JPH09299099A - 光学活性トランス−３−フェニルグリシッドアミド類化合物の製法 - Google Patents
光学活性トランス−３−フェニルグリシッドアミド類化合物の製法Info
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- JPH09299099A JPH09299099A JP6056997A JP6056997A JPH09299099A JP H09299099 A JPH09299099 A JP H09299099A JP 6056997 A JP6056997 A JP 6056997A JP 6056997 A JP6056997 A JP 6056997A JP H09299099 A JPH09299099 A JP H09299099A
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- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 ラセミ型トランス−３−フェニルグリシッド
アミド類化合物の新規光学分割法および光学活性トラン
ス−３−フェニルグリシッドアミド類化合物を用いる光
学活性１,５−ベンゾチアゼピン誘導体の製法を提供す
る。 【解決手段】 ラセミ型トランス−３−フェニルグリシ
ッドアミド類の(２Ｓ,３Ｒ)体と(２Ｒ,３Ｓ)体のいずれ
か一方を優先的に加水分解する能力を有する微生物の培
養物またはその処理物を作用させ、一方の光学活性体を
加水分解したのち、未反応の対掌体を分離、採取する。
また上記のごとくして得られる光学活性トランス−３−
フェニルグリシッドアミド類を２−アミノチオフェノー
ル誘導体と反応させた後、生成物を閉環反応に付して、
所望の光学活性１,５−ベンゾチアゼピン誘導体を得
る。
アミド類化合物の新規光学分割法および光学活性トラン
ス−３−フェニルグリシッドアミド類化合物を用いる光
学活性１,５−ベンゾチアゼピン誘導体の製法を提供す
る。 【解決手段】 ラセミ型トランス−３−フェニルグリシ
ッドアミド類の(２Ｓ,３Ｒ)体と(２Ｒ,３Ｓ)体のいずれ
か一方を優先的に加水分解する能力を有する微生物の培
養物またはその処理物を作用させ、一方の光学活性体を
加水分解したのち、未反応の対掌体を分離、採取する。
また上記のごとくして得られる光学活性トランス−３−
フェニルグリシッドアミド類を２−アミノチオフェノー
ル誘導体と反応させた後、生成物を閉環反応に付して、
所望の光学活性１,５−ベンゾチアゼピン誘導体を得
る。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、光学活性トランス
−３−フェニルグリシッドアミド類化合物の製法および
それを用いた光学活性１,５−ベンゾチアゼピン誘導体
の製法に関する。さらに詳しくは、フェニル環上に置換
基を有することもある後記式〔Ｉ〕で示されるラセミ型
トランス−３−フェニルグリシッドアミド類化合物に、
いずれか一方の光学活性体を優先的に加水分解する能力
を有する微生物を作用させて一方の光学活性体を加水分
解することにより他の未反応の対掌体３−フェニルグリ
シッドアミド類化合物を取得する方法、および光学活性
トランス−３−フェニルグリシッドアミド類化合物を用
いて医薬として有用な１,５−ベンゾチアゼピン誘導体
を製造する方法を提供する。
−３−フェニルグリシッドアミド類化合物の製法および
それを用いた光学活性１,５−ベンゾチアゼピン誘導体
の製法に関する。さらに詳しくは、フェニル環上に置換
基を有することもある後記式〔Ｉ〕で示されるラセミ型
トランス−３−フェニルグリシッドアミド類化合物に、
いずれか一方の光学活性体を優先的に加水分解する能力
を有する微生物を作用させて一方の光学活性体を加水分
解することにより他の未反応の対掌体３−フェニルグリ
シッドアミド類化合物を取得する方法、および光学活性
トランス−３−フェニルグリシッドアミド類化合物を用
いて医薬として有用な１,５−ベンゾチアゼピン誘導体
を製造する方法を提供する。
【０００２】
【従来の技術】冠血管拡張作用あるいは血小板凝集抑制
作用等を有し、医薬として有用な１,５−ベンゾチアゼ
ピン誘導体が光学活性３−フェニルグリシッド酸または
そのエステル類化合物を用いて有利に製造されることが
知られている(特開昭６０−２０２８７１号公報)。ま
た、そのような光学活性３−フェニルグリシッド酸エス
テル類化合物、殊に(２Ｓ,３Ｒ)型光学活性体の製法と
して、対応するラセミ型３−フェニルグリシッド酸エス
テル類化合物に、(２Ｒ,３Ｓ)型３−フェニルグリシッ
ド酸エステル類化合物を不斉加水分解する能力を有する
微生物を作用させて、(２Ｒ,３Ｓ)型光学活性体を加水
分解したのち、その反応液から(２Ｓ,３Ｒ)型対掌体の
みを分離、採取する方法が知られている(特開平３−１
７５９９５号公報)。
作用等を有し、医薬として有用な１,５−ベンゾチアゼ
ピン誘導体が光学活性３−フェニルグリシッド酸または
そのエステル類化合物を用いて有利に製造されることが
知られている(特開昭６０−２０２８７１号公報)。ま
た、そのような光学活性３−フェニルグリシッド酸エス
テル類化合物、殊に(２Ｓ,３Ｒ)型光学活性体の製法と
して、対応するラセミ型３−フェニルグリシッド酸エス
テル類化合物に、(２Ｒ,３Ｓ)型３−フェニルグリシッ
ド酸エステル類化合物を不斉加水分解する能力を有する
微生物を作用させて、(２Ｒ,３Ｓ)型光学活性体を加水
分解したのち、その反応液から(２Ｓ,３Ｒ)型対掌体の
みを分離、採取する方法が知られている(特開平３−１
７５９９５号公報)。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明者らは、１,５
−ベンゾチアゼピン誘導体の別製法として、３−フェニ
ルグリシッド酸エステル類化合物に代えて、トランス−
３−フェニルグリシッドアミド類を用いる方法を検討す
ると共に、目的の１,５−ベンゾチアゼピン誘導体を光
学活性体で得るためには、その出発原料たるトランス−
３−フェニルグリシッドアミド類化合物も光学活性体を
用いることが望ましく、そのために光学活性トランス−
３−フェニルグリシッドアミド類化合物の効率的な製法
についても検討を重ねた。
−ベンゾチアゼピン誘導体の別製法として、３−フェニ
ルグリシッド酸エステル類化合物に代えて、トランス−
３−フェニルグリシッドアミド類を用いる方法を検討す
ると共に、目的の１,５−ベンゾチアゼピン誘導体を光
学活性体で得るためには、その出発原料たるトランス−
３−フェニルグリシッドアミド類化合物も光学活性体を
用いることが望ましく、そのために光学活性トランス−
３−フェニルグリシッドアミド類化合物の効率的な製法
についても検討を重ねた。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者らの研究によれ
ば、該トランス−３−フェニルグリシッドアミド類を２
−アミノチオフェノール化合物と閉環反応に付すことに
より所望の１,５−ベンゾチアゼピン誘導体に導くこと
ができることを知った(特願平８−３５３０２)。さら
に、本発明者らは、ある種の微生物が、トランス−３−
フェニルグリシッドアミド類化合物の(２Ｓ,３Ｒ)体と
(２Ｒ,３Ｓ)体のうちいずれか一方を優先的に加水分解
する能力を有することを見い出し、かかる微生物をラセ
ミ型トランス−３−フェニルグリシッドアミド類化合物
に作用させて一方の光学活性体を加水分解し、その反応
液より未反応の対掌体を分離、採取することにより、所
望の光学活性トランス−３−フェニルグリシッドアミド
類化合物が効率よく製造され得ることを知り、本発明を
完成した。
ば、該トランス−３−フェニルグリシッドアミド類を２
−アミノチオフェノール化合物と閉環反応に付すことに
より所望の１,５−ベンゾチアゼピン誘導体に導くこと
ができることを知った(特願平８−３５３０２)。さら
に、本発明者らは、ある種の微生物が、トランス−３−
フェニルグリシッドアミド類化合物の(２Ｓ,３Ｒ)体と
(２Ｒ,３Ｓ)体のうちいずれか一方を優先的に加水分解
する能力を有することを見い出し、かかる微生物をラセ
ミ型トランス−３−フェニルグリシッドアミド類化合物
に作用させて一方の光学活性体を加水分解し、その反応
液より未反応の対掌体を分離、採取することにより、所
望の光学活性トランス−３−フェニルグリシッドアミド
類化合物が効率よく製造され得ることを知り、本発明を
完成した。
【０００５】
【発明の実施の形態】本発明によれば、一般式〔Ｉ〕
【化５】 (式中、環Ａは置換されていてもよいベンゼン環、Ｒ1は
水素原子または低級アルキル基を表す)で示されるラセ
ミ型トランス−３−フェニルグリシッドアミド類化合物
に、(２Ｓ,３Ｒ)体と(２Ｒ,３Ｓ)体のうちいずれか一方
