反応物Ａ₂・
・・Ａ_nの一つと反応して、一連の最初の修飾生成物が
得られ、各々は最初の官能化部位に同じかまたは異なる
であろう官能基を含有する。鋳型の好ましい具体例を使
用した好ましい反応スキームを図２に示す。さらに好ま
しい反応スキームを図３に示す。最初の修飾生成物の好
ましい具体例を図４に示す。いくつかの例において、鋳
型の２つまたは複数の部分が同じ反応物と反応してもよ
い。しかしながら、鋳型の各部分と反応した最初の各反
応物がただ一つであれば、最初の修飾された生成物の数
は最初の反応物の数と同じである。

【００３８】次に、最初の修飾された各生成物は分割さ
れ、一連の２番目の反応物Ｂ₂・・・Ｂ_nの一つと反応
し、最初の官能基および２番目の官能基の可能なすべて
の組み合わせ、即ち、Ａ₁Ｂ₁、Ａ₁Ｂ₂、Ａ₁Ｂ₃・・・Ａ
_nＢ_nを包含する、一連の２番目の修飾された生成物が得
られる。２番目の修飾された生成物の好ましい具体例を
図５に示す。いくつかの例において、一連の２番目の反
応物のうち２つまたは複数のものが同一であろう。しか
しながら、最初の各反応物がただ一つであって、２番目
の各反応物が他の２番目の反応物と異なる場合、２番目
の修飾された生成物の数は、２番目の反応物の数をかけ
た最初の反応物の数であろう。次いで、２番目の修飾さ
れた各生成物は分割され、３番目の反応物、Ｃ₁・・・
Ｃ_nの一つと反応し、一連の３番目の修飾された生成物
を得ることができる。３番目の修飾された生成物の好ま
しい具体例を図６ないし図１０ならびに図１１および図
１２に示す。図６ないし図１０は、鋳型の好ましい具体
例を使用して合成された化合物の組み合わせライブラリ
ーの好ましい具体例における化合物も代表する。最初の
各反応物が他の最初の各反応物と異なる場合、２番目の
各反応物は他の２番目の各反応物と異なり、３番目の各
反応物は他の３番目の各反応物と異なり、３番目の修飾
された生成物の数は、最初の反応物の数に２番目の反応
物の数をかけ、３番目の反応物の数をかけた数であろ
う。例えば、最初の官能物の数が３である場合、２番目
の反応物の数は３であり、３番目の反応物の数は３であ
り、組み合わせライブラリーの生成物の数は３ｘ３ｘ３
＝２７であろう。さらに、ライブラリーは３ｘ３ｘ３ラ
イブラリーとして表されるであろう。ライブラリーの大
きさは各反応工程での反応物の数を増大させることによ
って増大させることができる。

【００３９】さらに、鋳型がさらなる官能化部位を含有
するか、または反応物の一つまたは複数がさらなる官能
化部位を含有する場合、さらなる反応工程がだんだん大
きな組み合わせライブラリーを生じることができる。鋳
型の好ましい具体例を用いて行われる好ましい一連の官
能化反応において（無水物および保護された２級アミン
官能化部位を包含する対称的分子）、最初の反応は無水
物の官能化部位の一つのアシル基の求核置換反応であろ
う。鋳型のこの具体例における無水基は求核置換反応に
感受性のある一つのアシル基を含有する。求核置換の
間、求核試薬は無水物の一つのアシル基を攻撃し、２番
目のアシル基を移動させ、カルボン酸基として残す。従
って、その反応は、結果として最初のアシル化官能化部
位の官能化、および２番目のカルボン酸官能化部位（−
ＣＯ₂Ｈ）の遊離を同時に引き起こす。求核試薬は好ま
しくはアルコール、アミンまたはチオールであろう。２
番目の反応工程において、２番目の反応物、好ましくは
アルコール、アミン、チオールまたは求核試薬は、遊離
カルボン酸と反応してカルボン酸を、例えば、アミド、
エステル、チオエステル、または他のカルボン酸誘導体
に転換する。例えば、カルボン酸はジイソプロピルエチ
ルアミンおよびＰyＢＯＰの存在下で１級アミンと反応
してアミドを形成してもよい。２番目の反応工程に引き
続いて保護基が２級アミンから除去され、次いで、２級
アミンは、例えば、ジイソプロピルエチルアミンおよび
ＰyＢＯＰの存在下カルボン酸と反応してアミドを形成
することができる。かくして、直交する保護基は鋳型の
官能化を必要とせず、４つの化学工程のみが鋳型のこの
具体例のＮ³多様化のために必要とされる（図２）。表
１は、鋳型と共に３ｘ３ｘ３組み合わせライブラリーの
合成において使用された反応物を示す。

【００４０】

【表１】

【００４２】

【表２】

【００４３】さらにより好ましい具体例において、最初
の反応物は表１に示す反応物群Ａ１ないしＡ３およびＢ
１ないしＢ３、および、表２に示すＡ１ないしＡ５およ
びＢ１ないしＢ５から選択されるであろう。このさらに
より好ましい具体例において、２番目の反応物は表１に
示す反応物群Ａ１ないしＡ３およびＢ１ないしＢ３、お
よび、表２に示すＡ１ないしＡ５およびＢ１ないしＢ５
から選択されるであろう。さらに、この具体例におい
て、３番目の反応物は表１に示す反応物群Ｃ１ないしＣ
３、および、表２に示すＣ１ないしＣ５から選択される
であろう。さらにより好ましい具体例において、最初の
反応物は表１に示す反応物Ａ１ないしＡ３から選択さ
れ、２番目の反応物は表１に示す反応物Ｂ１ないしＢ３
から選択され、３番目の反応物は表１に示す反応物Ｃ１
ないしＣ３から選択されるであろう。

【００４４】さらに、２番目のより好ましい具体例にお
いて、最初の反応物は表２に示す反応物Ａ１ないしＡ５
から選択され、２番目の反応物は表２に示す反応物Ｂ１
ないしＢ５から選択され、３番目の反応物は表２に示す
反応物Ｃ１ないしＣ５から選択されてもよい。各工程
で、同じ遊離官能性は、中間体、および、開始物質、反
応物、試薬、および反応副生成物から期待される生成物
の、単純な液体／液体または固体／液体抽出による単離
および精製に使用されてもよく、反応効率にかかわらず
高純度（≧９０−９５％）の物質を提供する。さらに、
抽出条件は様々であり、２相間の所望の生成物および未
反応反応物の分布を変化させる。条件は未反応反応物か
らの所望の生成物の最大の分離を提供するように最適化
されてもよい。これらの変化は、例えば、pＨ、疎水
性、イオン濃度、温度の変化を包含してもよい。

【００４５】例えば、反応がカルボン酸を遊離する場
合、ＥＤＣＩのごとき正に荷電した試薬およびその副産
物は、反応混合物を１０％ＨＣｌに溶解することによっ
て酸性化することにより除去できる。正に荷電した化合
物は水相に可溶性であり、一方、このpＨでは中性であ
るカルボン酸生成物は、非極性反応溶媒相に可溶性であ
る。最初の反応物が１級アミンである場合、最初の未反
応反応物は酸性化された水相に可溶性であり、酸抽出は
所望の生成物の精製を行うのに十分である。最初の反応
物が酸性ｐＨで中性である求核試薬（例えば、Ｒ¹Ｏ
Ｈ、Ｒ¹ＳＨ、またはＲ¹−Ｍｅｔ）である場合、酸洗浄
に続いて、次いで、最初のカルボン酸修飾鋳型が最初の
未反応中性反応物から、１０％ＮａＯＨ水溶液へのカル
ボン酸の抽出により分離できる。次いで、精製物は再酸
性化およびエタノール酢酸またはＣＨ₂Ｃｌ₂への抽出に
よって単離できる。

【００５２】３番目の好ましい具体例において、本発明
は、２つまたは複数の官能化部位を有する鋳型を使用し
た組み合わせ合成の好ましい方法によって作成された組
み合わせライブラリーを特徴とする。より好ましい具体
例において、そのライブラリーは図６ないし図１０に示
す化合物Ａ−ＡＡまたは表２に示す反応物を使用して形
成される化合物からなるであろう。ライブラリーの化合
物は鋳型によって提供される共通の足場（Scaffold）基
を含有するであろう。「足場」基はライブラリー中の化
合物のすべてに共有の化学基または核分子であり、それ
に他の官能基がライブラリーの合成の間に添加されてい
る。官能基はお互いに同じかまたは異なっていてもよ
い。ライブラリーの化合物は、医薬品、または、家畜の
薬剤、診断試薬、殺虫剤、除草剤、新規物質、または他
の生物学的活性を有する化合物のごとき他の有用な化学
物質の発見に関してスクリーニングすることができる。

【００５３】本明細書において使用する場合、「アルキ
ル」という語は、脂肪族炭化水素基または化合物、好ま
しくは分枝していないかまたは分枝している飽和炭化水
素をいう。アルキル基は、所望により、かかる鎖に共通
に付着する１つまたは複数の化学基または官能化部位、
好ましくは、ヒドロキシル、ブロモ、フルオロ、クロ
ロ、ヨード、メルカプト、または、チオ、シアノ、アル
キルチオ、ヘテロシクロ、アリル、ヘテロアリル、カル
ボキシル、カルボアルコイル、アルキル、アルケニル、
ニトロ、アミノ、アルコキシル、アミド等で置換されて
もよい。アルキル基は環状または非環状であってもよ
い。アルカンはアルキル基を含有する化合物である。
「アリル」基は環の炭素に直接付着した置換基を有する
芳香族である。アリル基は、かかる化合物に共通に付着
する、ヒドロキシル、ブロモ、フルオロ、クロロ、ヨー
ド、メルカプト、または、チオ、シアノ、アルキルチ
オ、ヘテロシクロ、アリル、ヘテロアリル、カルボキシ
ル、カルボアルコイル、アルキル、アルケニル、ニト
ロ、アミノ、アルコキシル、アミド、スルホニル等のご
とき１つまたは複数の官能化部位で置換されてもよい。
「ヘテロ環」は、炭素原子および少なくとも１つの他の
型の原子、例えば、窒素、酸素、またはイオウで形成さ
れる環を包含する。ヘテロ環は芳香族または飽和であっ
てもよい。「アルコキシル」という語は、Ｒが上記定義
のメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポ
キシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、イソ−ブトキ
シまたはｔｅｒｔ−ブトキシ等のごときアルキルである
−ＯＲ基を示す。「環状分子」は、少なくとも一つの環
を形成する化学部分を有する分子である。環は、３つま
たはそれ以上の原子を含有してもよい。分子は１つ以上
の環部分を含有してもよく、環部分は同じかまたは異な
ってもよい。「アリル」基は、少なくとも一つの芳香環
を含有する基である。「非環状」基は環構造を含有しな
い。しかしながら、その分子は直鎖または分枝であって
もよい。

