JPH09278774A

JPH09278774A - オキセピン誘導体の製造方法

Info

Publication number: JPH09278774A
Application number: JP11195296A
Authority: JP
Inventors: Susumu Nishizawa; 進西澤; Hiroki Ueno; 宏樹上野
Original assignee: Sumika Fine Chemicals Co Ltd
Current assignee: Sumika Fine Chemicals Co Ltd
Priority date: 1996-04-08
Filing date: 1996-04-08
Publication date: 1997-10-28

Abstract

(57)【要約】【解決手段】フェノール又はその誘導体にフタリド又は
その誘導体とナトリウムメチラートを加えた後、１５０
〜１８０℃に加熱することを特徴とする２−（置換フェ
ノキシメチル）安息香酸誘導体の製造方法、並びにニト
ロベンゼン中、触媒量のジメチルホルムアミド（ＤＭ
Ｆ）の存在下に、該２−（置換フェノキシメチル）安息
香酸誘導体に塩化チオニルを作用させ、生成する酸クロ
リドを単離することなくこれに触媒量のルイス酸を加え
て反応させることによるオキセピン誘導体の製造方法。【効果】本発明により、高純度のオキセピン誘導体並び
にその製造中間体である２−（置換フェノキシメチル）
安息香酸誘導体を高収率で工業的に有利に製造すること
ができる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明はオキセピン誘導体の
製造方法に関する。オキセピン誘導体は医薬品の中間体
として有用である。

【０００２】

【従来の技術】オキセピン誘導体は、従来より、２−
（置換フェノキシメチル）安息香酸誘導体を経由して合
成されてきた。即ち、まず、２−ハロゲン置換メチル
安息香酸エステルと置換フェノールとを加熱縮合する方
法（ベルギー特許６４１４９８）、あるいはエタノー
ルに金属ナトリウムを溶解させ、これに置換フェノール
を加え、濃縮してナトリウム塩とした後置換フタリドと
２００℃近い温度で反応させる方法（ベルギー特許６２
３２５９）により２−（置換フェノキシメチル）安息香
酸誘導体を合成する。次いで、この２−（置換フェノキ
シメチル）安息香酸誘導体をポリリン酸と加熱する方
法（特公平５−２２７０９号公報）、あるいはトリフ
ルオロ酢酸無水物と３フッ化ホウ素エチルエーテルの複
合体とを反応させる方法（ベルギー特許６４１４９８）
によりオキセピン誘導体を合成している。

【０００３】しかし、の方法では、エステルの合成が
複雑であり、またの方法では、金属ナトリウムの使用
による危険性が高い。また、の方法では、ポリリン酸
の取り扱いが厄介であり、しかも生成物の純度が低い。
の方法では高価なトリフルオロ酢酸無水物と３フッ化
ホウ素エチルエーテルの複合体を使用するため工業的に
有利とはいえない。従って、さらに工業的に有利なオキ
セピン誘導体の製造方法の開発が望まれている。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】従って、本発明の目的
は、オキセピン誘導体の簡便かつ工業的に優れた製造方
法を提供することにある。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記の状
況に鑑み、２−（置換フェノキシメチル）安息香酸誘導
体を経由するオキセピン誘導体の製造方法について鋭意
研究したところ、驚くべきことに、フェノール誘導体
にフタリド誘導体とナトリウムメチラートを加えた後一
定条件下で反応させることにより、２−（置換フェノキ
シメチル）安息香酸誘導体を純度の高い結晶として得る
ことに成功した。また、この２−（置換フェノキシメチ
ル）安息香酸誘導体を、ニトロベンゼン中、触媒量のジ
メチルホルムアミド（ＤＭＦ）の存在下に塩化チオニル
を作用させ、得られる酸クロリドを単離することなく触
媒量のルイス酸を加えて反応させることにより、目的の
オキセピン誘導体を高収率かつ高純度で得ることができ
ることを発見した。本発明はかかる事実に基づきさらに
研究を進めて完成するに至ったものである。

【０００６】即ち、本発明の要旨は、（１）一般式
（Ｉ）

【０００７】

【化６】

【０００８】（式中、Ｒ¹は水素原子又はメチル基を表
し、Ｒ²は水素原子、炭素数１〜４のアルキル基、水酸
基、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ニトリル基、ニ
トロ基、炭素数１〜３のアルキル基を２個有するジアル
キルアミノ基、炭素数が１〜４のアルコキシ基、カルボ
キシル基、炭素数が１〜４のアルコキシカルボニル基、
又は炭素数１〜３のアルキル基を２個有するジアルキル
アミノカルボニル基を表し、ｎは０〜４の整数を表す）
で示されるフェノール誘導体に一般式（II)

【０００９】

【化７】

【００１０】（式中、Ｒ³は水素原子、フッ素原子、塩
素原子、臭素原子、ニトリル基、ニトロ基、炭素数が１
〜４のアルキル基、炭素数が１〜４のアルコキシ基、又
は炭素数が１〜４のアルコキシカルボニル基を表す。）
で示されるフタリド誘導体とナトリウムメチラートを加
えた後、１５０〜１８０℃に加熱することを特徴とする
一般式（III)