を優先的に加水分解する能力を有する微生物の培養物ま
たはその処理物を作用させて、一方の光学活性体を加水
分解した後、反応液より未反応の対掌体を分離、採取す
ることにより、所望の光学活性トランス−３−フェニル
グリシッドアミド類化合物を製造することができる。
水素原子または低級アルキル基を表す)で示されるラセ
ミ型トランス−３−フェニルグリシッドアミド類化合物
に、(２Ｓ,３Ｒ)体と(２Ｒ,３Ｓ)体のうちいずれか一方
を優先的に加水分解する能力を有する微生物の培養物ま
たはその処理物を作用させて、一方の光学活性体を加水
分解した後、反応液より未反応の対掌体を分離、採取す
ることにより、所望の光学活性トランス−３−フェニル
グリシッドアミド類化合物を製造することができる。
【０００６】本発明方法は、一般式〔Ｉ〕で示されるト
ランス−３−フェニルグリシッドアミド類が、環Ａに低
級アルキル基、低級アルコキシ基およびハロゲン原子か
ら選ばれる置換基を有するかまたは有しない、いずれの
場合にも、同様に実施できる。そのような置換基として
は、例えば４位におけるメチル基、メトキシ基などがあ
る。Ｒ1の低級アルキル基としては、例えばメチル基、
エチル基、イソプロピル基またはｔ−ブチル基があげら
れる。本発明において、原料化合物であるラセミ型トラ
ンス−３−フェニルグリシッドアミド類化合物〔Ｉ〕と
しては、(２Ｓ,３Ｒ)体および(２Ｒ,３Ｓ)体を等量含む
ものだけでなく、これら光学活性体を共に含むものであ
ればいずれも用いることができる。
ランス−３−フェニルグリシッドアミド類が、環Ａに低
級アルキル基、低級アルコキシ基およびハロゲン原子か
ら選ばれる置換基を有するかまたは有しない、いずれの
場合にも、同様に実施できる。そのような置換基として
は、例えば４位におけるメチル基、メトキシ基などがあ
る。Ｒ1の低級アルキル基としては、例えばメチル基、
エチル基、イソプロピル基またはｔ−ブチル基があげら
れる。本発明において、原料化合物であるラセミ型トラ
ンス−３−フェニルグリシッドアミド類化合物〔Ｉ〕と
しては、(２Ｓ,３Ｒ)体および(２Ｒ,３Ｓ)体を等量含む
ものだけでなく、これら光学活性体を共に含むものであ
ればいずれも用いることができる。
【０００７】本発明に使用しうる微生物としては、ラセ
ミ型トランス−３−フェニルグリシッドアミド類化合物
〔Ｉ〕の(２Ｓ,３Ｒ)体と(２Ｒ,３Ｓ)体のうちのいずれ
か一方を優先的に加水分解する能力を有する微生物であ
ればよく、例えばこのような能力を有する細菌、酵母、
カビ等の微生物を好適に使用することができる。具体的
には、例えば、コマモナス属、アクロモバクター属、ロ
ドコッカス属、アースロバクター属、ロドバクター属ま
たはフラボバクテリウム属に属する細菌、キャンディダ
属、ロドスポリディウム属、クリプトコッカス属、ロド
トルラ属またはヤロウビア属に属する酵母、ムコール
属、アスペルギルス属、ペニシリウム属またはオーレオ
バシディウム属に属するカビがあげられる。
ミ型トランス−３−フェニルグリシッドアミド類化合物
〔Ｉ〕の(２Ｓ,３Ｒ)体と(２Ｒ,３Ｓ)体のうちのいずれ
か一方を優先的に加水分解する能力を有する微生物であ
ればよく、例えばこのような能力を有する細菌、酵母、
カビ等の微生物を好適に使用することができる。具体的
には、例えば、コマモナス属、アクロモバクター属、ロ
ドコッカス属、アースロバクター属、ロドバクター属ま
たはフラボバクテリウム属に属する細菌、キャンディダ
属、ロドスポリディウム属、クリプトコッカス属、ロド
トルラ属またはヤロウビア属に属する酵母、ムコール
属、アスペルギルス属、ペニシリウム属またはオーレオ
バシディウム属に属するカビがあげられる。
【０００８】そのような微生物の具体例としては、例え
ばコマモナス・アシドボランス(Comamonas acidovoran
s)ATCC 11299a、同IFO 13582、アクロモバクター・アク
アティリス(Achromobacter aquatilis)OUT 8003、ロド
コッカス・エス・ピー(Rhodococcus sp.)ATCC 15592、
アースロバクター・パラフィネウス(Arthrobacter para
ffineus)ATCC 21219、ロドバクター・スフェロイデス(R
hodobacter sphaeroides)ATCC 21286、フラボバクテリ
ウム・リゲンズ No. 35(Flavobacterium rigense;FERM
BP-5289)等の細菌；キャンディダ・マルトーサ(Candida
maltosa)IAM 12247、同JCM 1504、キャンディダ・パラ
プシロージス(Candida parapsilosis)IFO 0708、キャン
ディダ・ルゴサ(Candida rugosa)IFO 0591、キャンディ
ダ・トロピカリス(Candida tropicalis)IFO 1401、ロド
スポリディウム・トルロイデス(Rhodosporidium torulo
ides)IFO 0559、ロドトルラ・グルティニス(Rhodotorul
a glutinis)OUT 6152、ロドトルラ・ルブラ(Rhodotorul
a rubra)OUT 6158、ヤロウビア・リポリティカ(Yarrowi
a lipolytica)IFO 0717、同IFO 1209、クリプトコッカ
ス・ラウレチー(Cryptococcus laurentii)OUT 6027(FER
M P-14400)等の酵母；アスペルギルス・オリゼ(Aspergi
llus oryzae)IFO 5710、アスペルギルス・フラバス(Asp
ergillus flavus)IFO 5839、ムコール・ラセモサス(Muc
or racemosus)IFO 6745、ムコール・ヒエマリス(Mucor
hiemalis)IFO 6753、同OUT 1047、ムコール・ヤンセニ
イ(Mucor janssenii)OUT 1050、ムコール・シルシネロ
イデス(Mucor circinelloides)IFO 6746、ペニシリウム
・ノタータム(Penicillium notatum)IFO 4640、オーレ
オバシディウム・プルランス(Aureobasidium pullulan
s)IFO6405等のカビが挙げられる。これらは、野生株、
変異株であってもよく、更にはこれらの微生物から、遺
伝子組換え、細胞融合などの生物工学的手法により誘導
されるものであってもよい。
ばコマモナス・アシドボランス(Comamonas acidovoran
s)ATCC 11299a、同IFO 13582、アクロモバクター・アク
アティリス(Achromobacter aquatilis)OUT 8003、ロド
コッカス・エス・ピー(Rhodococcus sp.)ATCC 15592、
アースロバクター・パラフィネウス(Arthrobacter para
ffineus)ATCC 21219、ロドバクター・スフェロイデス(R
hodobacter sphaeroides)ATCC 21286、フラボバクテリ
ウム・リゲンズ No. 35(Flavobacterium rigense;FERM
BP-5289)等の細菌；キャンディダ・マルトーサ(Candida
maltosa)IAM 12247、同JCM 1504、キャンディダ・パラ
プシロージス(Candida parapsilosis)IFO 0708、キャン
ディダ・ルゴサ(Candida rugosa)IFO 0591、キャンディ
ダ・トロピカリス(Candida tropicalis)IFO 1401、ロド
スポリディウム・トルロイデス(Rhodosporidium torulo
ides)IFO 0559、ロドトルラ・グルティニス(Rhodotorul
a glutinis)OUT 6152、ロドトルラ・ルブラ(Rhodotorul
a rubra)OUT 6158、ヤロウビア・リポリティカ(Yarrowi
a lipolytica)IFO 0717、同IFO 1209、クリプトコッカ
ス・ラウレチー(Cryptococcus laurentii)OUT 6027(FER
M P-14400)等の酵母；アスペルギルス・オリゼ(Aspergi
llus oryzae)IFO 5710、アスペルギルス・フラバス(Asp
ergillus flavus)IFO 5839、ムコール・ラセモサス(Muc
or racemosus)IFO 6745、ムコール・ヒエマリス(Mucor
hiemalis)IFO 6753、同OUT 1047、ムコール・ヤンセニ
イ(Mucor janssenii)OUT 1050、ムコール・シルシネロ
イデス(Mucor circinelloides)IFO 6746、ペニシリウム
・ノタータム(Penicillium notatum)IFO 4640、オーレ
