JPH092973A - 嘔吐誘発剤及び嘔吐誘発方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 Ｒ(＋)−又はＲＳ(±)−７−ヒドロキシ−２
−（Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノ）テトラリンのようなド
パミンＤ₃ 受容体に対する選択的作動薬を有効成分とす
る嘔吐誘発剤、及びドパミンＤ₃ 受容体に対する選択的
作動薬をイヌ，フェレット等の哺乳動物に投与すること
を特徴とする嘔吐誘発方法。 【効果】 ドパミンＤ₃ 受容体に対する選択的作動薬
は、イヌ，フェレット等において用量依存的に嘔吐を誘
発し、この嘔吐は延髄の最後野に局在するＤ₃ 受容体を
介して現れることから、この性質を利用してＤ₃ 受容体
に対する拮抗薬を簡単にスクリーニングすることができ
る。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、薬理作用機序の解明
に、或いは薬物のスクリーニングに有用なドパミンＤ₃
受容体に対する選択的作動薬を有効成分とする嘔吐誘発
剤、及びドパミンＤ₃ 受容体に対する選択的作動薬を、
該薬物に感受性のヒト以外の哺乳動物に投与することを
特徴とする嘔吐誘発方法に関する。

【０００２】

【従来の技術】近年の分子生物学の革命的な発展に伴
い、神経伝達物質受容体のサブタイプが相次いで発見さ
れている。ドパミン受容体に関しては現在Ｄ₁ ，Ｄ₂ ，
Ｄ₃ ，Ｄ₄ 及びＤ₅ の５つのサブタイプが知られてい
る。これらのサブタイプのうち、Ｄ₃ 受容体は大脳辺縁
系に分布していることから、Ｄ₃ 受容体が認知，情動機
能のドパミンによる調節を媒介している新しい部位であ
ることが示唆されている。更に、Ｄ₃ 受容体を発現させ
たＣＨＯ細胞を用いた結合実験の結果は、Ｄ₃ 受容体が
抗精神病薬の治療効果に重要な関与を示す受容体である
可能性を示唆している。しかしながら、Ｄ₃ 受容体が嘔
吐発現に関与するか否かについては知られていない〔例
えば、神経精神薬理，16, 264 (1995); Trends Pharmac
ol. Sci., 15,264 (1994)参照〕。

【０００３】最近、ＲＳ(±)−７−ヒドロキシ−２−
（Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノ）テトラリン（以下「ＲＳ
(±)−７−ＯＨ−ＤＰＡＴ」と略することもある）が t
ransfectedセルラインで発現させたドパミンＤ₃ 受容体
に対して選択的で高い親和性を示す作動薬であると報告
され、特にＲ(＋)エナンチオマーがＤ₃ 受容体に対する
選択性の高い異性体であると示唆されている〔例えば、
Eur. J. Pharmacol., 239, 269 (1993)；同誌, 249, R9
(1993) 参照〕。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】本発明者らは、ドパミ
ン受容体拮抗作用を有する制吐剤の研究過程で、Ｄ₃ 受
容体に対する選択的作動薬であるＲ(＋)−及びＲＳ(±)
−７−ＯＨ−ＤＰＡＴの嘔吐誘発作用を見いだし、更に
研究を続けた結果、本発明を完成した。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明によれば、(1) ド
パミンＤ₃ 受容体に対する選択的作動薬を有効成分とす
る嘔吐誘発剤、(2) ドパミンＤ₃ 受容体に対する選択的
作動薬を、該薬物に感受性のヒト以外の哺乳動物に投与
することを特徴とする嘔吐誘発方法、及び(3)ドパミン
Ｄ₃ 受容体に対する選択的作動薬を、該薬物に感受性の
ヒト以外の哺乳動物に投与することを特徴とするドパミ
ンＤ₃ 受容体に対する拮抗薬のスクリーニング方法が提
供される。