【００１１】

【化８】

【００１２】（式中、Ｒ¹、Ｒ²、ｎは、一般式（Ｉ）
におけるＲ¹、Ｒ²、ｎとそれぞれ同一の意義を表し、
Ｒ³は一般式（II) におけるＲ³と同一の意義を表
す。）で示される２−（置換フェノキシメチル）安息香
酸誘導体の製造方法、（２）フェノール誘導体：フタ
リド誘導体：ナトリウムメチラートのモル比が１：１：
１〜１：１．２：１．２である前記（１）記載の製造方
法、（３）ニトロベンゼン中、触媒量のジメチルホル
ムアミド（ＤＭＦ）の存在下に、一般式（III)

【００１３】

【化９】

【００１４】（式中、Ｒ¹は水素原子又はメチル基を表
し、Ｒ²は水素原子、炭素数１〜４のアルキル基、水酸
基、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ニトリル基、ニ
トロ基、炭素数１〜３のアルキル基を２個有するジアル
キルアミノ基、炭素数が１〜４のアルコキシ基、カルボ
キシル基、炭素数が１〜４のアルコキシカルボニル基、
又は炭素数１〜３のアルキル基を２個有するジアルキル
アミノカルボニル基を表し、ｎは０〜４の整数を表し、
Ｒ³は水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ニ
トリル基、ニトロ基、炭素数が１〜４のアルキル基、炭
素数が１〜４のアルコキシ基、又は炭素数が１〜４のア
ルコキシカルボニル基を表す。）で示される２−（置換
フェノキシメチル）安息香酸誘導体に塩化チオニルを作
用させ、生成する酸クロリドを単離することなくこれに
触媒量のルイス酸を加えて反応させることによる一般式
（IV)

【００１５】

【化１０】

【００１６】（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びｎは、一般
式（III)におけるＲ¹、Ｒ²、Ｒ³及びｎとそれぞれ同
一の意義を表す。）で示されるオキセピン誘導体の製造
方法、（４）ＤＭＦの触媒量が一般式（III)で示され
る２−（置換フェノキシメチル）安息香酸誘導体に対し
て０．００１〜０．０３倍モルであることを特徴とする
前記（３）記載の製造方法、（５）ルイス酸が無水塩
化アルミニウム、ＳｂＣｌ₅、ＦｅＣｌ₃、ＴｅＣ
ｌ₂、ＳｎＣｌ₄、ＴｉＣｌ₄、ＴｅＣｌ₄、ＢｉＣｌ
₃、又はＺｎＣｌ₂であり、その使用量が一般式（III)
で示される２−（置換フェノキシメチル）安息香酸誘導
体に対して０．１〜０．５倍モルであることを特徴とす
る前記（３）又は（４）記載の製造方法、に関する。

【００１７】

【発明の実施の形態】以下に本発明について説明する。
本発明は、上記のように、フェノール誘導体とフタリド
誘導体とから２−（置換フェノキシメチル）安息香酸誘
導体を製造する第１の工程と、２−（置換フェノキシメ
チル）安息香酸誘導体を閉環させる第２の工程とからな
る。そこで、まず、第１工程について説明し、ついで第
２工程について説明する。

【００１８】本発明の第１工程本発明の第１工程に用いられるフェノール誘導体は、一
般式（Ｉ）で示されるものである。式中、Ｒ¹は水素原
子又はメチル基を表し、Ｒ²は水素原子、炭素数１〜４
のアルキル基、水酸基、フッ素原子、塩素原子、臭素原
子、ニトリル基、ニトロ基、炭素数１〜３のアルキル基
を２個有するジアルキルアミノ基、炭素数が１〜４のア
ルコキシ基、炭素数が１〜４のアルコキシカルボニル
基、又は炭素数１〜３のアルキル基を２個有するジアル
キルアミノカルボニル基を表し、ｎは０〜４の整数を表
す。具体的には、フェノール、３−フルオロフェノー
ル、３−クロルフェノール、３−ブロムフェノール、３
−シアノフェノール、３−ニトロフェノール、３−メチ
ルフェノール、３−エチルフェノール、３−プロピルフ
ェノール、３−ヒドロキシフェノール（レゾルシノー
ル）、３−ジメチルアミノフェノール、３−メトキシフ
ェノール、３−カルボキシフェノール、３−メトキシカ
ルボニルフェノール、、３−メチルアミノカルボニルフ
ェノール、３−カルボキシメチルフェノール、３−メト
キシカルボニルメチルフェノール、３−エトキシカルボ
ニルメチルフェノール、４−フルオロフェノール、４−
クロルフェノール、４−ブロムフェノール、４−シアノ
フェノール、４−ニトロフェノール、４−メチルフェノ
ール、４−エチルフェノール、４−プロピルフェノー
ル、４−ジメチルアミノフェノール、４−メトキシフェ
ノール、４−カルボキシフェノール、４−メトキシカル
ボニルフェノール、、４−メチルアミノカルボニルフェ
ノール、４−カルボキシメチルフェノール、４−メトキ
シカルボニルメチルフェノール、４−エトキシカルボニ
ルメチルフェノール、２−フルオロフェノール、２−ク
ロルフェノール、２−ブロムフェノール、２−シアノフ
ェノール、２−ニトロフェノール、２−メチルフェノー
ル、２−エチルフェノール、２−プロピルフェノール、
２−ヒドロキシフェノール、２−ジメチルアミノフェノ
ール、２−メトキシフェノール、２−カルボキシフェノ
ール、２−メトキシカルボニルフェノール、、２−メチ
ルアミノカルボニルフェノール、２−カルボキシメチル
フェノール、２−メトキシカルボニルメチルフェノー
ル、２−エトキシカルボニルメチルフェノール等が挙げ
られる。これらは、市販品（例えば、アルドリッチ社
製）をそのまま使用することができる。