オバシディウム・プルランス(Aureobasidium pullulan
s)IFO6405等のカビが挙げられる。これらは、野生株、
変異株であってもよく、更にはこれらの微生物から、遺
伝子組換え、細胞融合などの生物工学的手法により誘導
されるものであってもよい。
【０００９】微生物を培養する培地としては、上記微生
物が生育増殖しうるものであればいずれの培地でもよ
い。例えば、炭素源として、ブドウ糖、庶糖、糖蜜の如
き糖類、フマル酸やクエン酸の如き有機酸またはグリセ
ロールの如きアルコール類等を０.４〜１５％、窒素源
として、硫酸アンモニウム、塩化アンモニウムの如き無
機アンモニウム塩または尿素、或はペプトン、肉エキ
ス、コーン・スティープ・リカー、酵母エキス、カゼイ
ン加水分解物などを０.３〜２.０％の範囲で含有する培
地を好適に用いることができる。更に必要に応じて、燐
酸塩、マグネシウム塩、カリウム塩、カルシウム塩等の
無機塩、マンガン、亜鉛等の金属イオンが適当量培地に
存在してもよい。又、合成培地を用いる場合には、必要
に応じて、例えば、プロリンやヒスチジン等のアミノ酸
或はビオチンやチアミン等を添加すると効果的である。
更に、必要に応じて、植物油、ラセミ型トランス−３−
フェニルグリシッドアミド類化合物〔Ｉ〕および界面活
性剤０.１〜２.０％を酵素誘導物質、消泡剤として添加
して酵素活性をあげることもできる。これらの培地は、
pＨ５〜７に調製して用いるのが好ましい。
物が生育増殖しうるものであればいずれの培地でもよ
い。例えば、炭素源として、ブドウ糖、庶糖、糖蜜の如
き糖類、フマル酸やクエン酸の如き有機酸またはグリセ
ロールの如きアルコール類等を０.４〜１５％、窒素源
として、硫酸アンモニウム、塩化アンモニウムの如き無
機アンモニウム塩または尿素、或はペプトン、肉エキ
ス、コーン・スティープ・リカー、酵母エキス、カゼイ
ン加水分解物などを０.３〜２.０％の範囲で含有する培
地を好適に用いることができる。更に必要に応じて、燐
酸塩、マグネシウム塩、カリウム塩、カルシウム塩等の
無機塩、マンガン、亜鉛等の金属イオンが適当量培地に
存在してもよい。又、合成培地を用いる場合には、必要
に応じて、例えば、プロリンやヒスチジン等のアミノ酸
或はビオチンやチアミン等を添加すると効果的である。
更に、必要に応じて、植物油、ラセミ型トランス−３−
フェニルグリシッドアミド類化合物〔Ｉ〕および界面活
性剤０.１〜２.０％を酵素誘導物質、消泡剤として添加
して酵素活性をあげることもできる。これらの培地は、
pＨ５〜７に調製して用いるのが好ましい。
【００１０】培養は、上記培地に微生物を接種後、常法
によって実施することができ、例えば振盪培養、通気撹
拌培養、静置培養、連続培養などのいずれの方法によっ
ても行うことができる。培養条件は、培地の種類、培養
法により適宜選択すればよく、上記微生物が増殖し、ア
ミダーゼを産生できる条件であれば特に制限はない。通
常は培養開始のpＨを５〜７に調製し、室温〜加温下、
例えば２０〜４０℃で培養することが望ましい。
によって実施することができ、例えば振盪培養、通気撹
拌培養、静置培養、連続培養などのいずれの方法によっ
ても行うことができる。培養条件は、培地の種類、培養
法により適宜選択すればよく、上記微生物が増殖し、ア
ミダーゼを産生できる条件であれば特に制限はない。通
常は培養開始のpＨを５〜７に調製し、室温〜加温下、
例えば２０〜４０℃で培養することが望ましい。
【００１１】本発明に使用する微生物の培養物またはそ
の処理物としては、ラセミ型トランス−３−フェニルグ
リシッドアミド類化合物〔Ｉ〕のうちの(２Ｒ,３Ｓ)体
または(２Ｓ,３Ｒ)体のいずれか一方を優先的に加水分
解する能力を有するものであれば、いかなるものであっ
てもよい。このような培養物としては、例えば、培養液
または生菌体などがあげられ、培養物の処理物として
は、例えば、洗浄菌体、乾燥菌体、培養上清、菌体破砕
物、菌体自己消化物、菌体抽出物、あるいはこれらから
得られる部分精製または精製酵素などがあげられる。
の処理物としては、ラセミ型トランス−３−フェニルグ
リシッドアミド類化合物〔Ｉ〕のうちの(２Ｒ,３Ｓ)体
または(２Ｓ,３Ｒ)体のいずれか一方を優先的に加水分
解する能力を有するものであれば、いかなるものであっ
てもよい。このような培養物としては、例えば、培養液
または生菌体などがあげられ、培養物の処理物として
は、例えば、洗浄菌体、乾燥菌体、培養上清、菌体破砕
物、菌体自己消化物、菌体抽出物、あるいはこれらから
得られる部分精製または精製酵素などがあげられる。
【００１２】生菌体および培養上清は、上記のように微
生物を培養して得られた培養液などから遠心分離、ろ過
などの操作により得られる。洗浄菌体は、生菌体を生理
食塩水などで洗浄して得られ、乾燥菌体は生菌体や洗浄
菌体などを凍結乾燥、アセトン乾燥処理することなどに
より得られる。また、菌体破砕物は、生菌体や洗浄菌体
などを種々の物理化学的方法、例えば、超音波、フレン
チプレス、浸透圧、凍結融解、アルミナ破砕、溶菌酵
素、界面活性剤または有機溶媒などで処理して得られ
る。菌体抽出物は、例えば、菌体破砕物などからろ過ま
たは遠心分離などにより固形物を除去して得られる。部
分精製酵素または精製酵素は、例えば、菌体破砕物や培
養上清などの画分から、硫安分画、イオン交換クロマト
グラフィー、ゲルろ過クロマトグラフィー等の常法によ
り分画し、化合物〔Ｉ〕の(２Ｒ,３Ｓ)体または(２Ｓ,
３Ｒ)体のいずれか一方を優先的に加水分解する能力を
指標として精製することによって、これら酵素の部分精
製または精製物を取得することができる。
生物を培養して得られた培養液などから遠心分離、ろ過
などの操作により得られる。洗浄菌体は、生菌体を生理
食塩水などで洗浄して得られ、乾燥菌体は生菌体や洗浄
菌体などを凍結乾燥、アセトン乾燥処理することなどに
より得られる。また、菌体破砕物は、生菌体や洗浄菌体
などを種々の物理化学的方法、例えば、超音波、フレン
チプレス、浸透圧、凍結融解、アルミナ破砕、溶菌酵
素、界面活性剤または有機溶媒などで処理して得られ
る。菌体抽出物は、例えば、菌体破砕物などからろ過ま
たは遠心分離などにより固形物を除去して得られる。部
分精製酵素または精製酵素は、例えば、菌体破砕物や培
養上清などの画分から、硫安分画、イオン交換クロマト
グラフィー、ゲルろ過クロマトグラフィー等の常法によ
り分画し、化合物〔Ｉ〕の(２Ｒ,３Ｓ)体または(２Ｓ,
３Ｒ)体のいずれか一方を優先的に加水分解する能力を
指標として精製することによって、これら酵素の部分精
製または精製物を取得することができる。
【００１３】上記培養物(生菌体など)もしくはその処理
物は、そのまま使用してもよいが、さらにポリアクリル
アミド法、含硫多糖類ゲル法(カラギーナンゲル法な
ど)、アルギン酸ゲル法、寒天ゲル法などにより固定化
した後に使用することもできる。
物は、そのまま使用してもよいが、さらにポリアクリル
アミド法、含硫多糖類ゲル法(カラギーナンゲル法な
ど)、アルギン酸ゲル法、寒天ゲル法などにより固定化
した後に使用することもできる。
【００１４】本発明方法により、ラセミ型トランス−３
−フェニルグリシッドアミド類化合物〔Ｉ〕を上記微生
物により加水分解する反応は下記式で示される工程で行
われる。
−フェニルグリシッドアミド類化合物〔Ｉ〕を上記微生
物により加水分解する反応は下記式で示される工程で行
われる。
【化６】 (式中、環ＡおよびＲ1は前記に同じ)
【００１５】すなわち、ラセミ型トランス−３−フェニ
ルグリシッドアミド類化合物〔Ｉ〕のうち、(２Ｒ,３
Ｓ)型の３−フェニルグリシッドアミド類化合物を優先
的に加水分解する能力を有する微生物を用いれば、(２
Ｓ,３Ｒ)型光学活性体〔IＡ〕が得られ、また(２Ｓ,３
Ｒ)型の３−フェニルグリシッドアミド類化合物を優先
的に加水分解する能力を有する微生物を用いれば、(２
Ｒ,３Ｓ)型光学活性体〔IＢ〕が得られる。
ルグリシッドアミド類化合物〔Ｉ〕のうち、(２Ｒ,３
Ｓ)型の３−フェニルグリシッドアミド類化合物を優先
的に加水分解する能力を有する微生物を用いれば、(２
Ｓ,３Ｒ)型光学活性体〔IＡ〕が得られ、また(２Ｓ,３
Ｒ)型の３−フェニルグリシッドアミド類化合物を優先
的に加水分解する能力を有する微生物を用いれば、(２
Ｒ,３Ｓ)型光学活性体〔IＢ〕が得られる。
【００１６】本発明方法によれば、ラセミ型トランス−
３−フェニルグリシッドアミド類化合物〔Ｉ〕の加水分
解反応は、化合物〔Ｉ〕と上記微生物の培養物または該
培養物の処理物とを接触させ、インキュベーションする
ことにより実施することができる。
３−フェニルグリシッドアミド類化合物〔Ｉ〕の加水分
解反応は、化合物〔Ｉ〕と上記微生物の培養物または該
培養物の処理物とを接触させ、インキュベーションする