【０００６】「ドパミンＤ₃ 受容体に対する選択的作動
薬」（以下「Ｄ₃ 受容体の選択的作動薬」と略すること
もある）とは、Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 89, 8155
(1992) に記載の方法又はこれと同等の方法でドパミン
受容体のサブタイプに対する親和性を測定した場合、Ｄ
₃ 受容体に対して、他のドパミン受容体（Ｄ₁ ，Ｄ₂，
Ｄ₄ 及びＤ₅ 受容体）に比べて50倍以上高い親和性を示
す作動薬を意味し、例えばＲ(＋)−及びＲＳ(±)−７−
ＯＨ−ＤＰＡＴが挙げられる。

【０００７】「ドパミンＤ₃ 受容体に対する選択的作動
薬に感受性を示すヒト以外の哺乳動物」とは、ドパミン
Ｄ₃ 受容体に対する選択的作動薬の投与により嘔吐が誘
発されるヒト以外の哺乳動物を意味し、例えばイヌ，ネ
コ，フェレットが挙げられるが、イヌ，フェレットが好
ましく、殊にフェレットが好ましい。

【０００８】Ｄ₃ 受容体の選択的作動薬の投与方法は、
非経口投与が好ましく、例えば静脈内投与，腹腔内投
与，皮下投与，脳室内投与が挙げられるが、皮下投与，
脳室内投与が好ましく、殊に皮下投与が好ましい。

【０００９】Ｄ₃ 受容体の選択的作動薬は、生理食塩液
又は水に溶解して投与するのが好ましく、必要に応じて
酸付加塩の形で適用するか、或いは乳酸等の溶解補助剤
を用いて溶解度を調整して投与される。

【００１０】Ｄ₃ 受容体の選択的作動薬の投与量は、該
薬物又は対象哺乳動物の種類，投与方法等により異な
り、最適投与量は常法、例えば後記試験例１〜３におけ
るＲ(＋)−及びＲＳ(±)−７−ＯＨ−ＤＰＡＴ（化合物
Ａ及びＦ）の場合のように段階的に増量した各投与量で
の嘔吐誘発状態を観察・記録することにより求めること
ができる。

【００１１】例えば、Ｒ(＋)−７−ＯＨ−ＤＰＡＴ0.1
〜1.0mg/kgの皮下投与は、フェレット及びイヌにおいて
30分以内に再現性よく嘔吐を誘発する。第４脳室内投与
の場合は、フェレットにおいて0.3 〜1.0 μg の投与量
で15分以内に再現性よく嘔吐を誘発する。

【００１２】ドパミンＤ₃ 受容体に対する選択的作動薬
であるＲ(＋)−７−ＯＨ−ＤＰＡＴにより誘発される嘔
吐は、後記試験例４及び５の結果から、延髄の最後野に
局在するドパミンＤ₃ 受容体を介して現れると考えられ
るので、この嘔吐を予防する薬物は、Ｄ₃ 受容体拮抗作
用を有すると考えられる。したがって、ドパミンＤ₃受
容体に対する選択的作動薬により誘発される嘔吐を対象
化合物が予防するか否かを試験することにより、該化合
物がＤ₃ 受容体拮抗作用を有するか否かを知ることがで
きる。

【００１３】この目的でのＲ(＋)−７−ＯＨ−ＤＰＡＴ
の投与量及び投与方法としては、イヌ，フェレットとも
約0.1 〜約0.5mg/kgの皮下投与が好ましく、特に約0.3m
g/kgの皮下投与が好ましい。定量的評価のための項目と
してはフェレットの場合、嘔吐発現までの潜時，空嘔吐
（胃内容物の吐出を伴わない嘔吐様の動作）回数及び嘔
吐回数のいずれもが適当であり、イヌの場合、嘔吐発現
までの潜時及び嘔吐回数が適当である。

【００１４】

【実施例】以下に試験例及び実施例を挙げて本発明を更
に具体例に説明するが、本発明はこれら試験例及び実施
例に限定されるものではない。なお、試験例１〜５はド
パミンＤ₃ 受容体に対する選択的作動薬の嘔吐誘発作用
について説明するものである。