【００５４】炭素ヘテロ多重結合は、炭素原子と第２の
型の原子の間の多重結合である。炭素ヘテロ多重結合の
例は、炭素窒素二重結合、炭素窒素三重結合、炭素イオ
ウ二重結合、または炭素酸素二重結合である。炭素酸素
二重結合を含有する化合物の例は、カルボン酸、ケト
ン、アルデヒド、アミド、エステル、およびチオエステ
ルである。好ましくは合成は自動化されるであろう。合
成の「自動化」方法は、自動制御装置が少なくとも一つ
の反応物を１つ以上の反応試験管へ配達し、別々の各反
応試験管中で同時に平行して多くの反応を行うために使
用されるものである。配達された各反応物は同じかまた
は異なる反応物であってもよい。「自動制御装置」は、
反応物を各反応試験管に配達するために手動の操作を必
要としないものである。配達は、入れ物から反応試験管
への反応物の物理的移動である。好ましくは、同時反応
の数は２以上１００以下であろう。より好ましくは、同
時反応の数は８またはそれ以上の反応であろう。さら
に、２組または複数組の同時反応は、化合物のライブラ
リーの化学合成における自動化「反応工程」の一部とし
て行うことができる。異なる同時反応は同じかまたは異
なる開始時間であってもよい。

【００６２】糖衣錠核は適切なコーティングで提供され
る。そのためには濃縮された糖溶液が使用されてもよ
く、それは、所望により、アラビアゴム、タルク、ポリ
ビニルピロリドン、カルボポルゲル、ポリエチレングリ
コール、および／または、二酸化チタン、うるし溶液、
および適切な有機溶媒または溶媒混合物を含有していて
もよい。活性化合物の薬用量の異なる組み合わせを同定
または特徴づけるために、染料または色素が錠剤または
糖衣錠コーティングに添加されてもよい。

【００６６】

【実施例】実施例１：組み合わせライブラリーの合成における鋳型
の使用２７個を有する３ｘ３ｘ３マトリックスとして構成され
た２７メンバー組み合わせライブラリーを、図３に示す
鋳型を使用して図４のスキームに従って合成した。本明
細書中に使用する場合、ＥＤＣＩは、塩酸１−（３−ジ
メチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドを
いう。ＰyＢＯＰという語は、ヘキサフルオロリン酸ベ
ンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−ピロリ
ジノホスホニウムをいう。ＥｔＯＡｃは酢酸エタノール
をいう。ＤＭＦはＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドをい
う。ｉ−Ｐr₂ＮＥｔはＮ,Ｎ−ジイソプロピルイソアミ
ンをいう。

【００６７】期待されるライブラリーの各メンバーは、
反応効率に関わりなく、あらかじめ最適化を行うことな
しに５ないし６０ｍｇの範囲の量で精製形態（≧９０−
１００％）で得られた。Ｎ−ＢＯＣ−イミノ二酢酸の、
無水物１へのインシトゥでの終結（１等量のＥＤＣＩ、
ＤＭＦ、２５℃、１時間）に引き続いて、３つのＲ¹Ｎ
Ｈ₂の１つと処理する（１等量、ＤＭＦ、２５℃、２０
時間、８４−８６％）ことによって、明らかに一アミド
が得られ、それは、未反応Ｒ¹ＮＨ₂、ＥＤＣＩ、および
その反応副産物を除去するための簡単な酸抽出によって
精製された。図１に示す鋳型を使用した最初の１級アミ
ンでの誘導体化は、所望の生成物を慎重に水性塩基溶液
にすることが純粋な生成物を単離するために必要ではな
いことを、十分効果的に証明した。この最初の官能化に
おける中性求核試薬（Ｒ¹ＯＨ、Ｒ¹ＳＨ、Ｒ¹−Ｍｅ
ｔ）の使用の例において、１０％塩酸水溶液中に溶解す
ることによってカップリング試薬（ＥＤＣＩ）およびそ
の副産物を除去し、中性反応物の除去のために１０％Ｎ
ａＯＨ水溶液中へ生成カルボン酸を抽出し、次いで、生
成物の単離のために再び酸性化してＥｔＯＡｃまたはＣ
Ｈ₂Ｃｌ₂中へ抽出することによって精製は効果的に行わ
れた。３つの１アミドは各々３つに分割され、少量ずつ
達成目的のために残された。各々の３つの等量部分を３
つのＲ²ＮＨ₂（１等量、およびＰｙＢＯＰ（１等量、２
等量ｉ−Ｐｒ₂ＮＥｔ、ＤＭＦ、２０℃、２５時間、６
５−９９％））で処理して９つの２アミドが得られ、そ
れを未反応のＲ²ＮＨ₂、ＰｙＢＯＰおよび反応副産物の
酸および塩基抽出によって効果的に精製した。２番目の
官能化における中性求核試薬（Ｒ²ＯＨ、Ｒ²ＳＨ、Ｒ²
−Ｍｅｔ）の使用の例において、所望の生成物からの中
性反応物のさらなる精製は、Ｎ−ＢＯＣ脱保護および得
られた２級アミンの水性酸抽出で容易に行われた。２番
目の官能化およびＮ−ＢＯＣ脱保護（４ＮＨＣｌ、ジ
オキサン、２５℃、４５分間）に引き続いて、ＰｙＢＯ
Ｐの存在下での各アミンの３つの等量部分のＲ³ＣＯ₂Ｈ
（１等量）との反応（１等量、３等量ｉ−Ｐｒ₂ＮＥ
ｔ、ＤＭＦ、２５℃、２０時間１６−１００％）により
２７個が得られ、それを、未反応開始物質、試薬、およ
び反応副産物を除去するための水性の酸および塩基抽出
によって精製した。２７個の全体の収率は、３つの誘導
体化について平均６１％の９ないし８４％の範囲であっ
た。重要なことには、個々の収率に関わりなく、すべて
の中間体および最終産物は≧９０％純粋であり、もっと
も高くは＞９５％純粋であった。最適化しなくても、最
初の実験でほとんどの最終ライブラリー生成物は、さら
に精製することなくスクリーニングのための直接使用に
適している優れた純度レベル（≧９５％）で個々に同定
された試料として、３２−６０ｍｇの量が得られた。

【００６９】実施例２：Ｎ−（（ｔｅｒｔ−ブチルオキ
シ）カルボニル）イミノ二酢酸一アミドの調製のための
一般的方法ＤＭＦ（１５ｍｌ）中のＮ−（（ｔｅｒｔ−ブチルオキ
シ）カルボニル）イミノ二酢酸（０.３４９ｇ、１.５０
ミリモル）の溶液をＥＤＣＩ（０.２９４ｇ、１.５４ミ
リモル）で２５℃で処理した。混合物を２５℃で１時間
撹拌し、１級アミン（Ｒ¹ＮＨ₂、１等量）を添加し、次
いで、その溶液を２５℃で２０時間撹拌した。反応混合
物を１０％ＨＣｌ水溶液（６０ｍｌ）に注ぎ、酢酸エタ
ノール（１００ｍｌ）で抽出した。有機層を１０％ＨＣ
ｌ（４０ｍｌ）および飽和ＮａＣｌ水溶液（２ｘ５０ｍ
ｌ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、減圧下
濃縮して純粋なＮ−（（ｔｅｒｔ−ブチルオキシ）カル
ボニル）イミノ二酢酸一アミドを得た。以下の結果がこ
の反応の３つの生成物について得られた。

【００７０】Ｎ'−（（ｔｅｒｔ−ブチルオキシ）カル
ボニル）−Ｎ−ベンジルイミノ二酢酸一アミド（図４の
化合物４Ａ）：４１７ｍｇ（８６％）；¹ＨＮＭＲ（Ｃ
Ｄ₃ＯＤ、３００ＭＨｚ）δ７.２８（ｍ、ＳＨ）、４.
４０（ｂｒｓ、２Ｈ）、４.０４、４.０１、３.９８お
よび３.９３（４つのｓ、全４Ｈ）、１.４０および１.
３２（２つのｓ、全９Ｈ）；ＦＡＢＨＲＭＳ（ＮＢＡ）
ｍ／ｅ３２３.１６１５（Ｍ＋Ｈ⁺、Ｃ₁₆Ｈ₂₃Ｎ₂Ｏ₅の計
算値は３２３.１６０７である）。

【００７１】Ｎ'−（（ｔｅｒｔ−ブチルオキシ）カル
ボニル）−Ｎ−（ｎ−ブチル）イミノ二酢酸一アミド
（図４の化合物４Ｂ）：３６２ｍｇ（８４％）；¹ＨＮ
ＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ、３００ＭＨｚ）δ４.０４および４.
００（２つのｓ、全２Ｈ）、３.９２および３.８９（２
つのｓ、全２Ｈ）、３.２２（ｍ、２Ｈ）、１.５５−
１.３１（ｍ、４Ｈ）、１.４２（ｓ、９Ｈ）、０.９５
−０.８９（ｍ、３Ｈ）；ＦＡＢＨＲＭＳ（ＮＢＡ）ｍ
／ｅ２８９.１７６９（Ｍ＋Ｈ⁺、Ｃ₁₃Ｈ₂₅Ｎ₂Ｏ₅の計算
値は２８９.１７６３である）。

【００７２】Ｎ'−（（ｔｅｒｔ−ブチルオキシ）カル
ボニル）−Ｎ−シクロヘキシルイミノ２酢酸１アミド
（図４の化合物４Ｃ）：４０２ｍｇ（８５％）；¹ＨＮ
ＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ、３００ＭＨｚ）δ４.０３および３.
９９（２つのｓ、全２Ｈ）、３.９０および３.８７（２
つのｓ、全２Ｈ）、３.６８（ｍ、１Ｈ）、１.９０−
１.２０（ｍ、１０Ｈ）、１.４２（ｓ、９Ｈ）；ＦＡＢ
ＨＲＭＳ（ＮＢＡ）ｍ／ｅ３１５.１９２８（Ｍ＋Ｈ⁺、
Ｃ₁₅Ｈ₂₇Ｎ₂Ｏ₅の計算値は３１５.１９２０である）。

【００７３】実施例３：２番目の誘導体化のための一般
的方法各Ｎ−（（ｔｅｒｔ−ブチルオキシ）カルボニル）イミ
ノ二酢酸一アミドを無水ＤＭＦ（２０ｍｌ／ミリモル）
に溶解し、３つの別々のバイアルに３つの等量部分に分
割した。各溶液を３つの１級アミン（Ｒ²ＮＨ₂、１等
量）のうちの１つ、ジイソプロピルエチルアミン（２等
量）、およびＰｙＢＯＰで処理した。溶液（２０ｍｌ
ＤＭＦ／ミリモル）を２５℃で２０時間撹拌した。混合
物を１０％ＨＣｌ水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し
た。有機層を１０％ＨＣｌ、飽和ＮａＣｌ水溶液、５％
ＮａＨＣＯ₃水溶液、および飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄
した。有機層を乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、減圧下
濃縮して２アミドを得た（６５−９９％）。以下の結果
がこの反応の各生成物について得られた。

【００７４】Ｎ'−（（ｔｅｒｔ−ブチルオキシ）カル
ボニル）−Ｎ−（４−セック−ブチルフェニル）−Ｎ−
シクロヘキシルイミノ二酢酸二アミド（図５の化合物５
Ａ）：１９８ｍｇ（９９％）；¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、
３００ＭＨｚ）δ９.６０（ｍ、１Ｈ）、７.６３（ｄ、
Ｊ＝８.０Ｈｚ、２Ｈ）、７.１５（ｄ、Ｊ＝８.０Ｈ
ｚ、２Ｈ）、６.６１およ５.８０（２つのｍ、全１
Ｈ）、４.０３および３.９５（２つのｓ、全２Ｈ）、
３.９０および３.８４（２つのｓ、全２Ｈ）、２.５７
（ｍ、１Ｈ）、２.０−１.５５（ｍ、８Ｈ）、１.４５
および１.４１（２つのｓ、全９Ｈ）、１.２２（ｄ、Ｊ
＝６.９Ｈｚ、３Ｈ）、０.８２（ｔ、Ｊ＝７.２Ｈｚ、
３Ｈ）；ＦＡＢＨＲＭＳ（ＮＢＡ）ｍ／ｅ４４６.３０
０５（Ｍ＋Ｈ⁺、Ｃ₂₅Ｈ₄₀Ｎ₃Ｏ₄の計算値は４４６.３０
１９である）。