ことにより実施することができる。
【００１７】本発明方法におけるラセミ型トランス−３
−フェニルグリシッドアミド類化合物(基質)の濃度は概
ね０.１〜８０％、とりわけ０.１〜２０％が好ましく、
反応は常温ないし加温下、好ましくは１０〜５０℃、と
りわけ好ましくは２０〜４０℃で好適に進行する。また
反応に際しては、反応液のpＨが５〜９、とりわけ６〜
８となるように調整するのが好ましい。反応溶媒として
は、水または水−ジメチルホルムアミド混液等の水性溶
媒を使用することができるが、基質の安定化の観点から
反応は水または水性溶媒と有機溶媒との二相溶媒系で実
施することもできる。かかる有機溶媒としては、例えば
トルエン、キシレンまたはクロロベンゼン等の芳香族炭
化水素類、イソオクタン、四塩化炭素、ジクロロメタン
またはトリクロロエチレン等の非ハロゲン化もしくはハ
ロゲン化脂肪族炭化水素類、酢酸エチルまたは酢酸ブチ
ル等の酢酸エステル類、メチルイソブチルケトンまたは
アセトン等のケトン類、t−ブチルメチルエーテルまた
はイソプロピルエーテル等のエーテル類、メチルアルコ
ール、エチルアルコール、n−プロピルアルコール、イ
ソプロピルアルコール、n−ブチルアルコールまたはt−
ブチルアルコール等のアルコール類があげられ、とりわ
けトルエン、メチルイソブチルケトン、メタノール、エ
タノール、四塩化炭素が好ましい。
−フェニルグリシッドアミド類化合物(基質)の濃度は概
ね０.１〜８０％、とりわけ０.１〜２０％が好ましく、
反応は常温ないし加温下、好ましくは１０〜５０℃、と
りわけ好ましくは２０〜４０℃で好適に進行する。また
反応に際しては、反応液のpＨが５〜９、とりわけ６〜
８となるように調整するのが好ましい。反応溶媒として
は、水または水−ジメチルホルムアミド混液等の水性溶
媒を使用することができるが、基質の安定化の観点から
反応は水または水性溶媒と有機溶媒との二相溶媒系で実
施することもできる。かかる有機溶媒としては、例えば
トルエン、キシレンまたはクロロベンゼン等の芳香族炭
化水素類、イソオクタン、四塩化炭素、ジクロロメタン
またはトリクロロエチレン等の非ハロゲン化もしくはハ
ロゲン化脂肪族炭化水素類、酢酸エチルまたは酢酸ブチ
ル等の酢酸エステル類、メチルイソブチルケトンまたは
アセトン等のケトン類、t−ブチルメチルエーテルまた
はイソプロピルエーテル等のエーテル類、メチルアルコ
ール、エチルアルコール、n−プロピルアルコール、イ
ソプロピルアルコール、n−ブチルアルコールまたはt−
ブチルアルコール等のアルコール類があげられ、とりわ
けトルエン、メチルイソブチルケトン、メタノール、エ
タノール、四塩化炭素が好ましい。
【００１８】また、上記反応を界面活性剤の存在下に実
施すれば、反応時間の短縮や目的とする光学活性トラン
ス−３−フェニルグリシッドアミド類化合物の収量増加
をはかることができる。かかる界面活性剤としては、臭
化セチルピリジニウム、臭化セチルトリメチルアンモニ
ウム、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンオ
クチルフェニルエーテル等を用いることができ、その添
加量は反応液に対し、約０.０００１〜０.１％程度であ
るのが好ましい。
施すれば、反応時間の短縮や目的とする光学活性トラン
ス−３−フェニルグリシッドアミド類化合物の収量増加
をはかることができる。かかる界面活性剤としては、臭
化セチルピリジニウム、臭化セチルトリメチルアンモニ
ウム、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンオ
クチルフェニルエーテル等を用いることができ、その添
加量は反応液に対し、約０.０００１〜０.１％程度であ
るのが好ましい。
【００１９】かくして得られる加水分解反応液からの光
学活性トランス−３−フェニルグリシッドアミド類化合
物の単離は常法にしたがって容易に実施することができ
る。例えば加水分解反応を水−ジメチルホルムアミドの
水性溶媒系で実施した場合には、一方の光学活性トラン
ス−３−フェニルグリシッドアミド類化合物は加水分解
された後、脱炭酸されアルデヒドが生成し、これに亜硫
酸水素ナトリウムを添加することにより水溶性の付加物
とすることができる。これに対して、未反応の対掌体は
水に難溶性であるため、加水分解後の反応液を酢酸エチ
ル等の有機溶媒で抽出後、抽出液を減圧濃縮することに
より所望の光学活性トランス−３−フェニルグリシッド
アミド類化合物を結晶として採取することができる。ま
た、加水分解反応を水−有機溶媒二相系中で実施した場
合には、加水分解後の反応液から有機溶媒相を分取し、
減圧濃縮することにより目的物を得ることができる。
学活性トランス−３−フェニルグリシッドアミド類化合
物の単離は常法にしたがって容易に実施することができ
る。例えば加水分解反応を水−ジメチルホルムアミドの
水性溶媒系で実施した場合には、一方の光学活性トラン
ス−３−フェニルグリシッドアミド類化合物は加水分解
された後、脱炭酸されアルデヒドが生成し、これに亜硫
酸水素ナトリウムを添加することにより水溶性の付加物
とすることができる。これに対して、未反応の対掌体は
水に難溶性であるため、加水分解後の反応液を酢酸エチ
ル等の有機溶媒で抽出後、抽出液を減圧濃縮することに
より所望の光学活性トランス−３−フェニルグリシッド
アミド類化合物を結晶として採取することができる。ま
た、加水分解反応を水−有機溶媒二相系中で実施した場
合には、加水分解後の反応液から有機溶媒相を分取し、
減圧濃縮することにより目的物を得ることができる。
【００２０】上記のようにして得られる光学活性トラン
ス−の３−フェニルグリシッドアミド類化合物〔IＢ〕
または〔IＡ〕を、下記一般式〔II〕
ス−の３−フェニルグリシッドアミド類化合物〔IＢ〕
または〔IＡ〕を、下記一般式〔II〕
【化７】 (式中、環Ｂは置換されていてもよいベンゼン環、Ｒ2は
水素原子またはジ低級アルキルアミノ低級アルキル基を
表す)で示される２−アミノチオフェノール誘導体と反
応させ、次いで分子内閉環反応させることにより、それ
ぞれ対応する一般式〔III〕
水素原子またはジ低級アルキルアミノ低級アルキル基を
表す)で示される２−アミノチオフェノール誘導体と反
応させ、次いで分子内閉環反応させることにより、それ
ぞれ対応する一般式〔III〕
【化８】 (式中、環Ａ，環ＢおよびＲ2は前記に同じ)で示される
(２Ｓ,３Ｓ)−１,５−ベンゾチアゼピン誘導体または一
般式〔IV〕
(２Ｓ,３Ｓ)−１,５−ベンゾチアゼピン誘導体または一
般式〔IV〕
【化９】 (式中、環Ａ，環ＢおよびＲ2は前記に同じ)で示される
(２Ｒ,３Ｒ)−１,５−ベンゾチアゼピン誘導体に導くこ
とができる。
(２Ｒ,３Ｒ)−１,５−ベンゾチアゼピン誘導体に導くこ
とができる。
【００２１】(２Ｓ,３Ｒ)−３−フェニルグリシッドア
ミド類化合物〔IＡ〕または(２Ｒ,３Ｓ)−３−フェニル
グリシッドアミド類化合物〔IＢ〕と２−アミノチオフ
ェノール誘導体〔II〕との反応は、キシレン等の適当な
有機溶媒中、硫酸鉄等の適当な鉄触媒の存在下または非
存在下反応させることにより達成される。引き続く分子
内閉環反応は、キシレン等の適当な有機溶媒中、メタン
スルホン酸等の酸の存在下または非存在下、０〜２５０
℃にて反応させることにより達成される。
ミド類化合物〔IＡ〕または(２Ｒ,３Ｓ)−３−フェニル
グリシッドアミド類化合物〔IＢ〕と２−アミノチオフ
ェノール誘導体〔II〕との反応は、キシレン等の適当な
有機溶媒中、硫酸鉄等の適当な鉄触媒の存在下または非
存在下反応させることにより達成される。引き続く分子
内閉環反応は、キシレン等の適当な有機溶媒中、メタン
スルホン酸等の酸の存在下または非存在下、０〜２５０
℃にて反応させることにより達成される。
【００２２】上記の反応で用いる２−アミノチオフェノ
ール誘導体〔II〕における環Ｂは、低級アルキル基およ
びハロゲン原子から選ばれる置換基を有していてもよい
ベンゼン環であり、またＲ2のジ低級アルキルアミノ低
級アルキル基としては、ジメチルアミノメチル基、２−
(ジメチルアミノ)エチル基等が例示される。
ール誘導体〔II〕における環Ｂは、低級アルキル基およ
びハロゲン原子から選ばれる置換基を有していてもよい
ベンゼン環であり、またＲ2のジ低級アルキルアミノ低
級アルキル基としては、ジメチルアミノメチル基、２−
(ジメチルアミノ)エチル基等が例示される。
【００２３】本発明の出発化合物であるラセミ型トラン
ス−３−フェニルグリシッドアミド〔Ｉ〕は、例えば、
米国特許第４９５９３５９号などに開示された既知方法
により製造することができる。すなわち、例えば、ラセ
ミ型トランス−３−フェニルグリシッドアミド〔Ｉ〕
は、一般式
ス−３−フェニルグリシッドアミド〔Ｉ〕は、例えば、
米国特許第４９５９３５９号などに開示された既知方法