【００１９】本発明の第１工程に用いられるフタリド誘
導体は、一般式（II) で示されるものである。式中、Ｒ
³は水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ニト
リル基、ニトロ基、炭素数が１〜４のアルキル基、炭素
数が１〜４のアルコキシ基、又は炭素数が１〜４のアル
コキシカルボニル基（炭素数１の場合はメトキシカルボ
ニル）を表す。具体的には、フタリド、４−クロルフタ
リド、５−クロルフタリド、６−クロルフタリド、４−
ブロムフタリド、５−ブロムフタリド、６−ブロムフタ
リド、４−フルオロフタリド、５−フルオロフタリド、
６−フルオロフタリド、４−メチルフタリド、５−メチ
ルフタリド、６−メチルフタリド等が挙げられる。

【００２０】本発明の第１工程に用いられるナトリウム
メチラートは市販品（日本曹達社製）をそのまま使用す
ることができる。使用に際しては粉末品でも使用可能で
ある。

【００２１】本発明の第１工程においては、フェノール
誘導体とフタリド誘導体とナトリウムメチラートの使用
モル比は１：１：１から１：１．２：１．２が好まし
い。この範囲を超えて多量に使用するのは経済的に好ま
しくない。１：１：１から１：１．１：１．０５が特に
好ましい。反応温度は１５０〜１８０℃の範囲がよく、
反応時間は２〜６時間がよい。スチーム加熱をする場合
は約１６０℃、約４時間で反応が終了する。

【００２２】反応終了後、反応液からの生成物の単離に
は特に制限はない。例えば、反応液に水を加えて反応生
成物を溶解し、トルエン、ジクロルエタン、酢酸エチ
ル、シクロヘキサン等の有機溶媒を加え、塩酸等の鉱酸
で溶液のｐＨを約７．７〜７．８とし、よく振り混ぜた
後分液して未反応のフェノール誘導体とフタリド誘導体
を有機溶媒層に抽出除去する。有機溶媒の使用量はフェ
ノール誘導体に対して２〜１０倍量程度がよい。次い
で、水層に同一の有機溶媒を原料フェノール誘導体に対
して５〜１０重量倍加えて６０〜９０℃に加熱し、塩
酸、硫酸、リン酸等の鉱酸でｐＨ１程度の酸性にすると
生成物が有機溶媒層に移行する。得られる有機溶媒層を
温水で洗浄し、共沸脱水するかそのまま乾燥剤で脱水し
た後冷却すると生成物が結晶として得られる。この化合
物は乾燥してもよいが、ウェットの状態でも本発明の第
２工程に使用することができる。