【００７５】Ｎ'−（（ｔｅｒｔ−ブチルオキシ）カル
ボニル）−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−（３−メトキシプ
ロピル）イミノ二酢酸二アミド（図５の化合物５Ｂ）：
１３５ｍｇ（８８％）；¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、３００
ＭＨｚ）δ７.９８（ｍ、１Ｈ）、６.９９および６.８
２（２つのｍ、全１Ｈ）、３.８４および３.７９（２つ
のｓ、全４Ｈ）、３.４７（ｔ、Ｊ＝５.９Ｈｚ、２
Ｈ）、３.４３および３.３９（ｍ、２Ｈ）、３.３４
（ｓ、３Ｈ）、１.９２−１.１５（ｍ、１０Ｈ）、１.
４３（ｓ、９Ｈ）；ＦＡＢＨＲＭＳ（ＮＢＡ−ＣｓＩ）
ｍ／ｅ５１８.１６４７（Ｍ＋Ｃｓ⁺、Ｃ₁₉Ｈ₃₅Ｎ₃Ｏ₅Ｃ
ｓの計算値は５１８.１６３１である）。

【００７６】Ｎ'−（（ｔｅｒｔ−ブチルオキシ）カル
ボニル）−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−（２,２−ジフェ
ニルエチル）イミノ二酢酸二アミド（図５の化合物５
Ｃ）：１９７ｍｇ（８２％）；¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、
３００ＭＨｚ）δ７.９０および６.８５（２つのｔ、全
１Ｈ）、７.７８および６.７８（２つのｄ、全１Ｈ）、
７.２６（ｍ、Ｊ＝１０Ｈ）、４.２６（ｍ、１Ｈ）、
３.９５、３.９４、３.９３および３.９１（４つのｓ、
全４Ｈ）、３.７２および３.７０（２つのｓ、全２
Ｈ）、３.１５（ｍ、１Ｈ）、１.９２−１.６１（ｍ、
４Ｈ）、１.４０および１.３３（２つのｓ、全９Ｈ）、
１.２９−１.２１（ｍ、６Ｈ）；ＦＡＢＨＲＭＳ（ＮＢ
Ａ−ＣｓＩ）ｍ／ｅ６２６.２０２３（Ｍ＋Ｃｓ⁺、Ｃ₂₉
Ｈ₃₉Ｎ₃Ｏ₄Ｃｓの計算値は６２６.１９９５である）。

【００７７】Ｎ'−（（ｔｅｒｔ−ブチルオキシ）カル
ボニル）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−（４−ｓｅｃ−ブチルフ
ェニル）イミノ二酢酸二アミド（図５の化合物５Ｄ）：
１８０ｍｇ（９９％）；¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、３００
ＭＨｚ）δ９.４３（ｂｒｓ、１Ｈ）、７.６１（ｄ、
Ｊ＝８.３Ｈｚ、１Ｈ）、７.５２（ｄ、Ｊ＝８.０Ｈ
ｚ、１Ｈ）、７.３０（ｂｒｓ、５Ｈ）、７.１３
（ｄ、Ｊ＝８.２Ｈｚ、２Ｈ）、６.６０（ｔ、１Ｈ）、
４.５２および４.５０（２つのｓ、全２Ｈ）、４.０
１、３.９５および３.８９（３つのｓ、全４Ｈ）、２.
５６（ｍ、１Ｈ）、１.５７（ｍ、２Ｈ）、１.４０およ
び１.３６（２つのｓ、全９Ｈ）、１.２１（ｄ、Ｊ＝
６.８Ｈｚ、３Ｈ）、０.８１（ｔ、Ｊ＝７.４Ｈｚ、３
Ｈ）；ＦＡＢＨＲＭＳ（ＮＢＡ−ＣｓＩ）ｍ／ｅ５８
６.１６６２（Ｍ＋Ｃｓ⁺、Ｃ₂₆Ｈ₃₅Ｎ₃Ｏ₄Ｃｓの計算値
は５８６.１６８２である）。

【００７８】Ｎ'−（（ｔｅｒｔ−ブチルオキシ）カル
ボニル）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−（３−メトキシプロピ
ル）イミノ二酢酸二アミド（図５の化合物５Ｅ）：１４
１ｍｇ（９０％）；¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、３００ＭＨ
ｚ）δ８.８２、７.８５、７.５８および６.９０（４つ
のｂｒｓ、全２Ｈ）、７.３０（ｍ、５Ｈ）、４.４９
および４.４７（２つのｓ、全２Ｈ）、３.９０および
３.８６（２つのｓ、全２Ｈ）、３.８４および３.８１
（２つのｓ、全２Ｈ）、３.４６（ｔ、Ｊ＝５.８Ｈｚ、
２Ｈ）、３.３２（ｓ、３Ｈ）、３.１４（ｍ、２Ｈ）、
１.８０（ｍ、２Ｈ）、１.４２および１.３５（２つの
ｓ、全９Ｈ）；ＦＡＢＨＲＭＳ（ＮＢＡ−ＣｓＩ）ｍ／
ｅ５２６.１３３５（Ｍ＋Ｃｓ⁺、Ｃ₂₀Ｈ₃₁Ｎ₃Ｏ₅Ｃｓの
計算値は５２６.１３１８である）。

【００７９】Ｎ'−（（ｔｅｒｔ−ブチルオキシ）カル
ボニル）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２,２−ジフェニルエ
チル）イミノ二酢酸二アミド（図５の化合物５Ｆ）：２
１２ｍｇ（９９％）；¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、３００Ｍ
Ｈｚ）δ８.５０、７.７８および６.５０（３つのｂｒ
ｓ、全２Ｈ）、７.３３−７.２１（ｍ、１５Ｈ）、４.
４７および４.４５（２つのｓ、全２Ｈ）、３.９３およ
び３.８９（ｍ、２Ｈ）、３.７２−３.６７（ｍ、２
Ｈ）、３.１５（ｍ、１Ｈ）、１.３２（ｓ、９Ｈ）；Ｆ
ＡＢＨＲＭＳ（ＮＢＡ−ＣｓＩ）ｍ／ｅ６３４.１６６
４（Ｍ＋Ｃｓ⁺、Ｃ₃₀Ｈ₃₅Ｎ₃Ｏ₄Ｃｓの計算値は６３４.
１６８２である）。

【００８０】Ｎ'−（（ｔｅｒｔ−ブチルオキシ）カル
ボニル）−Ｎ−（ｎ−ブチル）−Ｎ−（４−ｓｅｃ−ブ
チルフェニル）イミノ二酢酸二アミド（図５の化合物５
Ｇ）：１３７ｍｇ（９９％）；¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、
３００ＭＨｚ）δ９.６０（ｂｒｓ、１Ｈ）、７.６
１、７.５２、７.１３（３つのｄ、Ｊ＝８.２Ｈｚ、全
４Ｈ）、６.３２（ｂｒｓ、１Ｈ）、４.０（２、３.９
５、３.９１および３.８６（４つのｓ、全４Ｈ）、３.
３２（ｍ、２Ｈ）、２.５６（ｍ、１Ｈ）、１.８１−
１.４８（ｍ、６Ｈ）、１.４３および１.４０（２つの
ｓ、全９Ｈ）、１.２２（ｍ、３Ｈ）、０.９３（ｔ、Ｊ
＝７.３Ｈｚ、３Ｈ）、０.８１（ｔ、Ｊ＝７.２Ｈｚ、
３Ｈ）；ＦＡＢＨＲＭＳ（ＮＢＡ−ＣｓＩ）ｍ／ｅ５５
２.１８２３（Ｍ＋Ｃｓ⁺、Ｃ₂₃Ｈ₃₇Ｎ₃Ｏ₄Ｃｓの計算値
は５５２.１８３８である）。

【００８１】Ｎ'−（（ｔｅｒｔ−ブチルオキシ）カル
ボニル）−Ｎ−（ｎ−ブチル）−Ｎ−（３−メトキシプ
ロピル）イミノ二酢酸二アミド（図５の化合物５Ｈ）：
７５ｍｇ（６５％）；¹ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ、３００Ｍ
Ｈｚ）δ３.９０および３.８８（２つのｓ、全４Ｈ）、
３.４３（ｍ、２Ｈ）、３.３１および３.２９（２つの
ｓ、全３Ｈ）、３.２２（ｍ、２Ｈ）、１.８６−１.７
４（ｍ、４Ｈ）、１.４１（ｓ、９Ｈ）、０.９３（ｍ、
３Ｈ）；ＦＡＢＨＲＭＳ（ＮＢＡ−ＣｓＩ）ｍ／ｅ４９
２.１４６１（Ｍ＋Ｃｓ⁺、Ｃ₁₇Ｈ₃₃Ｎ₃Ｏ₅Ｃｓの計算値
は４９２.１４７５である）。Ｎ'−（（ｔｅｒｔ−ブチルオキシ）カルボニル）−Ｎ
−（ｎ−ブチル）−Ｎ−（２,２−ジフェニルエチル）
イミノ二酢酸二アミド（図５の化合物５Ｉ）：１５５ｍ
ｇ（９９％）；¹ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ、３００ＭＨｚ）
δ７.２７−７.１５（ｍ、１０Ｈ）、４.３０（ｔ、Ｊ
＝７.７Ｈｚ、１Ｈ）、３.８６および３.８３（ｍ、２
Ｈ）、３.２１（ｔ、６.８Ｈｚ、２Ｈ）、１.５６−１.
４２（ｍ、２Ｈ）、１.３７および１.３０（２つのｓ、
全９Ｈ）、０.９６および０.９５（２つのｔ、Ｊ＝７.
２Ｈｚ、全３Ｈ）；ＦＡＢＨＲＭＳ（ＮＢＡ−ＣｓＩ）
ｍ／ｅ６００.１８２１（Ｍ＋Ｃｓ⁺、Ｃ₂₇Ｈ₃₇Ｎ₃Ｏ₄Ｃ
ｓの計算値は６００.１８３８である）。

【００８２】実施例４：３番目の誘導体化の一般的方法各Ｎ'−（（ｔｅｒｔ−ブチルオキシ）カルボニル）−
Ｎ,Ｎ−２置換−イミノ二酢酸二アミドを４ＮＨＣｌジ
オキサン（３２ｍｌ／ミリモル）に溶解し、混合物を２
５℃で４５分間撹拌した。溶媒を減圧下除去し、残渣を
無水ＤＭＦ（２８ｍｌ／ミリモル）に溶解し、３つの等
量部分に分割し、３つの別々のバイアルに入れた。その
溶液を３つのカルボン酸（Ｒ³ＣＯ₂Ｈ、１等量）のうち
の１つで処理し、引き続いてジイソプロピルエチルアミ
ン（３等量）およびＰｙＢＯＰ（１等量）で処理した。
その溶液を２５℃で２０時間撹拌した。その混合物を１
０％ＨＣｌ水溶液中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有
機層を１０％ＨＣｌ水溶液で洗浄し、ＥｔＯＡｃで抽出
した。有機層を１０％ＨＣｌ水溶液、飽和ＮａＣｌ水溶
液、５％ＮａＨＣＯ₃、および飽和ＮａＣｌ水溶液で洗
浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、減圧
下濃縮して最終産物を得た（１６−１００％）。以下の
結果がこの反応の各生成物について得られた。