により製造することができる。すなわち、例えば、ラセ
ミ型トランス−３−フェニルグリシッドアミド〔Ｉ〕
は、一般式
【化１０】 （式中、記号は前記と同一の意味を表す）で示されるグ
リッシド酸エステル化合物〔VII〕と一般式
リッシド酸エステル化合物〔VII〕と一般式
【化１１】Ｈ2ＮＲ1 〔VIII〕 （式中、記号は前記と同一の意味を表す）で示される化
合物〔VIII〕とを適当な溶媒(メタノール、テトラヒド
ロフラン、ジメチルホルムアミド、トルエン、キシレン
など)中、０〜１００℃で反応させることにより製する
ことができる。本願明細書中、低級アルキル基とは炭素
数１〜６のアルキル基を表し、低級アルコキシ基とは炭
素数１〜６のアルコキシ基を表す。
合物〔VIII〕とを適当な溶媒(メタノール、テトラヒド
ロフラン、ジメチルホルムアミド、トルエン、キシレン
など)中、０〜１００℃で反応させることにより製する
ことができる。本願明細書中、低級アルキル基とは炭素
数１〜６のアルキル基を表し、低級アルコキシ基とは炭
素数１〜６のアルコキシ基を表す。
【００２４】
【発明の効果】本発明方法は、ラセミ型トランス−３−
フェニルグリシッドアミド類化合物から目的とする光学
活性トランス−３−フェニルグリシッドアミド類を単一
工程で得ることができ、光学活性トランス−３−フェニ
ルグリシッドアミド類化合物の工業的製法として有利に
用いられ、またかかる光学活性体を用いて医薬上有用な
光学活性１,５−ベンゾジアゼピン誘導体が容易に得ら
れるため、該１,５−ベンゾジアゼピン誘導体の工業的
製法として有用である。
フェニルグリシッドアミド類化合物から目的とする光学
活性トランス−３−フェニルグリシッドアミド類を単一
工程で得ることができ、光学活性トランス−３−フェニ
ルグリシッドアミド類化合物の工業的製法として有利に
用いられ、またかかる光学活性体を用いて医薬上有用な
光学活性１,５−ベンゾジアゼピン誘導体が容易に得ら
れるため、該１,５−ベンゾジアゼピン誘導体の工業的
製法として有用である。
【００２５】
【実施例】次に実施例を挙げて、本発明方法をさらに具
体的に説明するが、本発明はこれらに限定されない。 実施例１ アミダーゼ生産培地(組成：２％フマル酸一ナトリウ
ム、１％酵母エキス、０.２％塩化アンモニウム、０.２
％リン酸二カリウム、０.０２％硫酸マグネシウム・７
水塩、０.００３％硫酸鉄・７水塩、０.１％塩化ナトリ
ウム、０.１％ε−カプロラクタム、pＨ７.０)３mlを試
験管(１３mmφ×１２０mm)に入れ、１２０℃で１０分間
滅菌した。この培地に表１に示す種々の微生物を１白金
耳接種し、３０℃にて、細菌の場合は２４時間、酵母の
場合は２日間、３００rpmにて振盪培養した。
体的に説明するが、本発明はこれらに限定されない。 実施例１ アミダーゼ生産培地(組成：２％フマル酸一ナトリウ
ム、１％酵母エキス、０.２％塩化アンモニウム、０.２
％リン酸二カリウム、０.０２％硫酸マグネシウム・７
水塩、０.００３％硫酸鉄・７水塩、０.１％塩化ナトリ
ウム、０.１％ε−カプロラクタム、pＨ７.０)３mlを試
験管(１３mmφ×１２０mm)に入れ、１２０℃で１０分間
滅菌した。この培地に表１に示す種々の微生物を１白金
耳接種し、３０℃にて、細菌の場合は２４時間、酵母の
場合は２日間、３００rpmにて振盪培養した。
【００２６】上記培養液２.９mlに１.０Ｍトリス−ＨＣ
l緩衝液(pＨ７.０)０.３mlおよびラセミ型トランス−３
−(４−メチルフェニル)グリシッドアミド(以下、ラセ
ミ型トランス−ＭＰＧＡと略す)のジメチルホルムアミ
ド(ＤＭＦ)溶液(４０mg／ml)０.０７５ml(ＭＰＧＡ全量
３mg)を加え、３０℃で２４時間、３００rpmにて振盪し
て加水分解反応に付した。
l緩衝液(pＨ７.０)０.３mlおよびラセミ型トランス−３
−(４−メチルフェニル)グリシッドアミド(以下、ラセ
ミ型トランス−ＭＰＧＡと略す)のジメチルホルムアミ
ド(ＤＭＦ)溶液(４０mg／ml)０.０７５ml(ＭＰＧＡ全量
３mg)を加え、３０℃で２４時間、３００rpmにて振盪し
て加水分解反応に付した。
【００２７】上記の方法で得られた各反応液について光
学活性ＭＰＧＡ残存量(mg)を下記のようにして測定し
た。反応液に酢酸エチル３mlを添加してＭＰＧＡを抽出
後、酢酸エチル層から１００μlを採取して、２.９mlの
n−ヘキサン：イソプロパノール(１５：１)中に添加し
た。このサンプルをダイセル化学工業(株)製のＣＨＩＲ
ＡＬＣＥＬ ＯＢ−Ｈ(４.６mmφ×２５０mm)を用いた高
速液体クロマトグラフィー(ＨＰＬＣ)により反応液中の
(２Ｒ,３Ｓ)−ＭＰＧＡ、(２Ｓ,３Ｒ)−ＭＰＧＡの残存
量を測定した。この時、ＨＰＬＣの移動相としては、n
−ヘキサン：イソプロパノール(１５：１)を流速１ml／
分で流し、カラム温度は４０℃に設定した。得られた結
果を下記表１に示す。表１中、微生物培養液を添加せず
に同様に反応させた場合の結果をブランクとして示し
た。
学活性ＭＰＧＡ残存量(mg)を下記のようにして測定し
た。反応液に酢酸エチル３mlを添加してＭＰＧＡを抽出
後、酢酸エチル層から１００μlを採取して、２.９mlの
n−ヘキサン：イソプロパノール(１５：１)中に添加し
た。このサンプルをダイセル化学工業(株)製のＣＨＩＲ
ＡＬＣＥＬ ＯＢ−Ｈ(４.６mmφ×２５０mm)を用いた高
速液体クロマトグラフィー(ＨＰＬＣ)により反応液中の
(２Ｒ,３Ｓ)−ＭＰＧＡ、(２Ｓ,３Ｒ)−ＭＰＧＡの残存
量を測定した。この時、ＨＰＬＣの移動相としては、n
−ヘキサン：イソプロパノール(１５：１)を流速１ml／
分で流し、カラム温度は４０℃に設定した。得られた結
果を下記表１に示す。表１中、微生物培養液を添加せず
に同様に反応させた場合の結果をブランクとして示し
た。
【００２８】
【表１】
【００２９】実施例２ ２％フマル酸一ナトリウムに代えて３％グルコースを用
いる以外は、前記実施例１と同じアミダーゼ培地(pＨ
６.０)を用い、同様にして下記表２に示す微生物を培養
した。ただし培養時間はカビの場合は３日間、酵母の場
合は２日間とした。得られた培養液３.０mlに１.０Ｍト
リス−ＨＣl緩衝液(pＨ７.０)０.３mlおよびラセミ型ト
ランス−ＭＰＧＡのＤＭＦ溶液(４０mg／ml)０.０７５m
lを加え、３０℃で２４時間、３００rpmで振盪して加水
分解反応に付した。
いる以外は、前記実施例１と同じアミダーゼ培地(pＨ
６.０)を用い、同様にして下記表２に示す微生物を培養
した。ただし培養時間はカビの場合は３日間、酵母の場
合は２日間とした。得られた培養液３.０mlに１.０Ｍト
リス−ＨＣl緩衝液(pＨ７.０)０.３mlおよびラセミ型ト
ランス−ＭＰＧＡのＤＭＦ溶液(４０mg／ml)０.０７５m
lを加え、３０℃で２４時間、３００rpmで振盪して加水
分解反応に付した。
【００３０】得られた各反応液について、実施例１と同
様にして光学活性ＭＰＧＡの残存量（mg）を測定した。
その結果を表２に示す。
様にして光学活性ＭＰＧＡの残存量（mg）を測定した。
その結果を表２に示す。
【表２】
【００３１】実施例３ 前記実施例１で用いたのと同じアミダーゼ生産培地(１
００ml)を入れた５００ml容坂口フラスコ(２０本)を用
いてコマモナス・アシドボランスＡＴＣＣ１１２９９a
を３０℃、１４０rpmで２４時間振盪培養した。この培
養菌体に１Ｍリン酸緩衝液(pＨ７)１０mlと１００mgの
ラセミ型トランス−ＭＰＧＡを含むＤＭＦ溶液１mlを添
加し、３０℃で１４０rpm振盪反応した(基質の総仕込
量：２g)。１.５時間反応後、各フラスコ中の反応液を
集め、３倍量のアセトン(６リットル)を添加し、１０分
間撹拌し、菌体をアセトンパウダーとした後、セライト
濾過により除菌した。濾液を減圧濃縮してアセトンを留
去後、(２Ｓ,３Ｒ)−ＭＰＧＡを含む水層を酢酸エチル
(１.５リットル)で抽出した。抽出後の酢酸エチル層を
亜硫酸ナトリウム液(pＨ６.４)６００ml、次いで飽和食
塩水６００ml、炭酸水素ナトリウム液(pＨ７〜９)で洗
浄後、さらに飽和食塩水で洗浄した(５００ml×３)。酢
酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで脱水した後、減圧
濃縮を行った。減圧濃縮後、得られた固体を、トルエン
２００mlに溶解して(９０℃)、室温で１時間、さらに４
℃で２時間以上放置後、析出した(２Ｓ,３Ｒ)−ＭＰＧ
Ａの結晶を濾取した。 機器分析結果 ＩＲ(ＫＢr)νmax；３４０２.４cm-1、３２００cm-1、
１６４０cm-1 ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)：２.３０(s,３Ｈ,Ｍe),３.４７(d,１
Ｈ,Ｊ＝１.９Ｈz),３.９７(d,１Ｈ,Ｊ＝１.９Ｈz),７.