【００１５】試験例及び実施例で使用したフェレットは
全て、体重1.0 〜1.6 kgの雄性フェレット（Marshall R
es. Animal Inc. から購入）で、実験前に一夜絶食させ
たのち使用した。試験例及び実施例で使用した薬物は以
下の通りで、化合物Ａ，Ｂ及びＦは臭化水素酸塩の形
で、化合物Ｃ，Ｄ，Ｅ及びＪは塩酸塩の形で用いた。ま
た、化合物Ａ，Ｂ，Ｄ，Ｅ，Ｆ，Ｇ及びＪは生理食塩液
に、化合物Ｃは精製水に、化合物Ｈ及びＩは0.1 ％乳酸
／生理食塩液に溶解して用いた。

【００１６】化合物Ａ：Ｒ(＋)−７−ＯＨ−ＤＰＡＴ
（選択的なＤ₃ 受容体作動薬）、 化合物Ｂ：Ｓ(−)−７−ＯＨ−ＤＰＡＴ（化合物Ａの鏡
像体）、 化合物Ｃ：アポモルヒネ（Ｄ₂ 及びＤ₃ 受容体作動
薬）、 化合物Ｄ：(−)−キンピロール（quinpirole）（Ｄ₂ 及
びＤ₃ 受容体作動薬）、 化合物Ｅ：ＳＫＦ３８３９３（選択的なＤ₁ 受容体作動
薬）、 化合物Ｆ：ＲＳ(±)−７−ＯＨ−ＤＰＡＴ（化合物Ａの
ラセミ体）、 化合物Ｇ：Ｓ(−)−エチクロプリド（Ｄ₂ 及びＤ₃ 受容
体拮抗薬）、 化合物Ｈ：ドンペリドン（Ｄ₂ 及びＤ₃ 受容体拮抗
薬）、 化合物Ｉ：クロザピン（選択的なＤ₄ 受容体拮抗薬）、
及び 化合物Ｊ：ＳＣＨ２３３９０（選択的なＤ₁ 受容体拮抗
薬）。

【００１７】また、試験に使用した薬物の投与量は全て
遊離塩基としての重量で示した。試験例及び実施例にお
ける嘔吐発現までの潜時，空嘔吐回数及び嘔吐回数は、
平均値±標準誤差で示し、これら群間の比較はMann-Whi
tneyのＵ検定を用いて行った。

【００１８】試験例１―― フェレットにおけるドパミン作動薬皮下投与の嘔吐誘発
効果：−

【００１９】種々のドパミン作動薬をフェレットに２ml
／kgの割合で皮下投与したのち30分間観察し、嘔吐発現
までの潜時，空嘔吐及び嘔吐の回数を記録した。結果を
表１に示す。

【００２０】また、１群９匹のフェレットにおけるＲ
(＋)−７−ＯＨ−ＤＰＡＴ（化合物Ａ）の0.3 mg/kg 皮
下投与により誘発される空嘔吐及び嘔吐の頻度の時間的
分布を図１に示す。図中の垂線は標準誤差を表す。

【００２１】

【表１】 ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ 試 験 用 量 潜 時 空 嘔 吐 嘔吐回数 嘔吐動物数 化合物 (mg/kg,sc) （分） 回 数 /試験動物数 ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ Ａ 0.01 28.3±1.1 0.7±0.5 0 0/6 0.03 9.9±2.3 13.8±3.8 3.33±1.15 5/6 0.1 4.7±0.7 15.2±3.7 4.00±1.03 6/6 0.3 2.3±0.3 13.0±2.9 4.44±1.00 9/9 1.0 2.2±0.6 24.0±4.2 6.50±1.28 6/6 ──────────────────────────────────── Ｂ 1.0 >30 0 0 0/4 ──────────────────────────────────── Ｃ 0.1 18.5±4.2 4.0±1.5 0.25±0.25 1/4 0.3 6.2±0.6 13.5±3.0 3.75±1.11 4/4 1.0 9.9±5.1 4.6±2.3 1.80±0.97 3/5 ──────────────────────────────────── Ｄ 0.03 22.8±3.1 2.6±1.7 0.60±0.60 1/5 0.1 8.8±1.1 7.0±2.5 3.00±1.14 4/5 0.3 5.7±0.9 14.2±2.0 5.40±1.33 5/5 1.0 3.2±1.0 22.8±4.6 8.40±2.68 5/5 ──────────────────────────────────── Ｅ 1.0 >30 0 0 0/4 ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━