【００８３】Ｎ'−ベンジルカルボニル−Ｎ−シクロヘ
キシル−Ｎ−（２,２−ジフェニルエチル）イミノ二酢
酸二アミド（図６の化合物６Ａ）：４７ｍｇ、（８６
％）；¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、３００ＭＨｚ）δ９.１
０および８.７５（２つのｍ、全１Ｈ）、７.５０−７.
０５（ｍ、１５Ｈ）、６.１０および５.９５（２つの
ｍ、全１Ｈ）、４.４０および４.１８（２つのｔ、Ｊ＝
８.４Ｈｚ、全１Ｈ）、３.９１（ｍ、２Ｈ）、３.８２
および３.７３（２つのｓ、全２Ｈ）、３.６１および
３.５８（２つのｓ、全２Ｈ）、３.２１（ｂｒｓ、２
Ｈ）、１.９３−１.１４（ｍ、１０Ｈ）；ＦＡＢＨＲＭ
Ｓ（ＮＢＡ）ｍ／ｅ５１２.２９０７（Ｍ＋Ｈ⁺、Ｃ₃₂Ｈ
₃₈Ｎ₃Ｏ₃の計算値は５１２.２９１３である）。

【００８４】Ｎ'−ベンゾイル−Ｎ−シクロヘキシル−
Ｎ−（２,２−ジフェニルエチル）イミノ二酢酸二アミ
ド（図６の化合物６Ｂ）：３７ｍｇ、（６９％）；¹Ｈ
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、３００ＭＨｚ）δ９.１８および
６.４０（２つのｂｒｓ、全１Ｈ）、８.３５および６.
０５（２つのｍ、全１Ｈ）、７.３８−７.２１（ｍ、１
５Ｈ）、４.４８および４.２２（２つのｔ、Ｊ＝８.４
Ｈｚ、全１Ｈ）、３.９９（ｍ、２Ｈ）、３.８９−３.
８４（ｍ、２Ｈ）、３.１３（ｍ、２Ｈ）、２.０４−
１.２０（ｍ、１０Ｈ）；ＦＡＢＨＲＭＳ（ＮＢＡ）ｍ
／ｅ４９８.２７５９（Ｍ＋Ｈ⁺、Ｃ₃₁Ｈ₃₆Ｎ₃Ｏ₃の計算
値は４９８.２７５６である）。

【００８５】Ｎ'−エチルカルボニル−Ｎ−シクロヘキ
シル−Ｎ−（２,２−ジフェニルエチル）イミノ二酢酸
二アミド（図６の化合物６Ｃ）：３９ｍｇ、（８１
％）；¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、４００ＭＨｚ）δ９.２
７および６.０５（２つのｔ、全１Ｈ）、８.８０および
５.８７（２つのｄ、Ｊ＝７.３Ｈｚ、全１Ｈ）、７.３
７−７.１５（ｍ、１０Ｈ）、４.３８および４.１６
（２つのｔ、Ｊ＝８.４Ｈｚ、全１Ｈ）、３.８９および
３.８４（２つのｓ、全２Ｈ）、３.７６および３.６２
（２つのｓ、全２Ｈ）、３.１５（ｍ、２Ｈ）、２.２５
（ｑ、Ｊ＝７.３Ｈｚ、２Ｈ）、１.９５−１.０７
（ｍ、１０Ｈ）、０.８８（ｔ、Ｊ＝７.４Ｈｚ、３
Ｈ）；ＦＡＢＨＲＭＳ（ＮＢＡ）ｍ／ｅ４５０.２７４
９（Ｍ＋Ｈ⁺、Ｃ₂₇Ｈ₃₆Ｎ₃Ｏ₃の計算値は４５０.２７５
６である）。

【００８６】Ｎ'−ベンジルカルボニル−Ｎ−ベンジル
−Ｎ−（３−メトキシプロピル）イミノ二酢酸二アミド
（図６の化合物６Ｄ）：２８ｍｇ、（７６％）；¹ＨＮ
ＭＲ（ＣＤＣｌ₃、３００ＭＨｚ）δ９.６１および８.
７１（２つのｔ、全１Ｈ）、７.１２−７.３７（ｍ、１
０Ｈ）、６.８９および６.８５（２つのｔ、全１Ｈ）、
４.４３−４.４０（ｍ、全２Ｈ）、４.０４および４.０
０（２つのｓ、全２Ｈ）、３.８９および３.８４（２つ
のｓ、全２Ｈ）、３.６４および３.５８（２つのｓ、全
２Ｈ）、３.４２（ｔ、Ｊ＝６.７Ｈｚ、２Ｈ）、３.３
０（ｓ、３Ｈ）、３.１３（ｔ、Ｊ＝３.５Ｈｚ、２
Ｈ）、１.８２−１.７２（ｍ、２Ｈ）；ＦＡＢＨＲＭＳ
（ＮＢＡ）ｍ／ｅ４１２.２２３１（Ｍ＋Ｈ⁺、Ｃ₂₃Ｈ₃₀
Ｎ₃Ｏ₄の計算値は４１２.２２３６である）。

【００８７】Ｎ'−ベンゾイル−Ｎ−ベンジル−Ｎ−
（３−メトキシプロピル）イミノ二酢酸二アミド（図６
の化合物６Ｅ）：２４ｍｇ、（６７％）；¹ＨＮＭＲ
（ＣＤＣｌ₃、３００ＭＨｚ）δ９.３５および８.４６
（２つのｂｒｓ、全１Ｈ）、７.４２−７.２０（ｍ、
１０Ｈ）、６.９８（ｂｒｓ、１Ｈ）、４.４９（ｄ、
Ｊ＝５.７Ｈｚ、２Ｈ）、４.００（ｍ、４Ｈ）、３.４
７−３.３１（ｍ、５Ｈ）、３.１３（ｍ、２Ｈ）、１.
８０（ｍ、２Ｈ）；ＦＡＢＨＲＭＳ（ＮＢＡ）ｍ／ｅ３
９８.２０７７（Ｍ＋Ｈ⁺、Ｃ₂₂Ｈ₂₈Ｎ₃Ｏ₄の計算値は３
９８.２０７９である）。

【００８８】Ｎ'−エチルカルボニル−Ｎ−ベンジル−
Ｎ−（３−メトキシプロピル）イミノ二酢酸二アミド
（図６の化合物６Ｆ）：１５ｍｇ、（４８％）；¹ＨＮ
ＭＲ（ＣＤＣｌ₃、３００ＭＨｚ）δ９.７５および８.
９０（２つのｔ、全１Ｈ）、７.３０−７.２６（ｍ、５
Ｈ）、６.８５および６.６５（２つのｔ、全１Ｈ）、
４.４７および４.４６（２つのｄ、Ｊ＝１７.８Ｈｚ、
２Ｈ）、４.０３および４.００（２つのｓ、全２Ｈ）、
３.９４および３.８８（２つのｓ、全２Ｈ）、３.４８
−３.３４（ｍ、２Ｈ）、３.３２および３.３１（２つ
のｓ、全３Ｈ）、３.１６（ｍ、２Ｈ）、１.８６−１.
７４（ｍ、２Ｈ）、１.０７（ｍ、３Ｈ）；ＦＡＢＨＲ
ＭＳ（ＮＢＡ）ｍ／ｅ３５０.２０５４（Ｍ＋Ｈ⁺、Ｃ₁₈
Ｈ₂₈Ｎ₃Ｏ₄の計算値は３５０.２０７９である）。

【００８９】Ｎ'−ベンジルカルボニル−Ｎ−ベンジル
−Ｎ−（２,２−ジフェニルエチル）イミノ二酢酸二ア
ミド（図７の化合物６Ｇ）：５２ｍｇ、（８８％）；¹
ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、３００ＭＨｚ）δ９.３８および
９.００（２つのｔ、全１Ｈ）、７.３２−７.１８
（ｍ、２０Ｈ）、６.４２５および５.９８（２つのｔ、
全１Ｈ）、４.４４−４.３６（ｍ、２Ｈ）、３.９５−
３.８４（ｍ、２Ｈ）、３.８２および３.７２（２つの
ｓ、全２Ｈ）、３.６２および３.５５（２つのｓ、全２
Ｈ）、３.２０（ｓ、２Ｈ）、３.１６−３.１１（ｍ、
２Ｈ）；ＦＡＢＨＲＭＳ（ＮＢＡ）ｍ／ｅ５２０.２６
０６（Ｍ＋Ｈ⁺、Ｃ₃₃Ｈ₃₄Ｎ₃Ｏ₄の計算値は５２０.２６
０である）。

【００９０】Ｎ'−ベンゾイル−Ｎ−ベンジル−Ｎ−
（２,２−ジフェニルエチル）イミノ二酢酸二アミド
（図７の化合物６Ｈ）：４９ｍｇ、（８６％）；¹ＨＮ
ＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ、３００ＭＨｚ）δ９.００（ｍ、１
Ｈ）、７.３６−７.１４（ｍ、２０Ｈ）、６.７５
（ｍ、１Ｈ）、４.４５（ｂｒｓ、２Ｈ）、４.０５−
３.８３（ｍ、４Ｈ）、３.３０（ｍ、２Ｈ）；ＦＡＢＨ
ＲＭＳ（ＮＢＡ）ｍ／ｅ５０６.２４８８（Ｍ＋Ｈ⁺、Ｃ
₃₂Ｈ₃₂Ｎ₃Ｏ₃の計算値は５０６.２４４３である）。

【００９１】Ｎ'−エチルカルボニル−Ｎ−ベンジル−
Ｎ−（２,２−ジフェニルエチル）イミノ二酢酸二アミ
ド（図７の化合物６Ｉ）：４５ｍｇ、（８７％）；¹Ｈ
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、３００ＭＨｚ）δ９.５０および
９.２５（２つのｔ、全１Ｈ）、７.３５−７.１６
（ｍ、１５Ｈ）、６.９５および６.３０（２つのｔ、全
１Ｈ）、４.４６（ｍ、２Ｈ）、４.３６および４.１５
（２つのｔ、Ｊ＝８.４Ｈｚ、全１Ｈ）、３.９４および
３.８２（２つのｓ、全２Ｈ）、３.７５および３.６８
（２つのｓ、全２Ｈ）、３.１５（ｍ、２Ｈ）、２.２０
（ｑ、Ｊ＝７.２Ｈｚ、２Ｈ）、１.０２および０.８７
（２つのｔ、Ｊ＝７.２Ｈｚ、全３Ｈ）；ＦＡＢＨＲＭ
Ｓ（ＮＢＡ）ｍ／ｅ４５８.２４３９（Ｍ＋Ｈ⁺、Ｃ₂₈Ｈ
₃₂Ｎ₃Ｏ₃の計算値は４５８.２４４３である）。

