JPH09301868A - 抗白内障剤 - Google Patents
抗白内障剤Info
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- JPH09301868A JPH09301868A JP8140659A JP14065996A JPH09301868A JP H09301868 A JPH09301868 A JP H09301868A JP 8140659 A JP8140659 A JP 8140659A JP 14065996 A JP14065996 A JP 14065996A JP H09301868 A JPH09301868 A JP H09301868A
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
- C07D239/42—One nitrogen atom
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/52—Two oxygen atoms
- C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
- C07D239/545—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals with other hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【解決手段】 下記一般式
〔式中、Ａはピリミジン環を、Ｒ1 とＲ2 は同一または
異なって、水素原子または置換されてもよいＣ1-6 アル
キル基またはアルコキシ基を示す。〕で表される化合物
またはその塩を有効成分としてなる抗白内障剤。 【効果】 上記のピペラジン誘導体またはその塩はヒト
を含む哺乳類の白内障の予防または治療に用いる。
異なって、水素原子または置換されてもよいＣ1-6 アル
キル基またはアルコキシ基を示す。〕で表される化合物
またはその塩を有効成分としてなる抗白内障剤。 【効果】 上記のピペラジン誘導体またはその塩はヒト
を含む哺乳類の白内障の予防または治療に用いる。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、ピペラジン誘導体
もしくはその塩を有効成分として含有してなる抗白内障
薬に関し、また新規なピペラジン誘導体もしくはその塩
に関する。
もしくはその塩を有効成分として含有してなる抗白内障
薬に関し、また新規なピペラジン誘導体もしくはその塩
に関する。
【０００２】
【従来の技術】白内障は水晶体疾患の中で最も頻度の高
い疾患の一つである。原因が何であれ、水晶体の混濁し
た状態を臨床的には白内障というが、実際は種々な分類
名で呼ばれており、成因別には、先天性白内障と何らか
の原因による後天的白内障にわけられる。後天的白内障
はさらに、あきらかな原因がなく加齢により水晶体が濁
ってくる老人性白内障、打撲、穿孔創、異物飛入などで
生じる外傷性白内障、糖尿病にみられるような代謝異常
起因性白内障、ステロイド白内障に代表される薬物また
は毒物起因性白内障など発症、誘因別に分けられる。こ
のほかに、水晶体の混濁の程度により未熟白内障、成熟
白内障、過熱白内障、モルガン白内障と呼び分けられた
り、水晶体の混濁の形態により楔状白内障、点状白内
障、皿状白内障などと分類されることもある。
い疾患の一つである。原因が何であれ、水晶体の混濁し
た状態を臨床的には白内障というが、実際は種々な分類
名で呼ばれており、成因別には、先天性白内障と何らか
の原因による後天的白内障にわけられる。後天的白内障
はさらに、あきらかな原因がなく加齢により水晶体が濁
ってくる老人性白内障、打撲、穿孔創、異物飛入などで
生じる外傷性白内障、糖尿病にみられるような代謝異常
起因性白内障、ステロイド白内障に代表される薬物また
は毒物起因性白内障など発症、誘因別に分けられる。こ
のほかに、水晶体の混濁の程度により未熟白内障、成熟
白内障、過熱白内障、モルガン白内障と呼び分けられた
り、水晶体の混濁の形態により楔状白内障、点状白内
障、皿状白内障などと分類されることもある。
【０００３】白内障の治療薬としては、現在ヨードカ
リ、ピレノキシン、５，１２−ジヒドロアザペンタセン
スルホン酸ナトリウム、グルタチオン、チオプロニン、
パロチン（唾液腺ホルモン）、シネラリア等が市販され
使用されている。しかし、これらは、水晶体の混濁の消
失をその薬効としているものではなく、水晶体の混濁の
進行を抑制することをうたっているものである。また、
これら薬物の作用機序あるいは臨床効果を科学的に正確
に立証する事は困難なものもある。
リ、ピレノキシン、５，１２−ジヒドロアザペンタセン
スルホン酸ナトリウム、グルタチオン、チオプロニン、
パロチン（唾液腺ホルモン）、シネラリア等が市販され
使用されている。しかし、これらは、水晶体の混濁の消
失をその薬効としているものではなく、水晶体の混濁の
進行を抑制することをうたっているものである。また、
これら薬物の作用機序あるいは臨床効果を科学的に正確
に立証する事は困難なものもある。
【０００４】現在もなお、多くの研究者が白内障の成因
を調べ、その予防および治療薬の開発が行われている。