【００２２】表１から明らかなように、Ｒ(＋)−７−Ｏ
Ｈ−ＤＰＡＴ（化合物Ａ）は、0.03〜1.0 mg/kg の皮下
投与で用量依存的に嘔吐を誘発した。また、図１から明
らかなように、化合物Ａの皮下投与後５〜10分の間に嘔
吐が最高頻度で誘発されたが、25分後には空嘔吐も嘔吐
も認められなかった。

【００２３】化合物Ａの場合と異なり、Ｓ(−)−７−Ｏ
Ｈ−ＤＰＡＴ（化合物Ｂ）の場合は、1.0 mg/kg の高用
量でも空嘔吐も嘔吐も誘発されなかった。

【００２４】アポモルヒネ（化合物Ｃ）は、0.1 〜1.0
mg/kg で空嘔吐及び嘔吐を誘発したが、その効果は用量
依存的ではなかった。即ち、0.3 mg/kg では全例で空嘔
吐及び嘔吐が認められたが、高用量の1.0 mg/kg では５
匹中３匹に嘔吐が認められたにすぎなかった。

【００２５】(−)−キンピロール（化合物Ｄ）は、化合
物Ａよりも弱いものの、0.03〜1.0mg/kg で用量依存的
に嘔吐を誘発した。

【００２６】他方、ドパミンＤ₁ 受容体作動薬であるＳ
ＫＦ３８３９３（化合物Ｅ）は、1.0 mg/kg の高用量で
も全例で空嘔吐も嘔吐も誘発しなかった。

【００２７】以上総合すると、選択的なＤ₃ 受容体作動
薬であるＲ(＋)−７−ＯＨ−ＤＰＡＴは、フェレットに
おいて、Ｄ₂ 受容体に対しても作用するアポモルヒネや
(−)−キンピロールよりも鋭敏な嘔吐誘発作用を示すこ
とが分かる。

【００２８】試験例２―― イヌにおけるドパミン作動薬皮下投与の嘔吐誘発効果：
−

【００２９】体重８〜15kgの雄性ビーグル犬を実験前に
一夜絶食させたのち使用した。

【００３０】種々のドパミン作動薬をビーグル犬に0.3m
l/kgの割合で皮下投与したのち60分間観察し、嘔吐発現
までの潜時及び嘔吐回数を記録した。結果を表２及び３
に示す。

【００３１】

【表２】 ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ 試 験 用 量 潜 時 嘔吐回数 嘔吐動物数 化合物 (mg/kg,sc) （分） /試験動物数 ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ Ａ 0.01 49.5±10.5 0.3±0.3 1/4 0.03 11.0± 2.5 4.5±0.7 4/4 0.1 5.5± 0.3 9.8±0.8 4/4 0.3 3.7± 1.1 9.3±1.9 4/4 1.0 1.6± 0.3 11.3±1.0 4/4 ──────────────────────────────────── Ｂ 0.01 >60 0 0/3 1.0 >60 0 0/3 ──────────────────────────────────── Ｆ 0.01 >60 0 0/4 0.03 30.8±10.3 2.0±0.8 3/4 0.1 7.8± 1.1 5.8±1.0 4/4 0.3 4.5± 0.9 7.3±0.9 4/4 1.0 3.5 7.5 2/2 ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━