【００９２】Ｎ'−ベンジルカルボニル−Ｎ−（４−ｓ
ｅｃ−ブチルフェニル）−Ｎ−シクロヘキシルイミノ二
酢酸二アミド（図７の化合物６Ｊ）：５７ｍｇ、（９９
％）；¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、３００ＭＨｚ）δ９.３
８および８.５０（ｍ、全１Ｈ）、７.６１（ｄ、Ｊ＝
８.５Ｈｚ、１Ｈ）、７.４３（ｄ、Ｊ＝８.５Ｈｚ、１
Ｈ）、７.２６−７.０４（ｍ、７Ｈ）、６.４５（ｍ、
１Ｈ）、４.１３および４.０２（２つのｓ、全２Ｈ）、
３.９８および３.８９（２つのｓ、全２Ｈ）、３.６８
および３.６４（２つのｓ、全２Ｈ）、３.１４（ｍ、２
Ｈ）、２.５６（ｍ、１Ｈ）、１.８６−１.１２（ｍ、
１５Ｈ）、０.８１（ｔ、Ｊ＝７.２Ｈｚ、３Ｈ）；ＦＡ
ＢＨＲＭＳ（ＮＢＡ）ｍ／ｅ４６４.２８９３（Ｍ＋
Ｈ⁺、Ｃ₂₈Ｈ₃₈Ｎ₃Ｏ₃の計算値は４６４.２９１３であ
る）。

【００９３】Ｎ'−ベンゾイル−Ｎ−（４−ｓｅｃ−ブ
チルフェニル）−Ｎ−シクロヘキシルイミノ二酢酸二ア
ミド（図７の化合物６Ｋ）：５５ｍｇ、（９８％）；¹
ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、３００ＭＨｚ）δ９.７８および
８.００（ｍ、全１Ｈ）、７.０５−７.６６（ｍ、９
Ｈ）、４.１５および４.１０（２つのｓ、全２Ｈ）、
４.０４および４.００（２つのｓ、全２Ｈ）、３.７８
（ｍ、２Ｈ）、２.５５（ｍ、１Ｈ）、１.１６−１.８
１（ｍ、１４Ｈ）、０.８１（ｔ、Ｊ＝７.４Ｈｚ、３
Ｈ）；ＦＡＢＨＲＭＳ（ＮＢＡ）ｍ／ｅ４５０.２７４
８（Ｍ＋Ｈ⁺、Ｃ₂₇Ｈ₃₆Ｎ₃Ｏ₃の計算値は４５０.２７５
６である）。

【００９４】Ｎ'−エチルカルボニル−Ｎ−（４−ｓｅ
ｃ−ブチルフェニル）−Ｎ−シクロヘキシルイミノ二酢
酸二アミド（図７の化合物６Ｌ）：５４ｍｇ、（９９
％）；¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、３００ＭＨｚ）δ１１.
３０および９.５６（２つのｂｒｓ、全１Ｈ）、８.５２
および６.５７（２つのｄ、Ｊ＝７.６Ｈｚ、全１Ｈ）、
７.６５、７.５８、７.１３および７.０７（４つのｄ、
Ｊ＝８.５Ｈｚ、全４Ｈ）、４.１５および４.０７（２
つのｓ、全２Ｈ）、４.０６および３.９６（２つのｓ、
全２Ｈ）、２.５５（ｍ、１Ｈ）、２.３３（ｍ、１
Ｈ）、１.９０−１.１４（ｍ、１７Ｈ）、１.０９
（ｔ、Ｊ＝７.２Ｈｚ、３Ｈ）、０.８０（ｔ、Ｊ＝７.
２Ｈｚ、３Ｈ）；ＦＡＢＨＲＭＳ（ＮＢＡ）ｍ／ｅ４０
２.２７４７（Ｍ＋Ｈ⁺、Ｃ₂₃Ｈ₃₆Ｎ₃Ｏ₃の計算値は４０
２.２７５６である）。

【００９５】Ｎ'−ベンジルカルボニル−Ｎ−ベンジル
−Ｎ−（４−ｓｅｃ−ブチルフェニル）イミノ二酢酸二
アミド（図８の化合物６Ｍ）：５０ｍｇ、（９９％）；
¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、３００ＭＨｚ）δ９.４０およ
び９.００（２つのｂｒｓ、全１Ｈ）、７.５８−７.０
４（ｍ、１４Ｈ）、４.３８および４.３６（２つのｓ、
全２Ｈ）、４.０７および４.０２（２つのｓ、全２
Ｈ）、３.９１および３.８８（２つのｓ、全２Ｈ）、
３.６３および３.５４（２つのｓ、全２Ｈ）、２.５５
（ｍ、１Ｈ）、１.５５（ｍ、２Ｈ）、１.２１および
１.１８（２つのｄ、Ｊ＝６.８Ｈｚ、全２Ｈ）、０.８
０（ｔ、Ｊ＝７.１Ｈｚ、３Ｈ）；ＦＡＢＨＲＭＳ（Ｎ
ＢＡ）ｍ／ｅ４７２.２６０３（Ｍ＋Ｈ⁺、Ｃ₂₉Ｈ₃₄Ｎ₃
Ｏ₃の計算値は４７２.２６００である）。

【００９６】Ｎ'−ベンゾイル−Ｎ−ベンジル−Ｎ−
（４−ｓｅｃ−ブチルフェニル）イミノ二酢酸二アミド
（図８の化合物６Ｎ）：４７ｍｇ、（９７％）；¹ＨＮ
ＭＲ（ＣＤＣｌ₃、３００ＭＨｚ）δ９.６０および８.
９５（２つのｂｒｓ、全１Ｈ）、８.７０（ｍ、１
Ｈ）、７.４４−７.１２（ｍ、１４Ｈ）、４.４８−４.
１０（ｍ、４Ｈ）、３.５９（ｑ、Ｊ＝７.０ｚ、２
Ｈ）、１.５８（ｍ、２Ｈ）、１.１９（ｍ、３Ｈ）、
０.８０（ｔ、Ｊ＝５.６Ｈｚ、３Ｈ）；ＦＡＢＨＲＭＳ
（ＮＢＡ）ｍ／ｅ４５８.２４３６（Ｍ＋Ｈ⁺、Ｃ₂₈Ｈ₃₂
Ｎ₃Ｏ₃の計算値は４５８.２４４３である）。

【００９７】Ｎ'−エチルカルボニル−Ｎ−ベンジル−
Ｎ−（４−ｓｅｃ−ブチルフェニル）イミノ二酢酸二ア
ミド（図８の化合物６Ｏ）：４１ｍｇ、（９５％）；¹
ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、３００ＭＨｚ）δ９.４０および
９.２０（２つのｔ、全１Ｈ）、７.６４、７.４２、７.
１２、７.０５（４つのｄ、Ｊ＝８.５Ｈｚ、全４Ｈ）、
７.２６（ｂｒｓ、５Ｈ）、４.４６（ｍ、２Ｈ）、４.
０９および４.０５（２つのｓ、全２Ｈ）、４.０３およ
び３.９８（２つのｓ、全２Ｈ）、１.２０（ｍ、３
Ｈ）、１.０７および１.０１（２つのｔ、Ｊ＝７.５Ｈ
ｚ、全３Ｈ）、０.８０および０.７９（２つのｔ、Ｊ＝
７.４Ｈｚ、全３Ｈ）；ＦＡＢＨＲＭＳ（ＮＢＡ）ｍ／
ｅ４１０.２４２９（Ｍ＋Ｈ⁺、Ｃ₂₄Ｈ₃₂Ｎ₃Ｏ₃の計算値
は４１０.２４４３である）。

【００９８】Ｎ'−ベンジルカルボニル−Ｎ−（ｎ−ブ
チル）−Ｎ−（４−ｓｅｃ−ブチルフェニル）イミノ二
酢酸二アミド（図８の化合物６Ｐ）：３４ｍｇ、（９８
％）；¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、３００ＭＨｚ）δ９.１
４および８.５７（２つのｔ、全１Ｈ）、７.６１、７.
４３、７.１０、７.０６（４つのｄ、Ｊ＝８.２Ｈｚ、
全４Ｈ）、７.２２（ｍ、５Ｈ）、４.１３および４.０
５（２つのｓ、全２Ｈ）、３.９９および３.９１（２つ
のｓ、全２Ｈ）、３.６９および３.６５（２つのｓ、全
２Ｈ）、３.２３（ｍ、２Ｈ）、２.５５（ｍ、１Ｈ）、
１.５９−１.１４（ｍ、６Ｈ）、１.２０（ｔ、Ｊ＝６.
９Ｈｚ、３Ｈ）、０.８８（ｄ、Ｊ＝７.２Ｈｚ、３
Ｈ）、０.８１（ｔ、Ｊ＝７.２Ｈｚ、３Ｈ）；ＦＡＢＨ
ＲＭＳ（ＮＢＡ）ｍ／ｅ４３８.２７６２（Ｍ＋Ｈ⁺、Ｃ
₂₆Ｈ₃₆Ｎ₃Ｏ₃の計算値は４３８.２７５６である）。

【００９９】Ｎ'−ベンゾイル−Ｎ−（ｎ−ブチル）−
Ｎ−（４−ｓｅｃ−ブチルフェニル）イミノ二酢酸二ア
ミド（図８の化合物６Ｑ）：３０ｍｇ、（８９％）；¹
ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、３００ＭＨｚ）δ９.１０および
８.８５（２つのｂｒｓ、全１Ｈ）、７.７０−７.１２
（ｍ、９Ｈ）、６.３１（ｍ、１Ｈ）、４.１３−４.０
６（ｍ、４Ｈ）、３.３２（ｍ、２Ｈ）、３.１５−３.
１２（ｍ、２Ｈ）、２.５８（ｍ、１Ｈ）、１.５４
（ｍ、２Ｈ）、１.１９（ｍ、３Ｈ）、０.９２（ｔ、Ｊ
＝７.０Ｈｚ、３Ｈ）、０.８２（ｔ、Ｊ＝７.２Ｈｚ、
３Ｈ）；ＦＡＢＨＲＭＳ（ＮＢＡ）ｍ／ｅ４２４.２６
０７（Ｍ＋Ｈ⁺、Ｃ₂₅Ｈ₃₄Ｎ₃Ｏ₃の計算値は４２４.２６
００である）。

【０１００】Ｎ'−エチルカルボニル−Ｎ−（ｎ−ブチ
ル）−Ｎ−（４−ｓｅｃ−ブチルフェニル）イミノ二酢
酸二アミド（図８の化合物６Ｒ）：３０ｍｇ、（１００
％）；¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、３００ＭＨｚ）δ１１.
３３および９.３０（２つのｂｒｓ、全１Ｈ）、８.７
８および６.６３（２つのｂｒｓ、全１Ｈ）、７.６
６、７.４６、７.１４、７.０７（４つのｄ、Ｊ＝８.２
Ｈｚ、全４Ｈ）、４.１５、４.０７および３.９８（３
つのｓ、全４Ｈ）、３.２７（ｍ、２Ｈ）、３.１５
（ｍ、１Ｈ）、２.５４（ｍ、１Ｈ）、２.３４（ｍ、２
Ｈ）、１.８３（ｍ、１Ｈ）、１.５９−１.２５（ｍ、
Ｈ）、１.１９（ｔ、Ｊ＝７.２Ｈｚ、３Ｈ）、１.０９
（ｔ、Ｊ＝７.７Ｈｚ、３Ｈ）、０.８９（ｍ、３Ｈ）、
０.８０（ｍ、３Ｈ）；ＦＡＢＨＲＭＳ（ＮＢＡ）ｍ／
ｅ３７６.２５８８（Ｍ＋Ｈ⁺、Ｃ₂₁Ｈ₃₄Ｎ₃Ｏ₃の計算値
は３７６.２６００である）。