【００２３】本発明の第１工程で得られる生成物は一般
式（III)で示される化合物である。式中、Ｒ¹、Ｒ²、
ｎは、一般式（Ｉ）におけるＲ¹、Ｒ²、ｎとそれぞれ
同一の意義を表し、Ｒ³は一般式（II) におけるＲ³と
同一の意義を表す。具体的には、２−フェノキシメチル
安息香酸、２−（３−フルオロフェノキシメチル）安息
香酸、２−（３−クロロフェノキシメチル）安息香酸、
２−（３−ブロモフェノキシメチル）安息香酸、２−
（３−シアノフェノキシメチル）安息香酸、２−（３−
ニトロフェノキシメチル）安息香酸、２−（３−メチル
フェノキシメチル）安息香酸、２−（３−エチルフェノ
キシメチル）安息香酸、２−（３−プロピルフェノキシ
メチル）安息香酸、２−（３−ヒドロキシフェノキシメ
チル）安息香酸、２−（３−ジメチルアミノフェノキシ
メチル）安息香酸、２−（３−メトキシフェノキシメチ
ル）安息香酸、２−（３−カルボキシフェノキシメチ
ル）安息香酸、２−（３−メトキシカルボニルフェノキ
シメチル）安息香酸、２−（３−メチルアミノカルボニ
ルフェノキシメチル）安息香酸、２−（４−フルオロフ
ェノキシメチル）安息香酸、２−（４−クロルフェノキ
シメチル）安息香酸、２−（４−ブロムフェノキシメチ
ル）安息香酸、２−（４−シアノフェノキシメチル）安
息香酸、２−（４−ニトロフェノキシメチル）安息香
酸、２−（４−メチルフェノキシメチル）安息香酸、２
−（４−エチルフェノキシメチル）安息香酸、２−（４
−プロピルフェノキシメチル）安息香酸、２−（４−ヒ
ドロキシフェノキシメチル）安息香酸、２−（４−ジメ
チルアミノフェノキシメチル）安息香酸、２−（４−メ
トキシフェノキシメチル）安息香酸、２−（４−カルボ
キシフェノキシメチル）安息香酸、２−（４−メトキシ
カルボニルフェノキシメチル）安息香酸、２−（４−メ
チルアミノカルボニルフェノキシメチル）安息香酸、２
−（２−フルオロフェノキシメチル）安息香酸、２−
（２−クロルフェノキシメチル）安息香酸、２−（２−
ブロムフェノキシメチル）安息香酸、２−（２−シアノ
フェノキシメチル）安息香酸、２−（２−ニトロフェノ
キシメチル）安息香酸、２−（２−メチルフェノキシメ
チル）安息香酸、２−（２−エチルフェノキシメチル）
安息香酸、２−（２−プロピルフェノキシメチル）安息
香酸、２−（２−ヒドロキシフェノキシメチル）安息香
酸、２−（２−ジメチルアミノフェノキシメチル）安息
香酸、２−（２−メトキシフェノキシメチル）安息香
酸、２−（２−カルボキシフェノキシメチル）安息香
酸、２−（２−メトキシカルボニルフェノキシメチル）
安息香酸、２−（２−メチルアミノカルボニルフェノキ
シメチル）安息香酸、等が挙げられる。

【００２４】本発明の第２工程本発明の第２工程は、本発明の第１工程で得られた一般
式（III)で示される化合物を酸クロリドとした後閉環し
て一般式（IV) で示されるオキセピン誘導体を製造する
工程である。

【００２５】本発明の第２工程は、本発明の第１工程で
得られた一般式（III)で示される原料化合物をニトロベ
ンゼン等の反応溶媒に溶解し、触媒量のＤＭＦを加え、
２０〜９０℃で塩化チオニルを滴下して原料化合物を酸
クロリドとし、ついで塩化チオニルを除去した後、反応
溶媒に溶解したルイス酸を酸クロリド溶液に滴下して反
応させることにより閉環させる。

【００２６】本発明の第２工程で使用される反応溶媒と
しては、ニトロベンゼン、ニトロメタン、ジクロルメタ
ン、ジクロルエタン、ジクロルベンゼン等が挙げられる
が、ニトロベンゼンが特に好ましい。反応溶媒の使用量
は一般式（III)で示される原料化合物に対して０．５〜
２重量倍が好ましい。ＤＭＦの使用量は触媒量でよく、
原料化合物に対して０．００１〜０．０３モル倍でよ
い。

【００２７】塩化チオニルの使用量は原料化合物に対し
て通常１．０〜１．２モル倍であるが、１．１モル倍が
好ましい。

【００２８】酸クロリド化反応の反応温度は、通常室温
から８０℃の範囲であるが、反応が吸熱反応であるた
め、６０℃〜８０℃の範囲が好ましい。反応時間は通常
３０分間〜２時間である。

【００２９】酸クロリド化反応の終了後に行われる塩化
チオニルの留去は、例えば、塩化チオニルの沸点程度の
温度で減圧加熱することにより可能である。

【００３０】本発明の第２工程に用いられるルイス酸と
しては、無水塩化アルミニウム、ＳｂＣｌ₅、ＦｅＣｌ
₃、ＴｅＣｌ₂、ＳｎＣｌ₄、ＴｉＣｌ₄、ＴｅＣ
ｌ₄、ＢｉＣｌ₃、及びＺｎＣｌ₂からなる群より選択
されるものが挙げられる。その使用量は、酸クロリドに
対して０．１〜０．５モル倍でよく、通常のフリーデル
クラフツ反応に要求される等モルは必要でない。このル
イス酸は酸クロリドの約２重量倍の反応溶媒に溶解し、
これに酸クロリド溶液を滴下する。滴下温度は通常室温
〜４０℃である。反応時間は通常約１〜４時間である。

【００３１】閉環反応の終了後、希鉱酸水溶液を加え、
５０〜６０℃で振り混ぜた後分液し、反応溶媒を減圧下
に濃縮する。濃縮温度は反応溶媒が留去できる温度であ
ればよく、例えばニトロベンゼンの場合は減圧度が１０
〜３０ｍｍＨｇのときは９０〜１３０℃の温度でよい。
ニトロベンゼンのように留去し難いものの場合は、１〜
４倍量の水を加えて水蒸気蒸留することにより、反応溶
媒を留去できる。濃縮液にメタノール等の再結晶溶媒を
加えて溶解し、冷却すると閉環生成物の結晶が得られ
る。再結晶溶媒としては一般式（IV) で示されるオキセ
ピン誘導体が結晶化できるものであればどのような溶媒
てもよいが、最も安価メタノール、イソプロパノール等
が好ましい。