特に糖尿病性白内障の治療にアルドースレダクターゼ阻
害剤が有効であるとして、種々の薬物の開発がなされて
いるが、まだまだ未知の部分も多く残されており、アル
ドースレダクターゼ阻害剤だけで解決できるという問題
ではない。そこで本発明者らは、アルドースレダクター
ゼにはほとんど影響を与えることなく優れた白内障の予
防、治療効果を有する薬剤の開発を目的として鋭意研究
を行った。
を調べ、その予防および治療薬の開発が行われている。
特に糖尿病性白内障の治療にアルドースレダクターゼ阻
害剤が有効であるとして、種々の薬物の開発がなされて
いるが、まだまだ未知の部分も多く残されており、アル
ドースレダクターゼ阻害剤だけで解決できるという問題
ではない。そこで本発明者らは、アルドースレダクター
ゼにはほとんど影響を与えることなく優れた白内障の予
防、治療効果を有する薬剤の開発を目的として鋭意研究
を行った。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】その結果、下記の一般
式（Ｉ）で表されるピペラジン誘導体が、アルドースレ
ダクターゼ阻害作用をほとんど示すことなく強い白内障
遅延効果を有することを見いだし本発明を完成した。
式（Ｉ）で表されるピペラジン誘導体が、アルドースレ
ダクターゼ阻害作用をほとんど示すことなく強い白内障
遅延効果を有することを見いだし本発明を完成した。
【０００６】
【発明の実施の形態】すなわち本発明は、一般式
【化３】 〔式中、Ａはピリミジン環を、Ｒ1 、Ｒ2 は同一または
異なって、水素原子または置換されてもよいＣ1-6 アル
キル基およびアルコキシ基を示す。〕で表される化合物
またはその塩を有効成分としてなる抗白内障剤に関し、
上記式の一部には新規化合物が含まれる。
異なって、水素原子または置換されてもよいＣ1-6 アル
キル基およびアルコキシ基を示す。〕で表される化合物
またはその塩を有効成分としてなる抗白内障剤に関し、
上記式の一部には新規化合物が含まれる。
【０００７】上記一般式中、Ｒ1 及びＲ2 で表されるＣ
1-6 低級アルキル基として好ましいのは、たとえば、メ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチ
ル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオ
ペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ヘキシル等の直鎖状ま
たは分枝状のＣ1-6 アルキル基である。これらの低級ア
ルキル基の水素原子がハロゲン、水酸基などで置換され
ていてもよい。その例としてはトリフルオロメチル基、
ヒドロキシメチル基などが挙げられる。上記一般式中、
Ｒ1 及びＲ2 で表されるＣ1-6 低級アルコキシ基として
好ましいのは、たとえば、メトキシ基、エトキシ基、プ
ロポキシ基、ブトキシ基等のＣ 1-4 アルコキシ基であ
る。
1-6 低級アルキル基として好ましいのは、たとえば、メ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチ
ル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオ
ペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ヘキシル等の直鎖状ま
たは分枝状のＣ1-6 アルキル基である。これらの低級ア
ルキル基の水素原子がハロゲン、水酸基などで置換され
ていてもよい。その例としてはトリフルオロメチル基、
ヒドロキシメチル基などが挙げられる。上記一般式中、
Ｒ1 及びＲ2 で表されるＣ1-6 低級アルコキシ基として
好ましいのは、たとえば、メトキシ基、エトキシ基、プ
ロポキシ基、ブトキシ基等のＣ 1-4 アルコキシ基であ
る。
【０００８】本発明における一般式で表される化合物の
塩としては生理学的に許容される塩が好ましく、たとえ
ば無機塩基との塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有
機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩などが挙
げられる。無機塩基との塩の好適な例としては、たとえ
ばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；カ
ルシウム塩、マグネシウム塩、などのアルカリ土類金属
塩；ならびにアルミニウム塩、アンモニウム塩などが挙
げられる。有機塩基との塩の好適な例としては、たとえ
ばトリメチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノール
アミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、
ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレン
ジアミンなどとの塩が挙げられる。無機酸との塩の好適
な例としては、たとえば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫
酸、リン酸などとの塩が挙げられる。有機酸との塩の好