１５−７.３３(４Ｈ,arom),７.４２および７.５７(s×
２,１Ｈ×２,ＣＯＮＨ2) ＭＳ(m/e)：１７７(Ｍ+) 光学純度：１００％e.e.(ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＢ−Ｈ
を用いるＨＰＬＣ分析) 融点：１７６.５〜１７７.５℃ 旋光度：[α]26 D＝＋１５８(Ｃ＝０.５０、ＭeＯＨ)
００ml)を入れた５００ml容坂口フラスコ(２０本)を用
いてコマモナス・アシドボランスＡＴＣＣ１１２９９a
を３０℃、１４０rpmで２４時間振盪培養した。この培
養菌体に１Ｍリン酸緩衝液(pＨ７)１０mlと１００mgの
ラセミ型トランス−ＭＰＧＡを含むＤＭＦ溶液１mlを添
加し、３０℃で１４０rpm振盪反応した(基質の総仕込
量：２g)。１.５時間反応後、各フラスコ中の反応液を
集め、３倍量のアセトン(６リットル)を添加し、１０分
間撹拌し、菌体をアセトンパウダーとした後、セライト
濾過により除菌した。濾液を減圧濃縮してアセトンを留
去後、(２Ｓ,３Ｒ)−ＭＰＧＡを含む水層を酢酸エチル
(１.５リットル)で抽出した。抽出後の酢酸エチル層を
亜硫酸ナトリウム液(pＨ６.４)６００ml、次いで飽和食
塩水６００ml、炭酸水素ナトリウム液(pＨ７〜９)で洗
浄後、さらに飽和食塩水で洗浄した(５００ml×３)。酢
酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで脱水した後、減圧
濃縮を行った。減圧濃縮後、得られた固体を、トルエン
２００mlに溶解して(９０℃)、室温で１時間、さらに４
℃で２時間以上放置後、析出した(２Ｓ,３Ｒ)−ＭＰＧ
Ａの結晶を濾取した。 機器分析結果 ＩＲ(ＫＢr)νmax；３４０２.４cm-1、３２００cm-1、
１６４０cm-1 ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)：２.３０(s,３Ｈ,Ｍe),３.４７(d,１
Ｈ,Ｊ＝１.９Ｈz),３.９７(d,１Ｈ,Ｊ＝１.９Ｈz),７.
１５−７.３３(４Ｈ,arom),７.４２および７.５７(s×
２,１Ｈ×２,ＣＯＮＨ2) ＭＳ(m/e)：１７７(Ｍ+) 光学純度：１００％e.e.(ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＢ−Ｈ
を用いるＨＰＬＣ分析) 融点：１７６.５〜１７７.５℃ 旋光度：[α]26 D＝＋１５８(Ｃ＝０.５０、ＭeＯＨ)
【００３２】実施例４ 上記実施例３と同様にして、コマモナス・アシドボラン
スＡＴＣＣ１１２９９aをアミダーゼ生産培地で２４時
間振盪培養した。この培養菌体に１Ｍリン酸緩衝液(pＨ
７)１０mlと１００mgのラセミ型トランス−ＭＰＧＡを
含むＤＭＦ溶液を１ml添加し、３０℃で１４０rpm振盪
反応し、一定時間毎に、反応液を２mlずつサンプリング
し、等量の酢酸エチルにてＭＰＧＡを抽出し、光学活性
ＭＰＧＡの残存量をＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＢ−Ｈを用
いるＨＰＬＣ分析により測定した。反応はロットＡとロ
ットＢの２つのロットで行い、各ロットにおける(２Ｓ,
３Ｒ)−ＭＰＧＡと(２Ｒ,３Ｓ)−ＭＰＧＡの残存率の経
時変化を図１ならびに表３および表４に示す。表３およ
び表４にはラセミ型トランス−ＭＰＧＡの加水分解率
(％)ならびに(２Ｓ,３Ｒ)−ＭＰＧＡの光学純度も示
す。なお、該加水分解率は下記計算式に従って算出し
た。
スＡＴＣＣ１１２９９aをアミダーゼ生産培地で２４時
間振盪培養した。この培養菌体に１Ｍリン酸緩衝液(pＨ
７)１０mlと１００mgのラセミ型トランス−ＭＰＧＡを
含むＤＭＦ溶液を１ml添加し、３０℃で１４０rpm振盪
反応し、一定時間毎に、反応液を２mlずつサンプリング
し、等量の酢酸エチルにてＭＰＧＡを抽出し、光学活性
ＭＰＧＡの残存量をＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＢ−Ｈを用
いるＨＰＬＣ分析により測定した。反応はロットＡとロ
ットＢの２つのロットで行い、各ロットにおける(２Ｓ,
３Ｒ)−ＭＰＧＡと(２Ｒ,３Ｓ)−ＭＰＧＡの残存率の経
時変化を図１ならびに表３および表４に示す。表３およ
び表４にはラセミ型トランス−ＭＰＧＡの加水分解率
(％)ならびに(２Ｓ,３Ｒ)−ＭＰＧＡの光学純度も示
す。なお、該加水分解率は下記計算式に従って算出し
た。
【数１】
【００３３】
【表３】
【００３４】
【表４】
【００３５】実施例５ ラセミ型トランス−３−(４−メトキシフェニル)グリシ
ッドアミド(ラセミ型トランス−ＭeＯＰＧＡ)の加水分
解 アミダーゼ生産培地２.２ml(組成：２％フマル酸一ナト
リウム、１％酵母エキス、０.２％塩化アンモニウム、
０.２％リン酸二カリウム、０.０２％硫酸マグネシウム
・７水塩、０.００３％硫酸鉄・７水塩、０.１％塩化ナ
トリウム、０.１％ε−カプロラクタム、ｐＨ７)に、コ
マモナス・アシドボランス ATCC 11299aを植菌し、３０
℃、３００rpmで４２時間振盪培養した。この培養液２.
２mlに、０.４ＭＴris−ＨＣl緩衝液(pＨ７、８、９)を
０.７５ml、３mgのラセミ型トランス−ＭeＯＰＧＡを含
むＤＭＦ溶液０.０５mlを添加し、３０℃、３００rpmで
２５分間振盪反応した。反応液に酢酸エチル３mlを加え
て、ＭeＯＰＧＡを抽出後、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤを
用いるＨＰＬＣにて分析した。(２Ｓ,３Ｒ)−および(２
Ｒ,３Ｓ)−ＭeＯＰＧＡの残存率を表５に示す。
ッドアミド(ラセミ型トランス−ＭeＯＰＧＡ)の加水分
解 アミダーゼ生産培地２.２ml(組成：２％フマル酸一ナト
リウム、１％酵母エキス、０.２％塩化アンモニウム、
０.２％リン酸二カリウム、０.０２％硫酸マグネシウム
・７水塩、０.００３％硫酸鉄・７水塩、０.１％塩化ナ
トリウム、０.１％ε−カプロラクタム、ｐＨ７)に、コ
マモナス・アシドボランス ATCC 11299aを植菌し、３０
℃、３００rpmで４２時間振盪培養した。この培養液２.