【０１０１】Ｎ'−ベンジルカルボニル−Ｎ−シクロヘ
キシル−Ｎ−（３−メトキシプロピル）イミノ二酢酸二
アミド（図９の化合物６Ｓ）：２０ｍｇ、（６０％）；
¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、３００ＭＨｚ）δ８.９３およ
び６.１２（２つのｄ、全１Ｈ）、８.８２および６.６
０（２つのｔ、全１Ｈ）、７.３０−７.２２（ｍ、５
Ｈ）、４.００（ｓ、２Ｈ）、３.８５（ｓ、２Ｈ）、
３.６６および３.６５（２つのｓ、２Ｈ）、３.４８お
よび３.３８（ｍ、２Ｈ）、３.３２（ｓ、３Ｈ）、３.
１６（ｍ、１Ｈ）、１.８６−１.１０（ｍ、１０Ｈ）；
ＦＡＢＨＲＭＳ（ＮＢＡ）ｍ／ｅ４０４.２５５０（Ｍ
＋Ｈ⁺、Ｃ₂₂Ｈ₃₄Ｎ₃Ｏ₄の計算値は４０４.２５４９であ
る）。

【０１０２】Ｎ'−ベンゾイル−Ｎ−シクロヘキシル−
Ｎ−（３−メトキシプロピル）イミノ二酢酸二アミド
（図９の化合物６Ｔ）：１４ｍｇ、（４３％）；¹ＨＮ
ＭＲ（ＣＤＣｌ₃、３００ＭＨｚ）δ８.６８（ｍ、１
Ｈ）、７.４６−７.２６（ｍ、５Ｈ）、６.７８および
６.３５（２つのｍ、１Ｈ）、３.９８（ｓ、２Ｈ）、
３.９５（ｓ、２Ｈ）、３.５２−３.３４（ｍ、２
Ｈ）、３.３３（ｓ、３Ｈ）、３.１４（ｍ、１Ｈ）、
１.９０−１.１０（ｍ、１２Ｈ）；ＦＡＢＨＲＭＳ（Ｎ
ＢＡ）ｍ／ｅ３９０.２３６４（Ｍ＋Ｈ⁺、Ｃ₂₁Ｈ₃₂Ｎ₃
Ｏ₄の計算値は３９０.２３９２である）。

【０１０３】Ｎ'−エチルカルボニル−Ｎ−シクロヘキ
シル−Ｎ−（３−メトキシプロピル）イミノ二酢酸二ア
ミド（図９の化合物６Ｕ）：６ｍｇ、（２１％）；¹Ｈ
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、３００ＭＨｚ）δ４.００および
３.９８（２つのｓ、２Ｈ）、３.８７（ｂｒｓ、２
Ｈ）、３.８５−３.３６（ｍ、５Ｈ）、３.３４（ｓ、
３Ｈ）、３.１６（ｍ、２Ｈ）、２.３０（ｑ、Ｊ＝７.
２Ｈｚ、２Ｈ）、１.８８−１.１８（ｍ、１２Ｈ）、
１.１１（ｔ、Ｊ＝７.２Ｈｚ、３Ｈ）；ＦＡＢＨＲＭＳ
（ＮＢＡ）ｍ／ｅ３４２.２４０７（Ｍ＋Ｈ⁺、Ｃ₁₇Ｈ₃₂
Ｎ₃Ｏ₄の計算値は３４２.２３９２である）。

【０１０４】Ｎ'−ベンジルカルボニル−Ｎ−（ｎ−ブ
チル）−Ｎ−（２,２−ジフェニルエチル）イミノ二酢
酸二アミド（図９の化合物６Ｖ）：３８ｍｇ、（８９
％）；¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、３００ＭＨｚ）δ９.０
５および８.９０（２つのｔ、全１Ｈ）、７.２９−７.
１８（ｍ、１５Ｈ）、６.２０および６.１０（２つの
ｔ、全１Ｈ）、４.３８および４.１６（２つのｔ、Ｊ＝
７.７Ｈｚ、全１Ｈ）、３.９２（ｂｒｓ、２Ｈ）、３.
８２および３.７２（２つのｓ、全２Ｈ）、３.６１
（ｓ、２Ｈ）、３.２５−３.１２（ｍ、２Ｈ）、１.５
１−１.３２（ｍ、４Ｈ）、０.９４および０.９３（２
つのｔ、Ｊ＝７.２Ｈｚ、３Ｈ）；ＦＡＢＨＲＭＳ（Ｎ
ＢＡ）ｍ／ｅ４８６.２７６５（Ｍ＋Ｈ⁺、Ｃ₃₀Ｈ₃₆Ｎ₃
Ｏ₃の計算値は４８６.２７５６である）。

【０１０５】Ｎ'−ベンゾイル−Ｎ−（ｎ−ブチル）−
Ｎ−（２,２−ジフェニルエチル）イミノ二酢酸二アミ
ド（図９の化合物６Ｗ）：３４ｍｇ、（８０％）；¹Ｈ
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、３００ＭＨｚ）δ９.０５および
８.５０（２つのｂｒｓ、全１Ｈ）、７.３７−７.１４
（ｍ、１５Ｈ）、６.５０および６.３０（２つのｂｒ
ｓ、全１Ｈ）、４.４４および４.２２（２つのｔ、Ｊ＝
７.７ｚ、全１Ｈ）、３.９７（ｍ、２Ｈ）、３.８７お
よび３.８３（２つのｓ、全２Ｈ）、３.３０（ｑ、Ｊ＝
６.２Ｈｚ、２Ｈ）、１.５３−１.３５（ｍ、４Ｈ）、
０.９４（ｔ、Ｊ＝７.１Ｈｚ、３Ｈ）；ＦＡＢＨＲＭＳ
（ＮＢＡ）ｍ／ｅ４７２.２５８１（Ｍ＋Ｈ⁺、C₂₉Ｈ₃₄Ｎ
₃Ｏ₃の計算値は４７２.２６００である）。

【０１０６】Ｎ'−エチルカルボニル−Ｎ−（ｎ−ブチ
ル）−Ｎ−（２,２−ジフェニルエチル）イミノ二酢酸
二アミド（図９の化合物６Ｘ）：３２ｍｇ、（８６
％）；¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、３００ＭＨｚ）δ９.２
１および９.００（２つのｔ、全１Ｈ）、７.３３−７.
１６（ｍ、１０Ｈ）、６.１８および６.１２（２つの
ｔ、全１Ｈ）、４.３８および４.１９（２つのｔ、Ｊ＝
７.７Ｈｚ、全１Ｈ）、３.９１および３.８４（２つの
ｓ、全２Ｈ）、３.７６および３.６５（２つのｓ、全２
Ｈ）、３.２７（ｍ、２Ｈ）、３.１５（ｍ、１Ｈ）、
２.２６（ｑ、Ｊ＝７.３Ｈｚ、２Ｈ）、１.８７−１.８
１（ｍ、４Ｈ）、１.５６−１.３２（ｍ、４Ｈ）、１.
０９（ｔ、Ｊ＝７.３Ｈｚ、３Ｈ）、０.８７（ｔ、Ｊ＝
７.３Ｈｚ、３Ｈ）；ＦＡＢＨＲＭＳ（ＮＢＡ）ｍ／ｅ
４２４.２５７８（Ｍ＋Ｈ⁺、Ｃ₂₅Ｈ₃₄Ｎ₃Ｏ₃の計算値は
４２４.２６００である）。

【０１０７】Ｎ'−ベンジルカルボニル−Ｎ−（ｎ−ブ
チル）−Ｎ−（３−メトキシプロピル）イミノ二酢酸二
アミド（図１０の化合物６Ｙ）：１５ｍｇ、（７０
％）；¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、３００ＭＨｚ）δ９.１
０および８.７１（２つのｔ、全１Ｈ）、７.３２−７.
２２（ｍ、５Ｈ）、６.５８および６.３２（２つのｔ、
全１Ｈ）、４.０１（ｓ、２Ｈ）、３.８８および３.８
５（２つのｓ、全２Ｈ）、３.６６（ｓ、２Ｈ）、３.４
９−３.３４（ｍ、２Ｈ）、３.３３（ｓ、３Ｈ）、３.
２５−３.１５（ｍ、２Ｈ）、１.８２−１.７６（ｍ、
２Ｈ）、１.５２−１.３０（ｍ、４Ｈ）、０.９１
（ｔ、Ｊ＝７.０Ｈｚ、３Ｈ）；ＦＡＢＨＲＭＳ（ＮＢ
Ａ）ｍ／ｅ３７８.２４０６（Ｍ＋Ｈ⁺、Ｃ₂₀Ｈ₃₁Ｎ₃Ｏ₄
の計算値は３７８.２３９２である）。

【０１０８】Ｎ'−ベンゾイル−Ｎ−（ｎ−ブチル）−
Ｎ−（３−メトキシプロピル）イミノ二酢酸二アミド
（図１０の化合物６Ｚ）：１０ｍｇ、（４９％）；¹Ｈ
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、３００ＭＨｚ）δ８.９５および
８.５０（２つのｂｒｓ、全１Ｈ）、７.４６−７.３８
（ｍ、５Ｈ）、６.７２および６.５２（２つのｂｒ
ｓ、全１Ｈ）、３.９８（ｓ、４Ｈ）、３.４７−３.４
２（ｍ、２Ｈ）、３.３３および３.３１（２つのｓ、全
３Ｈ）、３.１６（ｍ、１Ｈ）、１.８５−１.７９
（ｍ、２Ｈ）、１.７０（ｂｒｓ、２Ｈ）、１.６０−
１.２５（ｍ、６Ｈ）、０.９４（ｔ、Ｊ＝７.７Ｈｚ、
３Ｈ）；ＦＡＢＨＲＭＳ（ＮＢＡ）ｍ／ｅ３６４.２２
３６（Ｍ＋Ｈ⁺、Ｃ₁₉Ｈ₃₀Ｎ₃Ｏ₄の計算値は３６４.２２
３６である）。

【０１０９】Ｎ'−エチルカルボニル−Ｎ−（ｎ−ブチ
ル）−Ｎ−（３−メトキシプロピル）イミノ二酢酸二ア
ミド（図１０の化合物６ＡＡ）：３ｍｇ、（１６％）；
¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、３００ＭＨｚ）δ４.００（ｂ
ｒｓ、２Ｈ）、３.８７（ｂｒｓ、２Ｈ）、３.８５３
−３.３８（ｍ、６Ｈ）、３.３４（ｓ、３Ｈ）、２.１
６（ｑ、Ｊ＝７.２Ｈｚ、２Ｈ）、１.７０−１.２３
（ｍ、Ｈ）、１.１２（ｔ、Ｊ＝７.３Ｈｚ、１Ｈ）、
０.９１（ｔ、Ｊ＝６.６Ｈｚ、３Ｈ）；ＦＡＢＨＲＭＳ
（ＮＢＡ）ｍ／ｅ３１６.２２４５（Ｍ＋Ｈ⁺、Ｃ₁₅Ｈ₃₀
Ｎ₃Ｏ₄の計算値は３１６.２２３６である）。

