JP2000500446A - 疼痛の処置のためのエピナスチンの使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、疼痛、特に片頭痛、ビングーホートン症候群、緊張頭痛、筋肉痛、炎症痛または神経痛の処置における薬物としてエピナスチンの使用に関する。

Description

【発明の詳細な説明】 疼痛の処置のためのエピナスチンの使用 本発明は、疼痛特に慢性もしくは炎症誘発疼痛とりわけ片頭痛の処置および予 防のためのエピナスチンの新規な使用に関する。 エピナスチン、すなわち３−アミノ−９，１３ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−ジベンズ 〔ｃ，ｆ〕イミダゾ〔５，１−ａ〕アゼピン塩酸塩は、Ｆｕｇｎｅｒ ｅｔ ａ ｌ．Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌｆｏｒｓｃｈｕｎｇ ３８：１４４６−１４５３ （１９８８）に記載されている。この活性成分は、ラセミ体の形または純粋なエ ナンチオマーの形または両方のエナンチオマーの種々の割合の混合物として使用 することができる。治療的にはエピナスチンは塩酸塩として使用される。しかし ながら、本発明は塩酸塩に限らず、薬理学的に許容し得る任意の酸付加塩および 遊離塩基にも関する。 喘息の処置のためエピナスチンおよびその塩の使用は公知である。ヨーロッパ 特許ＥＰ−Ｂ−００３５７４９は、この物質はアレルギー性鼻炎、アレルギー性 結膜炎およびアレルギー性気管支炎のようなアレルギー病の治療にも適している ことを開示する。 頭痛は普通に発生する症状である。大ていの場合頭痛は短期間で、そしてアス ピリン、パラセタモールまたはイブプロフェンのような弱い鎮痛剤によって容易 にコントロールすることができる。そのような頭痛は煩わしいがしかし重大な健 康障害へはつながらない。対照的に、片頭痛のような慢性の反復する頭痛は医師 に相談しなければならないような重大な悪影響へ発展し得る。これらの重いタイ プの頭痛は弱い鎮痛剤ではしばしば満足に治療することができない。 他方、普遍的に受け入れられた頭痛の分類システムが存在せず、本発明の意味 での慢性反復性疼痛とは、主として片頭痛およびビングーホートン症候群を指す 。片頭痛自体いくつかの下位クラスを含んでいる。Ｊ．Ｏｌｅｓｅｎ ａｎｄ Ｒ．Ｂ．Ｌｉｐｔｏｎ，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ ４４（１９９４）：ｐ６−ｐ１０ を分類のために見よ。片頭痛および緊張頭痛は二つの異なる形であるが、何人か の科学者は、片頭痛はスペクトルの一方の側であり、緊張頭痛は他方の側である 臨床的連続体と見ている。（Ｋ．Ｌ．Ｋｕｍａｒ ａｎｄ Ｔ．Ｇ．Ｃｏｏｎｅ ｙ “Ｈｅａｄａｃｈｅｓ” ｉｎ “Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃｌｉｎｉｃｓ ｏｆ Ｎｏｒｔｈ Ａｍｅｒｉｃａ” Ｖｏｌ．７９ Ｎｏ．２（１９９５）ｐ．２ ６１−２８６）それ故、緊張頭痛を有する多数の患者は片頭痛の療法にも応答す ると考えるのが妥当であるらしい。神経痛、筋肉痛、炎症痛（例えば日焼け後、 変形性関節症またはスポーツ外傷後の）ような慢性疼痛に関連したいくつかの他 の病気は、慢性反復性疼痛と共通の特長を持っている。（Ａ．Ｄｒａｙ，Ｌ．Ｕ ｒｂａｎ ａｎｄ Ａ．