２mlに、０.４ＭＴris−ＨＣl緩衝液(pＨ７、８、９)を
０.７５ml、３mgのラセミ型トランス−ＭeＯＰＧＡを含
むＤＭＦ溶液０.０５mlを添加し、３０℃、３００rpmで
２５分間振盪反応した。反応液に酢酸エチル３mlを加え
て、ＭeＯＰＧＡを抽出後、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤを
用いるＨＰＬＣにて分析した。(２Ｓ,３Ｒ)−および(２
Ｒ,３Ｓ)−ＭeＯＰＧＡの残存率を表５に示す。
【００３６】
【表５】 ＨＰＬＣ条件 カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ 流速：１.０ml／分 温度：４０℃ 検出：２３５nm 移動相：n−ヘキサン：イソプロパノール(２０：１)
【００３７】実施例６ (２Ｓ,３Ｒ)−３−(４−メチルフェニル)グリシッドア
ミド((２Ｓ,３Ｒ)−ＭＰＧＡ)を生成する微生物 ５００mlの容坂口フラスコ(アミダーゼ生産培地液量：
１００ml／フラスコ、組成：２％フマル酸一ナトリウ
ム、１％酵母エキス、０.２％塩化アンモニウム、０.２
％リン酸二カリウム、０.０２％硫酸マグネシウム・７
水塩、０.００３％硫酸鉄・７水塩、０.１％塩化ナトリ
ウム、０.１％ε−カプロラクタム、ｐＨ７)に、コマモ
ナス・アシドボランス IFO 13582を植菌し、３０℃、１
４０rpmで２４時間振盪培養した。この培養液に１Ｍリ
ン酸緩衝液(pＨ７)１０mlと１００mgのラセミ型トラン
ス−ＭＰＧＡを含むＤＭＦ溶液１mlを添加し、３０℃、
１４０rpmで６時間振盪反応を行った。反応液２mlに酢
酸エチル２mlを加えて、ＭＰＧＡを抽出後、ＣＨＩＲＡ
ＬＣＥＬ ＯＢ−Ｈを用いるＨＰＬＣにて分析した。(２
Ｓ,３Ｒ)−および(２Ｒ,３Ｓ)−ＭＰＧＡの残存率を表
６に示す。
ミド((２Ｓ,３Ｒ)−ＭＰＧＡ)を生成する微生物 ５００mlの容坂口フラスコ(アミダーゼ生産培地液量：
１００ml／フラスコ、組成：２％フマル酸一ナトリウ
ム、１％酵母エキス、０.２％塩化アンモニウム、０.２
％リン酸二カリウム、０.０２％硫酸マグネシウム・７
水塩、０.００３％硫酸鉄・７水塩、０.１％塩化ナトリ
ウム、０.１％ε−カプロラクタム、ｐＨ７)に、コマモ
ナス・アシドボランス IFO 13582を植菌し、３０℃、１
４０rpmで２４時間振盪培養した。この培養液に１Ｍリ
ン酸緩衝液(pＨ７)１０mlと１００mgのラセミ型トラン
ス−ＭＰＧＡを含むＤＭＦ溶液１mlを添加し、３０℃、
１４０rpmで６時間振盪反応を行った。反応液２mlに酢
酸エチル２mlを加えて、ＭＰＧＡを抽出後、ＣＨＩＲＡ
ＬＣＥＬ ＯＢ−Ｈを用いるＨＰＬＣにて分析した。(２
Ｓ,３Ｒ)−および(２Ｒ,３Ｓ)−ＭＰＧＡの残存率を表
６に示す。
【００３８】
【表６】 ＨＰＬＣ条件 カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＢ−Ｈ 流速：１.０ml／分 温度：４０℃ 検出：２３５nm 移動相：n−ヘキサン：イソプロパノール(１５：１)
【００３９】参考例１ （１）(２Ｒ,３Ｓ)−３−(４−メトキシフェニル)−グ
リシッドアミド１.９３gおよびキシレン１５mlの混合物
を窒素気流下で加熱する。還流開始直後に２−アミノチ
オフェノール１.３８gおよび硫酸鉄・７水和物０.２８m
gのメタノール０.２ml溶液を加える。同温で５分間反応
後、室温まで冷却する。反応液をＨＰＬＣで分析した結
果、３−(２−アミノフェニルチオ)−２−ヒドロキシ−
３−(４−メトキシフェニル)プロピオン酸アミド２.６
９g(スレオ／エリスロ＝９１／９)の生成を確認した。
溶媒を減圧濃縮後、残渣をエタノール３mlおよび水３ml
に加熱溶解し、０℃まで徐冷撹拌晶析させる。析出晶を
ろ取し、冷５０％エタノールで洗浄後、５０℃で乾燥し
て、(２Ｓ,３Ｓ)−３−(２−アミノフェニルチオ)−２
−ヒドロキシ−３−(４−メトキシフェニル)プロピオン
酸アミド０.８４gを得る。 融点：１１０〜１１２℃ 旋光度：[α]25 D＝＋５０６°(Ｃ＝１.０、メタノール) ＨＰＬＣ条件 カラム：ウォーターズピュアジル ５μ Ｃ１８ １２０
Å (４.６×１５０mm)[ウォーターズ社製] 移動相：アセトニトリル／１０mM リン酸二水素カリウ
ム(pH３)＝３０／７０ 流速：１.０ml／min 検出：２５４nm 温度：４０℃
リシッドアミド１.９３gおよびキシレン１５mlの混合物
を窒素気流下で加熱する。還流開始直後に２−アミノチ
オフェノール１.３８gおよび硫酸鉄・７水和物０.２８m
gのメタノール０.２ml溶液を加える。同温で５分間反応
後、室温まで冷却する。反応液をＨＰＬＣで分析した結
果、３−(２−アミノフェニルチオ)−２−ヒドロキシ−
３−(４−メトキシフェニル)プロピオン酸アミド２.６
９g(スレオ／エリスロ＝９１／９)の生成を確認した。
溶媒を減圧濃縮後、残渣をエタノール３mlおよび水３ml
に加熱溶解し、０℃まで徐冷撹拌晶析させる。析出晶を
ろ取し、冷５０％エタノールで洗浄後、５０℃で乾燥し
て、(２Ｓ,３Ｓ)−３−(２−アミノフェニルチオ)−２
−ヒドロキシ−３−(４−メトキシフェニル)プロピオン
酸アミド０.８４gを得る。 融点：１１０〜１１２℃ 旋光度：[α]25 D＝＋５０６°(Ｃ＝１.０、メタノール) ＨＰＬＣ条件 カラム：ウォーターズピュアジル ５μ Ｃ１８ １２０
Å (４.６×１５０mm)[ウォーターズ社製] 移動相：アセトニトリル／１０mM リン酸二水素カリウ
ム(pH３)＝３０／７０ 流速：１.０ml／min 検出：２５４nm 温度：４０℃
【００４０】（２）(２Ｓ,３Ｓ)−３−(２−アミノフェ
ニルチオ)−２−ヒドロキシ−３−(４−メトキシフェニ
ル)プロピオン酸アミド１.５９g、キシレン８mlおよび
メタンスルホン酸２４mgの混合物を１１時間還流する。
反応液を室温まで放冷撹拌晶析させる析出晶をろ別し、
冷メタノールで洗浄後、５０℃で乾燥して、(２Ｓ,３
Ｓ)−２,３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２−(４−メ
トキシフェニル)−１,５−ベンゾチアゼピン−４(５Ｈ)
−オン１.４１gを得る。 融点：２０３〜２０５℃ 旋光度：[α]25 D＝＋１１４.３° (Ｃ＝０.５、ジメチ
ルホルムアミド)1 Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6，δ)：３.７６(３Ｈ,s),
４.３０(１Ｈ,dd),４.７４(１Ｈ,d),５.０５(１Ｈ,d),
６.８７−７.６２(８Ｈ,m),１０.３２(１Ｈ,s) 光学純度(ＨＰＬＣ)：＞９９.９％e.e. ＨＰＬＣ条件 カラム：キラルセルＯＤ (４.６×２５０mm) [ダイセ
ル化学工業製] 移動相：ｎ−ヘキサン／エタノール＝８５／１５ 流速：０.５ml／min 検出：２５４nm 温度：３５℃
ニルチオ)−２−ヒドロキシ−３−(４−メトキシフェニ
ル)プロピオン酸アミド１.５９g、キシレン８mlおよび
メタンスルホン酸２４mgの混合物を１１時間還流する。
反応液を室温まで放冷撹拌晶析させる析出晶をろ別し、
冷メタノールで洗浄後、５０℃で乾燥して、(２Ｓ,３
Ｓ)−２,３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２−(４−メ
トキシフェニル)−１,５−ベンゾチアゼピン−４(５Ｈ)
−オン１.４１gを得る。 融点：２０３〜２０５℃ 旋光度：[α]25 D＝＋１１４.３° (Ｃ＝０.５、ジメチ
ルホルムアミド)1 Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6，δ)：３.７６(３Ｈ,s),
４.３０(１Ｈ,dd),４.７４(１Ｈ,d),５.０５(１Ｈ,d),
６.８７−７.６２(８Ｈ,m),１０.３２(１Ｈ,s) 光学純度(ＨＰＬＣ)：＞９９.９％e.e. ＨＰＬＣ条件 カラム：キラルセルＯＤ (４.６×２５０mm) [ダイセ
ル化学工業製] 移動相：ｎ−ヘキサン／エタノール＝８５／１５ 流速：０.５ml／min 検出：２５４nm 温度：３５℃
【００４１】参考例２ （１）(２Ｓ,３Ｒ)−３−(４−メチルフェニル)グリシ
ッドアミドおよび２−アミノ−５−メチルチオフェノー
ルを参考例１−(２)と同様に処理して、(２Ｒ,３Ｒ)−
３−(２−アミノ−５−メチルフェニルチオ)−２−ヒド
ロキシ−３−(４−メチルフェニル)プロピオン酸アミド
を得る。 融点：１４５〜１４６℃ 旋光度：[α]25 D＝−４１０° (Ｃ＝１、メタノール)
ッドアミドおよび２−アミノ−５−メチルチオフェノー
ルを参考例１−(２)と同様に処理して、(２Ｒ,３Ｒ)−
３−(２−アミノ−５−メチルフェニルチオ)−２−ヒド
ロキシ−３−(４−メチルフェニル)プロピオン酸アミド
を得る。 融点：１４５〜１４６℃ 旋光度：[α]25 D＝−４１０° (Ｃ＝１、メタノール)
【００４２】（２）(２Ｒ,３Ｒ)−３−(２−アミノ−５