【００３２】本発明の第２工程で得られる化合物は一般
式（IV) で示されるオキセピン誘導体である。式中、Ｒ
¹、Ｒ²、Ｒ³及びｎは、原料化合物を表す一般式（II
I)のＲ¹、Ｒ²、Ｒ³及びｎとそれぞれ同一の意義を表
す。具体的には、６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ，
ｅ］オキセピン−１１−オン、３−フルオロ−６，１１
−ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−１１−オ
ン、３−クロル−６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ，
ｅ］オキセピン−１１−オン、３−ブロム−６，１１−
ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−１１−オン、
３−シアノ−６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オ
キセピン−１１−オン、３−ニトロ−６，１１−ジヒド
ロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−１１−オン、３−メ
チル−６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピ
ン−１１−オン、３−エチル−６，１１−ジヒドロジベ
ンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−１１−オン、３−プロピル
−６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−
１１−オン、３−ヒドロキシ−６，１１−ジヒドロジベ
ンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−１１−オン、３−ジメチル
アミノ−６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセ
ピン−１１−オン、３−メトキシ−６，１１−ジヒドロ
ジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−１１−オン、３−カル
ボキシ−６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセ
ピン−１１−オン、３−メトキシカルボニル−６，１１
−ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−１１−オ
ン、３−メチルアミノカルボニル−６，１１−ジヒドロ
ジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−１１−オン、２−フル
オロ−６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピ
ン−１１−オン、２−クロル−６，１１−ジヒドロジベ
ンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−１１−オン、２−ブロム−
６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−１
１−オン、２−シアノ−６，１１−ジヒドロジベンズ
［ｂ，ｅ］オキセピン−１１−オン、２−ニトロ−６，
１１−ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−１１−
オン、２−メチル−６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ，
ｅ］オキセピン−１１−オン、２−エチル−６，１１−
ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−１１−オン、
２−プロピル−６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］
オキセピン−１１−オン、２−ヒドロキシ−６，１１−
ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−１１−オン、
２−ジメチルアミノ−６，１１−ジヒドロジベンズ
［ｂ，ｅ］オキセピン−１１−オン、２−メトキシ−
６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−１
１−オン、２−メトキシカルボニル−６，１１−ジヒド
ロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−１１−オン、２−カ
ルボキシ−６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキ
セピン−１１−オン、２−メチルアミノカルボニル−
６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−１
１−オン、４−フルオロ−６，１１−ジヒドロジベンズ
［ｂ，ｅ］オキセピン−１１−オン、４−クロル−６，
１１−ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−１１−
オン、４−ブロム−６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ，
ｅ］オキセピン−１１−オン、４−シアノ−６，１１−
ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−１１−オン、
４−ニトロ−６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オ
キセピン−１１−オン、４−メチル−６，１１−ジヒド
ロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−１１−オン、４−エ
チル−６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピ
ン−１１−オン、４−プロピル−６，１１−ジヒドロジ
ベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−１１−オン、４−ヒドロ
キシ−６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピ
ン−１１−オン、４−ジメチルアミノ−６，１１−ジヒ
ドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−１１−オン、４−
メトキシ−６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキ
セピン−１１−オン、４−カルボキシ−６，１１−ジヒ
ドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−１１−オン、４−
メトキシカルボニル−６，１１−ジヒドロジベンズ
［ｂ，ｅ］オキセピン−１１−オン、４−メチルアミノ
カルボニル−６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オ
キセピン−１１−オン等が挙げられる。これらのオキセ
ピン誘導体は医薬品の重要な中間体である。

【００３３】

【実施例】以下、実施例により本発明をさらに詳しく説
明するが、本発明はこれらの実施例によりなんら限定さ
れるものではない。

【００３４】実施例１５０リットル容反応器に２８％ナトリウムメチラート１
８ｋｇ（９３．７モル）、３−フルオロフェノール１０
ｋｇ（８９．２モル）、及びフタリド１３．２ｋｇ（９
８．４モル）を仕込みメタノールを留去しつつ加熱し、
１５５℃〜１６０℃で４時間反応させた。次に、水５０
ｋｇを加えて溶解し、トルエン１８ｋｇを加え、さらに
塩酸を加えてｐＨを７．７として撹拌し、静置した後ト
ルエン層を分取した。水層にさらにトルエン１８ｋｇを
加えて撹拌し、トルエン層を分取した。次いで水層にト
ルエン５８ｋｇを加えて約８０℃に加熱し、撹拌しつつ
塩酸を加えてｐＨを約１とした。約８０℃に保温しつつ
トルエン層を分取し、約７０℃の温水２０ｋｇで洗浄し
た後、減圧下にトルエンを約２０ｋｇ留去し、撹拌しつ
つ冷却すると結晶化した。濾過・洗浄することにより２
−（３−フルオロフェノキシメチル）安息香酸が１７ｋ
ｇ得られた。収率は７８％、融点は１４５．２℃であっ
た。ＩＲ（ＫＢｒディスク）ν（ｃｍ^-1）：１６８８、１４
９０、１１３８。純度は９９．８９％（ＨＰＬＣ条件：ＯＤＳ系カラム、
アセトニトリル／０．２％酢酸＝３／２、１ｍｌ／分、
ＵＶ２５４ｎｍで検出）。