適な例としては、たとえばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢
酸、フマール酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエ
ン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼ
ンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとの塩が挙
げられる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、
たとえばアルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が
挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、た
とえばアスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が挙げ
られる。
塩としては生理学的に許容される塩が好ましく、たとえ
ば無機塩基との塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有
機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩などが挙
げられる。無機塩基との塩の好適な例としては、たとえ
ばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；カ
ルシウム塩、マグネシウム塩、などのアルカリ土類金属
塩；ならびにアルミニウム塩、アンモニウム塩などが挙
げられる。有機塩基との塩の好適な例としては、たとえ
ばトリメチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノール
アミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、
ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレン
ジアミンなどとの塩が挙げられる。無機酸との塩の好適
な例としては、たとえば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫
酸、リン酸などとの塩が挙げられる。有機酸との塩の好
適な例としては、たとえばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢
酸、フマール酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエ
ン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼ
ンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとの塩が挙
げられる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、
たとえばアルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が
挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、た
とえばアスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が挙げ
られる。
【０００９】本発明の化合物は、種々の起因、例えば糖
尿病、加齢などにより発症する白内障の予防および治療
に有用である。
尿病、加齢などにより発症する白内障の予防および治療
に有用である。
【００１０】本発明の化合物は、白内障の治療および白
内障の進行の予防のため、経口的にまたは非経口的に適
宜に使用される。製剤の形態としては、たとえば錠剤、
顆粒剤、散剤、カプセル剤、軟膏剤などの固形製剤、ま
たは注射剤、シロップ剤および点眼剤などの液剤のいず
れにも公知の方法で調製することができる。これらの製
剤には、通常用いられる賦形剤、結合剤、崩壊剤、増粘
剤、分散剤、吸収促進剤、緩衝剤、界面活性剤、保存
剤、等張化剤、安定化剤およびｐＨ調整剤などの各種添
加剤を適宜使用することができる。
内障の進行の予防のため、経口的にまたは非経口的に適
宜に使用される。製剤の形態としては、たとえば錠剤、
顆粒剤、散剤、カプセル剤、軟膏剤などの固形製剤、ま
たは注射剤、シロップ剤および点眼剤などの液剤のいず
れにも公知の方法で調製することができる。これらの製
剤には、通常用いられる賦形剤、結合剤、崩壊剤、増粘
剤、分散剤、吸収促進剤、緩衝剤、界面活性剤、保存
剤、等張化剤、安定化剤およびｐＨ調整剤などの各種添
加剤を適宜使用することができる。
【００１１】本発明の化合物を、白内障の治療および白
内障の進行の予防のために使用する場合の用量は、対象
とする患者の年齢、体重、適応症状および投与方法など
によっても異なるが、たとえば成人では、注射剤の場合
は通常０．１〜１００ｍｇ／回／日、好ましくは１〜５
０ｍｇ／回／日、内服剤の場合は、通常１回量５０〜２
０００ｍｇ／３回／日、好ましくは１回量１００〜２０