−メチルフェニルチオ)−２−ヒドロキシ−３−(４−メ
チルフェニル)プロピオン酸アミドを参考例１−(２)と
同様に処理して、(２Ｒ,３Ｒ)−２,３−ジヒドロ−３−
ヒドロキシ−２−(４−メチルフェニル)−８−メチルー
１,５ーベンゾチアゼピン−４(５Ｈ)−オンを得る。 融点：２１２〜２１４℃ 旋光度：[α]25 D＝−１２９.２° (Ｃ＝１、ジメチル
ホルムアミド)1 Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6，δ)：２.２９（３Ｈ，
ｓ），４.２９（１Ｈ，ｄｄ），４.６７（１Ｈ，ｄ），
５.０３(１Ｈ,d),７.０２−７.４２(７Ｈ,m),１０.２０
(１Ｈ，ｓ）
−メチルフェニルチオ)−２−ヒドロキシ−３−(４−メ
チルフェニル)プロピオン酸アミドを参考例１−(２)と
同様に処理して、(２Ｒ,３Ｒ)−２,３−ジヒドロ−３−
ヒドロキシ−２−(４−メチルフェニル)−８−メチルー
１,５ーベンゾチアゼピン−４(５Ｈ)−オンを得る。 融点：２１２〜２１４℃ 旋光度：[α]25 D＝−１２９.２° (Ｃ＝１、ジメチル
ホルムアミド)1 Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6，δ)：２.２９（３Ｈ，
ｓ），４.２９（１Ｈ，ｄｄ），４.６７（１Ｈ，ｄ），
５.０３(１Ｈ,d),７.０２−７.４２(７Ｈ,m),１０.２０
(１Ｈ，ｓ）
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 (Ｃ１２Ｐ 41/00 Ｃ１２Ｒ 1:025） (Ｃ１２Ｐ 41/00 Ｃ１２Ｒ 1:06） (Ｃ１２Ｐ 41/00 Ｃ１２Ｒ 1:20） (Ｃ１２Ｐ 41/00 Ｃ１２Ｒ 1:72） (Ｃ１２Ｐ 41/00 Ｃ１２Ｒ 1:74） (Ｃ１２Ｐ 41/00 Ｃ１２Ｒ 1:645） (Ｃ１２Ｐ 41/00 Ｃ１２Ｒ 1:69） (Ｃ１２Ｐ 41/00 Ｃ１２Ｒ 1:67） (Ｃ１２Ｐ 41/00 Ｃ１２Ｒ 1:785） (Ｃ１２Ｐ 41/00 Ｃ１２Ｒ 1:825） (72)発明者 尾崎 泰彦 大阪府寝屋川市石津東町18番18号 (72)発明者 柴谷 武爾 兵庫県神戸市東灘区渦森台３丁目18番５号
Claims (10)
- 【請求項１】 一般式〔Ｉ〕 【化１】 (式中、環Ａは置換されていてもよいベンゼン環、Ｒ1は
水素原子または低級アルキル基を表す)で示されるラセ
ミ型トランス−３−フェニルグリシッドアミド類化合物
を光学分割することを特徴とする光学活性トランス−３
−フェニルグリシッドアミド類化合物の製法。 - 【請求項２】 該ラセミ型トランス−３−フェニルグリ
シッドアミド類化合物〔Ｉ〕に、同化合物〔Ｉ〕の(２
Ｓ,３Ｒ)体と(２Ｒ,３Ｓ)体のうちいずれか一方を優先
的に加水分解する能力を有する微生物の培養物またはそ
の処理物を作用させて、一方の光学活性体を加水分解し
た後、反応液より未反応の対掌体を分離・採取すること
を特徴とする請求項１に記載の光学活性トランス−３−
フェニルグリシッドアミド類化合物の製法。 - 【請求項３】 微生物が、コマモナス属、アクロモバク
ター属、ロドコッカス属、アースロバクター属、ロドバ
クター属またはフラボバクテリウム属に属する細菌、キ
ャンディダ属、ロドスピリディウム属、クリプトコッカ
ス属、ロドトルラ属またはヤロウビア属に属する酵母或
はムコール属、アスペルギルス属、ペニシリウム属また
はオーレオバシディウム属に属するカビである請求項２
記載の製法。 - 【請求項４】 微生物が、コマモナス・アシドボラン
ス、アクロモバクター・アクアティリス、ロドコッカス
・エスピー、アースロバクター・パラフィネウス、ロド
バクター・スフェロイデス、フラボバクテリウム・リゲ
ンズ、キャンディダ・マルトーサ、キャンディダ・パラ
プシロージス、キャンディダ・ルゴサ、キャンディダ・
トロピカリス、ロドスポリディウム・トルロイデス、ロ
ドトルラ・グルティニス、ロドトルラ・ルブラ、クリプ
トコッカス・ラウレンチー、ヤロウビア・リポリティ
カ、アスペルギルス・オリゼ、アスペルギルス・フラバ
ス、ムコール・ラセモサス、ムコール・ヒエマリス、ム
コール・ヤンセニイ、ムコール・シルシネロイデス、ペ
ニシリウム・ノタータムまたはオーレオバシディウム・
プルランスである請求項３記載の製法。 - 【請求項５】 微生物が、トランス−３−フェニルグリ
シッドアミド類化合物〔Ｉ〕の(２Ｒ,３Ｓ)体を優先的
に加水分解する能力を有する微生物である請求項２、３
または４の製法。 - 【請求項６】 微生物が、トランス−３−フェニルグリ
シッドアミド類化合物〔Ｉ〕の(２Ｓ,３Ｒ)体を優先的
に加水分解する能力を有する微生物である請求項２、３
または４の製法。 - 【請求項７】 トランス−３−フェニルグリシッドアミ
ド類化合物〔Ｉ〕の(２Ｒ,３Ｓ)体が、(２Ｒ,３Ｓ)−３
−(４−メチルフェニル)グリシッドアミドである請求項
５記載の製法。 - 【請求項８】 トランス−３−フェニルグリシッドアミ
ド類化合物〔Ｉ〕の(２Ｓ,３Ｒ)体が、(２Ｓ,３Ｒ)−３
−(４−メトキシフェニル)グリシッドアミドである請求
項６記載の製法。 - 【請求項９】 ラセミ型トランス−３−フェニルグリシ
ッドアミド類化合物〔Ｉ〕の環Ａが、低級アルキル基、
低級アルコキシ基およびハロゲン原子から選ばれる置換
基を有していてもよいベンゼン環である請求項１または
２記載の製法。 - 【請求項１０】 請求項１または２に記載の製法で得ら
れる光学活性トランス−３−フェニルグリシッドアミド
類化合物を一般式〔II〕 【化２】 (式中、環Ｂは置換されていてもよいベンゼン環、Ｒ2は
水素原子またはジ低級アルキルアミノ低級アルキル基を
表す)で示される２−アミノチオフェノール誘導体と反
応させ、次いで分子内閉環反応させることを特徴とする
一般式〔III〕 【化３】 (式中、環Ａは置換されていてもよいベンゼン環を表
し、他の記号は前記と同一意味を有する)で示される(２
Ｓ,３Ｓ)−１,５−ベンゾチアゼピン誘導体または一般
式〔IV〕 【化４】 (式中、記号は前記と同一意味を有する)で示される(２
Ｒ,３Ｒ)−１,５−ベンゾチアゼピン誘導体の製法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6056997A JPH09299099A (ja) | 1996-03-15 | 1997-03-14 | 光学活性トランス−３−フェニルグリシッドアミド類化合物の製法 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5899296 | 1996-03-15 | ||
| JP8-58992 | 1996-03-15 | ||
| JP6056997A JPH09299099A (ja) | 1996-03-15 | 1997-03-14 | 光学活性トランス−３−フェニルグリシッドアミド類化合物の製法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH09299099A true JPH09299099A (ja) | 1997-11-25 |
Family
ID=26400012
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP6056997A Pending JPH09299099A (ja) | 1996-03-15 | 1997-03-14 | 光学活性トランス−３−フェニルグリシッドアミド類化合物の製法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH09299099A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2010252673A (ja) * | 2009-04-23 | 2010-11-11 | National Institute For Agro-Environmental Science | 環状ジエン系化合物分解菌および環状ジエン系化合物分解剤、汚染環境の浄化装置、並びに環状ジエン系化合物の分解方法および汚染物質の浄化方法 |
-
1997
- 1997-03-14 JP JP6056997A patent/JPH09299099A/ja active Pending
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2010252673A (ja) * | 2009-04-23 | 2010-11-11 | National Institute For Agro-Environmental Science | 環状ジエン系化合物分解菌および環状ジエン系化合物分解剤、汚染環境の浄化装置、並びに環状ジエン系化合物の分解方法および汚染物質の浄化方法 |
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