Ｄｉｃｋｅｎｓｏｎ，Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍ ａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ １５（１９９４）：１９０−１９７） 片頭痛のための現存する療法は、エルゴタミンのような麦角アルカロイドおよ びスマトリプタンのような５ＨＴ_1Dアゴニストの使用を含む。多数の患者がこれ ら薬物から利益を受けるが、決してすベての患者が応答する訳ではない。さらに めまいおよび吐き気のよう な多数の副作用がある。片頭痛の予防的管理のための薬物は、メチルセルジャイ ドおよびピゾチフェン、プロパノロールのようなベーターブロッカー、およびフ ルナリジンのようなカルシウムチャンネルブロッカーを含む。これら薬物の慢性 投与は患者の生活の質を傷つける副作用を持つことができ、そしてこれら薬物は 片頭痛アタックの頻度を減らすだけで通常根治しない。Ｈ．Ｃ．Ｄｉｅｎｅｒ， Ｅｕｒ，Ｎｅｕｒｏｌ．３４（Ｓｕｐｐｌ ２）（１９９４）：１８−２５を見 よ。 従って、有効であるばかりでなく有意な副作用のない片頭痛の処置のための薬 物を提供する必要性はなお残っている。また、小児および肝および腎機能が低下 したまたは心脈管病を有する患者のような特別の患者グループに対して高度に安 全な薬物を提供する必要がある。 驚くべきことに、エピナスチンが例外的な程度でこれらの要件を満たすことが 今や判明した。このことは以下の研究結果によって示される。 実験室動物において、知覚神経端から物質Ｐのような神経ペプチドを放出させ る、三叉神経節の電気刺激により硬膜中の炎症を誘発することが可能である。血 漿溢出はエバンスブルーのようなマーカーによってモニターすることができる。 この動物モデルは、片頭痛に有用な薬物のためのテストに広く使用されている。 驚くべきことに、エピナスチンはこのモデルにおいて例外的に良好な活性を示す 。慢性炎症性疼痛に対しては、広く使用される動物モデルは、Ｒａｎｄａｌｌ ａｎｄ Ｓｅｌｌｉｔｔｏ（Ｌ．Ｏ．Ｒａｎｄａｌｌ，ａｎｄ Ｊ．Ｊ．Ｓｅｌ ｉｔｔｏ，Ａｒｃｈ．Ｉｎｔ．Ｐｈａｍ ａｃｏｄｙｎ．１１１（１９５７）：４０９−４１９）により原理が最初に記載 されたモデルである。イースト細胞の注射によってラットの足に炎症が誘発され 、そして炎症誘発痛覚過敏が測定される。エピナスチンは驚くほどこのモデルに おいて良い活性を示した。 エピナスチンは抗ヒスタミン剤として知られている。リガンド（例えば薬物） と受容体の間の相互作用は親和定数（Ｋｉ）によって定量化することができる。 親和定数の値が小さければ小さい程、薬物と受容体の間の結合が強い。標的組織 （または血漿）中の薬物の期待される濃度より小さい又は同じ大きさのオーダー のＫｉを示す化合物に特別の注意が払われた。５ＨＴ₇受容体は５−ヒドロキシ トリプタミン受容体の特別の下位タイプである。分類については“Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ １９９４ Ｒｅｃｅｐｔ ｏｒ ＆ Ｉｏｎ Ｃｈａｎｎｅｌ Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ Ｓｕｐｐｌｅ ｍｅｎｔ”を見よ。驚くことに、５ＨＴ₇受容体に対するエピナスチンの良好な 結合が見られた。抗ヒスタミン剤は表１にリストされている。 ここに記載した発明は、今や実施例により例証される。この記載から他の可能 性も当業者には自明であろう。実施例は本発明を例証することのみを意図し、制 限することを意図しないことを特に指摘する。 実施例エピナスチンの５ＨＴ₇受容体への結合の研究 ＣＨＯ細胞に発現したラット５ＨＴ₇受容体への２．０ｎＭ〔³Ｈ〕ＬＳＤの結 合は、１０ｍＭ ＭｇＣｌ₂および０．