【００３５】実施例２実施例１で得られた２−（３−フルオロフェノキシメチ
ル）安息香酸１７ｋｇ（６９．２モル）にニトロベンゼ
ン２６ｋｇとジメチルフォルムアミド１２０ｇを加えて
約９０℃に加熱し、塩化チオニル９．９ｋｇ（８３．２
モル）を滴下した。約８０℃で２時間反応させて酸クロ
リドを生成させた後、減圧下に約９０℃で過剰の塩化チ
オニルを留去した。別にニトロベンゼン３７ｋｇに無水
塩化アルミニウム１．８ｋｇ（１３．５モル）を加えて
溶解した後１０℃に冷却した溶液に先に合成した酸クロ
リドの溶液を約２０℃で滴下した。同温度で約２時間反
応させた後、塩酸２ｋｇと水８５ｋｇの混合溶液中に注
入した。約５０℃で撹拌した後分液し、ニトロベンゼン
層を温水２０ｋｇで２回洗浄した。減圧下に約１３０℃
でニトロベンゼンを留去し、水５０ｋｇを加えて過熱し
残りのニトロベンゼンを水蒸気と共に留去した。ニトロ
ベンゼンの留出がなくなった後、水を留去しメタノール
１８ｋｇを加えて溶解し冷却することにより結晶を析出
させた。結晶を濾過・洗浄することにより３−フルオロ
−６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−
１１−オンを１４ｋｇ得た。収率は８８％、融点は８
３．４℃であった。ＩＲ（ＫＢｒディスク）ν（ｃｍ^-1）：１６８８、１４
９０、１１３８。純度は９９．８８％（ＨＰＬＣ条件：ＯＤＳ系カラム、
アセトニトリル／０．２％酢酸＝７／３、１ｍｌ／分、
ＵＶ２５４ｎｍで検出）。

【００３６】実施例３３００ミリリットル容丸底フラスコに２８％ナトリウム
メチラート２２．２ｇ（０．１１６モル）、４−ブロム
フェノール１９．０ｇ（０．１１モル）、及びフタリド
１５．４９ｇ（０．１１６モル）を仕込みメタノールを
留去しつつ加熱し、１５０℃で２．５時間反応させた。
次に、水１９０ｇを加えて溶解し、１Ｎ塩酸３６０ｇと
約８０℃のトルエン３８０ｇに注入した。約９０℃で撹
拌しつつ抽出し、静置した後トルエン層を分取した。つ
いで約８０℃の温水５０ｇで洗浄した後、加熱してトル
エン４０ｇを留去し脱水・乾燥した。撹拌しつつ冷却す
ると結晶が析出した。濾過・洗浄することにより２−
（４−ブロムフェノキシメチル）安息香酸３１ｇを得
た。収率は９２％、融点は１８６．２〜１８８．２℃で
あった。ＩＲ（ＫＢｒディスク）ν（ｃｍ^-1）：３２００〜２６
００、１７０８、１２６０、１１５０。純度は９９．８％（ＨＰＬＣ条件：ＯＤＳ系カラム、ア
セトニトリル／０．２％酢酸＝３／２、１ｍｌ／分、Ｕ
Ｖ２５４ｎｍで検出）

【００３７】実施例４実施例３で得られた化合物２４．５７ｇ（０．０８モ
ル）にニトロベンゼン３６．９ｇとジメチルホルムアミ
ド１．７ｇを加えて約９０℃に加熱し、塩化チオニル１
０．７ｇ（０．０９モル）を滴下した。約８０℃で１時
間反応して酸クロリドを生成させた後、減圧下に約９０
℃で過剰の塩化チオニルを留去した。別にニトロベンゼ
ン６４ｇに無水塩化アルミニウム３．２ｇ（０．２４モ
ル）を加えて溶解し約５℃に冷却した溶液に、先に合成
した酸クロリドの溶液を１５〜２０℃で滴下した。同温
度で１時間反応させた後、１％塩酸１００ｇを注入し
た。約５０℃で分液し、ニトロベンゼン層を温水３０ｇ
で２回洗浄した。減圧下に約１３０℃でニトロベンゼン
を留去し、水７０ｇを加えて加熱し、残りのニトロベン
ゼンを水蒸気と共に留去した。ニトロベンゼンの留出が
なくなった後、水を留去し、イソプロパノール２４０ｇ
を注入し、加熱溶解した後冷却することにより結晶化し
た。濾過・洗浄することにより２−ブロム−６，１１−
ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−１１−オン２
１．７ｇを得た。収率は９４％、融点は１３４．９〜１
３６．９℃であった。ＩＲ（ＫＢｒディスク）ν（ｃｍ^-1）：１６６０、１２
８３、１１５０純度は９９．６％（ＨＰＬＣ条件：ＯＤＳ系カラム、ア
セトニトリル／０．２％酢酸＝３／２、１ｍｌ／分、Ｕ
Ｖ２５４ｎｍで検出）