【０１１０】実施例４：５ｘ５ｘ５組み合わせライブラ
リーの構築表２に示す反応物を用いて上記反応を使用して、５ｘ５
ｘ５ライブラリーを構築した。最初の修飾産物の代表的
なものについてのＮＭＲデータを以下に示す。Ｎ'−
（（ｔｅｒｔ−ブチルオキシ）カルボニル）−Ｎ−
（３,４−ジメトキシフェネチル）イミノ二酢酸一アミ
ド：¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、３００ＭＨｚ）δ６.８６
−６.７０（ｍ、３Ｈ）、４.００、３.９３、３.９１、
３.８８（４つのｓ、全４Ｈ）、３.８１９、３.８１０
（２つのｓ、全３Ｈ）、３.７８（ｓ、３Ｈ）、３.４２
（ｍ、２Ｈ）、２.７６、２.７４（２つのｔ、Ｊ＝７.
４Ｈｚ、全２Ｈ）、１.４１、１.３７（２つのｓ、全９
Ｈ）。Ｎ'−（（ｔｅｒｔ−ブチルオキシ）カルボニル）−Ｎ
−（５−インダン）イミノ二酢酸一アミド：¹ＨＮＭＲ
（ＣＤＣｌ₃、３００ＭＨｚ）δ７.４９−７.１４
（ｍ、３Ｈ）、４.１２、４.０８、４.０６、４.０１
（４つのｓ、全４Ｈ）、２.８８（ｍ、４Ｈ）、２.０７
−１.９７（ｍ、２Ｈ）、１.４４、１.３７（２つの
ｓ、全９Ｈ）。

【０１１１】Ｎ'−（（ｔｅｒｔ−ブチルオキシ）カル
ボニル）−Ｎ−（４−メチルベンジル）イミノ二酢酸一
アミド：¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、３００ＭＨｚ）δ７.
１８−７.１１（ｍ、４Ｈ）、４.３６（ｂｒｓ、２
Ｈ）、４.０４、４.０１、３.９８、３.９３（４つの
ｓ、全４Ｈ）、２.２９（ｂｒｓ、３Ｈ）、１.４３、
１.３３（２つのｓ、全９Ｈ）。Ｎ'−（（ｔｅｒｔ−ブチルオキシ）カルボニル）−Ｎ
−（２−メトキシフェネチル）イミノ二酢酸一アミド：
¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、３００ＭＨｚ）δ７.１７−６.
８３（ｍ、４Ｈ）、３.９９、３.９１、３.９０、３.８
７（４つのｓ、全４Ｈ）、３.８２（ｓ、３Ｈ）、３.４
１（ｔ、Ｊ＝７.４Ｈｚ、２Ｈ）、２.８２（ｔ、Ｊ＝
７.４Ｈｚ、２Ｈ）、１.４２、１.４０（２つのｓ、全
９Ｈ）。Ｎ'−（（ｔｅｒｔ−ブチルオキシ）カルボニル）−Ｎ
−（４−エタノールフェニル）イミノ二酢酸一アミド：
¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、３００ＭＨｚ）δ７.５０−７.
１５（ｍ、４Ｈ）、４.１３、４.０９、４.０７、４.０
３（４つのｓ、全４Ｈ）、３.７０（ｍ、２Ｈ）、２.６
８（ｍ、２Ｈ）、１.４６、１.４０（２つのｓ、全９
Ｈ）。図１１の化合物７Ｆ−Ｊに示す化合物もＮＭＲによって
特徴付けされた（データは示していない）。

【手続補正２】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】図面の簡単な説明

【補正方法】変更

【補正内容】

【図面の簡単な説明】

【図１】鋳型の一般的構造を示す。図１の鋳型は一連
の無水物に基づいた鋳型の代表である。

【図２】図１に図示された無水物鋳型がインシトゥー
でジカルボン酸から作られ、３つの反応物と３段階反応
で反応する一般的反応スキームを示す。

【図３】図２のスキームにおける一般群のいくつかを
明示する反応スキームを示す。

【図４】表１に示す反応物Ａ１ないし３を使用した、
図３に示す反応スキームにおける反応１によって作られ
た反応生成物４Ａないし４Ｃを示す。図４の化合物４Ａ
は、Ｎ'−（（ｔｅｒｔ−ブチルオキシ）カルボニル）
−Ｎ−ベンジルイミノ二酢酸一アミドである。図４の化
合物４Ｂは、Ｎ'−（（ｔｅｒｔ−ブチルオキシ）カル
ボニル）−Ｎ−（ｎ−ブチル）イミノ二酢酸一アミドで
ある。図４の化合物４Ｃは、Ｎ'−（（ｔｅｒｔ−ブチ
ルオキシ）カルボニル）−Ｎ−シクロヘキシルイミノ二
酢酸一アミドである。

【図５】図４の化合物４Ａないし４Ｃに示す反応１の
生成物が表２に示す反応物Ｂ１ないし３と反応した、図
３に示す反応スキームにおける反応２によって作られた
反応生成物５Ａないし５Ｉを示す。図５の化合物Ａは、
Ｎ'−（（ｔｅｒｔ−ブチルオキシ）カルボニル）−Ｎ
−（４−ｓｅｃ−ブチルフェニル）−Ｎ−シクロヘキシ
ルイミノ二酢酸二アミドである。図５の化合物５Ｂは、
Ｎ'−（（ｔｅｒｔ−ブチルオキシ）カルボニル）−Ｎ
−シクロヘキシル−Ｎ−（３−メトキシプロピル）イミ
ノ二酢酸二アミドである。図５の化合物５Ｃは、Ｎ'−
（（ｔｅｒｔ−ブチルオキシ）カルボニル）−Ｎ−シク
ロヘキシル−Ｎ−（２,２−ジフェニルエチル）イミノ
二酢酸二アミドである。図５の化合物５Ｄは、Ｎ'−
（（ｔｅｒｔ−ブチルオキシ）カルボニル）−Ｎ−ベン
ジル−Ｎ−（４−ｓｅｃ−ブチルフェニル）イミノ二酢
酸二アミドである。図５の化合物５Ｅは、Ｎ'−（（ｔ
ｅｒｔ−ブチルオキシ）カルボニル）−Ｎ−ベンジル−
Ｎ−（３−メトキシプロピル）イミノ二酢酸二アミドで
ある。図５の化合物５Ｆは、Ｎ'−（（ｔｅｒｔ−ブチ
ルオキシ）カルボニル）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２,２
−ジフェニルエチル）イミノ二酢酸二アミドである。図
５の化合物５Ｇは、Ｎ'−（（ｔｅｒｔ−ブチルオキ
シ）カルボニル）−Ｎ−（ｎ−ブチル）−Ｎ−（４−ｓ
ｅｃ−ブチルフェニル）イミノ二酢酸二アミドである。
図５の化合物５Ｈは、Ｎ'−（（ｔｅｒｔ−ブチルオキ
シ）カルボニル）−Ｎ−（ｎ−ブチル）−Ｎ−（３−メ
トキシプロピル）イミノ二酢酸二アミドである。図５の
化合物５Ｉは、Ｎ'−（（ｔｅｒｔ−ブチルオキシ）カ
ルボニル）−Ｎ−（ｎ−ブチル）−Ｎ−（２,２−ジフ
ェニルエチル）イミノ二酢酸二アミドである。

【図６】図５の化合物５Ｃおよび５Ｅに示す反応２の
生成物が、表３の反応物Ｃ１ないし３と反応した、図３
に示す反応スキームにおける反応３によって作られた反
応生成物６Ａないし６Ｆを示す。図６の化合物６Ａは、
Ｎ'−ベンジルカルボニル−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−
（２,２−ジフェニルエチル）イミノ二酢酸二アミドで
ある。図６の化合物６Ｂは、Ｎ'−ベンゾイル−Ｎ−シ
クロヘキシル−Ｎ−（２,２−ジフェニルエチル）イミ
ノ二酢酸二アミドである。図６の化合物６Ｃは、Ｎ'−
エチルカルボニル−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−（２,２
−ジフェニルエチル）イミノ二酢酸二アミドである。図
６の化合物６Ｄは、Ｎ'−ベンジルカルボニル−Ｎ−ベ
ンジル−Ｎ−（３−メトキシプロピル）イミノ二酢酸二
アミドである。図６の化合物６Ｅは、Ｎ'−ベンゾイル
−Ｎ−ベンジル−Ｎ−（３−メトキシプロピル）イミノ
二酢酸二アミドである。図６の化合物６Ｆは、Ｎ'−エ
チルカルボニル−Ｎ−ベンジル−Ｎ−（３−メトキシプ
ロピル）イミノ二酢酸二アミドである。

【図７】図５の化合物５Ｆおよび５Ａに示す反応２の
生成物が、表３の反応物Ｃ１ないし３と反応した、図３
に示す反応スキームにおける反応３によって作られた反
応生成物６Ｇないし６Ｌを示す。図７の化合物６Ｇは、
Ｎ'−ベンジルカルボニル−Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２,２
−ジフェニルエチル）イミノ二酢酸二アミドである。図
７の化合物６Ｈは、Ｎ'−ベンゾイル−Ｎ−ベンジル−
Ｎ−（２,２−ジフェニルエチル）イミノ二酢酸二アミ
ドである。図７の化合物６Ｉは、Ｎ'−エチルカルボニ
ル−Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２,２−ジフェニルエチル）
イミノ二酢酸二アミドである。図７の化合物６Ｊは、
Ｎ'−ベンジルカルボニル−Ｎ−（４−ｓｅｃ−ブチル
フェニル）−Ｎ−シクロヘキシルイミノ二酢酸二アミド
である。図７の化合物６Ｋは、Ｎ'−ベンゾイル−Ｎ−
（４−ｓｅｃ−ブチルフェニル）−Ｎ−シクロヘキシル
イミノ二酢酸二アミドである。図７の化合物６Ｌは、
Ｎ'−エチルカルボニル−Ｎ−（４−ｓｅｃ−ブチルフ
ェニル）−Ｎ−シクロヘキシルイミノ二酢酸二アミドで
ある。

【図８】図５の化合物５Ｄおよび５Ｇに示す反応２の
生成物が、表３の反応物Ｃ１ないし３と反応した、図３
に示す反応スキームにおける反応３によって作られた反
応生成物６Ｍないし６Ｒを示す。図８の化合物６Ｍは、
Ｎ'−ベンジルカルボニル−Ｎ−ベンジル−Ｎ−（４−
ｓｅｃ−ブチルフェニル）イミノ二酢酸二アミドであ
る。図８の化合物６Ｎは、Ｎ'−ベンゾイル−Ｎ−ベン
ジル−Ｎ−（４−ｓｅｃ−ブチルフェニル）イミノ二酢
酸二アミドである。図８の化合物６Ｏは、Ｎ'−エチル
カルボニル−Ｎ−ベンジル−Ｎ−（４−ｓｅｃ−ブチル
フェニル）イミノ二酢酸二アミドである。図８の化合物
６Ｐは、Ｎ'−ベンジルカルボニル−Ｎ−（ｎ−ブチ
ル）−Ｎ−（４−ｓｅｃ−ブチルフェニル）イミノ二酢
酸二アミドである。図８の化合物６Ｑは、Ｎ'−ベンゾ
イル−Ｎ−（ｎ−ブチル）−Ｎ−（４−ｓｅｃ−ブチル
フェニル）イミノ二酢酸二アミドである。図８の化合物
６Ｒは、Ｎ'−エチルカルボニル−Ｎ−（ｎ−ブチル）
−Ｎ−（４−ｓｅｃ−ブチルフェニル）イミノ二酢酸二
アミドである。