５ｍＭ Ｅ ＤＴＡを含有する５０ｍＭトリスＨＣｌ緩衝液、ｐＨ７．４中３７℃において６ ０分間測定された。反応は、０．１％ポリエチレンイミンで前処理したガラス繊 維フィルター上の急速真空濾過によって停止された。結合研究は３ｎＭと１０μ Ｍの間エピナスチンの６ないし８濃度の不存在下と存在下において二重に行われ た。各薬物濃度の存在下フィルターに捕捉された放射能を測定し、そして薬物と クローニングした５ＨＴ₇受容体の相互作用を確かめるために対照値と比較した 。５−カルボキサミドトリプタミン（５−ＣＴ）の存在下非特異的結合が測定さ れた。放射標識リガンドの置換のためのＩＣ₅₀はグラフ上の外挿法により決定さ れ、そしてＫｉ値は放射性リガンド占領についての補正後Ｃｈｅｎｇ ａｎｄ Ｐｒｕｓｏｆｆ 式（Ｂｉｏｃｈｅｍ，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２２（１９７３） ：３０９９−３１０８を見よ）によって計算された。３実験が行われた。各実験 において、エピナスチンは５ＨＴ₇受容体へ驚くほど良く結合することが判明し た。測定したエピナスチンのための平均Ｋｉ値は３３ｎＭであり、（＋）エナン チオマーの平均Ｋｉは２８ｎＭであり、そして（−）エナンチオマーのそれは１ ８９ｎＭであった。実施した３実験において見出されたエピナスチンおよびその エナンチオマーのＫｉのための個々の値は、二つの比較抗ヒスタミン剤について Ｋｉ値と共に、表１に掲げられる。 三叉神経節の電気刺激により誘発した硬膜内血溢出に対するエピナスチンの効果 の研究 重量１７５−１９０ｇの雄性Ｗｉｓｔａｒラットをネンブタール５０ｍｇ／ｋ ｇ ｉ．ｐ．で麻酔し、薬物注入のため顕静脈にカニューレを入れた。動物は走 触性フレームに入れた。前頂から横に３ｍｍおよび後へ３．２ｍｍ対称にボア穴 をあけ、硬膜から９．５ｍｍ下へ電極を入れた。テスト化合物エピナスチンまた は対照溶液を有する右三叉神経節の電気刺激（５ｍｉｎ；２０ｍＡ，５Ｈｚ，５ ｍｓ持続）１０分前に投与し、そしてエバンスブルー（３０ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｖ ．）を血漿タンパク溢出のマーカーとして電気刺激５分前に与えた。刺激期間終 了１５分後、脈管内エバンスブルーを除去するため左心室を通って５０ml食塩水 で動物を潅流した。硬膜を除去し、水分を吸取り、そして秤量した。組織エバン スブルーを０．３mlホルムアミド中に５０℃で２４時間抽出した。染料濃度を６ ２０ｎｍ波長において分光光度計で測定し、標準曲線中に内挿し、組織重量mgあ たりエバンスブルー含量ｎｇとして表わした。 データ計算： 溢出は刺激した側のエバンスブルー含量を刺激しなかった側のエバンスブルー 含量で割った商として表わされた。結果は平均値として表わされる。結果を表２ に掲げる。 表２は、片頭痛の動物モデルにおいて、エピナスチンによる処置は三叉神経節 の電気刺激により誘発されたエバンスブルー溢出を有意に減らしたことを示す。ラット足中のイースト誘発痛覚過敏に対するエピナスチンの効果の研究 ＲａｎｄａｌｌおよびＳｅｌｉｔｔｏの方法をミラノのＢａｓｉｌｅによる鎮 痛針を使用して修飾した。 Ｃｈｂｂ：ＴＨＯＭ株の絶食ラット１０匹のグループ（体重１１０−１４０ｇ ，雄５−雌５）に、エピナスチン（ラセミ混合物）０，０．３，１．０，３．０ または１０mg／kgを含有する、１％Ｎａｔｒｏｓｏｌ ２５０ＨＸ，１ml／１０ ０ｇを経口投与し、１時間後ラットの右後足に体積０．１ml中のイースト細胞の 懸濁液を足底下に注射した。