【００３８】実施例５１００ミリリットル容丸底フラスコに、２８％ナトリウ
ムメチラート９．６ｇ（０．０５モル）、４−フルオロ
フェノール５．６ｇ（０．０５モル）及びフタリド６．
７ｇ（０．０５モル）を仕込み、メタノールを留去しつ
つ１５５℃で加熱して４．５時間反応させた。反応物に
水４０ｇを加えて溶解し、さらに１Ｎ塩酸１００ｇと７
０℃に加熱したシクロヘキサン１５０ｇを加え、７５℃
で撹拌した後静置し、シクロヘキサン層を分取した。つ
いで約７５℃の温水３０ｇで洗浄した。加熱してシクロ
ヘキサン２０ｇを留去し脱水・乾燥した。さらに撹拌し
つつ冷却すると結晶が析出した。結晶を濾過・洗浄する
ことにより２−（４−フルオロフェノキシメチル）安息
香酸１１．２ｇを得た。収率は９１％であった。ＩＲ（ＫＢｒディスク）ν（ｃｍ^-1）：３１００〜２８
００、１６９０、１５０６。純度は９９．５６％（ＨＰＬＣ条件：ＯＤＳ系カラム、
アセトニトリル／０．２％酢酸＝３／２、１ｍｌ／分、
ＵＶ２５４ｎｍで検出）

【００３９】実施例６実施例５で得られた化合物４．９２ｇ（０．０２モル）
にニトロベンゼン６．９ｇとジメチルホルムアミド０．
１ｇを加えて約９０℃に加熱し、塩化チオニル３．５ｇ
（０．０２２モル）を滴下した。約８０℃で１時間反応
させて酸クロリドを生成させた後、減圧下に過剰の塩化
チオニルを留去した。別に、ニトロベンゼン５ｇに無水
塩化アルミニウム０．８ｇ（０．００６モル）を加えて
溶解し約１５℃に冷却した溶液に、先に合成した酸クロ
リドの溶液を１５〜２０℃で滴下した。滴下後さらに２
０〜２５℃で１時間反応させた後、１％塩酸２０ｇ中に
注入し撹拌した。約５０℃で分液し、ニトロベンゼン層
を取得し、温水２０ｇで洗浄した。減圧下に約１３０℃
でニトロベンゼンを留去し、さらに水１０ｇを添加して
加熱し、残りのニトロベンゼンを水蒸気と共に留去し
た。ニトロベンゼンの留出がなくなった後、水を留去
し、メタノール８０ｇを注入して加熱溶解しついで冷却
することにより、２−フルオロ−６，１１−ジヒドロジ
ベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−１１−オン４．２ｇを得
た。収率は９３％であった。ＩＲ（ＫＢｒディスク）ν（ｃｍ^-1）：１６４０、１４
８４、１２７２純度は９９．６％（ＨＰＬＣ条件：ＯＤＳ系カラム、ア
セトニトリル／０．２％酢酸＝３／２、１ｍｌ／分、Ｕ
Ｖ２５４ｎｍで検出）

【００４０】実施例７１００ミリリットル容丸底フラスコに、２８％ナトリウ
ムメチラート９．６ｇ（０．０５モル）、フェノール
４．７ｇ（０．０５モル）及びフタリド６．７ｇ（０．
０５モル）を仕込み、メタノールを留去しつつ１５５℃
で加熱して４．５時間反応させた。反応物に水４０ｇを
加えて溶解し、さらに１Ｎ塩酸１００ｇと７０℃に加熱
したシクロヘキサン１５０ｇを加え、７５℃で撹拌した
後静置し、シクロヘキサン層を分取した。ついで約７５
℃の温水３０ｇで洗浄した。加熱してシクロヘキサン２
０ｇを留去し脱水・乾燥した。さらに撹拌しつつ冷却す
ると結晶が析出した。結晶を濾過・洗浄することにより
２−フェノキシメチル安息香酸１０．２ｇを得た。収率
は８９％であった。ＩＲ（ＫＢｒディスク）ν（ｃｍ^-1）：３１００〜２８
００、１６９０、１２４４。純度は９９％（ＨＰＬＣ条件：ＯＤＳ系カラム、アセト
ニトリル／０．２％酢酸＝３／２、１ｍｌ／分、ＵＶ２
５４ｎｍで検出）