０ｍｇ／３回／日を投与するのがよい。点眼剤として使
用する場合には、通常０．００１〜１．０ｗ／ｖ％、好
ましくは０．０１〜０．５ｗ／ｖ％のものを１日数回、
１回２〜６滴点眼するのがよい。
内障の進行の予防のために使用する場合の用量は、対象
とする患者の年齢、体重、適応症状および投与方法など
によっても異なるが、たとえば成人では、注射剤の場合
は通常０．１〜１００ｍｇ／回／日、好ましくは１〜５
０ｍｇ／回／日、内服剤の場合は、通常１回量５０〜２
０００ｍｇ／３回／日、好ましくは１回量１００〜２０
０ｍｇ／３回／日を投与するのがよい。点眼剤として使
用する場合には、通常０．００１〜１．０ｗ／ｖ％、好
ましくは０．０１〜０．５ｗ／ｖ％のものを１日数回、
１回２〜６滴点眼するのがよい。
【００１２】
【実施例】本発明を以下の実施例、参考例、試験例及び
製剤例に従いさらに詳細に説明するが、本発明はこれに
より何ら限定されるものではない。
製剤例に従いさらに詳細に説明するが、本発明はこれに
より何ら限定されるものではない。
【００１３】（実施例１）４−クロロ−２，６−ジメト
キシピリミジン（１７．４６ｇ、０．１ｍｏｌ）と１−
ジメチルスルファモイルピペラジン（２１．２６ｇ、
０．１１ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１５０ｍ
ｌ）にトリエチルアミン（１５．３ｍｌ、０．１１ｍｏ
ｌ）を加え４０時間還流した。放冷後、析出した結晶を
濾去し、濾液を濃縮した後、シリカゲルカラムクロマト
グラフィーにて精製し、４−（（４−Ｎ，Ｎ−ジメチル
スルファモイル）ピペラジノ）−２，６−ジメトキシピ
リミジン（２１．７ｇ、６５．６％）を得た。１Ｈ Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ２．８６（ｓ，６Ｈ，−Ｎ−ＣＨ
3 ），３．３０（ｍ，４Ｈ，ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ ｒ
ｉｎｇ），３．６６（ｍ，４Ｈ，ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ
ｒｉｎｇ），３．９１（ｓ，３Ｈ，−Ｏ−ＣＨ3 ），
３．９２（ｓ，３Ｈ，−Ｏ−ＣＨ3 ），５．５２（ｓ，
１Ｈ，ａｒｏｍａｔｉｃ）．Ａｎａｌ ｃａｌａｄ ｆ
ｏｒ Ｃ12Ｈ21Ｎ5 Ｏ4 Ｓ：Ｃ，４３．４９；Ｈ，６．
３９；Ｎ，２１．１３．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，４３．３８；
Ｈ，６．２５；Ｎ，２１．０４．
キシピリミジン（１７．４６ｇ、０．１ｍｏｌ）と１−
ジメチルスルファモイルピペラジン（２１．２６ｇ、
０．１１ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１５０ｍ
ｌ）にトリエチルアミン（１５．３ｍｌ、０．１１ｍｏ
ｌ）を加え４０時間還流した。放冷後、析出した結晶を
濾去し、濾液を濃縮した後、シリカゲルカラムクロマト
グラフィーにて精製し、４−（（４−Ｎ，Ｎ−ジメチル
スルファモイル）ピペラジノ）−２，６−ジメトキシピ
リミジン（２１．７ｇ、６５．６％）を得た。１Ｈ Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ２．８６（ｓ，６Ｈ，−Ｎ−ＣＨ
3 ），３．３０（ｍ，４Ｈ，ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ ｒ
ｉｎｇ），３．６６（ｍ，４Ｈ，ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ
ｒｉｎｇ），３．９１（ｓ，３Ｈ，−Ｏ−ＣＨ3 ），
３．９２（ｓ，３Ｈ，−Ｏ−ＣＨ3 ），５．５２（ｓ，
１Ｈ，ａｒｏｍａｔｉｃ）．Ａｎａｌ ｃａｌａｄ ｆ
ｏｒ Ｃ12Ｈ21Ｎ5 Ｏ4 Ｓ：Ｃ，４３．４９；Ｈ，６．
３９；Ｎ，２１．１３．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，４３．３８；
Ｈ，６．２５；Ｎ，２１．０４．
【００１４】（実施例２）２−クロロ−４−トリフルオ
ロメチルピリミジン（１０ｇ、０．０５５ｍｏｌ）と１
−ジメチルスルファモイルピペラジン（１１．２１ｇ、
０．０５８ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（７０ｍ
ｌ）にトリエチルアミン（７．８２ｍｌ、０．０５６ｍ
ｏｌ）を加え８時間還流した。放冷後、反応液を冷水中
にそそぎ、酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で順次
洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧
下、溶媒を留去し、残渣を酢酸エチル：ヘキサン（１：
１）から再結晶し、２−（（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルスル
ファモイル）ピペラジノ）−４−トリフルオロメチルピ
リミジン（１２．２ｇ、６５．４％）を得た。１Ｈ Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ２．８６（ｓ，６Ｈ，−Ｎ−ＣＨ