イースト懸濁液注射３時間後、痛みの徴候が生ずる まで腫れた足に対する圧力を増加することにより、痛み閾値を測定した。エピナ スチンの異なる投与量投与の後測定した痛み閾値から、線状回帰分析をＥＤ₅₀を 決定するために用いた。表３が示すように、エピナスチンはこの方法において痛 み閾値を増加した。痛み閾値を５０％増加するのに要するエピナスチンの投与量 は１．１mg／kgと計算された。 エピナスチンまたはそのエナンチオマーは、疼痛の処置に対し、静脈内、筋肉 内または皮下のような適当なルートによる注射のため の水溶液として、錠剤として、坐剤として、クリームとして、経皮投与のための プラスターとして、肺への吸入投与のためのエアロゾルとして、または鼻スプレ ーとして投与することができる。 錠剤または坐剤として投与する時、成人のための一回投与量は５ないし２００ mgであり、好ましい投与量は１０ないし５０mgである。吸入のための一回投与量 は０．０５ないし２０mg，好ましくは０．２ないし５mgが投与される。非経口注 射に対し、一回投与量は０．１ないし５０mgであり、好ましい投与量は０．５な いし２０mgである。もし必要ならば引用した投与量は１日数回投与することがで きる。 特に好ましくそして有利なのは、エピナスチンと他の治療剤、例えばアスピリ ン、パラセタモール、非ステロイド消炎薬物（ＮＳＡＩＤ）例えばイブプロフェ ン、メロキシカム、インドメサシンまたはナプロキセン；スマトリプタン，ＭＫ −４６２，ナラトリプタンまたは３１１Ｃのような５ＨＴ_1Dアゴニスト；ＣＰ− １２２，２８８；ＵＫ１１６，０４４；メトクロプラミドのようなドパミンＤ₂ 受容体アンタゴニスト；エルゴミタン、ジヒドロエルゴタミンまたはメトエルゴ タミンのような麦角アルカロイド；クロニジン；メチルセルジャイド；ドタリジ ン；リスライド；ピゾチフエン；パルプロイック酸；アミノドリプチリン；プロ パノロールまたはメトプロロールのようなベーターブロッカー；フルナリジンま たはロメリジンのようなカルシウムチャンネルアンタゴニスト；またはニューロ キニンアンタゴニストとの合剤であるように見える。そのような合剤は、単一投 与形または逐次的もしくは実質上同時に投与することができる別々の形において 、本発明の他の特徴を含む。 以下は活性成分を含む薬剤組成物の実施例である。錠剤 エピナスチン ２０mg ステアリン酸マグネシウム １mg メイズ澱粉 ６２mg 乳糖 ８３mg ポリビニルピロリドン １．６mg注射液 エピナスチン ０．３ｇ 塩化ナトリウム ０．９ｇ 注射用水を加え １００ml この溶液は標準方法を用いて滅菌される。経鼻または吸入投与用溶液 エピナスチン ０．３ｇ 塩化ナトリウム ０．９ｇ 塩化ベンザルコニウム ０．０１mg 精製水を加え １００ml 上に記載した溶液はスプレーとして経鼻投与に、または２〜６μＭの好ましい サイズ分布を有する粒子サイズのエアロゾルをつくることができる器具と組合せ て肺へ投与のために適している。吸入用カプセル エピナスチンは、通常乳糖のようなマイクロ化した担体物質を添加し、そして 硬ゼラチンカプセルに充填してマイクロ化した形（粒子サイズ２−６μＭ）で投 与される。吸入のため、肺へ粉末を投与するための通常の器具を使用することが できる。各カプセルはエピ ナスチン０．２−２０mgおよび乳糖０−４０mgを含有する。吸入エアロゾル エピナスチン １部 大豆レシチン ０．２部 噴射剤ガス混合物で １００部 混合物は、好ましくは定量弁を備えたエアロゾルキャニスターに充填され、個 々の噴射量は０．５mgの投与量が投与されるように計量される。指示した投与量 範囲の他の投与量のためには、活性成分の多いまたは少ない量を有する適当な製 剤が用いられる。