【００３２】

【表３】 ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ 試 験 用 量 潜 時 嘔吐回数 嘔吐動物数 化合物 (mg/kg,sc) （分） /試験動物数 ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ Ｃ 0.01 48.8±11.3 0.3±0.3 1/4 0.03 9.8± 1.9 1.8±0.3 4/4 0.1 5.5± 0.6 5.0±0.4 4/4 0.3 3.8± 0.5 6.8±0.3 4/4 ──────────────────────────────────── Ｄ 0.01 16.5±0.6 1.5±0.3 4/4 0.03 3.8±0.9 4.5±0.6 4/4 0.1 3.3±0.3 10.0±0.7 4/4 ──────────────────────────────────── Ｅ 1.0 >60 0 0/2 3.0 >60 0 0/2 ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━

【００３３】表２及び３から明らかなように、試験に使
用した各ドパミン作動薬のイヌにおける嘔吐誘発効果は
フェレットの場合に類似している。Ｒ(＋)−７−ＯＨ−
ＤＰＡＴ（化合物Ａ）は、(−)−キンピロール（化合物
Ｄ）よりも幾分弱いものの、アポモルヒネ（化合物Ｃ）
よりも幾分強い嘔吐誘発効果を有する一方、ＲＳ(±)−
７−ＯＨ−ＤＰＡＴ（化合物Ｆ）は化合物Ｃよりも幾分
弱い嘔吐誘発効果を有することが分かる。

【００３４】試験例３―― フェレットにおけるＲ(＋)−７−ＯＨ−ＤＰＡＴ脳室内
投与の嘔吐誘発効果：−

【００３５】（第４脳室内薬物投与用カニューレの装
着）―― フェレットをペントバルビタールナトリウム（35〜40 m
g/kg，腹腔内投与）で麻酔し、脳定位固定装置（stereo
taxic apparatus) に置いた。頭蓋骨を露出させ、第４
脳室（最後野の１mm上部）内にガイドカニューレ（23ゲ
ージのステンレス管，長さ22mm）を右側脳の定位に固定
できるように小さな孔を開けた。この領域の座標は、前
頂（bregma）より17.00 mm後，正中線より4.00mm右，頭
蓋骨表面の垂直軸から20°の傾きで深さ13.00 mmであっ
た。カニューレは、ステンレスのネジと歯科用セメント
により頭蓋骨に固定した。

【００３６】（第４脳室内投与による嘔吐の誘発）―― 実験は手術後少なくとも３日あけて行った。注射用カニ
ューレ（27ゲージ，長さ23mm）を用い、試験化合物の生
理食塩液10μl を１分間にわたってゆっくりと投与し
た。投与後、15分間観察し、嘔吐発現までの潜時並びに
空嘔吐及び嘔吐の回数を記録した。結果を表４に示す。

【００３７】

【表４】 ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ 試 験 用 量 潜 時 空 嘔 吐 嘔吐回数 嘔吐動物数 化合物 (μg/動物) （分） 回 数 /試験動物数 ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ 対 照 >15 0 0 0/6 ──────────────────────────────────── Ａ 0.1 12.2±2.8 1.4±1.4 0.40±0.40 1/5 0.3 6.0±2.8 11.2±4.6 3.67±1.73 6/6 1.0 1.2±0.2 15.8±2.9 4.00±0.89 5/5 ──────────────────────────────────── Ｂ 10 12.5±2.5 0.6±0.6 0 0/5 ──────────────────────────────────── Ｄ 1.0 8.3±2.5 6.0±2.4 2.29±0.94 4/7 10 2.7±0.3 19.0±4.9 5.67±1.67 3/3 ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━

【００３８】表４から明らかなように、生理食塩液のみ
を投与した対照群では全例で空嘔吐も嘔吐も誘発されな
かった。Ｒ(＋)−７−ＯＨ−ＤＰＡＴ（化合物Ａ）は、
0.1〜１.0μg の第４脳室内投与で、投与後１〜２分以
内に空嘔吐及び嘔吐を誘発し、その効果は10〜12分間持
続した。

【００３９】これに対して、Ｓ(−)−７−ＯＨ−ＤＰＡ
Ｔ（化合物Ｂ）は10μg の高用量で、５匹中１匹のみに
わずかな空嘔吐を誘発し、嘔吐症状は認められなかっ
た。