3 ），３．３２（ｍ，４Ｈ，ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ ｒ
ｉｎｇ），４．００（ｍ，４Ｈ，ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ
ｒｉｎｇ），６．８２（ｓ，１Ｈ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，
ａｒｏｍａｔｉｃ），８．５２（ｓ，１Ｈ，Ｊ＝４．６
Ｈｚ，ａｒｏｍａｔｉｃ）．Ａｎａｌ ｃａｌａｄ ｆ
ｏｒ Ｃ12Ｈ21Ｎ5 Ｏ4 Ｓ：Ｃ，３８．９３；Ｈ，４．
７５；Ｎ，２０．６４．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，３９．１６；
Ｈ，４．６８；Ｎ，２０．７０．
ロメチルピリミジン（１０ｇ、０．０５５ｍｏｌ）と１
−ジメチルスルファモイルピペラジン（１１．２１ｇ、
０．０５８ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（７０ｍ
ｌ）にトリエチルアミン（７．８２ｍｌ、０．０５６ｍ
ｏｌ）を加え８時間還流した。放冷後、反応液を冷水中
にそそぎ、酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で順次
洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧
下、溶媒を留去し、残渣を酢酸エチル：ヘキサン（１：
１）から再結晶し、２−（（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルスル
ファモイル）ピペラジノ）−４−トリフルオロメチルピ
リミジン（１２．２ｇ、６５．４％）を得た。１Ｈ Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ２．８６（ｓ，６Ｈ，−Ｎ−ＣＨ
3 ），３．３２（ｍ，４Ｈ，ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ ｒ
ｉｎｇ），４．００（ｍ，４Ｈ，ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ
ｒｉｎｇ），６．８２（ｓ，１Ｈ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，
ａｒｏｍａｔｉｃ），８．５２（ｓ，１Ｈ，Ｊ＝４．６
Ｈｚ，ａｒｏｍａｔｉｃ）．Ａｎａｌ ｃａｌａｄ ｆ
ｏｒ Ｃ12Ｈ21Ｎ5 Ｏ4 Ｓ：Ｃ，３８．９３；Ｈ，４．
７５；Ｎ，２０．６４．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，３９．１６；
Ｈ，４．６８；Ｎ，２０．７０．
【００１５】（参考例１）１−（２−ピリミジル）ピペ
ラジン ２塩酸塩（２３４７ｇ、０．１ｍｏｌ）のピリ
ジン（２００ｍｌ）懸濁液にジメチルスルファモイルク
ロライド（１６．１ｍｌ、０．１５ｍｏｌ）を加え５０
〜６０度で６時間攪拌した。放冷後、反応液を冷水中に
そそぎ、析出した結晶を濾取し、酢酸エチル：ヘキサン
（１：１）から再結晶し、１−Ｎ，Ｎ′−ジメチルスル
ファモイル−４−（２−ピリミジン）ピペラジン（１
５．６ｇ、５７．６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ3 ）δ２．８６（ｓ，６Ｈ，−Ｎ−ＣＨ3 ），３．３
０（ｍ，４Ｈ，ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ ｒｉｎｇ），
３．９１（ｍ，４Ｈ，ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ ｒｉｎ
ｇ），６．５１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，ａｒｏｍ
ａｔｉｃ），８．３２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，ａ
ｒｏｍａｔｉｃ）．Ａｎａｌ ｃａｌａｄ ｆｏｒＣ10
Ｈ17Ｎ5 Ｏ2 Ｓ：Ｃ，４４．２６；Ｈ，６．３１；Ｎ，
２５．８１．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，４４．４１；Ｈ，６．２
０；Ｎ，２５．７８．
ラジン ２塩酸塩（２３４７ｇ、０．１ｍｏｌ）のピリ
ジン（２００ｍｌ）懸濁液にジメチルスルファモイルク
ロライド（１６．１ｍｌ、０．１５ｍｏｌ）を加え５０
〜６０度で６時間攪拌した。放冷後、反応液を冷水中に
そそぎ、析出した結晶を濾取し、酢酸エチル：ヘキサン
（１：１）から再結晶し、１−Ｎ，Ｎ′−ジメチルスル
ファモイル−４−（２−ピリミジン）ピペラジン（１
５．６ｇ、５７．６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ3 ）δ２．８６（ｓ，６Ｈ，−Ｎ−ＣＨ3 ），３．３
０（ｍ，４Ｈ，ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ ｒｉｎｇ），