【００４１】実施例８実施例７で得た２−フェノキシメチル安息香酸４．６ｇ
（０．０２モル）にニトロベンゼン６．９ｇとジメチル
ホルムアミド０．１ｇを加えて約９０℃に加熱し、塩化
チオニル３．５ｇ（０．０２２モル）を滴下した。約８
０℃で１時間反応させて酸クロリドを生成させた後、減
圧下に過剰の塩化チオニルを留去した。別に、ニトロベ
ンゼン５ｇに無水塩化アルミニウム０．８ｇ（０．００
６モル）を加えて溶解し約１５℃に冷却した溶液に、先
に合成した酸クロリドの溶液を１５〜２０℃で滴下し
た。滴下後さらに２０〜２５℃で１時間反応させた後、
１％塩酸２０ｇ中に注入し撹拌した。約５０℃で分液
し、ニトロベンゼン層を取得し、温水２０ｇで洗浄し
た。減圧下に約１３０℃でニトロベンゼンを留去し、さ
らに水１０ｇを添加して加熱し、残りのニトロベンゼン
を水蒸気と共に留去した。ニトロベンゼンの留出がなく
なった後、水を留去し、メタノール８０ｇを注入して加
熱溶解しついで冷却することにより、６，１１−ジヒド
ロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−１１−オン４．２ｇ
を得た。収率は９３％であった。ＩＲ（ＫＢｒディスク）ν（ｃｍ^-1）：１６４４、１６
００、１３０４純度は９９．４％（ＨＰＬＣ条件：ＯＤＳ系カラム、７
０％アセトニトリル、１ｍｌ／分、ＵＶ２５４ｎｍで検
出）

【００４２】

【発明の効果】本発明により、高純度のオキセピン誘導
体並びにその製造中間体である２−（置換フェノキシメ
チル）安息香酸誘導体を高収率で工業的に有利に製造す
ることができる。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式（Ｉ）【化１】（式中、Ｒ¹は水素原子又はメチル基を表し、Ｒ²は水
素原子、炭素数１〜４のアルキル基、水酸基、フッ素原
子、塩素原子、臭素原子、ニトリル基、ニトロ基、炭素
数１〜３のアルキル基を２個有するジアルキルアミノ
基、炭素数が１〜４のアルコキシ基、カルボキシル基、
炭素数が１〜４のアルコキシカルボニル基、又は炭素数
１〜３のアルキル基を２個有するジアルキルアミノカル
ボニル基を表し、ｎは０〜４の整数を表す）で示される
フェノール誘導体に一般式（II) 【化２】（式中、Ｒ³は水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素
原子、ニトリル基、ニトロ基、炭素数が１〜４のアルキ
ル基、炭素数が１〜４のアルコキシ基、又は炭素数が１
〜４のアルコキシカルボニル基を表す。）で示されるフ
タリド誘導体とナトリウムメチラートを加えた後、１５
０〜１８０℃に加熱することを特徴とする一般式（III) 【化３】（式中、Ｒ¹、Ｒ²、ｎは、一般式（Ｉ）における
Ｒ¹、Ｒ²、ｎとそれぞれ同一の意義を表し、Ｒ³は一
般式（II) におけるＲ³と同一の意義を表す。）で示さ
れる２−（置換フェノキシメチル）安息香酸誘導体の製
造方法。
【請求項２】フェノール誘導体：フタリド誘導体：ナ
トリウムメチラートのモル比が１：１：１〜１：１．
２：１．２である請求項１記載の製造方法。
【請求項３】ニトロベンゼン中、触媒量のジメチルホ
ルムアミド（ＤＭＦ）の存在下に、一般式（III) 【化４】（式中、Ｒ¹は水素原子又はメチル基を表し、Ｒ²は水
素原子、炭素数１〜４のアルキル基、水酸基、フッ素原
子、塩素原子、臭素原子、ニトリル基、ニトロ基、炭素
数１〜３のアルキル基を２個有するジアルキルアミノ
基、炭素数が１〜４のアルコキシ基、カルボキシル基、
炭素数が１〜４のアルコキシカルボニル基、又は炭素数
１〜３のアルキル基を２個有するジアルキルアミノカル
ボニル基を表し、ｎは０〜４の整数を表し、Ｒ³は水素
原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ニトリル基、
ニトロ基、炭素数が１〜４のアルキル基、炭素数が１〜
４のアルコキシ基、又は炭素数が１〜４のアルコキシカ
ルボニル基を表す。）で示される２−（置換フェノキシ
メチル）安息香酸誘導体に塩化チオニルを作用させ、生
成する酸クロリドを単離することなくこれに触媒量のル
イス酸を加えて反応させることによる一般式（IV) 【化５】（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びｎは、一般式（III)にお
けるＲ¹、Ｒ²、Ｒ³及びｎとそれぞれ同一の意義を表
す。）で示されるオキセピン誘導体の製造方法。
【請求項４】ＤＭＦの触媒量が一般式（III)で示され
る２−（置換フェノキシメチル）安息香酸誘導体に対し
て０．００１〜０．０３倍モルであることを特徴とする
請求項３記載の製造方法。
【請求項５】ルイス酸が無水塩化アルミニウム、Ｓｂ
Ｃｌ₅、ＦｅＣｌ₃、ＴｅＣｌ₂、ＳｎＣｌ₄、ＴｉＣ
ｌ₄、ＴｅＣｌ₄、ＢｉＣｌ₃、及びＺｎＣｌ₂からな
る群より選択されるものであり、その使用量が一般式
（III)で示される２−（置換フェノキシメチル）安息香
酸誘導体に対して０．１〜０．５倍モルであることを特
徴とする請求項３又は請求項４記載の製造方法。