【００４０】(−)−キンピロール（化合物Ｄ）は、1.0
〜10μg の用量で空嘔吐及び嘔吐を誘発したが、その効
力は化合物Ａよりも弱いものであった。

【００４１】試験例４―― フェレットにおけるＲ(＋)−７−ＯＨ−ＤＰＡＴ誘発嘔
吐に対する迷走神経切除の効果：−

【００４２】迷走神経切除はHawthow らの方法〔Quart.
J. Exp. Physiol., 73, 7 (1988)参照〕に準じて行っ
た。フェレットをペントバルビタールナトリウム（35〜
45mg/kg,腹腔内投与）で麻酔し、横隔膜上の食道に沿っ
て走る背側迷走神経枝を切除した。手術の影響を除くた
めに７〜14日経過後に実験に使用した。

【００４３】１群４匹の迷走神経切除フェレット又は偽
手術実施フェレットにＲ(＋)−７−ＯＨ−ＤＰＡＴ（化
合物Ａ）0.3 mg/kg を皮下投与後、30分間観察し、嘔吐
発現までの潜時，空嘔吐回数及び嘔吐回数を記録した。

【００４４】結果を図２に示す。図中の垂線は標準誤差
を表す。

【００４５】図２から明らかなように、迷走神経切除フ
ェレットにおいて、化合物Ａは0.3mg/kgの皮下投与で嘔
吐を誘発し、嘔吐発現までの潜時は3.1±1.3 分であ
り、空嘔吐及び嘔吐回数はそれぞれ17.1±3.6 回及び4.
14±1.18回であった。これらの値は、偽手術実施フェレ
ットについての値に対して有意差を示さなかった。

【００４６】試験例５―― フェレットにおけるＲ(＋)−７−ＯＨ−ＤＰＡＴ誘発嘔
吐に対する最後野破壊の効果：−

【００４７】最後野の破壊は、Jovanovic-Micic らの方
法〔Eur. J. Pharmacol., 272, 21(1995) 参照〕等に従
って電気的に行った。フェレットをペントバルビタール
ナトリウム（35〜45mg/kg,腹腔内投与）で麻酔後、病巣
形成装置（Lesion Producing Device; Stoelting Co.,
シカゴ）を用いて最後野に１分間4.5 mAの電流を通じ
た。手術の影響を除くために10日経過後に実験に使用し
た。

【００４８】最後野破壊フェレット（５匹）又は偽手術
実施フェレット（７匹）にＲ(＋)−７−ＯＨ−ＤＰＡＴ
（化合物Ａ）0.3mg/kgを皮下投与後、30分間観察し、嘔
吐発現までの潜時，空嘔吐回数及び嘔吐回数を記録し
た。

【００４９】結果を図３に示す。図中の垂線は標準誤差
を表し、* 及び**は、それぞれｐ＜0.05及びｐ＜0.01で
偽手術フェレット群に比べて有意差のあることを示す。

【００５０】図３から明らかなように、最後野を破壊し
たフェレットでは、化合物Ａ（0.3mg/kg，皮下投与）に
より誘発される空嘔吐及び嘔吐は著しく減少し、嘔吐発
現までの潜時並びに空嘔吐及び嘔吐回数はそれぞれ21.7
±5.4 分，1.6±1.0 回，0.20±0.20回であった。これ
らの値は偽手術実施フェレットについての値に比べて有
意に異なった。

【００５１】上記試験例１〜５の結果から、Ｒ(＋)−又
はＲＳ(±)−７−ＯＨ−ＤＰＡＴにより誘発される嘔吐
は延髄の最後野に局在するドパミンＤ₃ 受容体を介する
ものであると考えられる。

【００５２】実施例１―― フェレットにおけるＲ(＋)−７−ＯＨ−ＤＰＡＴ誘発嘔
吐に対するドパミン拮抗薬の効果：−

【００５３】ドパミン拮抗薬であるＳ(−)−エチクロプ
リド（化合物Ｇ）又はドンペリドン（化合物Ｈ）の所定
用量をフェレットに皮下投与し、30分後にＲ(＋)−７−
ＯＨ−ＤＰＡＴ0.3 mg/kg を皮下投与した。その後フェ
レットを30分間観察し、嘔吐発現までの潜時並びに空嘔
吐及び嘔吐の回数を記録した。結果を表５に示す。