３．９１（ｍ，４Ｈ，ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ ｒｉｎ
ｇ），６．５１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，ａｒｏｍ
ａｔｉｃ），８．３２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，ａ
ｒｏｍａｔｉｃ）．Ａｎａｌ ｃａｌａｄ ｆｏｒＣ10
Ｈ17Ｎ5 Ｏ2 Ｓ：Ｃ，４４．２６；Ｈ，６．３１；Ｎ，
２５．８１．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，４４．４１；Ｈ，６．２
０；Ｎ，２５．７８．
【００１６】（製剤実施例１）錠剤 実施例１の化合物 ３０ｍｇ 乳糖 ８０ｍｇ デンプン １７ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ３ｍｇ 以上の成分を１錠分の材料として、常法により錠剤に成
形する。必要に応じて糖衣を施してもよい。
形する。必要に応じて糖衣を施してもよい。
【００１７】 （製剤実施例２）注射剤 実施例２の化合物 １００ｍｇ 塩化ナトリウム ９００ｍｇ １Ｎ水酸化ナトリウム 適量（ｐＨ６．８） 注射用滅菌精製水 全１００ｍｌ 以上の成分を常法により混和して注射剤とする。２ｍｌ
のガラスアンプルに分注し密閉する。
のガラスアンプルに分注し密閉する。
【００１８】（製剤実施例３）点眼剤 参考例１の化合物 ５０ｍｇ ホウ酸 ７００ｍｇ ホウ砂 適量 塩化ナトリウム ５００ｍｇ エデト酸ナトリウム ０．０５ｍｇ 塩化ベンザルコニウム ０．００５ｍｇ 滅菌精製水 全１００ｍｌ 以上の成分を常法により混和して点眼剤とする。
【００１９】試験例１ 精製した組み替えラット水晶体アルドースレダクターゼ
（Ｏｌｄ ＳＥ，Ｓａｔｏ Ｓ，Ｋａｎｄｏｒ ＰＦ．
およびＣａｒｐｅｒ ＤＡ．；Ｉｎ ｖｉｔｒｏ ｅｘ
ｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｒａｔ ｌｅｎｓ ａｌｄｏ
ｓｅ ｒｅｄｕｃｔａ ｉｎ Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉ
ａ Ｃｏｌｉ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．
ＵＳＡ．８７；４９４２−４９４５，１９９０）の活性
を分光光度計で３４０ｎｍにおけるＮＡＤＰＨ（還元型
ニコチンアミド アデニン ジヌクレオチド リン酸）
の吸光度の減少を指標に検定した。１酵素単位は検定の
条件下で１分間にＮＡＤＰＨ１マイクロモルを消費する
酵素の量とした。１−Ｎ，Ｎ′−ジメチルスルファモイ
ル−４−（２−ピリミジル）ピペラジン（ＳＲＡ−１；
参考例１の製品）および４−（（４−Ｎ，Ｎ−ジメチル
スルファモイル）ピペラジノ）−２，６−ジメトキシピ
リミジン（ＳＲＡ−２；実施例１の製品）についてラッ
ト水晶体アルドースレダクターゼの阻害活性を試験管内
で測定した（表１）。アルドースレダクターゼの阻害率
は同じ１×１０-4Ｍ濃度でＳＲＡ−１は５％、ＳＲＡ−
２は１３％と非常に低かった。
（Ｏｌｄ ＳＥ，Ｓａｔｏ Ｓ，Ｋａｎｄｏｒ ＰＦ．
およびＣａｒｐｅｒ ＤＡ．；Ｉｎ ｖｉｔｒｏ ｅｘ
ｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｒａｔ ｌｅｎｓ ａｌｄｏ
ｓｅ ｒｅｄｕｃｔａ ｉｎ Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉ
ａ Ｃｏｌｉ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．
ＵＳＡ．８７；４９４２−４９４５，１９９０）の活性
を分光光度計で３４０ｎｍにおけるＮＡＤＰＨ（還元型
ニコチンアミド アデニン ジヌクレオチド リン酸）
の吸光度の減少を指標に検定した。１酵素単位は検定の
条件下で１分間にＮＡＤＰＨ１マイクロモルを消費する
酵素の量とした。１−Ｎ，Ｎ′−ジメチルスルファモイ
ル−４−（２−ピリミジル）ピペラジン（ＳＲＡ−１；
参考例１の製品）および４−（（４−Ｎ，Ｎ−ジメチル
スルファモイル）ピペラジノ）−２，６−ジメトキシピ
リミジン（ＳＲＡ−２；実施例１の製品）についてラッ
ト水晶体アルドースレダクターゼの阻害活性を試験管内
で測定した（表１）。アルドースレダクターゼの阻害率
は同じ１×１０-4Ｍ濃度でＳＲＡ−１は５％、ＳＲＡ−
２は１３％と非常に低かった。
【表１】
【００２０】試験例２糖尿系ラット ４０匹の若齢（６０−８０ｇ）Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗ
ｌｅｙ ラットに、トリス−ＨＣｌに溶かしたストレプ
トゾトシン７５ｍｇ／ｋｇを尾静脈に注射により糖尿病
を誘発させ３群に別けた。４日後、ラット全部の尾静脈
血の血糖値をデキストロスティックス〔Ｄｅｘｔｒｏｓ
ｔｉｘ（Ｍｉｌｅｓ Ｉｎｃ．ＵＳＡ）〕で試験し、血
糖レベルが２５０ｍｇ／ｄｌ未満のものにはトリス−Ｈ
Ｃｌに溶かしたストレプトゾトシン７５ｍｇ／ｋｇを再
注射した。薬剤の投与はラットの飼料（ｃｈｏｗ）に
０．０６％の薬剤を添加して行った。薬剤添加飼料（ｃ