クリーム 組成 ｇ／１００ｇクリーム エピナスチン ２ 濃塩酸 ０．０１１ ピロ硫酸ナトリウム ０．０５０ セチルアルコールとステアリルアルコール ２０ の等量混合物 ホワイトワセリン ５ 合成ベルガモット油 ０．０７５ 蒸留水を加え １００ 成分をクリーム製造のための通常の方法で混合する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/192 Ａ６１Ｋ 31/19 ６０２ 31/404 31/40 ６０７ 31/415 31/415 31/48 31/48 31/495 31/495 31/60 31/60 45/06 45/06 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＡＵ，ＢＧ，ＢＲ，Ｂ Ｙ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＪＰ，ＫＲ ，ＫＺ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ， ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＲ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，Ｖ Ｎ (72)発明者 ペレ，ミシエール ドイツ連邦共和国デー88400、ビーベラッ ハ／リンデンモース、オーバレシュトラー セ17

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 疼痛の処置のための、エナンチオマー、エナンチオマーの混合物または ラセミ体の形のエピナスチンの使用。 ２． 片頭痛、ビングーホートン症候群、緊張頭痛、筋肉痛、炎症痛または神 経痛の処置のための請求項１によるエピナスチンの使用。 ３． 疼痛の治療処置のための医薬の製造のための、遊離塩基としてまたは薬 理学的に許容し得る酸の付加塩として、ラセミ体としてまたはエナンチオマーも しくはエナンチオマー混合物の形のエピナスチンの使用。 ４． 片頭痛、ビングーホートン症候群、緊張頭痛、筋肉痛、炎症痛または神 経痛の治療的処置のための医薬の製造のための、請求項３によるエピナスチンの 使用。 ５． 他の鎮痛剤と組合せた請求項１ないし４のいずれかによるエピナスチン の使用。 ６． 併用する他の鎮痛剤は、ＮＳＡＩＤ、５ＨＴ_1Dアゴニスト、ドパミンＤ₂ 受容体アンタゴニスト、麦角アルカロイド、ベーターブロッカー、カルシウム チャンネルブロッカーまたはニューロキニンアンタゴニストである請求項５によ るエピナスチンの使用。 ７． ＮＳＡＩＤはイブプロフェン、メロキシカム、インドメサシンまたはナ プロキセンである請求項６による使用。 ８． ５ＨＴ_1Dアゴニストは、スマトリプタン、ＭＫ−４６２、ナラトリプタ ンまたは３１１Ｃである請求項６による使用。 ９． ドパミンＤ₂受容体アンタゴニストはメトクロプラミドで ある請求項６による使用。 １０． 麦角アルカロイドはエルゴタミン、ジヒドロエルゴタミンまたはメト エルゴタミンである請求項６による使用。 １１． ベーターブロッカーはプロパノロールまたはメトプロロールである請 求項６による使用。 １２． カルシウムチャンネルブロッカーはフルナリジンまたはロメリジンで ある請求項６による使用。 １３． 組合わされる疼痛緩和薬物はアスピリン、パラセタモール、クロニジ ン、メチルセルジャイド、ドタリジン、リスライド、ピソチフェン、バルプロリ ック酸、アミノトリプチリン、ＣＰ−１２２，２８８またはＵＫ１１６，０４４ である請求項６による使用。