【００５４】

【表５】 ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ 試 験 用 量 潜 時 空 嘔 吐 嘔吐回数 嘔吐動物数 化合物 (mg/kg,sc) （分） 回 数 /試験動物数 ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ 対 照 2.3±0.3 13.0±2.9 4.44±1.00 9/9 ──────────────────────────────────── Ｇ 0.0003 11.7±5.8 11.3±3.9 3.33±1.26 4/6 0.001 10.5±3.3^* 12.3±2.5 2.75±0.92 5/8 0.003 9.6±1.7^** 7.5±2.2 1.50±0.62^* 4/6 0.01 >30^** 0^** 0^** 0/6 ──────────────────────────────────── Ｈ 0.003 5.5±1.2 10.8±3.1 2.33±0.92 5/6 0.01 19.7±4.2^** 4.2±2.0^* 1.17±0.54^* 3/6 0.03 25.9±2.8^** 3.2±2.0^* 0.67±0.42^** 2/6 0.1 >30^** 0^** 0^** 0/6 ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ 〔注〕 ^* ｐ＜0.05, ^**ｐ＜0.01（対照群との比較）

【００５５】表５から明らかなように、Ｓ(−)−エチク
ロプリド（化合物Ｇ）は、0.3 〜10μg/kgの皮下投与で
用量依存的にＲ(＋)−７−ＯＨ−ＤＰＡＴ誘発嘔吐を予
防した。即ち、嘔吐発現までの潜時を延長させ、空嘔吐
及び嘔吐回数を減少させ、嘔吐回数を50％抑制する用量
（ＩＤ₅₀値）は1.4 μg/kgであった。

【００５６】ドンペリドン（化合物Ｈ）もまた３〜100
μg/kg で用量依存的にＲ(＋)−７−ＯＨ−ＤＰＡＴ誘
発嘔吐を抑制し、ＩＤ₅₀値は2.6 μg/kgであった。

【００５７】ここに得られた化合物Ｇ及びＨのＩＤ₅₀値
はこれらの化合物のドパミンＤ₃ 受容体拮抗作用を反映
していると考えられる。

【００５８】実施例２―― イヌにおけるＲ(＋)−７−ＯＨ−ＤＰＡＴ誘発嘔吐に対
するドパミン拮抗薬の効果：−

【００５９】体重８〜15kgの雄性ビーグル犬を実験前に
一夜絶食させたのち使用した。

【００６０】ドパミン拮抗薬であるＳ(−)−エチクロプ
リド（化合物Ｇ），クロザピン（化合物Ｉ）又はＳＣＨ
２３３９０（化合物Ｊ）の所定用量をビーグル犬に皮下
投与し、30分後にＲ(＋)−７−ＯＨ−ＤＰＡＴ0.3 mg/k
g を皮下投与した。その後60分にわたってビーグル犬を
観察し、嘔吐発現までの潜時及び嘔吐回数を記録した。
結果を表６に示す。

【００６１】

【表６】 ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ 試 験 用 量 潜 時 嘔吐回数 嘔吐動物数 化合物 (mg/kg,sc) （分） /試験動物数 ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ 対 照 3.7±1.1 9.25±1.93 4/4 ──────────────────────────────────── Ｇ 0.003 3.6±0.6 9.00±1.87 4/4 0.01 7.8±2.7 8.50±0.87 4/4 0.03 12.8±3.6 2.25±0.25 4/4 0.1 >60 0 0/4 0.3 >60 0 0/4 1.0 >60 0 0/4 ──────────────────────────────────── Ｉ 1.0 3.1±0.2 5.50±0.87 4/4 ──────────────────────────────────── Ｊ 1.0 2.6±0.4 8.25±2.14 4/4 ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━