ｈｏｗ）は、粉末飼料に適当な量の各薬剤を混合し、薬
剤の識別のため、異なったサイズのペレットに非熱下で
圧縮成形した。これらの飼料は、商業的にバイオ・サー
ブ（フレンチタウン、ニュージャージー州）によって製
造された。さらに、各化合物を５００ｍｌのトリス緩衝
液に溶解して５ｋｇのラットの飼料ペレットと混合して
液体全部をペレット中に吸収させ、濡れたペレットを２
４時間６０℃で乾燥させた。対照群のラットには薬剤無
添加のラット飼料（ｃｈｏｗ）を与えた。
ｌｅｙ ラットに、トリス−ＨＣｌに溶かしたストレプ
トゾトシン７５ｍｇ／ｋｇを尾静脈に注射により糖尿病
を誘発させ３群に別けた。４日後、ラット全部の尾静脈
血の血糖値をデキストロスティックス〔Ｄｅｘｔｒｏｓ
ｔｉｘ（Ｍｉｌｅｓ Ｉｎｃ．ＵＳＡ）〕で試験し、血
糖レベルが２５０ｍｇ／ｄｌ未満のものにはトリス−Ｈ
Ｃｌに溶かしたストレプトゾトシン７５ｍｇ／ｋｇを再
注射した。薬剤の投与はラットの飼料（ｃｈｏｗ）に
０．０６％の薬剤を添加して行った。薬剤添加飼料（ｃ
ｈｏｗ）は、粉末飼料に適当な量の各薬剤を混合し、薬
剤の識別のため、異なったサイズのペレットに非熱下で
圧縮成形した。これらの飼料は、商業的にバイオ・サー
ブ（フレンチタウン、ニュージャージー州）によって製
造された。さらに、各化合物を５００ｍｌのトリス緩衝
液に溶解して５ｋｇのラットの飼料ペレットと混合して
液体全部をペレット中に吸収させ、濡れたペレットを２
４時間６０℃で乾燥させた。対照群のラットには薬剤無
添加のラット飼料（ｃｈｏｗ）を与えた。
【００２１】白内障形成 水晶体の変化を略３−６日の間隔で携帯用スリット・ラ
ンプで評価した。水晶体の変化は０から３のスコアーで
次のように評価した：０澄明なレンズ；１空胞形成；２
皮質混濁；３成熟白内障。空胞形成および皮質混濁の段
階はさらに主観的に次のように定めた。１．２周辺赤道
部の空胞；１．４明白な空胞形成＜水晶体の５０％；
１．６明白な空胞形成＞水晶体の５０％；１．８水晶体
全部が空胞で蔽われる；２．２スリット・ランプで視る
ことができるが、後嚢の皮質変化開始；２．４水晶体の
大部分が進行した皮質混濁で蔽われる；２．６皮質混濁
が全レンズに拡大；２．８外観的にレンズ全部が白色。
ンプで評価した。水晶体の変化は０から３のスコアーで
次のように評価した：０澄明なレンズ；１空胞形成；２
皮質混濁；３成熟白内障。空胞形成および皮質混濁の段
階はさらに主観的に次のように定めた。１．２周辺赤道
部の空胞；１．４明白な空胞形成＜水晶体の５０％；
１．６明白な空胞形成＞水晶体の５０％；１．８水晶体
全部が空胞で蔽われる；２．２スリット・ランプで視る
ことができるが、後嚢の皮質変化開始；２．４水晶体の
大部分が進行した皮質混濁で蔽われる；２．６皮質混濁
が全レンズに拡大；２．８外観的にレンズ全部が白色。
【００２２】結果 糖尿病ラットレンズにおいて、ストレプトゾトシン注射
後２１日に変化が始まることが観察された（図１）。Ｓ
ＲＡ−１とＳＲＡ−２で処理すると糖尿病性白内障形成
の発生や進行が遅くなった。レンズの変化はＳＲＡ−１
処理群では３９日目、ＳＲＡ−２処理群では４５日目に
観察されたが、それらは空胞期へと進行しなかった。４
５日後ラットの尾静脈血を分析したところ全ラットが２
５０ｍｇ／ｄｌより高いの血糖値を示した。
後２１日に変化が始まることが観察された（図１）。Ｓ
ＲＡ−１とＳＲＡ−２で処理すると糖尿病性白内障形成
の発生や進行が遅くなった。レンズの変化はＳＲＡ−１
処理群では３９日目、ＳＲＡ−２処理群では４５日目に
観察されたが、それらは空胞期へと進行しなかった。４
５日後ラットの尾静脈血を分析したところ全ラットが２
５０ｍｇ／ｄｌより高いの血糖値を示した。
【００２３】
【発明の効果】本発明のピペラジン誘導体もしくはその
塩は種々の起因により発症する白内障、とくに糖尿病に
起因するヒトまたは動物の白内障の治療および／または
予防に有用に利用しうる。
塩は種々の起因により発症する白内障、とくに糖尿病に
起因するヒトまたは動物の白内障の治療および／または
予防に有用に利用しうる。
【図１】試験例２における試験の結果を示すグラフでＳ
ＲＡ−１は実施例１の製品、ＳＲＡ−２は参考例１の製
品で、これらの投与により白内障形成は阻害される。
ＲＡ−１は実施例１の製品、ＳＲＡ−２は参考例１の製
品で、これらの投与により白内障形成は阻害される。
Claims (4)
- 【請求項１】 一般式 【化１】 〔式中、Ａはピリミジン環を、Ｒ1 とＲ2 は同一または
異なって、水素原子または置換されてもよいＣ1-6 アル
キル基またはアルコキシ基を示す。〕で表される化合物
またはその塩を有効成分としてなる抗白内障剤。 - 【請求項２】 Ｒ1 とＲ2 が同一または異なって、水素
原子またはトリフルオロメチル基または水酸基で置換さ
れていてもよいＣ1-6 アルキル基である請求項１記載の
抗白内障剤。 - 【請求項３】 式 【化２】 〔式中、Ａはピリミジン環を、Ｒ1′とＲ2′は同一また
は異って、水素原子またはトリフルオロメチル基、メト
キシ基またはヒドロキシメチル基を示す〕で表わされる
化合物またはその塩。 - 【請求項４】 ４−（（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファ
モイル）ピペラジノ）−２，６−ジメトキシピリミジン
またはその塩。
Priority Applications (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP8140659A JPH09301868A (ja) | 1996-05-10 | 1996-05-10 | 抗白内障剤 |
| CA002204582A CA2204582A1 (en) | 1996-05-10 | 1997-05-06 | Anti-cataract agent |
| EP97303059A EP0806422A3 (en) | 1996-05-10 | 1997-05-06 | Anti-cataract agent |
| KR1019970017798A KR970073589A (ko) | 1996-05-10 | 1997-05-09 | 항백내장제 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP8140659A JPH09301868A (ja) | 1996-05-10 | 1996-05-10 | 抗白内障剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH09301868A true JPH09301868A (ja) | 1997-11-25 |
Family
ID=15273789
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP8140659A Withdrawn JPH09301868A (ja) | 1996-05-10 | 1996-05-10 | 抗白内障剤 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0806422A3 (ja) |
| JP (1) | JPH09301868A (ja) |
| KR (1) | KR970073589A (ja) |
| CA (1) | CA2204582A1 (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8268849B2 (en) * | 2007-09-25 | 2012-09-18 | Board Of Regents Of The University Of Nebraska | Multifunctional Antioxidants and methods of use thereof |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2748125A (en) * | 1954-04-26 | 1956-05-29 | American Cyanamid Co | 1-substituted-4-sulfamylpiperazine and method of preparing the same |
| DE3905364A1 (de) * | 1989-02-22 | 1990-08-23 | Hoechst Ag | Substituierte pyrimidin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als tool |
| DE4025387A1 (de) * | 1990-08-10 | 1992-02-13 | Hoechst Ag | Substituierte pyrimidin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als reagenzien |
-
1996
- 1996-05-10 JP JP8140659A patent/JPH09301868A/ja not_active Withdrawn
-
1997
- 1997-05-06 CA CA002204582A patent/CA2204582A1/en not_active Abandoned
- 1997-05-06 EP EP97303059A patent/EP0806422A3/en not_active Withdrawn
- 1997-05-09 KR KR1019970017798A patent/KR970073589A/ko not_active Withdrawn
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0806422A3 (en) | 1997-11-26 |
| CA2204582A1 (en) | 1997-11-10 |
| EP0806422A2 (en) | 1997-11-12 |
| KR970073589A (ko) | 1997-12-10 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A300 | Application deemed to be withdrawn because no request for examination was validly filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A300 Effective date: 20030805 |