【図９】図５の化合物５Ｂおよび５Ｉに示す反応２の
生成物が、表３の反応物Ｃ１ないし３と反応した、図３
に示す反応スキームにおける反応３によって作られた反
応生成物６Ｓないし６Ｘを示す。図９の化合物６Ｓは、
Ｎ'−ベンジルカルボニル−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−
（３−メトキシプロピル）イミノ二酢酸二アミドであ
る。図９の化合物６Ｔは、Ｎ'−ベンゾイル−Ｎ−シク
ロヘキシル−Ｎ−（３−メトキシプロピル）イミノ二酢
酸二アミドである。図９の化合物６Ｕは、Ｎ'−エチル
カルボニル−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−（３−メトキシ
プロピル）イミノ二酢酸二アミドである。図９の化合物
６Ｖは、Ｎ'−ベンジルカルボニル−Ｎ−（ｎ−ブチ
ル）−Ｎ−（２,２−ジフェニルエチル）イミノ二酢酸
二アミドである。図９の化合物６Ｗは、Ｎ'−ベンゾイ
ル−Ｎ−（ｎ−ブチル）−Ｎ−（２,２−ジフェニルエ
チル）イミノ二酢酸二アミドである。図９の化合物６Ｘ
は、Ｎ'−エチルカルボニル−Ｎ−（ｎ−ブチル）−Ｎ
−（２,２−ジフェニルエチル）イミノ二酢酸二アミド
である。

【図１０】図５の化合物５Ｈに示す反応２の生成物
が、表３の反応物Ｃ１ないし３と反応した、図３に示す
反応スキームにおける反応３によって作られた反応生成
物６Ｙないし６ＡＡを示す。図１０の化合物６Ｙは、
Ｎ'−ベンジルカルボニル−Ｎ−（ｎ−ブチル）−Ｎ−
（３−メトキシプロピル）イミノ二酢酸二アミドであ
る。図１０の化合物６Ｚは、Ｎ'−ベンゾイル−Ｎ−
（ｎ−ブチル）−Ｎ−（３−メトキシプロピル）イミノ
二酢酸二アミドである。図１０の化合物６ＡＡは、Ｎ'
−エチルカルボニル−Ｎ−（ｎ−ブチル）−Ｎ−（３−
メトキシプロピル）イミノ二酢酸二アミドである。

【図１１】図３に示す反応スキームによって作られた
さらなる反応生成物を示す。図１１の化合物７Ａは、
Ｎ'−（（ｔｅｒｔ−ブチルオキシ）カルボニル）−Ｎ
−（３,４−ジメトキシフェネチル）イミノ二酢酸一ア
ミドである。図１１の化合物７Ｂは、Ｎ'−（（ｔｅｒ
ｔ−ブチルオキシ）カルボニル）−Ｎ−（５−インダ
ン）イミノ二酢酸一アミドである。図１１の化合物７Ｃ
は、Ｎ'−（（ｔｅｒｔ−ブチルオキシ）カルボニル）
−Ｎ−（４−メチルベンジル）イミノ二酢酸一アミドで
ある。図１１の化合物７Ｄは、Ｎ'−（（ｔｅｒｔ−ブ
チルオキシ）カルボニル）−Ｎ−（２−メトキシフェニ
ル）イミノ二酢酸一アミドである。図１１の化合物７Ｅ
は、Ｎ'−（（ｔｅｒｔ−ブチルオキシ）カルボニル）
−Ｎ−（４−エタノールフェニル）イミノ二酢酸一アミ
ドである。

【図１２】図３に示す反応スキームによって作られた
さらなる反応生成物を示す。図１２の化合物７Ｆは、
Ｎ'−（（ｔｅｒｔ−ブチルオキシ）カルボニル）−Ｎ
−（３,４−ジメトキシフェネチル）−Ｎ−（４−ブロ
モフェニル）イミノ二酢酸二アミドである。図１２の化
合物７Ｇは、Ｎ'−（（ｔｅｒｔ−ブチルオキシ）カル
ボニル）−Ｎ−（２−ベンジルカルボキシレート−エチ
ル）−Ｎ−（３,４−ジメトキシフェネチル）イミノ二
酢酸二アミドである。図１２の化合物７Ｈは、Ｎ'−
（（ｔｅｒｔ−ブチルオキシ）カルボニル）−Ｎ−
（３,４−ジメトキシフェネチル）−Ｎ−（イソアミ
ル）イミノ二酢酸二アミドである。図１２の化合物７Ｉ
は、Ｎ'−（（ｔｅｒｔ−ブチルオキシ）カルボニル）
−Ｎ−（３,４−ジメトキシフェネチル）−Ｎ−（４−
フェノキシフェニル）イミノ二酢酸二アミドである。図
１２の化合物７Ｊは、Ｎ'−（（ｔｅｒｔ−ブチルオキ
シ）カルボニル）−Ｎ−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−
（２−メトキシフェネチル）イミノ二酢酸二アミドであ
る。図１２の化合物７Ｋは、Ｎ'−（（ｔｅｒｔ−ブチ
ルオキシ）カルボニル）−Ｎ−（２−ベンジルカルボキ
シレート−エチル）−Ｎ−（２−メトキシフェネチル）
イミノ二酢酸二アミドである。

【手続補正３】

【補正対象書類名】図面

【補正対象項目名】図４

【補正方法】変更

【補正内容】

【図４】

【手続補正４】

【補正対象書類名】図面

【補正対象項目名】図５

【補正方法】変更

【補正内容】

【図５】

【手続補正５】

【補正対象書類名】図面

【補正対象項目名】図６

【補正方法】変更

【補正内容】

【図６】

【手続補正６】

【補正対象書類名】図面

【補正対象項目名】図７

【補正方法】変更

【補正内容】

【図７】

【手続補正７】

【補正対象書類名】図面

【補正対象項目名】図８

【補正方法】変更

【補正内容】

【図８】

【手続補正８】

【補正対象書類名】図面

【補正対象項目名】図９

【補正方法】変更

【補正内容】

【図９】

【手続補正９】

【補正対象書類名】図面

【補正対象項目名】図１０

【補正方法】変更

【補正内容】

【図１０】

【手続補正１０】

【補正対象書類名】図面

【補正対象項目名】図１１

【補正方法】変更

【補正内容】

【図１１】

【手続補正１１】

【補正対象書類名】図面

【補正対象項目名】図１２

【補正方法】変更

【補正内容】

【図１２】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者ソーン・チェンアメリカ合衆国92131カリフォルニア州サン・ディエゴ、エルダーウッド・ロード 10936番 (72)発明者ピーター・エル・マイヤーズアメリカ合衆国94563カリフォルニア州オリンダ、ロス・アルトス・ロード３番

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】３つの官能化部位を有する集密した官能
化可能な核からなる組み合わせ合成において有用な鋳型
であって、該官能化部位が保護基でブロックされた２級
アミンおよび無水物からなるものである鋳型。
【請求項２】該鋳型がｉｎｓｉｔｕで生成され、下
記構造を有するものである請求項１の鋳型。【化１】
【請求項３】鋳型の反応により生成された化合物のコ
レクションからなる組み合わせライブラリーであって、
該鋳型が３つの官能化部位を有する集密した官能化可能
な核からなり、該官能化部位がブロックされており、該
官能化部位が保護基でブロックされた２級アミンおよび
無水物からなり、該反応が下記工程：（ａ）溶液中で、該鋳型の１の官能化部位を少なくとも
１つの反応物と反応させ、次いで、（ｂ）少なくとも１
回工程（ａ）を繰り返すからなるものである組み合わせ
ライブラリー。
【請求項４】さらに反応が、各反応後に反応生成物を
未反応反応物から分離することからなる請求項３の組み
合わせライブラリー。
【請求項５】３つの官能化部位を有する鋳型を用いて
官能化された鋳型を製造する方法であって、該官能化部
位の２つがブロックされており、該官能化部位が保護基
でブロックされた２級アミンおよび無水物からなり、下
記工程：（ａ）溶液中で、該鋳型の１の官能化部位を少なくとも
１つの反応物と反応させ、次いで、（ｂ）少なくとも１
回工程（ａ）を繰り返すからなる方法。
【請求項６】さらに、各反応後に反応生成物を未反応
反応物から分離することからなる請求項５の方法。
【請求項７】３つの官能化部位を有する鋳型を用いて
多官能化鋳型を製造する方法であって、該官能化部位の
２つがブロックされており、該官能化部位が保護基でブ
ロックされた２級アミンおよび無水物からなり、下記工
程：（ａ）溶液中で、該鋳型の１の官能化部位を少なくとも
１つの反応物と反応させ、ここに第一次修飾産物が生成
され、（ｂ）該第一次修飾産物を未反応第一次反応物か
ら分離し、（ｃ）該第一次修飾産物を第二次反応物と反
応させて第二次修飾産物を生成させ、（ｄ）該第二次修
飾産物を未反応第二次反応物から分離し、（ｅ）該第二
次修飾産物を第三次反応物と反応させて第三次修飾産物
を生成させ、次いで、（ｆ）第三次修飾産物を未反応第
三次産物から分離するからなる方法。
【請求項８】工程（ａ）を２回繰り返す請求項６の方
法。
【請求項９】該鋳型が下記構造を有する請求項７の方
法。【化２】
【請求項１０】該第一次反応物が、アルコール、アミ
ン、チオール、および求核基からなる群より選択される
請求項７の方法。
【請求項１１】該第２次反応物が、アルコール、アミ
ン、チオール、および求核基からなる群より選択される
請求項７の方法。
【請求項１２】該第三次反応物がアシル化剤である請
求項７の方法。
【請求項１３】第一次反応物が下記のもの【化３】からなる群より選択され、第二次反応物が下記のもの【化４】からなる群より選択され、第三次反応物が下記のもの【化５】からなる群より選択される請求項７の方法。
【請求項１４】第一次反応物が下記のもの【化６】からなる群より選択され、第二次反応物が下記のもの【化７】からなる群より選択され、第三次反応物が下記のもの【化８】からなる群より選択される請求項７の方法。
【請求項１５】第一次反応物が下記のもの【化９】からなる群より選択され、第二次反応物が下記のもの【化１０】からなる群より選択され、第三次反応物が下記のもの【化１１】からなる群より選択される請求項７の方法。
【請求項１６】第一次反応物が下記のもの【化１２】からなる群より選択され、第二次反応物が下記のもの【化１３】からなる群より選択され、第三次反応物が下記のもの【化１４】からなる群より選択される請求項７の方法。
【請求項１７】酸洗浄により該第一次修飾鋳型が該未
反応第一次反応物から分離される請求項７の方法。
【請求項１８】酸洗浄により該第二次修飾鋳型が該未
反応第二次反応物から分離される請求項７の方法。
【請求項１９】酸洗浄により該第三次修飾鋳型が該未
反応第三次反応物から分離される請求項７の方法。
【請求項２０】保護されたアミン基を有するイミノジ
酢酸をｉｎｓｉｔｕでＥＤＣＩで処理して保護された
イミノジ酢酸無水物を生成させることからなる、組み合
わせ合成のための鋳型を製造する方法。
【請求項２１】イミノジカルボン酸がさらにＮ−ＢＯ
Ｃ−イミノジ酢酸からなる請求項２０の方法。