【００６２】表６から明らかなように、Ｓ(−)−エチク
ロプリド（化合物Ｇ）は、0.01〜1.0mg/kgの皮下投与で
用量依存的にＲ(＋)−７−ＯＨ−ＤＰＡＴ誘発嘔吐を予
防した。即ち、嘔吐発現までの潜時を延長させ、嘔吐回
数を減少させ、そのＩＤ₅₀値は0.019 mg/kg であった。

【００６３】一方、ドパミンＤ₄ 受容体拮抗薬であるク
ロザピン（化合物Ｉ）及びＤ₁ 受容体拮抗薬であるＳＣ
Ｈ２３３９０（化合物Ｊ）はＲ(＋)−７−ＯＨ−ＤＰＡ
Ｔ誘発嘔吐を有意には抑制しなかった。

【００６４】実施例３―― フェレットにおけるＲ(＋)−７−ＯＨ−ＤＰＡＴ誘発嘔
吐に対するＳ(−)−エチクロプリド（脳室内投与）の拮
抗効果：−

【００６５】試験例３と同様の操作によりＳ(−)−エチ
クロプリド（化合物Ｇ）の所定用量をフェレットの第４
脳室内に投与し、その３分後にＲ(＋)−７−ＯＨ−ＤＰ
ＡＴ（化合物Ａ）0.3mg/kgを皮下投与した。その後フェ
レットを30分間観察し、嘔吐発現までの潜時並びに空嘔
吐及び嘔吐の回数を記録した。

【００６６】結果を図４に示す。図中の垂線は標準誤差
を表し、**はｐ＜0.01で対照群に比べて有意差のあるこ
とを示す。

【００６７】図４から明らかなように、化合物Ｇは0.01
〜1.0 μg の用量で用量依存的にＲ(＋)−７−ＯＨ−Ｄ
ＰＡＴにより誘発される空嘔吐及び嘔吐を予防し、その
ＩＤ₅₀値は8.9 ngであった。

【００６８】

【発明の効果】ドパミンＤ₃ 受容体に対する選択的作動
薬は、該薬物に感受性のヒト以外の哺乳動物（例えば、
イヌ，フェレット）において用量依存的に嘔吐を誘発
し、この嘔吐は延髄の最後野に局在するＤ₃ 受容体を介
して現れることから、この性質を利用してＤ₃ 受容体に
対する拮抗薬を簡単にスクリーニングすることができ
る。

【図面の簡単な説明】

【図１】フェレットにおけるＲ(＋)−７−ＯＨ−ＤＰＡ
Ｔ0.3mg/kg皮下投与により誘発される空嘔吐及び嘔吐の
時間的分布を示したグラフである。

【図２】迷走神経切除フェレットにＲ(＋)−７−ＯＨ−
ＤＰＡＴ0.3mg/kg皮下投与後の嘔吐発現までの潜時，空
嘔吐回数及び嘔吐回数を示したグラフである。

【図３】最後野破壊フェレットにＲ(＋)−７−ＯＨ−Ｄ
ＰＡＴ0.3mg/kg皮下投与後の嘔吐発現までの潜時，空嘔
吐回数及び嘔吐回数を示したグラフである。

【図４】フェレットにおけるＲ(＋)−７−ＯＨ−ＤＰＡ
Ｔ0.3mg/kg皮下投与により誘発される嘔吐に対するＳ
(−)−エチクロプリド第４脳室内投与の効果を示したグ
ラフである。

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 ドパミンＤ₃ 受容体に対する選択的作動
   薬を有効成分とする嘔吐誘発剤。
2. 【請求項２】 ドパミンＤ₃ 受容体に対する選択的作動
   薬を、該薬物に感受性のヒト以外の哺乳動物に投与する
   ことを特徴とする嘔吐誘発方法。
3. 【請求項３】 ドパミンＤ₃ 受容体に対する選択的作動
   薬を、該薬物に感受性のヒト以外の哺乳動物に投与する
   ことを特徴とするドパミンＤ₃ 受容体に対する拮抗薬の
   スクリーニング方法。